CAAPPTTUULLOO 22::II NNFFLLAAMMAACCIINN AAGGUUDDAAYY CCRRNNIICCAA La inflamacin es una reaccin compleja ante agentes lesivos, que consta de respuestas

vasculares, migracin yactivacin de leucocitos, y reacciones sistmicas. Es fundamentalmente una respuesta protectora, aunque en ocasionespuede ser daina. I NFLAMACIN AGUDA Es una respuesta rpida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa del husped Estmulos: Infecciones y toxinas microbianas Traumatismo (romo o penetrante) Agentes fsicos y qumicos Necrosis tisular (por cualquier causa) Cuerpos extraos Reacciones inmunitarias (de hipersensibilidad) Cambios Vasculares: Cambios en el flujo y calibre vasculares: o Vasodilatacin: por histamina y NO. o Estasis: flujo sanguneo lento y hemates concentrados, por prdida de lquido. Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: Signo distintivo de la inflamacin. Se da en 2 fases, laprimera transitoria inmediata que dura 30 minutos o menos, mediada por histamina y leucotrienos, la segundaretardada que empieza 2 horas mas tarde y dura unas 8 horas mediada por cininas, productos del complemento yotros factores. Formacin de hiatos endoteliales por contraccin endotelial: Ubicacin: Vnulas Agentes causantes: Mediadores vasoactivos

Frecuencia: Ms frecuentes

Duracin: Rpido y de corta duracin o

Agresin directa Ubicacin: Arteriolas, capilares y vnulas Agentes causantes: Toxinas, quemaduras, agentes qumicos Duracin: Rpido y de larga duracin Lesin dependiente de leucocitos: Ubicacin: Vnulas Agentes causantes: Leucocitos Frecuencia: Frecuentemente en pulmn Duracin: Larga duracin o Trascitosis aumentada :

Ubicacin: Vnulas

Agentes causantes: Factor de crecimiento derivado del endotelio vascular o Angiognesis: :

Ubicacin: Sitios de formacin de nuevos vasos

Duracin: Persiste hasta que se forman los nuevos vasos celulares Extravasacin de Leucocitos: Est regulada por la unin de molculas complementarias de adhesin en el leucocitos y en la superficie del endotelio, ylos mediadores qumicos, que afectan este proceso modulando la expresin en a superficie. Rodadura: o Induccin de molculas de adhesin por las clulas endoteliales:

Histamina, trombina y el factor activador plaquetario estimulan la redistribucin de la selectina Pdesde sus almacenes intracelulares en grnulos (cuerpos de Weibel-Palade) a la superficie celular

Macrfagos residentes, mastocitos y clulas endoteliales responde a agentes agresores segregandocitocinas (TNF, IL-1 y quimiocinas) induciendo varias molculas de adhesin.

Luego de unas horas las clulas endoteliales segregan selectina E. o Expresin de ligandos por leucocitos: Los leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono (Sialil-Lewis X)para las selectinas. Como son de baja afinidad, los leucocitos ligados se desprenden y fijan otra vez, rodandopor la superficie endotelial (rodadura). Adhesin: o Induccin de expresin de ligandos por el endotelio: Las citocinas inducen la expresin endotelial de ligandospara integrinas (protenas presentes en la superficie leucocitaria) o Activacin de integrinas: Las quimiocinas convierten las integrinas a un estado de alta afinidad. o Unin integrinas-ligandos: La unin, de alta afinidad, hace que los leucocitos dejen de rodar, su citoesqueletose reorganiza y se extienden sobre la superficie endotelial. Diapdesis o Transmigracin: Migracin de los leucocitos a travs del endotelio. Se da por quimiocinas queestimulan dicha migracin, as como tambin ciertas molculas de adhesin endotelial facilitan este proceso.Atraviesan la membrana basal segregando colagenasas. Predomina en las vnulas. Una vez que penetran en eltejido conectivo, son capaces de adherirse a la matriz extracelular por medio de integrinas, retenindose en ellugar en donde se necesitan. Quimiotaxis: Migracin de leucocitos hacia el rea infectada, luego de la transmigracin. Se da por diferentesagentes los cuales se unen a receptores asociados a protena G de los leucocitos, desencadenando unamodificacin del citoesqueleto. o Agentes exgenos:

Los ms frecuentes son los productos bacterianos. o Agentes endgenos:

Componentes del sistema del complemento, especialmente el C5a

Productos de la va lipoxigenasa, particularmente el leucotrieno B 4

Citoquinas Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) 11 Activacin de Leucocitos: Es el resultado de varias vas de seales que se desencadenan en los leucocitos, dando lugar a aumentos en la [Ca 2+ ] i yla consiguiente activacin de enzimas como proteincinasa C y fosfoliapasa A 2 . Estmulos: Microbios, productos de clulas necrticas, complejos antgeno anticuerpo y citocinas. Respuestas funcionales: o Produccin de metabolitos de cido araquidnico: Como resultado de la activacin de fosfolipasa A 2 , por elaumento de la [Ca 2+ ] i o Desgranulacin y secrecin de enzimas lisosomales y activacin del estallido oxidativo.

o Secrecin de Citocinas: Amplifican y regulan las reacciones inflamatorias o Produccin de receptores de superficie implicados en la activacin:

Receptores de tipo Toll: Asociados a cinasa que desencadena la produccin de sustanciasmicrobicidas y citocinas. Desempean papeles esenciales en las respuestas celulares a: Lipopolisacridos bacterianos Nucletidos CpG no metilados ARN de doble cadena

Diferentes receptores asociados a protena Gq: Producen quimiotaxis y reconocen Pptidos cortos conteniendo residuos N-fomilmetionil Quimiocinas Elementos del sistema de complemento como C5a Mediadores lipdicos de la inflamacin: Como factor activador de plaquetas, prostaglandina E,leucotrieno B4.

Receptores para citoquinas

Receptores para opsoninas: Favorecen la fagocitosis de microbios. Las opsoninas ms comunes sonlas Ig, especialmente la IgG, protenas del complemento, particularmente C3, y lectinas Fagocitosis Reconocimiento y unin: o

Receptores:

Receptores de manosa: Se encuentra en el macrfago y fija residuos terminales de manosa y fucosa delas glucoprotenas y glucolpidos, azcares que forman parte de la pared celular de las clulasmicrobianas.

Receptores limpiadores (scavenger): Median la endocitosis de LDL oxidadas o acetiladas. o Eficacia: Se potencia en gran medida cuando los microbios estn opsonizados por protenas especficas paralas cuales los fagotitos expresan receptores de alta afinidad. Interiorizacin : Una vez que los receptores se unen a sus ligando, se crean seudpodos, los cuales fluyenalrededor de la partcula que se va a interiorizar, dando lugar, finalmente, a un encerramiento completo dentrodel fagosoma. Luego se une a un grnulo lisosomal, formando el fagolisosoma, en el cual se descargan loscontenidos del lisosoma. Durante este proceso el neutrfilo y el monocito se desgranulan progresivamente. Lafagocitosis implica la polimerizacin de filamentos de actina, por lo tanto, muchas de las seales quedesencadenan fagocitosis son las mismas que las implicadas en la quimiotaxis. Muerte y degradacin: o Mecanismos dependientes de O 2 : La fagocitosis estimula un estallido en el consumo de O 2 y la produccin deintermediaros de oxgeno reactivos:

NADPH oxidasa: Esta enzima se localiza en la membrana plasmtica, y una vez que forma parte de lapared del fagolisosoma puede ser activada para generar radicales libres dentro del mismo. OxidaNADPH y en el proceso, reduce el oxgeno a anin superxido (O 2 ), que luego se convierte enperxido de hidrgeno (H 2 O 2 ) y que tambin puede reducirse al radical hidroxilo (OH).

Mieloperoxidasa: Esta enzima se encuentra en los grnulos azurfilos de los neutrfilos y, enpresencia de haluro como el Cl , convierte el H 2 O 2 en hipoclorito (HOCl), siendo el sistemabactericida ms eficaz de los neutrfilos. o Mecanismos independientes de O 2 :

Protena bactericida de aumento de la permeabilidad (BPI): Activa fosfolipasas que degradan losfosfolpidos de la membrana

Lisozima: Hidrolizan la unin del cido murmico-N-acetil-glucosamina, que se encuentra en elrevestimiento glucopeptdico de todas las bacterias

Lactoferrina: Protena fijadora de hierro por el cual compite con las bacterias.

Protena bsica mayor: Presente en eosinfilos, bactericida limitada pero altamente citotxica paraparsitos.

Defensinas: citotxicas para microbios y ciertas clulas animales

Hidrolasas cidas: Tras la muerte, degrada los microbios dentro de los lisosomas. Liberacin de productos del leucocito y lesin tisular inducida por el leucocito: Algunos componenteslisosomales son liberados al medio extracelular produciendo lesin endotelial y dao tisular, pudiendo amplificarlos agentes nocivos iniciales. Por esto la produccin de protenas lisosomales es regulada. Tras la fagocitosis, losneutrfilos rpidamente sufren apoptosis y son ingeridos por los macrfagos Defectos en la funcin de leucocitos Enfermedad DefectoGentica Dficit de adhesin leucocitaria 1 Cadenas b de las integrinas CD11/CD18Dficit de adhesin leucocitaria 2 Fucosil transferasa requerida para la sntesis de oligosacridosializado (receptor de selectina)Enfermedad granulomatosa crnica Disminucin del estallido oxidativoLigada a X NADPH oxidasa (de membrana)Autonmica recesiva NADPH oxidasa (citoplasmtica)Dficit de

mieloperoxidasa Sistema MPO-H2O2 ausenteSndrome de Chdniak-Higashi Protena implicada en el atraque Adquirida Agresin trmica, diabetes, neoplasia, sepsis, inmunodeficiencias QuimiotaxisHemodilisis, diabetes miellitus AdhesinLeucemia, anemia, sepsis, diabetes, neonatos, malnutricin Fagocitosis y actividad microbicida Terminacin de la respuesta inflamatoria aguda Pasiva : Los mediadores de la inflamacin tienen semividas cortas, se degradan despus de su liberacin, seproducen en rpidos estallidos y solamente en tanto que permanezca el estmulo. Activa : El proceso desencadena una variedad de seales de parada que sirven para terminar activamente lareaccin: o Lipoxinas antiinflamatorias: Provenientes de los leucotrienos proinflamatorios. o Citosina antiinflamatoria o Factor de transformacin del crecimiento B (TGF-B) Mediadores qumicos de la inflamacin La produccin de mediadores activos est desencadenada por productos microbianos o por proteanas del husped, talescomo las protenas del complemento, cinina y sistema de coagulacin que, a su vez, son activadas por microbios ytejidos daados.

14 Aminas Vasoactivas: o

Histamina:

Sntesis: Mastocitos, basfilos y plaquetas

Estmulos: Agresin fsica, reacciones inmunitarias que impliquen mastocitos, anafilotoxinas (C3a yC5a), protenas liberadoras de histamina derivadas de leucocitos, neuropptidos (sustancia P) ycitocinas (IL-1)

Accin: vasodilatacin arteriolar, aumento de la permeabilidad de las vnulas y vasoconstriccin delas grandes arterias.

Receptores: H1 de las clulas endoteliales o Serotonina:

Sntesis: Plaquetas y clulas enterocromafines

Estmulos: Cuando las plaquetas toman contacto con colgeno, trombina, ADP y complejos antgeno-anticuerpo, factor activador plaquetario (PAF) segregado por los mastocitos en infecciones mediadaspor IgE.

Accin: Aumento de la permeabilidad. Protenas Plasmticas: o Sistema del complemento: Las protenas que lo integran se enumeran desde C1 hasta C9, las cuales al activarsepueden degradar otras protenas del complemento, formando una cascada de una gran amplificacinenzimtica. El complemento comienza con:

Activacin de C3 convertasa que puede darse por 3 vas: Va clsica: Fijacin de C1 al complejo antgeno- anticuerpo IgM o IgG.

Va alternativa: Molculas de superficie bacteriana, polisacridos complejos, veneno de cobray otras sustancias. Va lectina: La lectina plasmtica se une a manosa y activa directamente a C1.

Escisin de C3 en C3a, que se libera, y C3b: Por la C3 convertasa.

Activacin de C5 convertasa: C3b se une covalentemente a clulas o molculas donde estactivndose el complemento, para formar C5 convertasa.

Escisin de C5 en C5a que se libera y C5b: Por la C5 convertasa.

Activacin del resto del complemento: C5b activa a C6, C7, C8 y C9.

Formacin del complejo de ataque de la membrana (CAM): Compuesto por mltiples C9.

Funciones: Fenmenos vasculares: C3a y C5a, denominados anafilotoxinas, estimulan la liberacin dehistamina, C5a activa la va de la lipoxigenasa en el metabolismo de cido araquidnico. Adhesin, quimiotaxis y activacin de leucocitos: C3a y C5a en mayor medida Fagocitosis: C3b acta como opsonina.

Adems de las vas mencionadas C3 y C5 pueden activarse por varias enzimas presentes en elexudado inflamatorio, tales como plasmina, calicrena, etc.

La activacin del complemento esta estrechamente controlada por protenas reguladoras en las clulasy en la circulacin Sistema cinina: La calicrena es una proteasa especfica que, activada por el factor XIIa de coagulacin, generacininas a partir de ciningenos. Las cininas tienen diferentes funciones:

Generacin de bradicidina: Aumenta la permeabilidad muscular y produce vasodilatacin

Generacin de C5a a partir de C5

Activacin del factor Hageman en factor XIIa o Sistema de coagulacin: (Se ve completo en captulo 4) La proteasa trombina suministra el principal eslabnentre el sistema de coagulacin y la inflamacin. Esta proteasa se une a receptores activados por proteasas detipo 1 (PAR-1), desencadenando varias respuestas.

Movilizacin de selectina P

Produccin de quimiocinas

Expresin de molculas de adhesin

Induccin de ciclooxigenasa -2

Produccin de prostaglandinas

Produccin de PAF. Metabolitos del cido araquidnico (Eicosanoides): Prostaglandinas, Leucotrienos y Lipoxinas El cido araquidnico es un cido graso poliinsaturado derivado del cido linoleico, de 20 carbonos (cido 5,8,11,14-eicosatetraenoico). Se libera de los fosfolpidos de membrana, gracias a las fosfolipasas, que pueden activarse porestmulos mecnicos, qumicos, fsicos u otros mediadores (C5a) Factor activador de plaquetas: o Qumica: Es un acetil-gliceril-ter-fosforilcolina, mediador derivado de fosfolpidos. o Funciones:

Induce agregacin plaquetaria.

Vasoconstriccin.

Broncoconstriccin.

Vasodilatacin y aumento de permeabilidad venular (100 a 10.000 veces ms potente que lahistamina).

Aumento de adhesin de leucocitos al endotelio mediada por integrinas, quimiotaxis y desgranulacin.

Citoquinas y quimiocinas. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) 17 xido Ntrico (NO): o Qumica: Gas soluble o

Sntesis: Clulas endoteliales, macrfagos y algunas neuronas. A partir de la L-arginina por medio de laenzima xido ntrico sintetiza (NOS). o Estmulo: Aumento de [Ca 2+ ]. o Accin:

Vasodilatacin: Mediante el aumento del GMPc.

Reduce respuesta inflamatoria: Reduciendo rodadura, adhesin y reclutamiento de leucocitos.

Microbicida: Por sus derivados, los cuales son radicales libres. Constituyentes Lisosomales de los leucocitos Los neutrfilos y los monocitos poseen grnulos que cuando se liberan pueden contribuir a la respuesta inflamatoria.Los neutrfilos tienen 2 tipos de grnulos. o Grnulos especficos o secundarios: Son de menor tamao, se secretan extracelularmente con facilidad y conmenores concentraciones agonistas y contienen:

Lisozima

Colagenasa

Gelatinasa

Lactoferrina

Activador de plasmingeno

Histaminasa

Fostatasa alcalina o Grnulos azurfilos o primarios: Son de mayor tamao, potencialmente ms destructivos, liberan suscontenidos primariamente dentro del fagosoma y requieren niveles elevados de agonistas para liberarseextracelularmente y contienen:

Mieloperoxidasas

Factores bactericidas (lisozima, defensinas)

Hidrolasas cidas

Proteasas Neutras: Elastasas, catepsina G, colagenasas, inespecficas) Radicales libres derivados de Oxgeno: Anin superxido (O 2 ), perxido de hidrgeno (H 2 O 2 ) y radicalhidroxilo (OH) son los ms comunes, y al ser liberados al medio extracelular durante la inflamacin, puedencausar: o Dao de clulas del endotelio: Aumentando la permeabilidad vascular. o Inactivacin de antiproteasas: Potenciando el dao tisular. o Agresin a otros tipos celulares: Clulas parenquimatosas, hemates, etc.

Neuropptidos : o Qumica: Pptidos de la familia de las taquicininas. o Ejemplo: Sustancia P. o Sntesis: Neuronas del SNC y SNP. o Estmulo: Doloroso generalmente. o Accin:

Transmisin de seales de dolor

Regulacin de la presin sangunea

Estimulacin de secrecin por clulas endcrinas

Aumento de la permeabilidad vascular Otros mediadores: Existen teoras sobre las sustancias que median respuestas en determinadas situaciones, perotodava no estn esclarecidas. o Respuesta a la hipoxia: Las clulas privadas de oxgeno, producen un factor denominado 1 que activamuchos genes implicados en la inflamacin. o

Respuesta a la necrosis: Se cree que las clulas necrticas, al descomponerse su ADN, generan cido rico,que cristaliza. Los cristales de cido rico estimulan la inflamacin y la respuesta inmunitaria subsiguientes. Resumen de mediadores qumicos de la inflamacin AccinMediador OrigenExtravasacin Quimiotaxis Otros Histamina y serotonina Mastocitos, plaquetas + -Bradicidina Sustrato plasmtico + - DolorC3a Protena plasmtica va hgado + - Fragmento opsnico (C3b)C5a Macrfagos + + Adhesin, activacin leucocitariaProstaglandinasFosfolpidos de membrana,mastocitosPotencian otrosmediadores- Vasodolatacin, dolor, fiebreLeucotrieno B 4 Leucocitos - + Adhesin, activacin leucocitariaLeucotrienos C 4 ,D 4 ,E 4 Leucocitos, mastocitos + - Broncoconstriccin, vasoconstriccinMetabolitos del O 2 Leucocitos + - Dao endotelial, dao tisularPAF Leucocitos, mastocitos + +Broncoconstriccin, cebadoleucocitarioIL-1 y TNF Macrfagos, otros - +Reacciones de fase aguda, activacinendotelialQuimiocinas Leucocitos, otros - + Activacin leucocitariaNO Macrfagos, endotelio + + Vasodilatacin, citotoxicidad Papel de los mediadores en diferentes reacciones de la inflamacin Vasodilatacin ProstaglandinasNOHistamina Aumento de la permeabilidad vascular Aminas vasoactivasC3a y C5a (a travs de la liberacin de aminas)BradicidinaLeucotrienos C 4 ,D 4 ,E 4 -

PAFSustancia P Quimiotaxis, reclutamiento y activacin leucocitaria C5aLeucotrieno B4QuimiocinasIL-1, TNFProductos bacterianos Fiebre IL-1, TNFProstaglandinas Dolor ProstaglandinasBradicidina Dao tisular Enzimas lisosomales del neutrfilo y macrfagoMetabolitos de oxgenoNO Resultados de la inflamacin aguda Resolucin Completa: Es el resultado final, cuando la agresin est limitada o es de vida corta, o cuando hahabido poca destruccin tisular y las clulas parenquimatosas daadas pueden regenerarse. Implica laeliminacin espontnea de los mediadores qumicos, con la subsiguiente vuelta a la permeabilidad vascularnormal, cese del infiltrado leucocitario, muerte de neutrfilos, y finalmente eliminacin del lquido del edema ylas protenas, leucocitos, agentes extraos y residuos necrticos del sitio de la inflamacin. Curacin por reemplazo de tejido conectivo (fibrosis):

Ocurre tras la destruccin tisular cuantiosa, cuando laagresin inflamatoria implica tejidos incapaces de regeneracin, o cuando existe una exudacin abundante defibrina. En las infecciones pigenas, hay una infiltrado intensa por neutrfilos y necrosis por licuefaccin. Eltejido destruido se reabsorbe y finalmente es reemplazado por fibrosis. Progresin de la respuesta tisular a inflamacin Crnica: ver ms adelante. Patrones morfolgicos de la inflamacin aguda Inflamacin serosa: Marcada por el derrame al exterior de un fluido fino (derrame) que, dependiendo del sitiode agresin, deriva del plasma o de las secreciones de clulas mesoteliales (pleura, peritoneo y pericardio) Inflamacin fibrinosa: Es una inflamacin serosa con agresiones ms intensas y la resultante mayorpermeabilidad vascular. Esto provoca que molculas mayores como el fibringeno pasen la barrera vascular, seforma la fibrina y se deposita en el espacio extracelular. Es caracterstico de inflamacin de revestimiento de lascavidades corporales, como meninges, pleura, pericardio. lcera: Es un defecto local, o excavacin, de la superficie de un rgano o tejido que est producido pordesprendimiento de tejido necrtico inflamatorio. I NFLAMACIN C RNICA Es una inflamacin de duracin prolongada en la cual la inflamacin activa, destruccin tisular e intento de reparacinse suceden simultneamente. Causas de inflamacin crnica Infecciones persistentes: De ciertos microorganismos como el bacilo tuberculoso, algunos virus, hongos yparsitos. Como son de baja toxicidad presentan una respuesta inmunitaria denominada hipersensibilidadretardada. Exposicin prolongada a agentes potencialmente txicos, exgenos o endgenos:

Por ejemplo silicosis porpartculas de slice inhaladas o aterosclerosis por lpidos endgenos txicos. Autoinmunidad: Cuando los agentes inmunitarios atacan los propios tejidos, por ejemplo artritis reumatoide olupus eritematoso. Caractersticas morfolgicas Infiltracin por clulas mononucleares: o Macrfagos:

Reclutamiento de monocitos de la circulacin: Similar al reclutamiento de neutrfilos

Formacin de macrfagos tisular

Activacin de macrfagos

Proliferacin local de macrfagos

Inmovilizacin de macrfagos o Linfocitos:

Ver captulo 6 Infiltracin de otras clulas: o Eosinfilos: Abundantes en reacciones inmunitarias mediadas por IgE y parsitos. El reclutamiento implicaextravasacin de la sangre y su migracin similar a la de otros leucocitos.

Destruccin Tisular: Inducida por la persistencia del agente agresor y/o por las clulas inflamatorias. Intento de curacin del tejido daado por sustitucin con tejido conectivo: Conseguido por la proliferacinde pequeos vasos (angiognesis) y, en particular, fibrosis. Inflamacin granulomatosa: Es un patrn distintivo de inflamacin crnica caracterizada por acumulacin focal de macrfagos activados que, confrecuencia, desarrollan apariencia semejante al epitelio (epitelioide). Inflamacin granulomatosa de cuerpo extrao: Ver captulo 9. Granulomas inmunitarios: Ver captulo 6. Linfticos en la inflamacin: El sistema linftico sirve para drenar el edema provocado en la zona de infeccin. En las lesiones graves, el drenajepuede trasportar el agente ofensor, sea qumico o microbiano. Los linfticos pueden inflamarse secundariamente(linfangitis), lo mismo que los ganglios linfticos de drenaje (linfadenitis). Efectos sistmicos de la inflamacin: Fiebre: Caracterizada por una elevacin de la temperatura corporal, de 1 a 4. Los pigenos exgenos, talescomo LPS, estimulan a los leucocitos para liberar pigenos exgenos, tales como IL-1 y TNF. Ambos anterioresestimulan a la ciclooxigenasa que convierte el AA en prostaglandinas. En el hipotlamo, las prostaglandinas,especialmente la PGE 2 , induce la produccin de neurotransmisores, como el AMPc, que actan restableciendo elpunto de temperatura. Una hiptesis es que la fiebre puede inducir protenas del choque calrico que aumentanrespuestas linfocitarias ante antgenos microbianos. Las protenas de fase aguda: Grupo de protenas plasmticas, la mayora sintetizadas en el hgado, cuyaconcentracin en plasma puede aumentar como parte de la respuesta del estmulo inflamatorio. o Protena C reactiva (PCR): Estimulada por la IL-6, puede actuar como opsonina y fijar el complemento. Seutiliza como marcador del riesgo aumentado de infarto de miocardio en pacientes con coronopata. o

Protena srica amiloide (SAA): Estimulada por IL-1 y TNF, puede actuar como opsonina y fijar elcomplemento, tambin puede provocar amiloidosis secundaria. o Fibringeno: Estimulado por IL-6. Su aumento hace que los eritrocitos formen pilas que sedimentan msrpidamente por unidad de gravedad que los eritrocitos individuales, siendo la base de la medicin de lavelocidad de sedimentacin globular como prueba simple para la respuesta inflamatoria sistmica.

20 Leucocitosis: Es una caracterstica habitual de infecciones, especialmente bacterianas. El recuento puedeelevarse desde 15.000 hasta 20.000 cl./ m, pudiendo ser reacciones leucemoides en el caso de aumentar de40.000 a 100.000 cl./ m. Inicialmente ocurre por la liberacin acelerada del contingente de clulas de reservade la mdula sea, inducida por citocinas IL-1 y TNF, elevndose el nmero de neutrfilos inmaduros en lasangre. En infecciones prolongadas los factores estimulantes de colonias produce proliferacin de precursores enla mdula sea. o Neutrofilia: Se da principalmente en infecciones agudas bacterianas. o Linfocitosis: Predomina en infecciones vricas. o Eosinofilia: Se da en alergias, infecciones parasitarias y en la fiebre del heno. o Leucopenia: Significa un bajo recuento leucocitario y se presenta en enfermedades raras como fiebre tifoidea einfecciones producidas por virus, rickettsias y ciertos protozoos.

 Otras manifestaciones: Aumento del pulso y de la presin sangunea, disminucin del sudor, escalofros,enfriamiento (bsqueda de calor), la anorexia, la somnolencia, y el malestar, todos producidos por citocinassobre las clulas del cerebro. Sepsis: infeccin bacteriana grave, las grandes cantidades de organismos y LPS en la sangre estimulan laproduccin de enormes cantidades de citocinas diversas, en especial IL-1 y TNF. o Coagulacin intravascular diseminada (CID): Dada por niveles elevados de TNF. La trombosis es el resultadode 2 reacciones simultneas: LPS y el TNF inducen:

Expresin de facto tisular en las clulas endoteliales, lo que inicia la coagulacin

Disminucin de la anticoagulacin natural, por reduccin de la expresin de la va del inhibidor defactor tisular y la trombomodulina. o Hipoglucemia: Por lesin y ausencia de funcin heptica, producidas por citocinas. o Shock Hemodinmico: Dada por insuficiencia cardiaca y prdida de presin perfusin, siendo lahiperproduccin de NO por las citocinas de los miocitos y clulas del ML vascular, la principal causa. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) 21 CC AAPPTTUULLOO 33:: RR EENNOOVVAACCIINNYY RR EEPPAARRAACCIINN TT IISSUULLAARR

:: RREEGGEENNEERRAACCIINN ,, CCUURRAACCIINNYYFFIIBBRROOSSIISS Definiciones: Regeneracin: Crecimiento de clulas y tejidos para reemplazar a las estructuras perdidas. Requiere un andamiode tejido conectivo intacto. Curacin: Consiste en proporciones variables de dos procesos distintos: la regeneracin y el depsito de tejidofibroso, o formacin de cicatriz. Se produce cuando la trama de la matriz extracelular se encuentra daada y enrespuesta frente a: o Una herida o Procesos inflamatorios en rganos internos o Necrosis tisular en rganos incapaces de regeneracin Control de la proliferacin celular normal y del crecimiento tisular Actividad Proliferativa Tisular: o Tejidos de divisin continua o tejidos hbiles: Las clulas proliferan a lo largo de toda la vida, reemplazando alas destruidas. En estos tejidos las clulas maduras, sin capacidad de proliferar, derivan de clulas madre, concapacidad ilimitada de proliferar.

Ejemplos: Epitelios de superficie, y tejido hematopoytico. o Tejidos quiescentes o estables:

Normalmente tienen un nivel bajo de replicacin (G0); sin embargo, puedensufrir una divisin rpida en respuesta a estmulos, y por lo tanto, son capaces de reconstruir el tejido de origen(G1).

Ejemplos: Clulas parenquimatosas del hgado, riones, y el pncreas; las clulas mesenquimales,fibroblastos, clulas musculares lisas, clulas endoteliales, linfocitos y otros leucocitos en reposo. o Tejidos sin divisin o permanentes: Las clulas han abandonado el ciclo celular y no pueden seguir unadivisin mittica en la vida postnatal.

Ejemplos: Neuronas, clulas musculares estriadas esquelticas y cardiacas. Clulas Madre: o Clulas madre embrionarias: Son clulas madres pluripotenciales (CME), las cuales pueden dar lugar a todoslos tejidos del cuerpo humano. Se pueden aislar a partir de blastocistos normales. o Clulas madre adultas: Tienen una capacidad de diferenciacin ms restringida y, generalmente sonespecficas de un linaje.

Clulas progenitoras adultas multipotenciales (CPAM): Localizadas en mdula sea, msculo,cerebro y la piel. Pueden diferenciarse hacia tipos celulares, endodrmicos, mesodrmicos yneuroectodrmicos. Constituyen una poblacin de clulas madre derivadas a partir de o estrechamenterelacionadas con las CME.

Clulas madres hematopoyticas (CMH): Pueden generar todas las clulas sanguneas, reconstruir lamdula sea. Recientemente se ha descubierto que pueden diferenciarse, bajo determinadascondiciones, a hepatocitos, neuronas y otros tipos celulares. Pueden migar de la mdula sea ycontribuir a la generacin en otros rganos.

Clulas estromales de la mdula sea: Pueden generar condorcitos, osteoblastos, adipositos,mioblastos y precursores de clulas endoteliales. Como las anteriores, pueden migar de la mdulasea y contribuir a la generacin en otros rganos.

Clulas madre tisulares: Localizadas en nichos y encontradas, como residentes en la mayora de losrganos: Piel: Estrato basal, bulbo de los folculos pilosos Epitelio Gastrointestinal: En el istmo de las glndulas gstricas, base de las criptas intestinales. Muchos otros rganos y tejidos o Papel de las clulas madre en la homeostasis tisular:

Hgado: Se han encontrado clulas madre en los canales de Hering, las cuales dan lugar a las clulasovales, capaces de de diferenciarse hacia hepatocitos y hacia clulas biliares. De todas formas, comolos hepatocitos son clulas quiescentes, slo necesitan de regeneracin, a partir de las clulas ovales,cuando el dao heptico es muy severo, es crnico y/o hay un impedimento en la autorreplicacin.

Cerebro: Si bien el cerebro es el prototipo del tejido no proliferativo, se han descubierto clulasmadres neuronales o clulas precursoras neuronales en el bulbo olfatorio y en el giro dentado delhipocampo.

Msculo esqueltico y cardiaco: Igual que el cerebro, no hay divisin celular, sin embargo se handescubierto que puede haber regeneracin muscular a partir de clulas satlites, ubicadas en elendomisio, alrededor de la fibra muscular.

Tejido epitelial: Los epitelios autorrenovables contienen clulas madre, unas clulas intermedias muyproliferativas que constituyen un compartimiento amplificador, y las clulas en diferentes estadios dediferenciacin. Las clulas terminalmente diferenciadas no se dividen y existe una perdida constanteen la superficie externa del epitelio. Luego de un dao se reconstituyen siguiendo 3 estrategias noexcluyentes entre si:

 Aumento del nmero de clulas madres en divisin activa. Aumento del nmero de replicaciones celulares en el compartimiento amplificador. Descenso del tiempo de ciclo celular para la replicacin. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) 23 Factores de CrecimientoCitocinas Smbolo Fuente Funciones Factor de crecimientoepidrmicoEGF Plaquetas, macrfagos,saliva, orina, leche,plasma- Mitgeno para queratinocitos y fibroblastos- Estimula la migracin de queratinocitos y la formacin detejido de granulacinFactor de crecimientotransformador TGF Macrfagos, linfocitos T,queratinocitos y diversostejidos- Similar a EGF- Estimula la replicacin de hepatocitos y ciertas clulasepitelialesFactor de crecimientohepatocitario/ factordispersadorHGF Clulas mesenquimales - Aumenta la proliferacin de clulas epiteliales yendoteliales y de hepatocitos- Incrementa la motilidad celularFactor de crecimiento dela clula endotelialvascularVEGF Clulas mesenquimales - Aumenta la permeabilidad vascular- Mitgeno para clulas endoteliales (ver ms adelante)Factor de crecimientoderivado de plaquetasPDGF Plaquetas, macrfagos,clulas endoteliales,queratinocitos, clulas delmsculo liso- Quimiotctico y activador para polimorfonucleares,macrfagos, fibroblastos y slo quimiotctico para clulasmusculares lisas- Mitgeno para fibroblastos, clulas endoteliales y clulasmusculares lisasEstimula la produccin de metaloproteinasas, fibronectina ycido hialurnico- Estimula la angiognesis y la contraccin de la herida- Remodelado- Inhibe la agregacin plaquetaria- Regula la expresin de integrinaFactor de crecimiento defibroblastosFGF Macrfagos, mastocitos,linfocitos T, clulasendoteliales, fibroblastos ydiversos tejidos- Quimiotctico para fibroblastos- Mitgeno para fibroblastos y queratinocitos- Estimula la migracin de queratinocitos, angiognesis,contraccin de herida y depsito de matrizFactor de crecimientotransformador TGF Plaquetas, linfocitos T,macrfagos, clulasendoteliales,queratinocitos, clulasmusculares lisas,fibroblastos- Quimiotctico para PMN, macrfagos, linfocitos,fibroblastos y clulas musculares lisas- Estimula la sntesis de TIMP, la migracin dequeratinocitos, la angiognesis y la fibroplasia- Inhibe la produccin de metaloproteinasas y la proliferacinde queratinocitos- Regula la expresin de integrina y otras citocinasInduce la produccin de TFG-bFacto de crecimientoqueratinocticoKGF Fibroblastos - Estimula la migracin de queratinocitos, proliferacin ydiferenciacinFactor de crecimientotipo insulinaIGF-1 Macrfagos, fibroblastos yotras clulas- Estimula la sntesis de proteoglucanos sulfatados,colgenos, migracin de

queratinocitos y proliferacin defibroblastos- Efectos endcrinos similares a la STH.Factor de necrosistumoralTNF Macrfagos, mastocitos,linfocitos T- Activa los macrfagos- Regula otras citocinas- Funciones mltiplesInterleucinas IL-1, etc. Macrfagos, mastocitos,queratinocitos, linfocitos ydiversos tejidos- Muchas funciones como por ejemplo:- Quimiotctico PMN (IL-1) y fibroblastos (IL-4)- Estimulacin de la sntesis de metaloproteinasas (IL-1),angiognesis (IL-8), sntesis de TIMP (IL-6)- Regulacin de otras citocinasInterferonesIFN , etc.Linfocitos y fibroblastos - Activan macrfagos- Inhiben la proliferacin de fibroblastos y la sntesis demetaloproteinasas- Regulan citocina. Mecanismos de sealizacin celular:

Autcrina: Las clulas responden a la molcula de sealizacin secretada por ellas mismas. Diversosfactores de crecimiento y citocinas actan mediante este mecanismo. Desempea un papel importanteen la regeneracin heptica, la proliferacin de linfocitos estimulados por antgenos, y el crecimientode ciertos tumores.

Parcrina: Un tipo celular produce el ligando que, a su vez acta en clulas diana adyacentes, soliendoser de un tipo celular diferente. Es frecuente en la reparacin del tejido conectivo

Endcrina: Las hormonas son sintetizadas por clulas de rganos endcrinos y actan en dianasdistantes al lugar de sntesis, siendo transportadas por la sangre. Ejemplos pertinentes son algunosfactores de crecimiento y citocinas asociadas a efectos sistmicos de la inflamacin.

24 o Receptores:

Receptores protena-tirosina quinasa intrnseca: Los ligandos incluyen la mayora de los factores decrecimiento como la EGF, TGF , HGF, PDGF, VEGF, FGF, ligando de c-KIT e insulina.

Receptores protena-tirosina quinasa extrnseca: Los ligandos incluyen citocinas como la IL-2, IL3,entre otras, interferones , y ; la eritropoyetina, el factor estimulador de colonias de granulocitos;STH, y la prolactina.

Receptores asociados a protena G: Los ligandos incluyen ADH, serotonina, histamina, adrenalina ynoradrenalina, calcitonina, glucagn, hormona paratiroidea, corticotropina, rodopsina, y un enormegrupo de frmacos.

Receptores intracelulares: Hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, Vitamina D y retinoides. o Sistemas de transmisin de seales:

AMPc: Implicado a receptores asociados a protena Gs y Gi, se produce por la enzimaadenilatociclasa.

Fosfatidilinositolbifosfato (FIP 2 ): Implicado a receptores asociados a protena Gq. La enzima PLC,genera IP 3 y DAG, a partir de FIP

2 , los cuales, mediante diferentes mecanismos, elevan laconcentracin de Ca 2+ intracelular y modifican la actividad de protenas efectoras.

Seal de Ca 2+ : Un aumento de [Ca 2+ ] i , generalmente dada por el IP 3 , provoca la unin del mismo acalmodulina, dando el complejo Ca 2+ -Calmodulina, el cual integrar cascadas de fosforilacin quemodifican la actividad de enzimas, canales de iones y factores de transcripcin.

Sistemas RAS y quinasas MAP: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa intrnseca. Unavez asociado el receptor al ligando, se forman sitios de unin para protenas con dominios SH2, comoGrb, la cual se asocia a protenas llamadas Sos, formando el complejo Srb-Sos. Este complejointeracta con protenas Ras, la cual se activa fijando GTP. As iniciar una cascada de fosforilacinde enzimas llamadas MAP. La 1 es MAPKKK (Raf), que fosforila a MAPKK (MEK), que fosforila aMAPK (REK). Esta ltima, ingresa al ncleo e influye sobre la proliferacin y diferenciacin celular.

Sistemas JAK-STAT: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa extrnseca. La unin delligando a estos receptores activa la quinasa JAK, la cual produce fosforilacin, a la cuales se fijanprotenas STAT por sus dominios SH2. La fosforilacin de STAT promueve su dimerizacin ytranslocacin hacia el ncleo, donde estimula la transcripcin. o Factores de transcripcin : Los sistemas antes sealados transfieren informacin al ncleo y modulan latranscripcin gentica a travs de la actividad de los factores de transcripcin. Entre los que regulan laproliferacin celular, se encuentran productos de diversos genes promotores de crecimiento, como son c-MYCy c-JUN y genes inhibidores del ciclo celular, como p53. Estos factores tienen un dominio que se une a unaporcin especfica de ADN y otro que regula su transcripcin.

Ciclo celular y regulacin de la replicacin celular: Las clulas que han entrado en fase G1 avanzan a travsdel ciclo y alcanzan un punto crtico en la transicin G1/S, conocido como punto de restriccin. La progresin datravs del ciclo celular se encuentra estrechamente regulada por protenas denominadas ciclinas y enzimasasociadas denominadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Cuando las CDK se unen a ciclina, se activany fosforila protenas que son indispensables para las transiciones del mismo. Una de estas es la protena desusceptibilidad al retinoblastoma (RB), la cual normalmente se encuentra unida al factor de transcripcin E2F,inhibindolo. Cuando el RB se fosforila, se libera y el E2F se convierte en activo y estimula la transcripcin degenes cuyos productos provocan la progresin de las clulas en el ciclo. Inmersos en el ciclo celular seencuentran mecanismos de vigilancia que estn dedicados, principalmente, a detectar daos en el DNA y en loscromosomas. Estos controles de calidad, denominados puntos de control, actan principalmente inhibiendo a laCDK, asegurando as que las clulas no completen su duplicacin. Mecanismos de regeneracin tisular La mayora de los procesos denominados regeneracin en rganos de mamferos son, de hecho, procesos de crecimientocompensatorios que implican hiperplasia e hipertrofia. Regeneracin Heptica: Se utiliza como ejemplo de hiperplasia compensadora, dado que el proceso se haestudiado con detalle y tiene aspectos biolgicos y clnicos importantes. Luego de la prdida de parte del hgado,entran en juego mecanismos que inducen el crecimiento de los lbulos que no fueron resecados. Los hepatocitos,para entrar en mitosis, primero deben abandonar su estado de quiescencia, siendo TNF e IL-6 responsables de latransicin G0/G1. Los factores de crecimiento HGF y TGF estn implicados en la progresin del ciclo celular.Curiosamente no hay indicios que las clulas madres jueguen un papel importante en la regeneracin heptica.

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) 25 Reparacin por curacin, formacin de cicatrices y fibrosis La curacin es una respuesta fibroproliferativa que parchea ms que restaura un tejido. Es un fenmeno complejopero ordenado que implica una serie de procesos:

Induccin de un proceso inflamatorio en respuesta al dao inicial con eliminacin del tejido daado omuerto.

Proliferacin y migracin de clulas parenquimatosas y de tejido conectivo.

Formacin de vasos sanguneos nuevos (angiognesis) y tejido de granulacin.

Sntesis de protenas de la MEC y depsito de colgeno.

Remodelacin tisular.

Contraccin de la herida.

Adquisicin de la resistencia de la heridaLa reparacin comienza precozmente en la inflamacin. A veces, tan pronto como 24 hs despus de la lesin, si no seha producido la resolucin , los fibroblastos y las clulas endoteliales vasculares comienzan a proliferar para formar untipo especializado de tejido que es caracterstico de la curacin, denominado tejido de granulacin, con caractersticashistolgicas nicas: la formacin de vasos sanguneos nuevos (angiognesis) y la proliferacin de fibroblastos. Comolos nuevos vasos son permeables, el nuevo tejido es edematoso. Angiognesis: o A partir de clulas precursoras endoteliales: Las clulas tipo angioblastos o clulas precursoras endoteliales(CEP), almacenadas en la mdula sea del organismo adulto, pueden ser reclutadas hacia los tejidos parainiciar la angiognesis. Las CEP participan en la reemplazo de clulas endoteliales perdidas, en lareendotelizacin de los implantes vasculares y en la neovascularizacin de los rganos isqumicos, heridascutneas y tumores. o A partir de vasos preexistentes:

Vasodilatacin en respuesta al NO y aumento de la permeabilidad de los vasos preexistente inducidapor el VEGF.

Degradacin proteoltica de la MB de los vasos sanguneos progenitores por metaloproteinasas einterrupcin del contacto clula a clula entre las clulas endoteliales de los vasos por activacin delplasmingeno.

Migracin de las clulas endoteliales hacia el estmulo angiognico.

Proliferacin de las clulas endoteliales justo por detrs del frente ms avanzado de clulasmigratorias.

Maduracin de las clulas endoteliales, lo que incluye la inhibicin del crecimiento y la remodelacinen tubos capilares.

Reclutamiento de clulas periendoteliales para hacer de soporte a los tubos endoteliales y formar elvaso maduro. o Factores de crecimiento y receptores implicado:

En la angiognesis a partir de clulas endoteliales, el VEGF acta a travs de receptores (VEGFR2),estimula la movilizacin de CEP desde la mdula sea, y potencia la proliferacin y diferenciacinde las mismas. Las CEP forman, inicialmente, un delicado plexo capilar que evoluciona hacia una redde capilares maduros.

En la angiognesis a parto de vasos locales preexistente, el VEFG estimula tanto la proliferacincomo la movilidad de las clulas endoteliales, iniciando as el brote de nuevos capilares.

Los vasos sanguneos de nueva formacin son frgiles. La estabilizacin requiere el reclutamiento depericitos, clulas musculares lisas y el depsito de protenas de la MEC. Las angiopoyetinas 1 y 2(Ang1 y Ang2), el PDGF y el TGF-b participan el los proceso de estabilizacin. Ang1 interacta con un receptor de clulas endoteliales denominado Tie2 para reclutar clulasperiendoteliales, media la maduracin del vaso y ayuda a la quiescencia endotelial Ang2 interacta con el mismo receptor pero relaja las clulas endoteliales, hacindolas msrespondedoras a la estimacin por factores de crecimientos. PDGF participa en el reclutamiento de clulas musculares lisas TFG

estabiliza los vasos de nueva formacin potenciando la produccin de protenas de laMEC.A pesar de la diversidad de factores que pueden participar en los diveros pasos de la angiognesis,el VEGF representa el factor de crecimiento ms importante en los tejidos adultos. 26 Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)Qumica Glucoprotena dimrica con mltiples isoformas. Produccin Expresado en niveles bajos en una diversidad de tejidos adultos y en niveles mayores en pocos sitios,como los podocitos del glomrulo y miocitos cardacos. Agentes inductores HipoxiaTGF-bPDFGTGF-a Receptores VEGFR-1VEGFR-2 (slo clulas epiteliales)VEGFR-3 (slo clulas endoteliales linfticas) Funciones Favorece la angiognesisIncrementa la permeabilidad vascularEstimula la migracin de clulas endotelialesEstimula la proliferacin de clulas endotelialesEl VEFG-C induce selectivamente hiperplasia vascular linfticaRegulacin positiva de la expresin endotelial de activador de plasmingeno, inhibidor del activador deplasmingeno-1, factor tisular y colagenasa intersticial. o Protenas de MEC como reguladores de la angiognesis:

Integrinas: como la v 3 crtica para la formacin y el mantenimiento de vasos en formacin,interactuando directamente con la metaloproteinasas, regulando la actividad del VEGFR-2 ymediando la adhesin a componentes de la MEC, como fibronectina, trombospondina y lasosteopontina.

Protenas matricelulares: Incluyendo trombospondina, SPARC y tenascina C, que desestabilizan lasinteraccione clula- matriz y, por lo tanto, promueven la angiognesis.

Proteinasas: Como los activadores de plasmingeno y las metaloproteinasas de matriz, que sonimportantes en el remodelado tisular durante la fase de invasin endotelial. Adems liberan factoresde crecimiento unidos a la matriz, como el VEGF y el FGF-2. Formacin de cicatrices: o

Migracin y Proliferacin de fibroblastos: El exudado de protenas plasmticas producido por los vasos enformacin, como el fibringeno y la fibronectina plasmtica, aporta un estroma provisional para el crecimientode los fibroblastos. La migracin y proliferacin de fibroblastos est desencadenada por diversos factores decrecimiento, como TGF , PDGF, EGF, FGF, y las citocinas IL-1 y TNF, siendo la fuente de los mismos, losmacrfagos y las plaquetas. El ms importante es el TGF , producido por la mayora de las clulas degranulacin y que, adems de provocar la migracin y proliferacin de fibroblastos, aumenta la sntesis decolgeno y fibronectina, y la disminucin de la degradacin del MEC por las metaloproteinasas. o Depsito de MEC y formacin de cicatriz: Al continuar la reparacin, el nmero de fibroblastos y clulasendoteliales proliferantes disminuye. La sntesis de colgeno por los fibroblastos, comienza entre los 3 y 5 dasluego de la lesin, y contina durante varias semanas dependiendo de varios factores. Esta sntesis estpotenciada por diversos factores como PDFG, FGF, TFG, IL-1 e IL-13, secretadas por los fibroblastos yleucocitos de las heridas en curacin. o Remodelacin tisular: El equilibrio entre sntesis y degradacin de MEC produce una remodelacin de latrama del tejido conectivo. La degradacin de colgeno y otras protenas de la MEC se consigue por unafamilia de metaloproteinasas de matriz (MMP):

Qumica: Enzimas con residuo 180 cinc-proteasa.

Sntesis: Producidas por diversos tipos celulares como fibroblastos, macrfagos, neutrfilos, clulassinoviales y algunas clulas endoteliales.

Estmulo: Inducido por PDGF, FGF, IL-1, TNF, fagocitosis y estrs fsico e inhibido por TGF ycorticoides.

Inhibicin de colagenasas: Por los inhibidores tisulares especficos de metaloproteinasas (TIMP),producido por la mayora de las clulas mesenquimales. Factores de crecimiento y citocinas que afectan a los diversos pasos de la curacin de heridas Quimiotaxis de monocitosPDGF, FGF, TGF Migracin de fibroblastosPDGF, EGF, FGF, TGF , TNG, IL-1Proliferacin de fibroblastos PDGF, EFG, FGF, TNFAngiognesis VEGH, Ang, FGFSntesis de colgenoTGF , PDGFSecrecin de colagenasasPDGF, FGF, EFG, TNF, inhibe TGF Curacin de heridas cutneas Curacin por primera intencin (herida con bordes opuestos):

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki)

27 o 1 da: Aparecen neutrfilos en los mrgenes de la infeccin, desplazndose hacia el cogulo de fibrina. o 1-2 da: Grupos de clulas epiteliales se desplazan hacia los bordes de la herida, luego se funden en la lneamedia bajo la superficie de la costra, produciendo una capa epitelial fina pero continua que cierra la herida. o 3 da: Los neutrfilos son reemplazados por macrfagos. El tejido de granulacin invade progresivamente elespacio de incisin. Comienzan a aparecer las fibras colgenas. o 5 da: El espacio est relleno por tejido de granulacin, siendo la neovascularizacin mxima. Las fibras decolgeno se vuelven ms abundantes y comienzan a formar puentes. La epidermis recupera su espesor normal. o 2 semana: Acumulacin progresiva de colgeno y proliferacin de fibroblastos. Desaparecen el infiltradoleucocitario, el edema y la vascularizacin. o Final del mes: La cicatriz est formada por un tejido conectivo celular carente de infiltrado inflamatorio,cubierto ahora por epidermis intacta. La fuerza de tensin de la herida aumenta posteriormente. Curacin por segunda intencin (herida con bordes separados): Cuando existe una prdida de tejido yclulas ms extensa, el proceso reparador es ms complicado: o Reaccin inflamatoria ms extensa: Por amplios daos tisulares y mayor cantidad de residuos.

o Mayor cantidad de tejido de granulacin o Contraccin de la herida : La cual disminuye el espacio entre los bordes drmicos para aumentar su resistencia. Resistencia de la herida: o 1 semana: 10% de resistencia. o 1-4 semana: Aumenta rpidamente. o 3 mes: Alcanza 70-80% de resistencia que puede perdurar toda la vida. Factores locales y sistmicos que influyen en la curacin de heridas: Factores que retrasan la curacin de la heridaFactores locales Riego sanguneo Estrs mecnicoDenervacin Tejido necrticoInfeccin local Proteccin ropasCuerpo extrao Tcnicas quirrgicasHematoma Tipo de tejido Factores sistmicos Edad MalnutricinAnemia ObesidadHormonas Infeccin sistmicaDiabetes TemperaturaNeoplasia Trauma, hipovolemia e hipoxiaFrmacos (corticoides, medicaciones citotxicas, terapiaantibitica intensiva)UremiaDeficiencia Vitamnica (vitamina C)Trastornos genticos (osteognesis imperfecta, sndrome deEhler-Danlos, sndrome de Marfan)Deficiencia de metales traza (cinc, cobre) Complicaciones en la curacin de la herida cutnea: o Formacin deficiente de tejido de granulacin o cicatriz:

Dehiscencia: Rotura de la herida sobre todo frecuente tras ciruga abdominal.

Ulceracin: Por vascularizacin inadecuada o por ausencia de sensibilidad.

o Formacin excesiva de componentes de reparacin:

Cicatriz hipertrfica o queloide: Acumulacin excesiva de colgeno.

Granulacin exuberante o carne prominente: Por presencia en exceso de tejido de granulacin.

Desmoides o fibromatosis agresivas: Proliferacin benigna o tumor maligno provocado pro unaproliferacin exuberante de fibroblastos. o Formacin de contracturas: Se da por una exageracin en la contraccin en la herida, principalmente en lasbastas. Se desarrollan sobre todo en las palmas, plantas y la zona anterior del trax. Se observan confrecuencia luego de quemaduras graves y pueden impedir el movimiento de articulaciones.

28 Fibrosis o Ejemplos:

Cirrosis

Pancreatitis crnica

Fibrosis pulmonar