ACTUALIZACIN

Demencia frontotemporal. Demencia con cuerpos de Lewy. Concepto. Manifestaciones clnicas. Manejo teraputico
T. del Ser Quijano
Neurophama S.A. Tres Cantos. Madrid.

PUNTOS CLAVE Degeneracin frontotemporal (DFT). La DFT es reconocible clnicamente, pero compleja, incluyendo procesos degenerativos y alteraciones histolgicas diferentes Supone entre el 10 y el 20% de todas las demencias en nuestro mbito; aparece antes de los 65 aos con cierta frecuencia. En aproximadamente una tercera parte de los casos es familiar, con herencia autosmica dominante La DFT comnmente provoca atrofia cerebral, a menudo netamente delimitada; microscpicamente existen distintos patrones de alteracin Clnicamente son caractersticas las alteraciones de la conducta personal y social y de las funciones ejecutivas, ms notables que la afectacin de la memoria En otras ocasiones cursa con afectacin inicial del lenguaje (afasia progresiva, demencia semntica) o asocia notorios trastornos motores. Destaca la asociacin de algunos casos con esclerosis lateral amiotrfica En el manejo teraputico caben importantes distinciones entre la enfermedad de Alzheimer (EA) y la DFT. Demencia con cuerpos de Lewy (DCL). Supone algo menos del 20% del total de las demencias en nuestro entorno; es algo ms frecuente que la DFT y ms propia de edades avanzadas Debe su nombre a la presencia constante en la corteza cerebral de cuerpos de Lewy, hallazgo anatomopatolgico diagnstico de enfermedad de Parkinson cuando se presenta en la sustancia negra. Siempre coexisten en grado variable alteraciones histolgicas propias de la EA Clnicamente se distingue de la EA por tener una progresin fluctuante, a menudo rpida, su asociacin con parkinsonismo y la alta frecuencia de alucinanciones visuales. El delirio y los rasgos frontales tambin pueden ser muy notorios En la teraputica los anticolinestersicos pueden mejorar notablemente los sntomas y los neurolpticos empeorarlos gravemente. Los antiparkinsonianos son de utilidad limitada.

Introduccin
Las dos demencias degenerativas ms frecuentes despus de la enfermedad de Alzheimer (EA) son la demencia con cuerpos de Lewy (DCL) y la demencia frontotemporal (DFT). Representan entre un 20% y un 30% de las demencias del anciano y en ambas, al igual que en la EA, se encuentran depsitos anormales intraneuronales de determinadas protenas hiperfosforiladas y acumuladas en forma fibrilar. Tienen algunos rasgos clnicos semejantes a los de la EA, como el deterioro cognitivo y funcional lentamente progresivo, pero son muy notables en ellas los trastornos neuropsiquitricos precoces y la presencia de algunos signos neurolgicos especficos. Por otro lado, su evolucin clnica difiere de la habitual en la EA y su manejo teraputico es sustancialmente distinto, por lo que es importante el diagnstico diferencial correcto y probablemente lo ser ms en el futuro, a medida que se desarrollen tratamientos ms eficaces para estas enfermedades degenerativas.

Demencia frontotemporal
La DFT es un sndrome de deterioro mental con trastornos precoces y acusados de personalidad y conducta social, y de-

terioro de las funciones ejecutivas. Con frecuencia se asocian trastornos acusados del lenguaje y otros trastornos neurolgicos como enfermedad de neurona motora o parkinsonismo. Este cuadro clnico, asociado a degeneracin predominante frontal y temporal, fue descrito hace ms de un siglo
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por Pick, aunque fue Alzheimer quien present los primeros datos histolgicos aos despus. Durante las ltimas tres dcadas se ha comprobado que hay tipos clnicos de DFT muy distintos, sobre todo en su forma de presentacin, que su sustrato patolgico es tambin heterogneo, y que la relacin clinicopatolgica no es sistemtica, ya que cualquier patrn histopatolgico puede dar lugar a cualquiera de los cuadros clnicos. Por ello han proliferado los trminos, tanto clnicos como patolgicos, para describir estos casos y algunos autores han propuesto finalmente trminos genricos como complejo de Pick1 o degeneracin lobar frontotemporal2 para englobar el conjunto de ellos. Las lesiones de gran parte de las DFT contienen protena Tau hiperfosforilada, muy similar a la de los husos neurofibrilares de la EA, pero menos abundante que en sta3. No obstante, casi la mitad de las DFT presentan otros agregados ubiquitinados sin Tau. As pues, el conjunto de las DFT puede subdividirse de forma simple en un subgrupo de tauopatas y otro de ubiquitinopatas. La tipificacin reciente de la protena TDP-43 que constituye los depsitos neuronales ubiquitn positivos de muchas DFT y de la enfermedad de motoneurona consolida esta perspectiva nosolgica4, al tiempo que aclara la asociacin clnica de DFT y amiotrofia neurgena.

Fig. 1. Cerebro de paciente con demencia frontotemporal tipo enfermedad de Pick.

Epidemiologa
Las series patolgicas y clnicas de demencias muestran que la DFT representa entre el 10 y el 20% de los casos. Aunque no hay buenos estudios poblacionales, su prevalencia estimada es 10-17 casos por 100.000 entre 45 y 65 aos5. No tiene predominio definido en ningn sexo ni en ningn grupo social o racial. La DFT puede aparecer desde la tercera hasta la novena dcada de la vida, pero su inicio es generalmente entre los 45-65 aos. Su duracin es variable con un valor medio de 6-8 aos (rango 2-21 aos). Cuando se asocia a enfermedad de motoneurona la supervivencia es ms corta, de unos tres aos5.

ciente e inestable, se hiperfosforila, perturba el transporte axonal, se deposita en agregados fibrilares y produce dao sinptico. En 2006 se han identificado varias mutaciones en el gen de la progranulina, localizado a muy poca distancia del de Tau, que parecen responsables de la mayora de los casos de DFT asociada al cromosoma 17 que son Tau negativos7. Esta protena trfica, implicada en la regulacin de muchos procesos de desarrollo, reparacin tisular, inflamacin y sinaptognesis, est en estos casos reducida por una mutacin sin sentido de uno de los alelos. Hay tambin unos pocos casos familiares que asocian DFT, miopata con cuerpos de inclusin y enfermedad de Paget como consecuencia de mutaciones en el gen, localizado en el cromosoma 9 de la VCP (valosin-containing protein), una chaperona implicada en la degradacin por el proteasoma de protenas ubiquitinadas. Hay otros casos de enfermedad de motoneurona y DFT que muestran ligamiento en el cromosoma 9, aunque no se ha identificado el gen. En otras pocas familias se ha identificado una mutacin en el gen, localizado en el cromosoma 3, de la CHMP2B (charged multivesicular body protein 2B), un componente de un complejo de transporte endosomal. La causa de los casos espordicos de DFT es desconocida.

Etiologa
En el 30-40% de los casos de DFT hay historia familiar de demencia y en muchos de ellos se observa un patrn autosmico dominante. En los ltimos aos han sido identificados algunos de los genes y mutaciones implicados. Un rasgo llamativo en todas estas enfermedades monognicas es la diversidad de manifestaciones clnicas incluso dentro de la misma familia. En la mayora de las familias con sndromes autosmicos dominantes de demencia-desinhibicin-parkinsonismo y con lesiones cerebrales de degeneracin frontotemporal, los estudios de ligamiento situaban el defecto gentico en el brazo largo del cromosoma 17. En 1998 se comprob que mutaciones en el gen de la protena Tau, localizado en ese cromosoma, causaban parte de estos casos6 y ya se han descrito ms de 40 de estas mutaciones. La protena Tau mutada se produce en tasas anmalas de sus isoformas con 3 o 4 repeticiones en el exn 10, y su unin a los microtbulos es defi4954
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Neuropatologa
En todas las formas de DFT hay atrofia de sustancia gris y blanca, que es especialmente acusada en las regiones prefrontales y polos temporales (fig. 1), con lmites a veces muy netos, prdida neuronal, astrogliosis acusada, espongiosis cortical superficial en los niveles II y III, y neuronas abalonadas (clulas de Pick) con fibras de Tau y cristalina. Tambin puede haber atrofia variable en regiones parietales, estriado, tlamo, amgdala e hipocampo. Hay otros hallazgos patolgicos que permiten distinguir dos patrones con depsitos de Tau y otros dos con depsitos ubiquitinados sin Tau5,8: Enfermedad de Pick Est definido por las inclusiones citoplsmicas redondeadas (cuerpos de Pick) (fig. 2) localizados en giro dentado, hipo-

DEMENCIA FRONTOTEMPORAL. DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY. CONCEPTO. MANIFESTACIONES CLNICAS. MANEJO TERAPUTICO

Neuroqumica
El sistema serotoninrgico est perturbado especialmente a nivel postsinptico, con disminucin de receptores 5HT1A y 5HT2A. Los niveles de colinacetiltransferasa y acetilcolinesterasa corticales son normales, as como los receptores postsinpticos y el ncleo de Meynert. Los niveles de dopamina son normales en el crtex pero estn disminuidos en el estriado al igual que el cido homovanlico y otros metabolitos de la dopamina en lquido cefalorraqudeo. Los datos sobre la actividad GABA son contradictorios9.

Clnica
Fig. 2. Cuerpos de Pick en el giro dentado (tincin de Bielchowsky).

campo, neocrtex y ncleos subcorticales. Los cuerpos de Pick estn constituidos por material muy argirfilo reactivo para protena Tau anormal, que es de la isoforma de 3 repeticiones en el exn 10. Tambin se observan algunas inclusiones Tau positivas en astrocitos y oligodendrocitos. Degeneracin corticobasal Muestra depsitos de Tau de 4 repeticiones, tanto intraneuronales de aspecto variado (esfricos, en anillo y en llama), como en sustancia blanca de aspecto fibrilar y placas astrogliales corticales. Las fibras de Tau son ultraestructuralmente rectas. No hay cuerpos de Pick y la gliosis cortical es menor. Demencia ms enfermedad de motoneurona Presenta inclusiones neuronales ubiquitn positivas y negativas para Tau y sinuclena, cuyo contenido es fundamentalmente protena TPD-43, en giro dentado y crtex, y se asocia a veces, pero no sistemticamente, con prdida de neuronas motoras en astas anteriores y tronco cerebral. En los casos familiares, debidos a mutaciones en el gen de la progranulina, hay tambin inclusiones ubiquitinadas intranucleares. Demencia sin rasgos histolgicos definidos Muestra slo espongiosis sin inclusiones neuronales, pero muchos autores sostienen que con tinciones adecuadas siempre aparecen depsitos ubiquitn-positivos y nunca hay depsitos de Tau. Hay cierto solapamiento entre las formas patolgicas de tauopata y de depsitos ubiquitinados sin Tau, pero los dos grupos, que representan cada uno alrededor de la mitad de los casos, parecen cada vez ms diferenciados, destacando en el segundo su relacin fisiopatolgica y su asociacin clnica con la enfermedad de motoneurona. La correlacin clinicopatolgica es pobre, y slo la enfermedad de motoneurona se asocia de forma consistente con los depsitos ubiquitinados de TPD-43. Los casos con trastornos extrapiramidales prominentes o afasia primaria progresiva tienden a ser Tau-positivos, y en los que destacan los trastornos conductuales o la demencia semntica Taunegativos8.

El cuadro clnico caracterstico de la DFT es el trastorno de la conducta personal y social y de las funciones ejecutivas, pero este cuadro con frecuencia se solapa, precede o sucede a otros cuadros de trastornos del lenguaje o del movimiento. Adems, como ya se ha mencionado, los hallazgos patolgicos pueden ser similares en las diferentes variantes clnicas1,8. Por ello describiremos el sndrome tpico de la DFT y luego brevemente otras variantes clnicas. Sndrome conductual-cognitivo-emocional de la demencia frrontotemporal Los trastornos de la conducta son de inicio insidioso, tardan en ser apreciados pero llegan a perturbar notablemente la vida familiar y laboral del paciente. Suelen ser, ms que el deterioro cognitivo, el motivo de consulta y se confunden frecuentemente con cuadros psiquitricos de depresin, mana, psicosis o sociopata. Destaca la prdida de la autoconciencia. El paciente es irresponsable, carece de juicio y capacidad para adecuar su conducta a las demandas y expectativas sociales, es pueril, desinhibido, incontrolable e incapaz de organizar su actividad personal o laboral de forma adecuada. Puede mostrar hiperactividad o, por el contrario, apata, pero es notable el defecto en las emociones sociales, la empata y la simpata. Suele ser fcilmente irritable, impulsivo, impersistente y rgido. Es llamativa la dependencia del estmulo y las conductas de utilizacin. Estos trastornos, propios del sndrome frontal, pueden observarse en: Comportamiento social. Descortesa, bromas inadecuadas, conducta psicoptica, asocial o contraria a las normas respetadas, excesiva dadivosidad o gastos incontrolados. Autocuidado. Abandono y descuido de la higiene personal, vestido y aspecto externo. Conducta sexual. Desinhibicin y aumento de la demanda sexual. Comida. Manas alimentarias, bulimia, manipulacin oral de objetos, exceso de tabaco o alcohol. Conductas estereotipadas. Manierismos motores o verbales, compulsiones o rituales.
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Los trastornos cognitivos suelen aparecer ms tardamente que los cambios de personalidad y conducta y afectan fundamentalmente a las siguientes reas: Funciones ejecutivas. La elaboracin de la informacin, planificacin, abstraccin, secuenciacin de la conducta y flexibilidad en la estrategia, todas ellas dependientes de las funciones frontales, estn particularmente alteradas en la DFT. Atencin. Es lbil, con distraccin fcil e incapacidad para el esfuerzo mental. Lenguaje. Bien construido, sin parafasias, pero sin espontaneidad, pobre y repetitivo, con estereotipias y a veces logorrea. La denominacin y comprensin de frases simples es normal, pero la comprensin de expresiones complejas y la fluidez verbal son defectuosas. En estadios ms avanzados es frecuente la ecolalia y palilalia y, posteriormente, hipofona, aprosodia y mutismo, aunque los aspectos automticos del lenguaje pueden conservarse ms tiempo. Memoria. Est alterada en menor medida que la conducta, y ms por problemas de inatencin, desinters, organizacin y acceso a la informacin, que por defectos de fijacin o recuperacin. Hay cierta relacin entre el tipo de sntomas y la topografa lesional. Si las lesiones predominan en el hemisferio izquierdo son ms acusados los trastornos del lenguaje, y en el derecho los trastornos compulsivos y emocionales. La afectacin del crtex orbitario y temporal anterior suele producir desinhibicin, si se extiende a las regiones frontales dorsolaterales puede observarse apata y hacia las temporales euforia o conducta estereotipada. Estn preservados hasta estadios avanzados de la enfermedad la orientacin espacial, el clculo, las gnosias, las praxias gestuales e ideacionales y las habilidades visuoespaciales, as como el rendimiento en test de inteligencia general o escalas cognitivas globales como el Mini Mental. En las fases iniciales puede haber depresin y ansiedad, pero posteriormente suele aparecer apata, indiferencia afectiva, pobreza emocional, despreocupacin por los dems y falta de empata. El paciente tiene un estado de nimo bsicamente triste, aunque puede mostrarse gracioso y fatuo. Las alucinaciones e ideas delirantes son infrecuentes. Los signos neurolgicos pueden ser escasos en la DFT si no asocian trastornos extrapiramidales, como se comenta ms abajo. Se observan reflejos involutivos, como prensin y hociqueo, y en fases ya avanzadas rigidez, acinesia y respuestas plantares extensoras. Algunos pacientes presentan labilidad tensional y es frecuente la incontinencia urinaria. Otras variantes clnicas asociadas a la DFT Entre las variantes clnicas que pueden solaparse con la DFT cabe describir las siguientes: Afasia progresiva primaria. Este sndrome progresivo, descrito por Mesulam, consiste en la dificultad para encontrar la palabra, logopenia, agramatismo, parafasias fonmicas, tarta4956
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mudeo, articulacin pobre y finalmente mutismo. La repeticin y, sobre todo, la comprensin estn bastante conservadas, de forma que el paciente puede mantener una relativa autonoma, pero con el tiempo el cuadro progresa indefectiblemente hacia un deterioro del lenguaje y cognitivo ms extenso con rasgos ms o menos caractersticos de la DFT8,10,11. Se asocia con atrofia asimtrica del hemisferio izquierdo. Demencia semntica. En este trastorno del lenguaje hay una prdida progresiva del significado de las palabras, incapacidad para nombrar, sealar o acceder al conocimiento sobre un objeto por la va verbal, manteniendo la fluidez verbal espontnea, repeticin, lectura y escritura11. Se asocia con atrofia bilateral asimtrica del lbulo temporal. Sndrome extrapiramidal. La demencia FTP tiene rasgos clnicos que se superponen a los de la degeneracin corticobasal o la parlisis supranuclear progresiva y puede ser precedida o asociarse con el sndrome extrapiramidal propio de estas entidades, cuya anatoma patolgica se solapa12. Cuando se dan estos cuadros hay siempre una tauopata subyacente. Enfermedad de motoneurona. Un grupo de pacientes con DFT presenta adems amiotrofia progresiva en miembros y musculatura bulbar, y hallazgos electrofisiolgicos de denervacin. Este cuadro de enfermedad de motoneurona puede pasar inadvertido13 al igual que los trastornos frontales en los pacientes con esclerosis lateral amiotrfica14, pero el hallazgo de un depsito similar en ambas entidades4 indica que comparten una fisiopatologa comn.

Diagnstico
En 1994 los grupos de Lund y de Manchester publicaron unos criterios clnicos y neuropatolgicos de consenso que han sido revisados recientemente2,15. La tabla 1 recoge los criterios de consenso para el diagnstico de DFT2, pero otro grupo ha propuesto los siguientes criterios, ms sencillos e incluyentes, para su utilizacin por el clnico comn: 1. Cambios de personalidad o lenguaje tempranos y progresivos. 2. Trastorno del funcionamiento social y laboral. 3. Curso gradual y progresivo. 4. Exclusin de delirium. 5. Exclusin de trastornos psiquitricos como depresin15. La cumplimentacin de estos criterios requiere una buena entrevista al paciente y al informador y una evaluacin neuropsicolgica dirigida a poner de manifiesto el trastorno conductual y ejecutivo. En los tests cognitivos al uso estos pacientes pueden tener una ejecucin normal o cometer errores debido a sus defectos de atencin, motivacin, lenguaje o programacin que perturban de forma inespecfica otras funciones como memoria, orientacin, habilidades visuoespaciales, etc. Deben considerarse no slo las puntuaciones directas, sino los aspectos cualitativos de ejecucin y tipo de errores16.

DEMENCIA FRONTOTEMPORAL. DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY. CONCEPTO. MANIFESTACIONES CLNICAS. MANEJO TERAPUTICO
TABLA 1

Guas de consenso para el diagnstico clnico de demencia frontotemporal

Perfil clnico: cambios de carcter y trastornos de la conducta social son los rasgos dominantes iniciales y a lo largo del curso de la enfermedad Rasgos diagnsticos nucleares Comienzo insidioso y progresin gradual Deterioro temprano de la conducta social interpersonal Trastorno temprano de la regulacin de la conducta personal Embotamiento emocional temprano Prdida temprana del insight Rasgos diagnsticos de apoyo

ma (EEG) suele ser normal, aun en estadios avanzados de demencia. Diagnstico diferencial con la enfermedad de Alzheimer La DFT debe distinguirse principalmente de la EA basndose en la precocidad de los trastornos de personalidad y conducta, los datos psicopatolgicos, la normalidad del EEG, la evaluacin neuropsicolgica y los defectos limitados a la regin frontotemporal en los estudios de neuroimagen funcional y anatmica. En la EA, a diferencia de la DFT, los defectos de memoria y orientacin son precoces e intensos, y el deterioro de habilidades perceptivo-espaciales y praxias motoras y gestuales aparece pronto, el lenguaje es inicialmente anmico, con circunloquios, pero fluido, y posteriormente se desarrolla una afasia transcortical, no hay conciencia clara de enfermedad, pero s preocupacin y ansiedad ante los fallos. Las diferencias mayores se observan en la conducta general que en la EA est poco alterada durante mucho tiempo, con conservacin de la empata y con escasas ideas delirantes. Los pacientes con EA muestran defectos en las pruebas de memoria a largo plazo y no mejoran con claves facilitadoras, siendo el recuerdo diferido muy deficitario. En cambio en la DFT el tiempo de reaccin es ms prolongado, el alertamiento ms lento y la capacidad de cambiar el objeto de atencin ms defectuoso que en la EA. La actividad de fondo en el EEG suele enlentecerse en la EA, los defectos en la neuroimagen funcional son muy acusados en regiones parietales y la atrofia cerebral es difusa en la TAC y RM. En la DFT se puede plantear el diagnstico diferencial con otros cuadros psiquitricos y con otras demencias, tanto degenerativas como vasculares, pero en la mayora de los casos los datos clnicos permiten su diferenciacin. En todos los casos debe excluirse la lesin frontal por tumor, infarto o traumatismo craneoenceflico.

Trastorno de conducta
Deterioro de la higiene y autocuidado personal Rigidez y falta de flexibilidad mental Distractilidad e impersistencia Hiperoralidad y cambios en dieta Conducta reiterativa y estereotipada Conducta de utilizacin

Habla y lenguaje
Alteracin en el habla: falta de espontaneidad y economa de palabras; pulsin verbal Estereotipias verbales Ecolalia Perseveracin Mutismo

Signos fsicos
Reflejos primitivos Incontinencia Acinesia, rigidez y temblor Tensin arterial baja y lbil

Estudios complementarios
Neuropsicologa: trastorno significativo en los tests frontales en ausencia de amnesia, afasia o trastorno perceptivo notorio Electroencefalograma: normal a pesar de demencia clnicamente evidente Neuroimagen (estructural o funcional): anomalas predominantes frontales o temporales anteriores

Para evaluar los trastornos conductuales puede utilizarse la Frontotemporal Behavioral Scale de Lebert y Pasquier o el Frontal Behavioural Inventory de Kertesz, y para evaluar los trastornos ejecutivos la Frontal Assessment Battery de Dubois. Para el seguimiento evolutivo de los trastornos conductuales puede utilizarse el Frontal Behavioural Inventory o el Neuropsychiatric Inventory de Cummings y para registrar el deterioro cognitivo la Mattis Dementia Rating Scale17. Datos complementarios Las pruebas de neuroimagen, tanto estructural como funcional, son de gran utilidad diagnstica. La tomografa axial computarizada (TAC) y en mayor medida la resonancia magntica (RM) muestran atrofia de las regiones frontales y temporales anteriores, mucho ms acusada y selectiva que en los casos de EA. Los estudios de tomografa por emisin de fotn nico (SPECT) y tomografa por emisin de positrones (PET) muestran hipoperfusin selectiva, no siempre simtrica, de las regiones anteriores, a diferencia de la EA en la que es frontoparietal. Estos defectos no son constantes ni especficos, pero pueden aparecer incluso en fases precoces cuando la atrofia no es apreciable en la RM5. El electroencefalogra-

Tratamiento
El tratamiento de la DFT es, por el momento, puramente sintomtico y son escasos los ensayos clnicos bien controlados9,18. La disfuncin serotoninrgica puede ser tratada con inhibidores de la recaptacin de la serotonina, como la paroxetina que ha mostrado en un estudio efectos positivos sobre la ansiedad, desinhibicin y conductas reiterativas. La trazodona puede mejorar la irritabilidad, agitacin, depresin y trastornos alimentarios. Aunque no hay defectos colinrgicos relevantes se han registrado mejoras cognitivas en un ensayo doble ciego con rivastigmina. Los neurolpticos, como la quetiapina, pueden mejorar la disfuncin dopaminrgica, pero los efectos extrapiramidales pueden ser notables en algn caso. El metilfenidato en algn caso aislado mejor parcialmente las conductas de riesgo. Recientemente se han comunicado efectos positivos sobre el curso evolutivo de la enfermedad en dos casos tratados con litio19. Este frmaco es un inhibidor de la enzima GSK3 responsable de la hiperfosforilacin de Tau y podra ser un potencial tratamiento modificador de la enfermedad.
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Los familiares y cuidadores de los pacientes necesitan apoyo, informacin y consejo ante los numerosos problemas que plantea el control de los trastornos conductuales y sociales de estos pacientes, as como su dependencia progresiva.

Demencia con cuerpos de Lewy

La demencia con DCL fue descrita hace dos dcadas y es probablemente la segunda causa de demencia degenerativa. Sus notas clnicas principales son deterioro mental con algunos rasgos frontales, parkinsionismo de intensidad variable, rasgos psicticos y fluctuaciones cognitivas20. Sus rasgos patolgicos son cuerpos de Lewy (CL) abundantes en las neuronas de la corteza cerebral, neuritas distrficas, espongiosis cortical y cantidades variables de lesiones degenerativas tipo Alzheimer21.

Fig. 3. Cuerpos de Lewy corticales (inmunotincin para -sinuclena).

Epidemiologa
Segn algunos estudios poblacionales, la prevalencia de DCL por encima de los 70 aos es alrededor de un 1% y supone el 7-25% de las demencias. En las series clinicopatolgicas de centros hospitalarios especializados, la DCL representa el 12-36% de las demencias. En algunas series clinicopatolgicas poblacionales la prevalencia de DCL y/o de hallazgo de CL corticales es entre el 5 y el 15%. En una reciente serie de 1.241 autopsias consecutivas se encontraron CL cerebrales en el 20% de los casos pero slo en el 4% se asociaban a demencia. La presencia de CL aumenta con la edad y se asocia tambin con mayor cantidad de lesiones degenerativas tipo Alzheimer22.

Fig. 4. Neuritas distrficas (inmunotincin para ubiquitina).

Anatoma patolgica
Los CL caractersticos de la enfermedad de Parkinson (EP) se localizan en las neuronas de la sustancia negra y otros ncleos del tronco cerebral, y tienen un centro denso eosinfilo y un halo ms claro. Estn constituidos por neurofilamentos y -sinuclena, una protena de la sinapsis implicada en la plasticidad neuronal y sinptica, en la regulacin de la diferenciacin y supervivencia celular y en la neurotransmisin dopaminrgica23. Los CL corticales que se observan sobre todo en la DCL tienen un contenido similar, pero totalmente homogneo, por lo que no se apreciaban en las preparaciones tradicionales. Ahora se visualizan muy bien con inmunotinciones para ubiquitina o -sinuclena (fig. 3). Los CL corticales se encuentran en las neuronas pequeas de las capas V y VI, se acumulan sobre todo en lbulo lmbico y en menor cantidad en neocrtex frontal y de asociacin, amgdala, diencfalo y otras reas subcorticales respetando siempre hipocampo, estriado y circunvoluciones ascendentes. Las neuritas distrficas, que contienen neurofilamentos, ubiquitina y -sinuclena, son tambin lesiones especficas de la DCL (fig. 4). Abundan en el crtex cingular o entorrinal y en el rea CA2 del hipocampo. El depsito de -sinuclena se inicia en la amgdala, posteriormente en el crtex
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lmbico y finalmente en neocrtex. A nivel celular se inicia en el terminal axnico, posteriormente en el cuerpo neuronal y finalmente en las dendritas. Otro hallazgo patolgico frecuente es una espongiosis transcortical de intensidad variable localizada sobre todo en crtex temporal e insular y en amgdala. En la DCL hay tambin lesiones degenerativas tipo Alzheimer en grado variable, placas seniles, tanto difusas como neurticas y husos neurofibrilares. Puede distinguirse una forma de DCL pura con muchos CL corticales, neuritas inmunoreactivas para ubiquitina, escasa prdida neuronal y ausencia de lesiones neurticas, y una forma mixta, o variante de EA con CL, con placas neurticas, lesiones neurofibrilares, abundante prdida neuronal, gliosis y atrofia21.

Etiologa
La causa de la DCL es desconocida, pero se supone que depende de factores tanto genticos como ambientales. Los pacientes con DCL tienen con ms frecuencia que la poblacin general anomalas en el gen del citocromo P450 CYP2D6B, y el riesgo de DCL est aumentado aproximadamente un 20% si un progenitor la padeci o un 5% si fue otro miembro de la familia.

DEMENCIA FRONTOTEMPORAL. DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY. CONCEPTO. MANIFESTACIONES CLNICAS. MANEJO TERAPUTICO

Se ha descrito una familia con una rara triplicacin del gen de la -sinuclena y otras familias con mutaciones del mismo gen en las que haba pacientes con fenotipo de EP y de DCL. En cambio en otras familias con duplicacin de dicho gen el fenotipo es de EP idioptica lo que indicara un efecto dosis de este gen24. La agregacin de -sinuclena en los CL parece estar ligada a una situacin de estrs oxidativo, pero las formas solubles de la -sinuclena son ms txicas que sus agregados fibrilares insolubles por lo que los CL podran ser un mecanismo de defensa celular. Los CL probablemente no son los causantes de la demencia, ya que se encuentran en las series patolgicas poblacionales en sujetos sin demencia y su cantidad no correlaciona con la duracin de la enfermedad, la prdida neuronal, o la cantidad de lesiones tipo EA25. La demencia podra ser consecuencia de las alteraciones neurticas, o la desestructuracin cortical y la prdida de conexiones sinpticas. La fisiopatologa de la DCL tiene sin duda vinculaciones con la EP, pero tambin con la EA. Podra tratarse de un procesamiento anmalo de la protena precursora del amiloide o de las protenas del citoesqueleto neuronal que da lugar a prdida de sinapsis, aunque con mayor grado de prdida neuronal en la EA que en la DCL. En cualquier caso, la cantidad de CL en el crtex asociativo no correlaciona con la cantidad de lesiones tipo EA, lo que sugiere que ambos procesos son relativamente independientes.

Neuroqumica
Es notable la gran disfuncin colinrgica, con disminucin de actividad de la colinacetiltransferasa y reduccin de receptores nicotnicos y muscarnicos presinpticos, sobre todo en neocrtex y en estriado. Este defecto es, segn numerosos estudios, mayor an que en la EA26 y est ms acusado en los pacientes con alucinaciones. Hay tambin defectos dopaminrgicos importantes en estriado con disminucin de dopamina, cido homovanlico y tirosinhidroxilasa, menor densidad de receptores presinpticos y postsinpticos D2 y D3 y aumento de los D1. Estos defectos son algo diferentes de los de la EP, lo cual puede explicar la falta de respuesta a la L-Dopa y la hipersensibilidad a los neurolpticos de la DCL27. La serotonina est disminuida en corteza y putamen, as como el nmero de receptores de serotonina, pero en los pacientes que sufren alucinaciones hay exceso de actividad serotoninrgica respecto a la colinrgica.

Clnica
La edad de comienzo de la DCL es en la sptima u octava dcada de la vida. Su inicio es con frecuencia subagudo y con un curso evolutivo fluctuante y ms rpido que en la EA. En muchas series clnicas y patolgicas predomina el sexo masculino pero no se sabe la causa20,21,28. El deterioro mental en la DCL es progresivo, con algunos rasgos de carcter frontal, atencin lbil y defectos eje-

cutivos. A menudo el insight est preservado. Los pacientes con DCL tienen ms defectos atencionales, visuoperceptivos, visuomotores, visuoconstructivos y de iniciacin de la conducta, y menos defectos de memoria episdica que los casos de EA20,21. Un rasgo muy caracterstico son las acusadas fluctuaciones del rendimiento cognitivo, de un da para otro o incluso en el mismo da, y los cuadros confusionales de origen desconocido. Estas fluctuaciones reflejan una perturbacin del estado de atencin o conciencia y no guardan relacin con las alucinaciones o el parkinsonismo. Para evaluarlas se requieren escalas o instrumentos especiales de medida21. Los signos parkinsonianos son, quizs, el rasgo ms caracterstico de la DCL20,21,28. En algunos casos preceden a la demencia, pero en la mayora el deterioro mental es previo. Predomina la rigidez, la bradicinesia, la amimia y los trastornos de marcha y reflejos posturales29. Las diferencias principales con el parkinsonismo de la EP son el carcter simtrico, el escaso temblor y la mala respuesta al tratamiento con L-Dopa. Son comunes los rasgos psicticos como alucinaciones visuales y delirios paranoides, probablemente a consecuencia de la alteracin en las conexiones dopaminrgicas de la sustancia negra con el ncleo central de la amgdala. Las alucinaciones son generalmente visuales, estructuradas y vvidas, pero el paciente puede admitir su irrealidad y se habita a ellas20,21. Los sntomas paranoides pueden ser ideas aisladas de perjuicio o delirios bien estructurados. El 50% de los pacientes con DCL pueden mostrar hipersensibilidad grave a los neurolpticos, atribuible al bloqueo de los receptores D230. Puede aparecer, como en la EA, depresin agitacin, agresividad, perturbaciones del ciclo sueo-vigilia, trastornos de conducta social, sexual o alimentaria, apata y negativismo. El sndrome de trastorno de conducta durante el sueo REM se asocia de forma muy especfica a la DCL a la que puede preceder31. Consiste en conductas disruptivas, potencialmente peligrosas, durante el perodo de sueo REM como si el sujeto viviera y actuara un sueo que suele ser de carcter amenazador. En el estudio polisomnogrfico se comprueba una persistencia anmala de actividad muscular durante la fase REM. Pueden observarse cadas frecuentes, mioclonas, piramidalismo, crisis epilpticas, sndrome pseudobulbar, reflejos involutivos o defectos oculomotores. La DCL se asocia con defectos del olfato de modo consistente y precoz, y con otros trastornos vegetativos, como hipotensin ortosttica, hipersensibilidad del seno carotdeo y trastornos sudomotores. La incontinencia urinaria aparece precozmente en la DCL, cuando el deterioro cognitivo es todava moderado32. Tambin se han descrito alteraciones locales en los nervios simpticos intramiocrdicos.

Diagnstico
Un grupo de consenso internacional propuso en 1996 unos criterios diagnsticos para identificar la DCL probable (para
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VIII)

TABLA 2

Criterios de consenso para el diagnstico clnico de demencia con cuerpos de Lewy

1. Rasgo central (esencial para el diagnstico de DCL probable o posible) Demencia definida como deterioro cognitivo progresivo de suficiente magnitud como para interferir con la funcin social o laboral normal. En las fases iniciales puede no haber un trastorno de memoria notable y persistente, pero generalmente es evidente al progresar. Pueden ser especialmente acusados los defectos atencionales, frontosubcorticales y visuoespaciales 2. Rasgos nucleares (son suficientes dos para el diagnstico de probable DCL y uno para el de posible DCL) a) Fluctuacin cognitiva con variaciones notables en atencin y alerta b) Alucinaciones visuales recurrentes, tpicamente bien estructuradas y detalladas c) Rasgos espontneos de parkinsonismo 3. Rasgos sugestivos (si se da uno o ms de ellos en presencia de uno o ms rasgos nucleares, se puede hacer el diagnstico de probable DCL. En ausencia de cualquier rasgo nuclear uno o ms rasgos sugestivos es suficiente para posible DCL. La DCL probable no debera diagnosticarse en funcin nicamente de rasgos sugestivos) a) Trastorno de conducta asociado al sueo REM b) Sensibilidad a los neurolpticos grave c) Baja captacin del transportador de dopamina en ganglios basales demostrada mediante SPECT o PET 4. Rasgos que apoyan el diagnstico (frecuentemente presentes pero sin especificidad diagnstica demostrada) a) Cadas repetidas y sncope b) Prdida de conciencia transitoria e inexplicada c) Disfuncin autonmica grave, como hipotensin ortosttica o incontinencia urinaria d) Alucinaciones en otras modalidades e) Delirios sistematizados f) Depresin g) preservacin relativa de las estructuras temporomediales en TAC/ RM h) Baja captacin generalizada en SPECT/ PET de perfusin con actividad reducida occipital i) Escintigrafa anormal (baja captacin) MIBG miocrdica j) Actividad prominente de ondas lentas en el EEG con ondas agudas transitorias en lbulo temporal 5. El diagnstico de DCL es menos probable

ficidad son similares a las existentes para la EA. No hay ninguna prueba complementaria ni marcador biolgico especfico de esta enfermedad. En las pruebas de neuroimagen la atrofia cerebral, especialmente temporomedial, es algo menor que en la EA y en la PET el defecto funcional cortical es ms extenso, extendindose hacia regiones occipitales. Suele haber enlentecimiento del EEG. Las pruebas con mayor rendimiento diagnstico en el momento actual son los estudios con radiotrazadores para el transportador de dopamina que muestra una hipofuncin estriatal selectiva, distinta de la observada en la EP y ausente en la EA33, y para las terminales simpticas miocrdicas que estn selectivamente disminuidas34.

Tratamiento

El tratamiento de la DCL es dificultoso porque los frmacos que mejoran algunos de sus sntomas b) En presencia de cualquier otra enfermedad general o cerebral capaz de explicar en parte o por completo el cuadro pueden empeorar otros. Por ello el clnico clnico debe ser siempre prudente, c) Si el parkinsonismo aparece por primera vez en el estadio de demencia severa utilizar cuidadosamente la medica6. Secuencia temporal de sntomas cin y buscar el mejor compromiso La DCL debe diagnosticarse cuando la demencia ocurre antes o concurrentemente con el parkinsonismo (si ste existe). El trmino demencia en la enfermedad de Parkinson debe usarse para describir la demencia que ocurre en el entre expectativas teraputicas y contexto de una enfermedad de Parkinson bien establecida. En la prctica habitual debera usarse el trmino ms posibles efectos adversos. apropiado para la situacin clnica, y trminos genricos como enfermedad de CL son con frecuencia tiles. En estudios de investigacin en los que deben hacerse distinciones entre DCL y demencia en la EP, la regla existente de Los defectos cognitivos y conun ao entre el comienzo de la demencia y el parkinsonismo sigue siendo recomendable. La adopcin de otro perodo de tiempo confundir los agregados de datos o la comparacin entre estudios. En otros mbitos de investigacin como ductuales deben ser tratados con estudios clinicopatolgicos y ensayos clnicos, ambos fenotipos clnicos pueden ser considerados conjuntamente bajo categoras como enfermedad de CL o -sinucleinopata anticolinestersicos. Hay numerosas descripciones de resultados poDCL: demencia con cuerpos de Lewy; SPECT: tomografa por emisin de fotn nico; PET: tomografa por emisin de positrones; TAC: tomografa axial computarizada; RM: resonancia magntica; MIBG: metaiodobenzilguanidina; EEG: electroencefalograma; EP: sitivos con estos frmacos en estuenfermedad de Parkinson. dios abiertos y en un ensayo clnico doble ciego con rivastigmina35. Dado el gran defecto colinrgico en la DCL no es sorprenestudios de investigacin) o posible (para la prctica clnica), dente que este efecto beneficioso sea igual o superior al que que han sido revisados recientemente20. Se proponen tres se observa en la EA. Se pueden conseguir mejoras de las alusignos mayores: fluctuaciones cognitivas, parkinsonismo escinaciones, defectos atencionales, memoria y conducta sin pontneo y alucinaciones, otros sugestivos y varios menores empeorar los signos parkinsonianos. Por ello estos frmacos o de apoyo (tabla 2). No pretenden excluir los casos en los son el tratamiento inicial de eleccin. que haya tambin patologa tipo EA y pueden ser cumplidos Los frmacos dopaminrgicos consiguen buenas respuespor algunos casos con diagnstico de EA segn los criterios tas sobre los sntomas parkinsonianos en un tercio de los causuales. Se formula un plazo temporal para diferenciar la sos, aunque sus efectos indeseados, como agitacin, psicosis DCL de la demencia en la EP y se recomienda que si el paro alucinaciones son ms frecuentes que en la EP. Por ello kinsonismo ha precedido a la demencia en ms de un ao se debe usarse en dosis bajas e incrementos lentos la L-Dopa20. utilice el diagnstico de EP con demencia. Los criterios actualizados incluyen una segunda categoLos agonistas dopaminrgicos y la amantadina aumentan el ra de rasgos sugestivos con alto valor diagnstico como los riesgo de alucinaciones o psicosis y los anticolinrgicos estn trastornos de conducta del sueo REM, la hipersensibilidad contraindicados. a los neurolpticos y los hallazgos de disfuncin dopaminrLos neurolpticos convencionales estn contraindicados gica en el SPECT o PET. por sus graves efectos secundarios, pero hay algunos inforVarios estudios restrospectivos y prospectivos de validames contradictorios respecto a la eficacia de la clozapina y cin de estos criterios muestran que su sensibilidad y especiotros neurolpticos atpicos como la quetiapina20. Slo dea) En presencia de enfermedad cerebrovascular manifiesta como signos neurolgicos focales o hallazgos de neuroimagen

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DEMENCIA FRONTOTEMPORAL. DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY. CONCEPTO. MANIFESTACIONES CLNICAS. MANEJO TERAPUTICO

ben utilizarse para tratar la agitacin y los sntomas psicticos, como ideas delirantes o alucinaciones, que sean peligrosos. Su utilizacin siempre ser lo ms corta posible. Se han referido algunos efectos positivos con clormetiazol, carbamazepina y antagonistas serotoninrgicos.

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