Vasculitis

CLNICAS PEDITRICAS DE NORTEAMRICA
SAUNDERS
Pediatr Clin N Am 52 (2005) 547 575
Vasculitis en la infancia
Fatma Dedeoglu, MDa,b, y Robert P. Sundel, MDa,b,*
in Rheumatology, Division of Immunology, Department of Medicine, Childrens Hospital, Boston, MA 02115, USA bDepartment of Pediatrics, Harvard Medical School, 25 Shattuck Street, Boston, MA 02115, USA
aProgram
La vasculitis implica un proceso simple, la inflamacin de los vasos sanguneos. Sin embargo, las enfermedades incluidas en esta categora son cualquier cosa menos simples, debido a la variabilidad de vasos que pueden estar afectados y a la multitud de formas como pueden estarlo. Por lo tanto, la lesin de las estructuras murales puede dar lugar a todo desde entumecimiento a dolor, trombosis a hemorragia y formacin de aneurismas a necrosis. Aaden ms confusin al estudio de las vasculitis en los nios los grandes vacos que existen en la comprensin de la nosologa, la etiologa y la patogenia de estas entidades. Esta falta de comprensin, a su vez, complica los intentos de clasificacin, pone a prueba la capacidad de los mdicos para cuantificar el pronstico, y frustra la racionalizacin del tratamiento. Este artculo empieza con una visin general de las vasculitis, las situaciones en las que debera pensarse en el diagnstico, los mtodos diagnsticos y las consideraciones teraputicas. Despus se revisan los detalles y los tratamientos propios de las vasculitis especficas.
Diagnstico
Precozmente en el curso de una vasculitis, los hallazgos son en general inespecficos, lo que refleja principalmente inflamacin sistmica (fiebre, malestar, fatiga, retraso del crecimiento, elevacin de los reactantes de fase aguda). A medida que progresa el dao vascular se pueden detectar anomalas ms caractersticas, incluyendo la evidencia de compromiso vascular en la exploracin fsica, la elevacin de los marcadores de lesin vascular (p. ej., antgeno del factor de von Willebrand, pentraxina 3) y autoanticuerpos
Este artculo fue financiado en parte por el Samara Jan Turkel Center for Pediatric Autoimmune Disease. *Autor para la correspondencia. Childrens Hospital Rheumatology Program, 300 Longwood Avenue, Boston, MA 02115. Direccin electrnica: robert.sundel@childrens.harvard.edu (R.P. Sundel). 547
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FATMA DEDEOGLU Y ROBERT P. SUNDEL
distintivos (especialmente anticuerpos citoplasmticos antineutrfilo [ANCA] o anticuerpos antiendoteliales). Aunque estos hallazgos suelen ser especficos de vasculitis, rara vez forman parte de un estudio de cribado de rutina, por lo que a menudo el mdico debe pensar en el diagnstico de vasculitis antes de que sus manifestaciones sean patognomnicas. Si el diagnstico se retrasa ms all de esta etapa, puede producirse un dao tisular irreversible; es importante que el tratamiento se inicie aunque los hallazgos sigan siendo sutiles. Por lo tanto, existe un Catch-22: puede existir una informacin escasa especficamente sugestiva de vasculitis cuando es preciso hacer el diagnstico; el cuadro tiende a hacerse ms evidente slo cuando ya existe una morbilidad grave e irreversible. A pesar de la variabilidad inherente de las manifestaciones de vasculitis, ciertos sntomas especficos son particularmente sugestivos de inflamacin vascular. La afectacin de la muscular de las arterias de calibre mediano y grande, como se puede ver en la arteritis de Takayasu (AT) o la poliarteritis nudosa (PAN), causa inicialmente sntomas relacionados con la gravedad de la respuesta inflamatoria. A medida que progresa el compromiso vascular empiezan a dominar los sntomas de insuficiencia arterial. La afectacin de grandes vasos de las extremidades, como las arterias subclavias o femorales, da lugar tpicamente a claudicacin, mientras que la afectacin de los vasos viscerales causa hipertensin (arterias renales), dolor abdominal (ejes mesentrico y celaco), dolor torcico (afectacin de la arteria aorta o de las coronarias), o sntomas neurolgicos (deficiencias neurolgicas focales o dolor neuroptico). La inflamacin de las arterias ms pequeas y las arteriolas da lugar a sntomas en los rganos ricamente vascularizados. La afectacin cutnea livedo reticularis, lesiones purpricas (generalmente palpables) o que no se blanquean, y exantemas palmares o plantares es muy sugestiva de inflamacin vascular. Los lechos arteriales pulmonar, renal y gastrointestinal tambin suelen estar afectados. En consecuencia, la presencia de hemoptisis, hematuria, hipertensin, dolor abdominal o melena puede significar la existencia de dao vascular. La inflamacin capilar y venosa afecta tpicamente a los mismos rganos, aunque el volumen de sangre menor que pasa por estos vasos tiende a hacer que la capilaritis y la flebitis sean una emergencia aguda como la arteritis. Siempre que se considere la vasculitis como un diagnstico, a la historia clnica completa y la exploracin fsica cuidadosa debe aadirse el hecho de prestar atencin a los signos clnicos de enfermedad vascular. La historia debe incluir las enfermedades recientes, en concreto las infecciones, otras exposiciones (incluyendo la prescripcin y los frmacos dispensados sin receta), los viajes y la historia familiar. Hay que palpar con cuidado todos los pulsos, y realizar pruebas de Allen bilaterales para confirmar la permeabilidad de las arterias radial y cubital y del arco palmar. Se debe auscultar el cuello, el abdomen y las extremidades proximales para buscar la presencia de soplos, y hay que comparar las tensiones arteriales de las cuatro extremidades para ver si son asimtricas. Hay que examinar la piel con detalle para buscar lesiones que sean nodulares y que no se blanqueen con la presin, as como valorar las otras dos ventanas sobre las anomalas de los pequeos vasos los capilares del fondo de ojo y del lecho ungueal. Las pruebas de laboratorio especficas para el diagnstico de vasculitis todava no estn disponibles. Cuando se piensa en una vasculitis, el estudio de laboratorio debe incluir un hemograma completo y los reactantes de fase aguda (especialmente velocidad de sedimentacin globular [VSG] y protena C reactiva [PCR]) para encontrar evidencia
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de inflamacin sistmica. La activacin inmunitaria continuada da lugar a hipergammaglobulinemia en muchos casos de vasculitis sistmica. Ciertas enfermedades de pequeos vasos se caracterizan por la presencia de ANCA. El antgeno del factor de von Willebrand es liberado por el endotelio vascular daado, de forma que est elevada en las vasculitis de pequeos vasos, pero tambin en otras enfermedades que causan lesin vascular, incluyendo los accidentes vasculares cerebrales, los traumatismos y las infecciones graves [1]. Nuevas pruebas que actualmente estn en fase de desarrollo, como la determinacin de PTX3, una pentraxina expresada por las clulas endoteliales y los monocitos [2], son prometedoras como marcadores ms sensibles y especficos de inflamacin vascular difusa, pero no estn disponibles de forma rutinaria. Los procedimientos de imagen deben emplearse para confirmar una sospecha clnica de vasculitis, no para buscar un diagnstico a ciegas. Cuando se sospecha una afectacin pulmonar, suelen ser tiles las pruebas de funcin pulmonar y las tcnicas de imagen de los pulmones con radiografa y TC. Las tcnicas de imagen vasculares deben interpretarse a la luz de los datos clnicos y de laboratorio propios de cada caso. Los estudios con ecografa con Doppler y las angiografas con TC o RM son adecuados para estudiar las anomalas de los vasos de calibre mediano y grande, pero las enfermedades que afectan a los vasos ms pequeos suelen visualizarse slo mediante el empleo de angiografas centradas. Incluso en manos de radilogos intervencionistas experimentados, estos procedimientos son potencialmente mrbidos, por lo que debe prestarse una atencin cuidadosa a la historia y a la exploracin fsica para minimizar el nmero de estudios innecesarios. La referencia estndar para diagnosticar una vasculitis se encuentra en la demostracin histopatolgica de inflamacin vascular, aunque las muestras de tejido pueden no estar disponibles en muchos casos debido a la inaccesibilidad de las lesiones o a la irregularidad de la afectacin vascular. Cuando existen lesiones cutneas, decidir obtener una biopsia es relativamente fcil; cuando estn afectadas estructuras inaccesibles como el cerebro, calcular los riesgos y los beneficios de una biopsia es mucho ms complicado.
Clasificacin
Las vasculitis primarias se pueden clasificar segn sus manifestaciones clnicas, el tamao de los vasos sanguneos afectados, la histologa del dao vascular o la presunta patogenia de la enfermedad. Un sistema de clasificacin etiolgica sera ideal, especialmente porque podra arrojar luz sobre la respuesta prevista al tratamiento. Por ejemplo, en adultos la inhibicin del factor de necrosis tumoral (TNF) parece ser efectiva en la AT [3], pero aparentemente lo es menos en la granulomatosis de Wegener [4]. Por otro lado, emplear rituximab para dirigirse contra las clulas B parece ser efectivo slo en las vasculitis asociadas con ANCA [5]. Esta informacin podra justificar el uso emprico de rituximab en otras vasculitis asociadas con autoanticuerpos (p. ej., anticuerpos antiendotelio), pero quiz no en los casos de dao vascular causado por mecanismos mediados por clulas. La mayora de los sistemas actuales de clasificacin se basan en una combinacin de signos histolgicos y clnicos de las vasculitis [6]. Desgraciadamente, a medida que aparecen nuevos datos, las enfermedades que antes se pensaba que eran similares pasan
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ahora a ser diferentes en aspectos fundamentales. De esta forma, la PAN, descrita primero desde el punto de vista patolgico por Rokitansky en 1852 [7], se considera clsicamente como una arteritis muscular de tamao mediano. Aunque la mayora de los casos afectan a vasos viscerales y cutneos, algunos muestran una especial predileccin por la piel (PAN cutnea) o afectan a los ojos y a los odos (sndrome de Cogan). Ms recientemente, con el descubrimiento de que algunos pacientes con PAN tienen anticuerpos frente a la mieloperoxidasa, la PAN microscpica ANCA-positiva se aadi a la nomenclatura. El resultado es que actualmente el nombre PAN podra referirse a un conjunto diverso de enfermedades, algunas de las cuales estn limitadas, otras son sistmicas, algunas benignas y otras suponen un riesgo para la vida. Claramente un sistema de clasificacin requiere modificaciones, pero las herramientas para hacerlo de una forma coherente siguen siendo complejas [8]. Ningn sistema de clasificacin es infalible, y es inevitable cierto grado de superposicin. Recientemente, por ejemplo, un joven paciente de los autores fue diagnosticado de una angetis primaria del sistema nervioso central (SNC) de acuerdo con una biopsia cerebral. Tres aos despus se encontr que tena un linfoma de Hodgkin, un cuadro asociado con vasculitis del SNC en adultos. Se debera reclasificar esta enfermedad retrospectivamente como una vasculitis secundaria a una neoplasia maligna? Esta forma de vasculitis generalmente remite cuando se trata el tumor de base, por lo que esta reclasificacin sera razonable desde una perspectiva teraputica. Sin embargo, tanto la vasculitis asociada al tumor como la angetis primaria del SNC describen exactamente este cuadro, de acuerdo con el conocimiento disponible en el momento de la clasificacin. Al permitir estas ambigedades, los autores incluyen un esquema de trabajo para clasificar las vasculitis peditricas, intentando incluir el conocimiento actual de la patogenia de la enfermedad pero dejando abierta la posibilidad de reclasificacin cuando aparecen nuevos datos (cuadro 1) [104].
Epidemiologa
La vasculitis es rara en nios con cualesquiera antecedentes, aunque la incidencia de enfermedades concretas vara segn la localizacin, la etnia, el gnero y las enfermedades de base. La encuesta ms completa fue la realizada por Gardner-Medwin et al [9] en West Midlands, Reino Unido, en 2002. La incidencia anual global estimada de vasculitis primaria en los nios menores de 17 aos de edad fue de 20,4/100.000, y la prpura de Schnlein-Henoch (PSH) fue la ms prevalente. El Pediatric Rheumatology Database Group describi que el 3,3% de los nios seguidos en 26 centros de derivacin de reumatologa peditrica en Estados Unidos tenan un diagnstico de vasculitis entre 1992 y 1995 [10]. Este porcentaje probablemente representa una subestimacin, porque los nios con PSH o enfermedad de Kawasaki (EK) suelen ser tratados por los pediatras y no se derivan a centros especializados.
Patogenia
A pesar de la amplia investigacin, los mecanismos subyacentes al inicio y la perpetuacin de la inflamacin vascular no estn explicados en general. La epidemiologa, los
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Cuadro 1. Clasificacin de las vasculitis peditricas Vasculitis primarias Enfermedad de grandes vasos Arteritis de Takayasu Arteritis de clulas gigantes (temporal) Enfermedad de vasos medianos Poliarteritis nudosa Cutnea Sistmica Sndrome de Cogan Enfermedad de Kawasaki Enfermedad de pequeos vasos Prpura de Schnlein-Henoch Vasculitis por hipersensibilidad Angetis primaria del sistema nervioso central Vasculitis ANCA-positivas Granulomatosis de Wegener Periarteritis microscpica Sndrome de ChurgStrauss Vasculitis secundarias Vasculitis relacionada con infeccin Virus de la hepatitis Virus del herpes (VEB, CMV, varicela) Vasculitis secundaria a enfermedad del tejido conectivo Dermatomiositis Lupus eritematoso sistmico Artritis reumatoide Vasculitis urticariforme hipocomplementmica Vasculitis relacionada con hipersensibilidad a frmacos Vasculitis relacionada con malignidad Vasculitis postrasplante de rgano Sndromes seudovasculticos Mixoma Endocarditis Sndrome de Sneddon Vasculitis con fuerte componente gentico Sndromes de fiebre peridica Enfermedad de Behet Modificado de Hunder GG, Wilking AP. Classification of the vasculitides in children. UpToDate, 2005. Disponible en: http://www.utdol.com/application/search.asp. Aprobado el 14 de febrero de 2005.
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modelos animales, los experimentos bsicos y las repuestas a tratamientos dirigidos, estn arrojando luz sobre los procesos implicados en diversas vasculitis, y estos estudios se mencionan en los comentarios sobre enfermedades especficas. De forma ms general, las teoras sobre la patogenia se pueden dividir en las siguientes categoras: 1. Factores humorales: el dao vascular secundario a anticuerpos especficos est mejor demostrado en las vasculitis asociadas con ANCA [11]. Estos anticuerpos pueden activar a los neutrfilos, causando inflamacin vascular, aunque la falta de una correlacin directa entre los ttulos de anticuerpos y la actividad de la enfermedad sugiere que hay importantes factores adicionales en la mediacin del dao vascular. Los anticuerpos antiendoteliales tambin estn presentes en diversas vasculitis, pero no est claro todava si son marcadores o mediadores de patologa vascular [12]. 2. Complejos inmunitarios: el tamao, la carga y la inmunorreactividad de los complejos inmunitarios ayudan a explicar aspectos de la patogenia de la PSH y de la vasculitis crioglobulinmica [13]. De forma similar, la PAN asociada con hepatitis B o C parece estar desencadenada por inflamacin causada por complejos inmunitarios depositados sobre las paredes vasculares [14]. 3. Los linfocitos T atrados al endotelio daado o infectado pueden contribuir a la inflamacin vascular a travs de citotoxicidad directa o liberacin de citocinas inflamatorias. La evidencia de una expresin limitada de los receptores de la clula T apoya un papel de la seleccin de los linfocitos especficos de antgeno en algunos tipos de vasculitis [15]. Adems, la supresin de los linfocitos autorreactivos puede depender de las poblaciones de clulas T reguladoras. Cuando estas clulas no consiguen limitar la reactividad de los linfocitos con autoantgenos, el resultado puede ser la rotura de la tolerancia y la produccin de autoinmunidad. Cuando empieza el ciclo de sealizacin inmunitaria contra los vasos sanguneos, el dao puede seguir con la activacin de la cascada del complemento y el reclutamiento de clulas efectoras como clulas natural killer o fagocitos [16]. De hecho, las muestras de biopsia de diferentes tipos de vasculitis demuestran que distintas poblaciones de clulas invaden las paredes vasculares (p. ej., macrfagos en la EK y eosinfilos en el sndrome de Churg-Strauss [SCS]) [17]. 4. La predileccin caracterstica de las diferentes vasculitis por distintos lugares anatmicos sigue sin estar explicada, aunque parece que depende de una serie de factores, incluyendo la especificidad del antgeno desencadenante, variaciones regionales en los receptores de la superficie celular, y contribuciones no identificadas de los tejidos de alrededor.
Prpura de Schnlein-Henoch
La vasculitis peditrica ms frecuente es la PSH, una vasculitis leucocitoclstica de pequeos vasos mediada por complejos inmunes con IgA que se presenta clsicamente con la trada de prpura palpable no trombocitopnica, dolor abdominal clico y artritis. La principal causa de morbilidad es la afectacin renal: aunque la PSH es leve en la mayora de los nios, puede progresar hasta un fallo renal crnico en hasta el 1% de los
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casos. La PSH es mucho ms prevalente en nios pequeos, pero los casos en nios mayores y adultos parecen tener una propensin mayor a causar dao renal importante [18]. No es frecuente la afectacin sintomtica de otros rganos, aunque un estudio encontr que un gran porcentaje de nios con PSH tenan anomalas de la capacidad de difusin pulmonar a pesar de no presentar sntomas respiratorios [19]. En casos raros las lesiones respiratorias o del SNC pueden dar lugar a hemorragia con secuelas graves [20]. Una amplia variedad de infecciones puede desencadenar la PSH. El estreptococo del grupo A es el precipitante ms frecuente, demostrable hasta en una tercera parte de los casos, pero la exposicin a Bartonella, Haemophilus parainfluenzae y numerosas vacunas y frmacos puede preceder a la aparicin de PSH [21]. De acuerdo con la contribucin de desencadenantes infecciosos en los nios, la PSH parece ser ligeramente ms habitual en los nios que en las nias, y se produce con mayor frecuencia durante el invierno y la primavera que durante los meses clidos. Sin embargo, en los adultos la PSH se describe ms a menudo en verano, lo que sugiere distintos factores predisponentes en estos casos. La afectacin cutnea en la PSH puede empezar como una urticaria, pero en la mayora de los casos progresa a lesiones purpricas muy aparentes que no se blanquean con la presin (fig. 1). La enfermedad parece estar medida por la activacin de la va alternativa del complemento por grandes complejos inmunes que contienen IgA [22]. Esta asociacin puede explicar la predileccin de las lesiones cutneas por las extremidades inferiores y las nalgas en los nios ambulatorios, y por el sacro, las orejas y las nalgas en los lactantes, porque la gravedad hace que los complejos inmunitarios se depositen y provoquen inflamacin en las reas declives. La artritis de la PSH suele ser transitoria, y no causa cambios articulares crnicos o secuelas permanentes. La afectacin gastrointestinal vara desde dolor abdominal clico hasta sangrado profuso, invaginacin (tpicamente leo-ileal, al contrario que las invaginaciones asociadas con infecciones) y perforacin [23]. Tambin puede haber pancreatitis, colecistitis y enteropata perdedora de protenas [24]. Con frecuencia los sntomas gastrointestinales aparecen despus del exantema; cuando se producen primero, diferenciar una apendicitis u otras emergencias abdominales de una PSH puede resultar bastante difcil [25].
Fig. 1. Prpura palpable tpica en una extremidad inferior que se observa en la PSH.
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En la mayora de los casos la enfermedad renal se observa pronto en el curso de la enfermedad, durante los primeros das o semanas. Una serie encontr que la nefritis se produjo en los primeros 3 meses de la enfermedad en el 97% de los pacientes [26]. En este estudio los factores de riesgo de afectacin renal incluyeron la edad superior a 47 aos, el sangrado gastrointestinal, la prpura de ms de 1 mes de duracin, la actividad del factor XIII inferior al 80% de lo normal, y el tratamiento con concentrado de factor XIII. La PSH recidiva aproximadamente en la tercera parte de los pacientes, en especial en los que tienen nefritis. Suele repetirse durante los primeros 4 a 6 meses de la enfermedad. Los episodios recurrentes se parecen a la presentacin inicial, aunque generalmente son menos graves, y no afectan de forma adversa al pronstico. En general, los resultados a largo plazo de la PSH son bastante buenos. La principal excepcin son los pacientes con una afectacin renal importante, aunque, no obstante, algunas pacientes femeninas con afectacin renal ms leve parecen presentar hipertensin y proteinuria durante el embarazo [27]. Ms generalmente existe una correlacin entre la gravedad de las anomalas urinarias y las posibilidades de presentar enfermedad renal crnica, y los pacientes tienen mayor riesgo de presentar cambios nefrticos y nefrticos. La biopsia renal es til para confirmar la extensin y la gravedad de la nefritis y planificar el tratamiento: cuanto mayor es el porcentaje de glomrulos con semilunas, ms probable es la aparicin de enfermedad renal terminal [28]. En una situacin de investigacin, cifras sricas elevadas de xido ntrico y de excrecin de nitrato urinario [29], y un aumento de la excrecin urinaria de las protenas tubulares N-acetil b-D-glucosaminidasa y -1-microglobulina tambin se mostraron tiles para identificar a pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal a largo plazo [30]. Globalmente, cerca del 1 al 5% de los pacientes con PSH presentan algn grado de enfermedad renal crnica. Otro estudio encontr que las anomalas del lecho capilar ungueal se pueden detectar despus de la remisin de los sntomas clnicos, lo que sugiere que la vasculitis subclnica persiste ms tiempo de lo que resulta aparente [31]. La PSH se debe diferenciar habitualmente de otros dos cuadros purpricos de la infancia: el edema hemorrgico agudo y la vasculitis por hipersensibilidad. El edema hemorrgico agudo de la infancia presenta de forma caracterstica fiebre, lesiones purpricas grandes y edema [32] (fig. 2). Es un cuadro autolimitado, pero los mdicos deben excluir causas infecciosas y no infecciosas de prpura antes de asegurar a los padres que el exantema se resolver probablemente en unas semanas. La vasculitis por hipersensibilidad es un cuadro inflamatorio de los pequeos vasos que ocurre despus de la exposicin a frmacos o a infecciones, o puede ser idioptico [33]. El estudio histolgico muestra una vasculitis leucocitoclstica, que afecta principalmente a las vnulas poscapilares. Suelen existir complejos inmunitarios, y tambin puede haber clulas mononucleares o polimorfonucleares. Los signos clnicos incluyen fiebre, urticaria, linfadenopata, artralgias, cifras sricas bajas de complemento y aumento de la VSG. Las concentraciones sricas bajas de C3 y C4 y la ausencia de depsito de IgA en las paredes vasculares ayudan a diferenciar esta entidad de la PSH, en la que las cifras sricas de complemento son normales. El tratamiento de la PSH es principalmente de soporte, dirigido al alivio sintomtico de la artritis y del dolor abdominal. El paracetamol o los frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) parecen ser efectivos en la mayora de los casos; no existe evidencia
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Fig. 2. Exantema purprico del edema hemorrgico agudo de la infancia. Las lesiones son mayores y ms maculares que las que se observan en la PSH.
de que estos agentes aumenten la probabilidad de hemorragia gastrointestinal en la PSH. El empleo de corticoides en los nios que no responden a los AINE o en quienes se piensa que tienen riesgo de presentar un compromiso renal, sigue siendo discutido. La prednisona, a una dosis de 2 mg/kg/da, parece aliviar los sntomas rpidamente en la mayora de los casos, pero los cuidadores deben evitar reducir los corticoides de forma excesivamente rpida porque es frecuente que esto desencadene una reagudizacin de los sntomas [34]. Los agentes inmunosupresores ms potentes, como la ciclofosfamida o la azatioprina, se reservan para los nios con glomerulonefritis en semilunas demostrada por biopsia u otras complicaciones con riesgo vital como la hemorragia cerebral o pulmonar [35].
Enfermedad de Kawasaki Etiologa y epidemiologa

Aunque la EK, o sndrome ganglionar linfomucocutneo, se clasifica como una vasculitis, es peculiar en varios aspectos. Al contrario que otras enfermedades inflamatorias de los vasos sanguneos, es un cuadro autolimitado, con fiebre y manifestaciones de inflamacin aguda que duran un promedio de 12 das sin tratamiento [36]. Se diagnostica por criterios clnicos (cuadro 2) [105], no mediante histologa o angiografa. Es casi exclusivamente una enfermedad de los nios, y el 80 al 90% de los casos ocurren antes de los 5 aos de edad. Sin embargo, a pesar de todas sus similitudes con el exantema infeccioso de la infancia, la EK no es necesariamente una enfermedad benigna: histricamente, hasta un 1,5% de los nios no tratados murieron por la EK. Se han registrado ms de 100.000 casos de EK en Japn desde su descripcin inicial en 1967 [37]. Los factores genticos parecen explicar la diferente susceptibilidad de distintos grupos tnicos a la EK, posiblemente con contribuciones de polimorfismos de quimiocinas y receptores del TNF y variaciones de los haplotipos de HLA. Globalmente, los asiticos estn afectados entre cinco y diez veces ms frecuentemente que los blancos; los negros y los hispanos tienen un riesgo intermedio [38].
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Cuadro 2. Criterios para el diagnstico de la enfermedad de Kawasaki Fiebre que dura 5 das o ms (4 das si el tratamiento con IGIV erradica la fiebre) ms al menos cuatro de los siguientes signos clnicos no explicados por otro proceso patolgico (los nmeros entre parntesis indican el porcentaje aproximado de nios con EK que presentan el criterio): 1. Inyeccin conjuntival bilateral (80-90%) 2. Cambios en las membranas mucosas orofarngeas (incluyendo uno o ms de los siguientes sntomas: labios inyectados o fisurados, lengua aframbuesada, inyeccin farngea) (8090%) 3. Cambios en las extremidades perifricas, incluyendo eritema o edema de las manos y los pies (fase aguda) o descamacin periungueal (fase de convalecencia) (80%) 4. Exantema polimorfo, principalmente en el tronco; no vesicular (> 90%) 5. Linfadenopata cervical: ganglio cervical anterior de al menos 1,5 cm de dimetro (50%) Modificado de Centers for Disease Control. Revised diagnostic criteria for Kawasaki disease. MMWR Morb Mortal Wkly Rpt 1990;39 (N.o 4413):278.
La causa de la EK sigue siendo desconocida. Como en otras vasculitis, la lesin de los vasos sanguneos parece ser el resultado de una respuesta inmune aberrante a la lesin de la clula endotelial y al dao de la pared vascular. Sin embargo, patolgicamente, la EK parece ser nica: se han descrito macrfagos [17] y clulas plasmticas productoras de IgA [39] en las paredes vasculares, signos no identificados en otras enfermedades. Muchos aspectos de la EK sugieren que est causada por un agente transmisible. Se encontr que un anticuerpo IgA monoclonal sinttico se una a un componente citoplasmtico no identificado de los macrfagos dentro de las arterias coronarias de 9 de 12 casos fatales de EK, pero en ningn caso de 10 controles [40]. Una unin similar al epitelio respiratorio de los bronquios proximales se observ en el 77% de los casos fatales, nunca en los controles. El significado de estos hallazgos no est claro, pero una interpretacin es que un microorganismo respiratorio determinado puede estar asociado con la EK. Muchos datos epidemiolgicos tambin apoyan la teora de que la EK es desencadenada por un agente o agentes transmisibles. Los nios estn afectados un 50% ms frecuentemente que las nias, un signo tpico de las enfermedades infecciosas. La edad promedio de los nios con EK es aproximadamente 2 aos, y su aparicin despus de la
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segunda infancia es extremadamente rara [41], lo que sugiere un agente ubicuo al cual la mayora de las personas estn expuestas y se inmunizan hacia la segunda infancia. En la dcada de 1980 se produjeron epidemias de forma regular, y durante estos brotes la edad promedio de los pacientes descendi mientras que el porcentaje de nias aument, de nuevo algo tpico de las infecciones. Sin embargo, las sugerencias de que algunos virus (p. ej., virus de Epstein-Barr, parvovirus, VIH-2) o toxinas bacterianas (p. ej., toxina eritrognica estreptoccica, toxina del shock txico estafiloccico) explican la mayora de los casos no se ha fundamentado [42]. Por lo tanto, muchos investigadores creen actualmente que la EK representa una va comn final de la inflamacin vascular mediada inmunolgicamente despus de diversas infecciones desencadenantes.
Manifestaciones clnicas
Las recomendaciones para el diagnstico de la EK fueron establecidas por Tomisaku Kawasaki en 1967. El diagnstico requiere la presencia de fiebre que dura 5 das o ms sin ninguna otra explicacin, combinada al menos con cuatro de cinco manifestaciones de inflamacin mucocutnea (cuadro 2) [34,43]. Como todos los criterios clnicos, estas recomendaciones son imperfectas, con una sensibilidad y una especificidad inferiores al 100%. Los nios que no cumplen los criterios pueden tener una forma de EK incompleta o atpica. Adems, algunos pacientes que manifiestan cinco o seis signos pueden tener otras enfermedades. Por ejemplo, un estudio de pacientes derivados por posible EK encontr que los criterios diagnsticos clnicos estndar de EK se cumplan en 18 de 39 pacientes (46%) en quienes se establecieron otros diagnsticos [44]. Kawasaki public sus recomendaciones diagnsticas antes de que se identificara la afectacin cardaca en esta enfermedad. Por lo tanto, los criterios nunca pretendieron identificar a los nios con riesgo de presentar anomalas de las arterias coronarias. De hecho, al menos el 10% de los nios que presentan aneurismas de las arterias coronarias nunca cumplen los criterios de la EK [45]. En un intento por mejorar la capacidad de los mdicos para diagnosticar la EK en todos los casos con riesgo de presentar cambios de las arterias coronarias, un grupo de trabajo de la American Heart Association ha recomendado modificaciones de los criterios [38]. Estas recomendaciones deben validarse de forma prospectiva. La fiebre es probablemente la manifestacin ms consistente de la EK. Refleja la presencia de cifras elevadas de citocinas proinflamatorias como el TNF y la interleucina (IL)-1, que tambin se cree que median la inflamacin vascular de base [46]. La fiebre es tpicamente en agujas, responde mnimamente a los agentes antipirticos, y permanece por encima de 38,5 C durante la mayor parte de la enfermedad. La EK puede ser muy pleomrfica, por lo que siempre debe tenerse en cuenta en un nio con fiebre prolongada inexplicada, irritabilidad y signos de laboratorio de inflamacin, especialmente en presencia de otras manifestaciones de inflamacin mucocutnea. Por el contrario, el diagnstico debe sospecharse en ausencia de fiebre. La conjuntivitis no exudativa bilateral est presente hasta en el 90% de los casos de EK. La inyeccin bulbar predominante empieza tpicamente al cabo de unos das del inicio de la fiebre, y los ojos tienen un eritema brillante que respeta el limbo. Los nios muestran con frecuencia fotofobia, y puede existir uvetis anterior [47]. El examen con
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lmpara de hendidura puede ser til en los casos ambiguos; la presencia de uvetis aporta ms evidencia para el diagnstico de EK porque se observa con mayor frecuencia en la EK que en los cuadros similares a vasculitis. Cuando la EK progresa, la mucositis suele hacerse evidente. Los labios rojos y fisurados y la lengua aframbuesada son caractersticos; esta ltima est causada por el desprendimiento de las papilas filiformes y la denudacin del tejido inflamado de la lengua. Las lesiones orales definidas, como vesculas o lceras, adems del exudado amigdalar sugieren una infeccin vrica o bacteriana y no una EK. Las manifestaciones cutneas de la EK son polimorfas. El exantema empieza tpicamente como eritema y descamacin perineal, seguido de lesiones maculares, morbiliformes o en diana en el tronco y las extremidades. Las lesiones vesiculares o ampollosas son raras. Los cambios en las extremidades son generalmente la ltima manifestacin de la EK en aparecer. Los nios muestran un edema indurado del dorso de las manos y los pies, y un eritema difuso de las palmas y las plantas. La fase de convalecencia de la EK se puede caracterizar por una descamacin furfurcea que empieza en la regin periungueal de las manos y los pies (fig. 3) y por crestas lineales en las uas (lneas de Beau). Adems, una tercera parte de los nios tiene artritis. sta es tpicamente una poliartritis de pequeas articulaciones durante la primera semana de la enfermedad, seguida de una pauciartritis de grandes articulaciones. Nunca persiste ms all de 1 o 2 meses, excepto si es erosiva. La linfadenopata cervical es el menos consistente de los signos cardinales de la EK, y est ausente hasta en el 50% de los nios con la enfermedad. Cuando existe, la linfadenopata tiende a afectar principalmente a los ganglios cervicales anteriores sobre el msculo esternocleidomastoideo [48]. La linfadenopata difusa u otros signos de afectacin reticuloendotelial (p. ej., esplenomegalia) deben plantear rpidamente la bsqueda de otros diagnsticos alternativos. Los nios en quienes se sospecha una EK con menos de cuatro signos de inflamacin mucocutnea pueden tener una EK incompleta o atpica. Las manifestaciones clnicas de
Fig. 3. Descamacin periungueal que se observa en la fase subaguda de la EK.
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la EK tienden a ser ms incompletas y atpicas en los pacientes ms jvenes, y se necesita un grado especialmente alto de sospecha en los nios menores de 1 ao de edad. Por ejemplo, en una revisin retrospectiva de 45 casos de EK, 5 de 11 lactantes (45%) tenan una enfermedad atpica, en comparacin con 4 de 33 nios mayores (12%) [49]. Magnificar la gravedad de la situacin es el hecho de que los lactantes son el grupo con mayor riesgo de presentar aneurismas de las arterias coronarias. En el estudio de Joffe et al [49], las complicaciones de las arterias coronarias ocurrieron en 7 lactantes (64%) en comparacin con 3 nios de ms edad (9%) y afectaron a los 5 nios con enfermedad incompleta. Globalmente, entre los 2.221 nios menores de 5 aos estudiados por la encuesta nacional japonesa de la EK en 1995 y 1996, los lactantes menores de 1 ao de edad tenan una odds ratio de 1,54 de presentar secuelas cardacas [50]. De la misma forma, en una encuesta retrospectiva reciente, la tasa de fracaso del tratamiento fue del 8,5% en pacientes menores de 12 meses de edad [51], en comparacin con una incidencia del 1,8% de anomalas de las arterias coronarias en los que tenan al menos 12 meses de edad. Por lo tanto, la EK debe tenerse en cuenta en cualquier lactante o nio pequeo con fiebre prolongada e inexplicada. Aunque hay que excluir cuidadosamente las explicaciones alternativas de los sntomas del nio antes de instaurar un tratamiento emprico con inmunoglobulinas intravenosas (IGIV), hay que mantener un elevado ndice de sospecha para el diagnstico de la enfermedad incompleta. Se recomienda consultar con un experto si el diagnstico es cuestionable. Aunque no se incluyen estudios de laboratorio entre los criterios diagnsticos de la EK, algunos hallazgos pueden ayudar a diferenciar la EK de presentaciones similares en los casos ambiguos [44]: La inflamacin sistmica es muy caracterstica, y se manifiesta por elevacin de los reactantes de fase aguda (p. ej., PCR, VSG y -1 antitripsina), leucocitosis y una desviacin a la izquierda del recuento leucocitario. Hacia la segunda semana de la enfermedad, el recuento de plaquetas suele aumentar y puede alcanzar 1.000.000/mm3 en los casos ms graves. Los nios con EK suelen presentar una anemia normoctica y normocrmica; se observan concentraciones de hemoglobina superiores a 2 DE por debajo de la media para la edad en el 50% de los pacientes durante las primeras 2 semanas de la enfermedad. El anlisis de orina suele revelar la existencia de leucocitos en el examen microscpico. La piuria es de origen uretral y, por lo tanto, pasar desapercibida en los sedimentos de orina obtenidos por puncin suprapbica o sondaje. Adems, los leucocitos son mononucleares y se detectan con las tiras reactivas para estearasa leucocitaria. En la EK puede haber afectacin renal, pero es infrecuente. La determinacin de las enzimas hepticas suele revelar la existencia de aumento de las cifras de transaminasas o una hiperbilirrubinemia leve causada por congestin intraheptica. Adems, una minora de nios presenta ictericia obstructiva por edema de la vescula biliar. Otros lquidos corporales tambin muestran inflamacin: el lquido cefalorraqudeo (LCR) tiene tpicamente una pleocitosis mononuclear sin hipoglucorraquia o elevacin de las protenas. Una revisin de historias de 46 nios con EK encontr que el 39% tenan un aumento del recuento leucocitario en el LCR; el recuento
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medio fue de 22,5 clulas con un 6% de neutrfilos y un 91,5% de clulas mononucleares, aunque se han descrito recuentos altos de hasta 320/mm3 con un 79% de neutrfilos [52]. De la misma forma, la artrocentesis de las articulaciones afectadas demuestra la existencia de 50 a 300.000 glbulos blancos/mm3, principalmente neutrfilos.
Diagnstico diferencial
La EK se confunde habitualmente con los exantemas infecciosos de la infancia [53]: Sarampin, Echovirus y adenovirus pueden compartir muchos de los signos de inflamacin mucocutnea, pero tpicamente tienen menos evidencia de inflamacin sistmica y en general faltan los cambios en las extremidades que se ven en la EK. Las enfermedades mediadas por toxinas, especialmente la infeccin estreptoccica betahemoltica y el sndrome de shock txico, en las que falta la afectacin ocular y articular tpica de la EK. La fiebre manchada de las Montaas Rocosas y la leptospirosis son otras dos enfermedades infecciosas que hay que tener en cuenta en el diagnstico diferencial de la EK. La cefalea y los sntomas gastrointestinales tpicamente son aspectos destacados de estas infecciones. Las reacciones farmacolgicas como el sndrome de Stevens-Johnson o la enfermedad de suero pueden simular una EK, pero con diferencias sutiles en las manifestaciones oculares y mucosas. La artritis reumatoide juvenil de inicio sistmico est marcada por un exantema prominente, fiebre e inflamacin sistmica, y puede ser difcil de diferenciar de la EK hasta que la cronicidad y la poliartritis son evidentes. La reaccin de hipersensibilidad al mercurio (acrodinia) comparte algunos signos clnicos con la EK, incluyendo fiebre, exantema, tumefaccin de las palmas y los pies, descamacin y fotofobia. Sin embargo, a menos que exista una historia convincente de exposicin al mercurio, el tratamiento de un nio con una posible EK no debe retrasarse mientras se esperan las cifras de mercurio, porque la acrodinia es rara en el mundo desarrollado.
Tratamiento
Los pacientes que cumplen los criterios de la EK son hospitalizados y tratados con IGIV y aspirina. Aquellos en quienes se sospecha la enfermedad incompleta pueden necesitar ms pruebas como el examen con lmpara de hendidura y la ecocardiografa para confirmar el diagnstico. A veces los nios se tratan por sospecha de EK cuando el diagnstico es incierto, pero no se puede encontrar una explicacin alternativa clara para los hallazgos clnicos. Los marcadores de riesgo aumentado de presentar aneurismas de las arterias coronarias, incluyendo la edad inferior a 1 ao, signos de inflamacin sistmica grave (especialmente anemia marcada y desviacin a la izquierda del recuento leucocitario) y una coagulopata de consumo, pueden inclinar la balanza hacia el tratamiento emprico [54].
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La aspirina fue el primer medicamento empleado para el tratamiento de la EK debido a sus efectos antiinflamatorio y antitrombtico [55]. Aunque fue til para la fiebre y la artritis, no redujo la incidencia de aparicin de aneurismas de las arterias coronarias. Una reduccin de la aparicin de esta complicacin fue descrita por primera vez con la IGIV en 1984 [56]. La IGIV ofrece una destacable combinacin de eficacia y seguridad para el tratamiento de la EK. El tratamiento en los primeros 10 das de la enfermedad reduce la incidencia de aneurismas de las arterias coronarias en ms de un 70% [36]. El tratamiento con IGIV tambin elimina en gran medida la aparicin de aneurismas gigantes (de ms de 8 mm de dimetro) de las arterias coronarias, que se asocian con el mayor riesgo de morbilidad y mortalidad, y vuelve a la normalidad rpidamente el metabolismo lpido alterado y la contractilidad miocrdica disminuida [45]. La aspirina tradicionalmente se administra al inicio a dosis relativamente altas para conseguir un efecto antiinflamatorio; 30 mg/kg/da hasta ms de 80 mg/kg/da divididos en cuatro dosis se han empleado durante la fase aguda de la enfermedad. Posteriormente, la aspirina se administra a dosis bajas (3 a 5 mg/kg/da) por su accin antiplaquetaria. Agentes antiinflamatorios alternativos como el ibuprofeno se pueden emplear para los episodios prolongados de artritis. Ningn estudio ha demostrado el beneficio a largo plazo del uso de aspirina, y un ensayo reciente no encontr diferencias en los resultados entre los nios tratados con IGIV sola y los que adems recibieron aspirina [57]. En vista de los posibles riesgos y la falta de beneficios obvios de la aspirina, debera evitarse en presencia de cualquier contraindicacin de su uso, incluyendo hemorragias, exposicin a gripe o varicela, o una historia de hipersensibilidad a los salicilatos. Cuando se emplea, la dosis inicial no debe ser superior a 100 mg/kg/da. Cuando la fiebre cede, los pacientes reciben una dosis de 3 a 5 mg/kg/da. El tratamiento con aspirina se mantiene hasta que las pruebas de laboratorio (p. ej., recuento de plaquetas y velocidad de sedimentacin) vuelven a la normalidad, excepto si se detectan anomalas de las arterias coronarias en la ecocardiografa. Esta fase del tratamiento tpicamente se completa a los 2 meses del inicio de la enfermedad. Los corticoides prednisona y medicamentos relacionados son puntos clave en la pauta teraputica en otras formas de vasculitis, pero se han considerado inseguros en la EK. Esta conclusin se basa en un nico estudio que demostr una incidencia extraordinariamente aumentada de aneurismas de las arterias coronarias (11 de 17 pacientes) en un grupo que recibi prednisolona oral a una dosis de 2 a 3 mg/kg/da durante al menos 2 semanas, seguida de 1,5 mg/kg/da durante otras 2 semanas [58]. Estos datos son difciles de interpretar, porque los grupos de tratamiento no se estratificaron de acuerdo con los factores de riesgo de la aparicin de aneurismas ni se ofreci informacin sobre los mtodos de aleatorizacin. Adems, un grupo ms pequeo de 7 pacientes en el mismo estudio recibi prednisolona ms aspirina, y ninguno de ellos present aneurismas. Un efecto perjudicial de los corticoides en los pacientes con vasculitis no tendra precedentes, y varios trabajos recientes han suscitado inters sobre un posible papel de los corticoides en el tratamiento de la EK. Una encuesta retrospectiva de los registros de casi 300 nios tratados con o sin corticoides entre 1982 y 1998 [59] y dos ensayos prospectivos aleatorios y abiertos [60,61], encontraron que los pacientes que recibieron corticoides adems de IGIV tuvieron una duracin ms corta de la fiebre y una dismi-
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nucin ms rpida de los marcadores inflamatorios que el grupo sometido a tratamiento estndar. En todos los estudios, el tratamiento con corticoides ha sido bien tolerado, sin efectos adversos importantes. Actualmente la mayora de los mdicos que se especializan en la atencin de la EK emplea dosis en bolo de metilprednisolona intravenosa (MPIV) en los nios en quienes la inflamacin persiste a pesar de al menos dos dosis de IGIV [51]. Un ensayo apoyado por los National Institutes of Health comparando los resultados en nios que recibieron tratamiento inicial con MPIV ms IGIV frente a IGIV sola, ha completado el reclutamiento. Los resultados de este ensayo pronto podrn aportar informacin definitiva respecto al posible papel de los corticoides en el tratamiento primario de la EK.
Retratamiento
La fiebre persiste o reaparece 48 horas despus del tratamiento inicial con IGIV en el 10 al 15% de los pacientes [62]. La fiebre persistente o que se recrudece es especialmente preocupante, porque suele indicar una vasculitis mantenida con riesgo aumentado de presentar aneurismas de las arterias coronarias (12,2 frente al 1,4% en un anlisis) [54]. En otro estudio, la fiebre persistente fue el nico factor que predijo la aparicin posterior de aneurismas [37]. Por lo tanto, es extremadamente importante no pasar por alto los aumentos leves de la temperatura en los nios con EK; hay que asumir que estas elevaciones representan que la enfermedad no est controlada completamente si no se demuestra lo contrario. Los pacientes que siguen febriles despus de la primera dosis de IGIV suelen tratarse con una segunda y quiz con una tercera dosis de IGIV, 2 g/kg [51]. Esta prctica se basa en el aparente efecto dosis-respuesta de la IGIV [63]. Sin embargo, los nios no suelen ser retratarse hasta al menos 48 horas despus de la dosis inicial de infusin de la IGIV, porque la fiebre antes de este momento puede representar una reaccin a la medicacin. Un subgrupo de pacientes con EK parece ser resistente al tratamiento con IGIV, incluso despus de mltiples dosis. Estos pacientes tienen el mayor riesgo de presentar aneurismas de las arterias coronarias y secuelas a largo plazo de la enfermedad. Los tratamientos que son efectivos en otras formas de vasculitis, como los corticoides, la pentoxifilina, la plasmafresis y la inmunosupresin, se han empleado en estos pacientes. Los estudios prospectivos no han comparado estas opciones, pero la mayora de los especialistas trata a los nios que no han respondido a la IGIV y todava tienen una EK activa con una o tres dosis diarias de metilprednisolona en bolo (30 mg/kg) [51]. Si este tratamiento no es efectivo, una dosis nica de infliximab, 5 mg/kg, puede resultar beneficiosa [64]. La necesidad de agentes inmunosupresores ms potentes (p. ej., ciclofosfamida o ciclosporina) en la EK no est clara. Estos medicamentos son relativamente txicos, con un inicio tardo de la accin. La fiebre generalmente dura menos de 3 semanas incluso en los casos ms graves de EK, por lo que pocos pacientes seguirn estando lo bastante enfermos como para pensar en la inmunosupresin en el momento en que se hayan agotado los tratamientos de rutina. Cuando los sntomas se prolongan ms all de 3 o 4 semanas, hay que pensar en un diagnstico alternativo, incluyendo las vasculitis crnicas como la PAN.
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Consideraciones adicionales
Hay que realizar una ecocardiografa pronto en la fase aguda de la enfermedad y entre 6 y 8 semanas despus del inicio para confirmar la eficacia del tratamiento [38]. Tambin hay que repetir la exploracin fsica de los pacientes durante los primeros 2 meses para detectar arritmias, insuficiencia cardaca, insuficiencia valvular o miocarditis. Los nios con anomalas de las arterias coronarias reciben generalmente tratamiento antitrombtico a largo plazo con aspirina, dipiridamol u otros agentes, adems de someterse a valoraciones cardacas regulares. Una dilatacin arterial coronaria inferior a 8 mm suele regresar con el tiempo, y la mayora de los aneurismas ms pequeos se resuelven completamente en la ecocardiografa [65]. La curacin se produce por proliferacin fibrontima, a menudo acompaada de calcificacin, y la reactividad vascular no vuelve a la normalidad a pesar de un aspecto macroscpico normal [66]. Por lo tanto, los nios deben seguirse de forma indefinida despus de una EK, un aspecto que destaca un caso de muerte sbita en un nio de 3,5 aos de edad al cabo de 3 meses despus de que las arterias coronarias dilatadas hubieran recuperado un aspecto ecocardiogrfico normal [67]. La autopsia revel una obliteracin de la luz de la arteria coronaria descendente anterior izquierda por fibrosis, con evidencia de inflamacin activa mantenida en las arterias epicrdicas. Los nios con EK grave que presentan oclusin arterial coronaria pueden experimentar infarto de miocardio, arritmias o muerte sbita, y los que muestran oclusin arterial perifrica pueden experimentar isquemia o gangrena [68]. Se han intentado varios tratamientos para restaurar la circulacin, aunque el control de la inflamacin vascular con suficientes IGIV o corticoides es un requisito previo esencial para la reperfusin arterial. Por lo tanto, los tratamientos pueden incluir terapia antitrombtica, si existe trombosis arterial, o vasodilatadores, si la viabilidad del tejido se ve amenazada principalmente por vasoespasmo. Al menos un estudio sugiere un posible papel del abciximab, un anticuerpo monoclonal que inhibe el receptor de la glucoprotena plaquetaria IIb/IIIa [69]. Un grupo de la University of Utah describi un aumento de la resolucin de los aneurismas en los pacientes con EK que recibieron abciximab en comparacin con los que recibieron el tratamiento convencional. Sin embargo, las descripciones posteriores de casos han resultado menos prometedoras. Globalmente, con el tratamiento moderno y el seguimiento cardiolgico, el pronstico de los nios con EK es excelente. El seguimiento a largo plazo de los nios sin anomalas persistentes de las arterias coronarias en Japn no ha demostrado un aumento de la morbilidad o la mortalidad despus de 25 aos [70]. De hecho, los estudios sugieren que el miedo a un suceso cardaco es ms incapacitante que los problemas mdicos reales en la mayora de los nios que han tenido EK [71]. Por lo tanto, los cuidadores deben ser especialmente cuidadosos para tranquilizar a las familias cuando sea preciso.
Poliarteritis nudosa
La PAN es una vasculitis necrotizante sistmica con formacin de aneurismas que afecta a las arterias pequeas y medianas. Esta enfermedad es importante histricamente ya que fue la primera causa no infecciosa de dao vascular identificada. En 1866, el amplio
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estudio de Kussmaul y Maier describi a un sastre de 27 aos de edad con afectacin visceral difusa adems de signos de inflamacin sistmica (fiebre, fatiga, prdida de peso). Sin embargo, al menos una tercera parte de los nios con PAN tienen una forma ms limitada, que afecta principalmente a la piel y las articulaciones. En todo el mundo, la PAN se asocia habitualmente con las infecciones por las hepatitis B y C [72]. Quiz debido a la relativa infrecuencia de estas infecciones en los nios, la PAN peditrica es bastante rara, especialmente en Norteamrica. Cuando se produce antes de la edad adulta, la incidencia de la PAN es mxima a los 9 o 10 aos de edad, y puede ser ligeramente ms frecuente en nios que en nias [14]. No se ha identificado una asociacin gentica clara, aunque varios estudios sugieren una asociacin con la fiebre mediterrnea familiar (FMF). Hasta el 1% de los pacientes con FMF presentan PAN, pero en stos parece ser ms leve que la enfermedad idioptica y se asocia con un mejor pronstico [73]. La PAN cutnea suele limitarse a la piel y el sistema musculoesqueltico. Generalmente ocurre despus de un dolor de garganta o una faringitis estreptoccica. Livedo reticularis, exantema maculopapular, ndulos cutneos dolorosos, paniculitis, edema muscular y artritis afectan principalmente a las rodillas y los tobillos [74]. Los reactantes de fase aguda pueden ser normales o estar aumentados, lo que refleja al menos en parte la gravedad de la infeccin desencadenante [75,76]. Los sntomas constitucionales suelen ser leves. Aunque la afectacin sistmica es bastante rara, estos pacientes deben observarse de cerca para detectar la aparicin de la enfermedad sistmica. Los sntomas son ms molestos que incapacitantes, y el tratamiento generalmente consiste en AINE y corticoides. La enfermedad tiende a persistir o recidivar, por lo que muchos pacientes precisan agentes ahorradores de corticoides para su tratamiento a largo plazo. Estos frmacos pueden incluir metotrexato u otros agentes inmunosupresores; tambin se ha descrito que los inhibidores del TNF son efectivos [77]. La profilaxis con penicilina puede evitar los brotes de la enfermedad causados por infecciones estreptoccicas recurrentes. La PAN sistmica puede afectar prcticamente a cualquier arteria muscular. En consecuencia, adems de los sntomas constitucionales, puede causar una amplia variedad de disfunciones orgnicas. Prpura palpable, livedo, lesiones drmicas necrticas (fig. 4), dolor abdominal, artritis/artralgia, miositis/mialgia, hipertensin renovascular, deficiencias neurolgicas, enfermedad pulmonar y arteritis coronaria se pueden ver en el momento de la presentacin o durante el curso de la enfermedad, por lo que la PAN debe considerarse en el diagnstico diferencial de cualquier cuadro inflamatorio sistmico no diagnosticado [78]. Debido a su pleomorfismo, la PAN se puede confundir con la artritis reumatoide juvenil de inicio sistmico, la EK o la dermatomiositis. Sin embargo, los pequeos vasos estn respetados en la PAN clsica, por lo que la glomerulonefritis tpicamente no es un signo de esta enfermedad. El estudio de laboratorio suele reflejar la inflamacin sistmica mantenida, incluyendo anemia, leucocitosis, trombocitosis y elevacin de la VSG, la PCR y las inmunoglobulinas. Unos ANCA positivos indican generalmente glomerulonefritis pauciinmunitarias ms que PAN. Proteinuria, hematuria y aumentos de las cifras sricas de nitrgeno ureico y creatinina tambin son hallazgos frecuentes. Las cifras de complemento son normales. El diagnstico requiere generalmente una biopsia tisular o una documentacin radiolgica de la vasculitis. Los estudios de imagen muestran una ima-
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Fig. 4. Livedo reticularis ulcerativa caracterstica de la poliarteritis nudosa.
gen tpica en rosario de los vasos, causada por reas alternantes de estrechamiento y dilatacin vasculares que dan a la PAN su nombre. Patolgicamente, esta manifestacin corresponde a afectacin vascular segmentaria con formacin de ndulos y aneurismas derivados de la necrosis fibrinoide panmural. No se observa un depsito evidente de complemento o inmunoglobulina. El tratamiento suele dirigirse a disminuir la inflamacin vascular sistmica, principalmente con dosis altas de corticoides. Otros agentes inmunosupresores, sobre todo dosis orales diarias o intravenosas mensuales de ciclofosfamida, parecen ser beneficiosas para mejorar los resultados. Azatioprina, metotrexato, IGIV y, ms recientemente, modificadores de la respuesta biolgica como los inhibidores del TNF, se han empleado en una serie de pacientes. Se necesitan ensayos controlados aleatorios para determinar los tratamientos de remisin y de mantenimiento ms efectivos adems de los predictores de respuesta individual de los pacientes. Sin embargo, las revisiones recientes de la PAN en los nios sugieren un pronstico global excelente, con una tasa de mortalidad a los 4 aos por debajo del 5% [14].
Arteritis de Takayasu
La AT es la tercera forma de vasculitis de la infancia ms frecuente [79]. Su causa sigue siendo desconocida, aunque la histopatologa y la inmunohistoqumica de las muestras de biopsia y de autopsia de adultos con AT sugieren principalmente un mecanismo mediado por clulas T [80]. Patolgicamente, las lesiones de la AT consisten en cambios granulomatosos que progresan desde la adventicia vascular hasta la media, indistinguibles de los que se observan en la arteritis de clulas gigantes y la arteritis temporal [81]. El diagnstico de AT se basa en la distribucin de la afectacin principalmente la aorta y sus ramas y la edad joven de los pacientes, tpicamente menores de 40 aos. La AT es ms frecuente en Extremo Oriente y frica Occidental que en Europa y Norteamrica. Se han encontrado algunas asociaciones con el HLA en Japn, pero stas no se han confirmado en otras poblaciones [82]. El inicio de la AT es ms frecuente durante la tercera dcada de la vida, pero la enfermedad infantil se ha descrito ya en el primer ao [75]. Igual que en los adultos, existe un
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predominio importante de pacientes femeninas en los nios con AT, y la distribucin de la afectacin vascular es paralela tambin a la de los adultos, con predominio de la afectacin artica difusa. En una revisin reciente de la AT infantil, la edad media de inicio fue de 11,4 aos y las dos terceras partes de los pacientes eran mujeres [83]. Los signos y sntomas incluyeron hipertensin, cardiomegalia, elevacin de la VSG, fiebre, fatiga, palpitaciones, vmitos, ndulos, dolor abdominal, artralgia, claudicacin, prdida de peso y dolor torcico. El retraso en el diagnstico en los nios fue de 19 meses, notablemente ms largo que el descrito en la mayora de las series de adultos [84]. Debido posiblemente al retraso en el diagnstico, la mortalidad fue del 33%, tambin significativamente ms elevada que la encontrada en las series de adultos. Cuando se sospecha AT, la angiografa ha sido el mtodo estndar empleado para el diagnstico. El tamao de los vasos afectados y la naturaleza irregular de la inflamacin vascular hacen que las biopsias no sean prcticas. En los ltimos aos, las angiografas con TC y RM han demostrado ser tan tiles como las angiografas tradicionales y mucho menos invasivas. La RM ha aadido la ventaja de poner en evidencia la inflamacin mantenida de la pared vascular. Esta informacin es especialmente til debido a la necesidad de suprimir la vasculitis completamente para evitar la progresin de la enfermedad. Los marcadores de laboratorio pueden ser completamente normales a pesar de la inflamacin mantenida, por lo que la RM ofrece una prueba potencialmente ms sensible para la enfermedad residual [85]. Al igual que en todas las vasculitis, el diagnstico precoz y el tratamiento agresivo son importantes en la AT para evitar el dao vascular irreversible con el compromiso resultante de rganos vitales. Los corticoides y los agentes inmunosupresores tpicos empleados en otras vasculitis (incluyendo ciclofosfamida, metotrexato y azatioprina) han mostrado una eficacia variable en la AT. Un estudio reciente en adultos con AT de la Cleveland Clinic document una tasa de respuesta elevada a los inhibidores del TNF [3]. Sin embargo, antes de empezar este tratamiento, es importante estudiar si los pacientes tienen tuberculosis, porque la aortitis se asocia con infecciones micobacterianas, especialmente en pases menos desarrollados [86].
Angetis primaria del sistema nervioso central

La angetis primaria del sistema nervioso central (APSNC) es potencialmente una de las enfermedades ms complejas a las que puede enfrentarse un mdico, tanto desde el punto de vista diagnstico como teraputico [87]. Por definicin, las manifestaciones sistmicas de la enfermedad suelen estar ausentes, tpicamente los reactantes de fase aguda son normales, y el estudio del LCR tambin puede ser irrelevante [88]. Por lo tanto, para hacer el diagnstico antes de que el paciente acuda para su autopsia, los mdicos deben tener un elevado ndice de sospecha cuando los nios manifiestan incluso una sugestin escasa de vasculitis. Una revisin reciente basada en 62 pacientes con APSNC infantil (APSNCi) ayuda a arrojar luz sobre los sntomas que podran sugerir la inclusin de la APSNC en el diagnstico diferencial en un nio [89]. La cefalea (80%) y las deficiencias neurolgicas focales (78%) fueron los sntomas de presentacin ms frecuentes, seguidos de hemiparesia en el 62% de los casos. Cuando una infeccin, un txico o una anomala vascular no pueden explicar estos hallazgos de forma claramente
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definida, est indicado el estudio de imagen cerebral y de los vasos cerebrales. Una RM normal junto con un LCR normal tienen un valor predictivo negativo elevado de APSNCi. Sin embargo, en el 5 al 10% de los casos de APSNCi, slo una biopsia menngea y cerebral, dirigida por anomalas clnicas o en la RM o realizada a ciegas, revela la evidencia diagnstica de la vasculitis. Aunque la biopsia cerebral sigue siendo el estndar de referencia para el diagnstico de la APSNCi, incluso estos resultados pueden ser falsamente negativos debido a la naturaleza irregular de la enfermedad. La biopsia es til tambin para excluir cuadros parecidos a vasculitis del SNC, especialmente infecciones atpicas que podran empeorar si se inicia empricamente un tratamiento inmunosupresor. La APSNC puede ser rpidamente progresiva y neurolgicamente devastadora, por lo que los riesgos de los procedimientos diagnsticos deben contrapesarse con la necesidad de un diagnstico y la de iniciar el tratamiento rpidamente. ste incluye invariablemente corticoides y un potente agente inmunosupresor, en general ciclofosfamida. Los resultados con estos agentes para conseguir el control inicial de la enfermedad, seguidos de metotrexato o azatioprina como tratamiento de mantenimiento, son excelentes [89].
Vasculitis asociadas con anticuerpos citoplasmticos antineutrfilo Granulomatosis de Wegener

La granulomatosis de Wegener (GW) es infrecuente en nios. Se trata de una inflamacin granulomatosa necrotizante de los vasos de pequeo y mediano calibre que afecta a los riones y a los tractos respiratorios superior e inferior. Como en otras vasculitis asociadas con ANCA, las biopsias de las lesiones activas revelan la existencia de una poliangetis pauciinmunitaria microscpica. Las pruebas serolgicas son positivas para los ANCAc, dirigidos contra PR-3. Los datos disponibles sugieren que las manifestaciones clnicas en los nios son similares a las de los adultos [90]. En un estudio reciente en 17 nios, se observ afectacin nasal y sinusal en el 100%, enfermedad respiratoria en el 87%, artralgias, hallazgos oculares o afectacin cutnea o renal en ms del 50%, enfermedad gastrointestinal en el 41% y afectacin del SNC en el 12% [91]. En sta y en otras series peditricas, la estenosis subgltica ha sido ms frecuente que en adultos, encontrndose casi en el 50% de los nios con GW. Aunque la causa de la GW sigue siendo desconocida, la patogenia parece estar relacionada con los ANCA. Los ANCA probablemente estabilizan la adherencia de neutrfilos arrollados al endotelio, y activan a los netrfilos y los monocitos para llevar a cabo un brote oxidativo. La activacin de las clulas fagocticas causa un aumento de la expresin de citocinas proinflamatorias (p. ej., TNF- e IL-8), con el resultado de citotoxicidad localizada de la clula endotelial [11]. La mayora de los nios con GW presenta sntomas de vas respiratorias superiores como epistaxis, sinusitis, otitis media o prdida auditiva. Tos, sibilantes, disnea y hemoptisis son algunas de las manifestaciones del tracto respiratorio inferior. Las causas benignas de estos sntomas son mucho ms prevalentes que la GW en los nios, por lo que estos pacientes suelen tratarse por infecciones o alergias. Posteriormente, a pesar de la posible gravedad de la glomerulonefritis que se observa en la GW, la afectacin
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renal puede ser asintomtica inicialmente. Por lo tanto, como en otras enfermedades raras, los pediatras deben acordarse de tener en cuenta la GW en un nio con enfermedad respiratoria que es inusualmente persistente o grave. Las radiografas de trax pueden ser especialmente tiles cuando se sospecha un diagnstico de GW, porque incluso hasta una tercera parte en nios asintomticos tienen anomalas radiolgicas. La confirmacin de un diagnstico de GW se basa sobre todo en los resultados de la biopsia. La inflamacin vascular granulomatosa necrotizante es muy sugestiva en un nio con signos clnicos consistentes. Los ANCAc dirigidos contra PR-3 son positivos en la mayora de los pacientes [92]. Aunque estos autoanticuerpos son muy especficos, se pueden encontrar en otras enfermedades, como la fibrosis qustica, que son mucho ms frecuentes en los nios. De acuerdo con esto, un ttulo de ANCA positivo no debe sustituir a la biopsia tisular para confirmar el diagnstico de la GW, ni la deteccin de los ANCA debe sustituir a una historia cuidadosa y a una exploracin fsica detalladas. El papel de la monitorizacin de los ttulos de los ANCA como marcador de la actividad de la enfermedad tambin est en discusin. Algunos estudios han demostrado una correlacin entre los ttulos crecientes de los ANCA y las recadas de la GW, mientras que otros no han encontrado correlacin [93]. Actualmente, la variabilidad intrapaciente y entre pacientes de los ttulos de anticuerpos significa que generalmente no se recomienda el tratamiento de las recadas previstas basado slo en el aumento de los ttulos de los ANCA. Sin un tratamiento inmunosupresor efectivo la GW suele ser rpidamente progresiva, e incluso fatal. Las actuales prcticas teraputicas reflejan este potencial, y se basan en terapias combinadas potentes que incluyen corticoides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato y, ms recientemente, micofenolato mofetil y bloqueadores del TNF-. Los datos preliminares demostraron que el agente anti-TNF etanercept no se mostr efectivo en adultos con GW, pero el infliximab aparentemente s lo fue [4]. No est claro si este hallazgo representa una diferencia fundamental en los agentes o simplemente que tienen potencias distintas, pero seala la necesidad de estudios colaborativos sobre nuevos agentes en el tratamiento de las enfermedades raras, ms que la experimentacin desordenada por mdicos de forma aislada. A pesar del progreso en el tratamiento de la GW, la enfermedad sigue causando una morbilidad y una mortalidad significativas por las recadas y la toxicidad relacionada con el tratamiento. La estenosis subgltica no responde al tratamiento sistmico, sino que requiere dilatacin quirrgica e inyecciones locales de corticoides. En los pacientes con enfermedad respiratoria superior limitada, la trimetoprima/sulfametoxazol se ha mostrado beneficiosa [94], quiz al suprimir las infecciones respiratorias superiores que podran activar la inflamacin vascular.
Poliangetis microscpica
La poliangetis microscpica es una vasculitis necrotizante de los pequeos vasos sin formacin de granulomas. Las manifestaciones clnicas se centran tpicamente alrededor de la afectacin del rin y del pulmn, especialmente glomerulonefritis segmentaria focal y hemorragia pulmonar. La enfermedad se caracteriza por unos ANCAp positivos con reactividad frente a la mieloperoxidasa (MPO) mediante inmunoblot. De hecho, estos autoanticuerpos parecen ser fundamentales en la patogenia de la enfermedad, acti-
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vando los neutrfilos, cuyos grnulos citotxicos causan dao vascular local [95]. Por lo tanto, hay que ser prudente al hacer el diagnstico de poliangetis microscpica en ausencia de unos ANCA positivos. Sin embargo, tambin es necesaria la confirmacin del diagnstico con biopsia o radiologa de la inflamacin vascular, porque se pueden encontrar ANCA inespecficos en diversas enfermedades diferentes, incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal, la colangitis esclerosante primaria y la silicosis. Un diagnstico de poliangetis microscpica parece identificar una enfermedad con un curso grave y crnico y un riesgo importante de insuficiencia renal crnica. La mayora de los pacientes parecen precisar ciclofosfamida para conseguir el control de la enfermedad. Agentes ms suaves pueden ser adecuados para mantener las remisiones [96]. Ms recientemente, una pequea serie no controlada sugiri que una tanda nica de 4 semanas de rituximab podra sustituir a la ciclofosfamida y los corticoides a largo plazo [5]. Estudios ms amplios dirigidos a confirmar este hallazgo empezarn a reclutar pacientes en breve.
Sndrome de Churg-Strauss
El SCS es extremadamente raro en nios. La primera descripcin de esta enfermedad de los pequeos vasos de los pulmones, la piel, los nervios perifricos, el corazn y el tracto gastrointestinal en un nio de edad anterior a la adolescencia se hizo slo en la ltima dcada. La fase prodrmica del SCS se manifiesta nicamente como rinitis alrgica y asma, y puede persistir durante muchos aos. La segunda fase se caracteriza por empeoramiento del asma, eosinofilia perifrica e infiltrados pulmonares. Slo durante la tercera fase o vascultica se hacen evidentes las manifestaciones de vasculitis sistmica, con prdida de peso, fiebre, artralgia, mialgia, exantema nodular y neuropata. Los sntomas de asma suelen ceder durante la fase vascultica. En algunos casos, puede resultar difcil diferenciar el SCS de la PAN, aunque en el SCS la hipertensin renal y la nefritis son infrecuentes y la eosinofilia perifrica es bastante llamativa. La biopsia tisular suele ser diagnstica, con infiltrados eosinoflicos perivasculares importantes y granulomas extravasculares ocasionales. En el SCS se pueden encontrar ANCA dirigidos contra PR-3 y MPO. La pauta ptima para tratar el SCS no est clara, aunque un tratamiento de remisin agresivo inicial, seguido de un tratamiento de mantenimiento ms leve, puede ofrecer la mejor combinacin de seguridad y eficacia [96]. Es necesario el control de la enfermedad porque el SCS no tratado suele ser progresivo. La mayora de las muertes estn causadas por afectacin cardaca, seguida de enfermedad grave gastrointestinal y del SNC. Afortunadamente, como el SCS es exquisitamente sensible a los corticoides, stos ofrecen un buen tratamiento puente hasta que los efectos de los agentes de remisin se hacen evidentes.
Vasculitis secundarias
La vasculitis se puede producir en el contexto de una amplia serie de infecciones, medicamentos y enfermedades sistmicas. Estas situaciones parecen representar una susceptibilidad aumentada a la inflamacin vascular, porque la mayora de las personas expuestas a estos virus (parvovirus B19, VIH, varicela), Rickettsia, bacterias, hongos,
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micobacterias, enfermedades inflamatorias sistmicas (lupus eritematoso sistmico, dermatomiositis juvenil [DMJ], artritis reumatoide juvenil, sarcoidosis, sndrome inflamatorio intestinal, tumores) y frmacos (incluyendo leflunomida, inhibidores del TNF y agentes antitiroideos) no presentan vasculitis. Se han descrito tanto vasculitis lucocitoclsticas como necrotizantes [97]. En la mayora de los casos, la retirada del desencadenante o el control del cuadro que provoca la vasculitis da lugar a su remisin.
Enfermedad de Behet
La enfermedad de Behet (EB) es una enfermedad inflamatoria multisistmica con manifestaciones similares a las de las espondiloartropatas. Se caracteriza por la trada de lceras orales recurrentes, lceras genitales y uvetis, pero cualquier sistema orgnico puede estar afectado, incluyendo la piel, las articulaciones [98], el SNC o el tracto gastrointestinal, y la inflamacin vascular suele ser un signo prominente. Pueden estar afectadas tanto arterias como venas, pero parece haber una especial predileccin por las vnulas. Tambin es caracterstica de la EB una propensin a la aparicin de trombosis, incluyendo trombosis venosa profunda y tromboflebitis. Asimismo pueden existir aneurismas arteriales, y los aneurismas pulmonares son una causa importante de mortalidad [99]. Se cree que la EB sucede cuando un agente infeccioso desencadena una respuesta inflamatoria ampliada en un husped genticamente susceptible. En las poblaciones japonesa y turca, en las que la enfermedad es ms prevalente, el HLA-B51 es un marcador de EB [100], y la respuesta inmunitaria celular aberrante parece implicar a las clulas T-. Los mecanismos inmunitarios mediados por anticuerpos tambin pueden desempear un papel, dados los casos de EB neonatal transitoria causada aparentemente por el paso transplacentario de anticuerpos desde las madres afectadas. Varios agentes inmunomoduladores, incluyendo el IFN-, la talidomida y la dapsona, son efectivos en algunos casos de EB, al igual que una serie de agentes inmunosupresores, como los corticoides, la ciclofosfamida y la azatioprina [101]. El pronstico de la EB parece ser peor en chicos jvenes. Globalmente, la enfermedad es menos grave en los pases occidentales.
Sndromes de fiebre peridica

Durante los ltimos 5 aos se han descrito nuevos cuadros autoinflamatorios causados por mutaciones en los reguladores de la inflamacin. Cuando estos sndromes de fiebre peridica se han caracterizado mejor, ha salido a la luz una asociacin con vasculitis. El defecto gnico responsable de la FMF, una mutacin disfuncional de la protena pirina, predispone a los portadores a presentar PSH y PAN [102]. Un grupo de Alemania ha descrito recientemente una vasculitis de pequeos vasos en un paciente en quien haba encontrado otro sndrome de fiebre peridica causado por la mutacin del sndrome peridico asociado con el receptor del TNF [103]. Los autores han establecido la hiptesis de que el metabolismo anormal del TNF en este paciente ha dado lugar a una activacin leucocitaria prematura y a dao endotelial. Todava no se conoce hasta qu punto anomalas similares en los reguladores de la inflamacin pueden explicar otros casos de vasculitis, pero estos descubrimientos han abierto nuevas vas de investigacin sobre la patogenia de las enfermedades vasculares sistmicas.
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Resumen
La vasculitis es rara en los nios y, aparte de la PSH y quiz la EK, la mayora de los pediatras que trabajan nunca se encontrarn con ningn caso. Sin embargo, el progreso en el diagnstico y el tratamiento de estas enfermedades ha permitido que la mayora de los nios con vasculitis tengan un pronstico razonablemente bueno. De acuerdo con esto, es importante tener en cuenta la vasculitis como una posible causa de inflamacin no explicada, exantemas extraos o combinaciones de sntomas inhabituales. Aunque el estudio y el tratamiento de la sospecha de vasculitis son difciles en el mejor de los casos, son imposibles si no se piensa en el diagnstico.
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