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BOLETIN OFICIAL
DE LA REPUBLICA ARGENTINA N 31.395 Pg.17
Mircoles, 30 de abril de 2008
Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica
Disposicin 2372/2008
ANMAT GUIA PARA INSPECTORES SOBRE BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE EDICAMENTOS Y OTRA
Aprubanse la Gua para Inspectores sobre Buenas Prcticas de Fabricacin de Medicamentos y la Clasificacin de Deficiencias de Cumplimiento de las Buenas Prcticas de Fabricacin. Bs. As., 24/4/2008 VISTO el Expediente N 1-47-1110-537-07-5 del Registro de esta Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica; y CONSIDERANDO: Que de acuerdo con su decreto de creacin 1490/92, esta Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica tiene competencia en todo lo referido al control y fiscalizacin sobre la sanidad y calidad, entre otros productos, de las especialidades medicinales y al contralor de las actividades, procesos y tecnologas que se realicen en funcin del aprovisionamiento, produccin, elaboracin, fraccionamiento, importacin y/o exportacin, depsito y comercializacin de los productos, sustancias, elementos y materiales consumidos o utilizados en la medicina humana (Artculo 3 incisos a) y e) del aludido decreto). Que en el marco de la referida competencia, el Decreto 1490/92 confiere a esta Administracin Nacional atribuciones para autorizar y registrar los referidos productos, fiscalizar el cumplimiento de las normas de sanidad y calidad establecidas para stos as como tambin proceder a la habilitacin de las personas fsicas o jurdicas que intervengan en las acciones de aprovisionamiento, produccin, elaboracin, fraccionamiento, importacin y/o exportacin, depsito, comercializacin de especialidades medicinales. Que tales actividades tienen como objetivo primordial garantizar a la poblacin la eficacia, seguridad y calidad de los productos que consume. Que uno de los mecanismos idneos que contribuyen a garantizar la calidad con que llegan al mercado los productos que elaboran, importan y distribuyen los establecimientos
productores, importadores y distribuidores de especialidades medicinales es la fiscalizacin y control de tales establecimientos a travs de inspecciones tcnicas que cubran aspectos relativos a las condiciones de funcionamiento y sistemas de control de calidad utilizados en los establecimientos en cuestin. Que con el fin de llevar cabo estas acciones de control, previstas en el artculo 8 inciso n) del Decreto 1490/92, resulta necesario contar con un modelo que asegure el control de las industrias con uniformidad de criterio as como tambin la neutralidad, simetra y reciprocidad en el tratamiento y aplicacin de las normas regulatorias.
Que en ese entendimiento se dict la Disposicin ANMAT N 2819/04, que adopt las recomendaciones vigentes sobre Buenas Prcticas de Fabricacin para la Industria Farmacutica aprobadas por la Asamblea Mundial de la Salud; y los informes de la PICS (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme) y de la ICH (International Conference on Harmonisation), cuyo cumplimiento, o el de la norma que en el futuro pudiera reemplazarla, es obligatorio para los establecimientos productores, importadores y distribuidores de Especialidades Medicinales. Que dentro del concepto de Garanta de Calidad, las Buenas Prcticas de Fabricacin constituyen el factor que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos y conforme a las condiciones exigidas para su comercializacin. Que teniendo en cuenta la conveniencia de capacitar en forma continua a los inspectores y con el objeto de servir como documento de apoyo tanto para la autoridad reguladora en las inspecciones como para la industria en la verificacin y aplicacin de las normas de buenas Prcticas de fabricacin farmacuticas resulta conveniente aprobar una Gua para Inspectores sobre Buenas Prcticas de Fabricacin de Medicamentos, teniendo en cuenta los lineamientos de la Disposicin ANMAT N 2819/04 o de la que en el futuro la reemplace. Que por otra parte el objetivo de las inspecciones que lleva a cabo esta Administracin Nacional no es slo verificar la adecuacin de la empresa a las normas de buenas prcticas de fabricacin sino tambin orientarla en la modificacin de procedimientos de produccin, distribucin y comercializacin que pueden resultar riesgosos para la salud, promoviendo a travs de estas dos tareas principales un impacto positivo en el aseguramiento de la calidad de los medicamentos. Que en su rol de verificadora de las normas de BPF esta Administracin advierte la existencia de deficiencias de cumplimiento de la BPF y en uso de las facultades conferidas por el Artculo 8 inciso ) del Decreto 1490/92 y el Decreto 341/92 puede adoptar las
medidas ms oportunas y adecuadas para proteger la salud de la poblacin, conforme a la normativa vigente. Que las referidas deficiencias pueden implicar consecuencias de diversa envergadura para las empresas involucradas, por lo cual y con el objeto de asegurar la uniformidad de criterios en la aplicacin de la normativa, resulta conveniente que tales deficiencias sean claramente determinadas, no sean ambiguas y se basen en las regulaciones aplicables. Que como consecuencia de ello es indispensable proceder a la clasificacin de las deficiencias de cumplimiento de las normas de Buenas Prcticas de Fabricacin en deficiencias crticas, mayores y otras deficiencias, adoptndose, a esos fines, un criterio basado en el riesgo involucrado teniendo en cuenta la naturaleza y el alcance de deficiencia advertida. Que finalmente y con el objeto de garantizar la transparencia y equidad en los procedimientos seguidos y la proporcionalidad de las acciones a adoptar resulta conveniente relacionar cada deficiencia de cumplimiento con la medida de prevencin que corresponder implementar en cada caso. Que a los efectos de la presente han sido considerados como antecedentes los documentos de la agencia sanitaria de Canad. Que el Instituto Nacional de Medicamentos y la Direccin de Asuntos jurdicos han tomado la intervencin de su competencia.
Que se acta en virtud de las facultades conferidas por el Decreto N 1490/92 y el Decreto N 253/08.
Por ello; EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA DISPONE: Artculo 1 Aprubase la Gua para Inspectores sobre Buenas Prcticas de Fabricacin de Medicamentos, que como Anexo I forma parte integrante de la presente disposicin. Art. 2 Aprubase la Clasificacin de Deficiencias de Cumplimiento de las Buenas Prcticas de Fabricacin, que como Anexo II forma parte integrante de la presente disposicin.
Art. 3 Establcese que la presente disposicin entrar en vigencia a partir del da siguiente al de su publicarn en el Boletn Oficial. Art. 4 Dergase el artculo 2 de la Disposicin ANMAT N 1930/95, la Disposicin ANMAT N 1231/94, la Disposicin ANMAT N 853/99 y la Disposicin ANMAT N 2672/99. Art. 5 Antese; comunquese a CAEME, COOPERALA, CILFA, CAPGEN y CAPDROFAR. Dse a la Direccin Nacional del Registro Oficial para su publicacin. Cumplido, archvese PERMANENTE. Ricardo Martnez.
Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T.
ANEXO I
ANMAT ADMINISTRACIN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGA MDICA INAME INSTITUTO NACIONAL DE MEDICAMENTOS
BUENAS PRCTICAS DE FABRICACIN DE MEDICAMENTOS GUA PARA INSPECTORES
GUA PARA INSPECTORES BUENAS PRCTICAS DE FABRICACIN DE MEDICAMENTOS
CAPTULO 1
ADMINISTRACIN E INFORMACIN GENERAL
Cul es la razn social de la empresa?

1 2
El Director Tcnico y /o Co-DT o profesional responsable segn organigrama de la empresa estn presentes? Existe prueba de inscripcin del DT y/o Co-DT ante la Autoridad Sanitaria Competente?
3 4
Existe autorizacin del funcionamiento del establecimiento por la Autoridad Sanitaria Competente? Se desarrollan exclusivamente las actividades autorizadas por la Autoridad Sanitaria Competente? La empresa posee habilitacin emitida por Organismos Provinciales y/o Municipales competentes para su funcionamiento? Fueron exhibidos los planos de los edificios aprobados por la Autoridad Sanitaria Competente? Coinciden con la realidad actual? En caso de no responder a la realidad actual, sealar los comentarios en observaciones
5 6
7 7.1
7.2 8
Los productos y sus presentaciones que actualmente se comercializan estn debidamente registrados en el Organismo Nacional competente, y tienen sus registros vigentes? La empresa realiza actividades de produccin en terceros? Existe documentacin que certifique la inscripcin / habilitacin por parte de la Autoridad Sanitaria Competente de los laboratorios terceristas contratados? La empresa realiza actividades de produccin para terceros? Existen contratos que vinculen las partes?
9.1 10 11
PSICOTRPICOS Y ESTUPEFACIENTES
12 Se elaboran productos con principios activos sicotrpicos o estupefacientes?
CAPTULO 2
RECURSOS HUMANOS
1 Existen Procedimientos Operativos Normalizados (PON) relativos al personal, incluyendo calificacin profesional, capacitacin, vestimenta e higiene? Existe un organigrama completo de la empresa? Existen descripciones de funciones para el personal ligado a operaciones de produccin y control? Existe independencia de responsabilidades entre la produccin y el control de la calidad? Existe personal capacitado para supervisar las actividades de produccin y control? Existe un programa de capacitacin en BPFyC para nuevos empleados? Existe un programa de actualizacin continua para todo el personal? Se mantienen registros? Existe un Procedimiento Operativo Normalizado (PON) de utilizacin de vestimenta para otras personas que entren en las zonas de produccin (servicio tcnico/ mantenimiento, personal de limpieza, inspectores de control de la calidad, inspectores de garanta de la calidad, visitas? Hay instrucciones grficas visibles para la correcta colocacin de la vestimenta en los vestuarios y en las reas donde se requiere? La admisin del personal es precedida de un control mdico? El personal es sometido a control de examen mdico peridico? Tiene el personal obligacin de comunicar problemas de salud? Existe un programa de vigilancia mdica para garantizar la proteccin del personal y del producto? Est prohibido fumar, comer, beber y mascar en la planta de produccin? Se instruye al personal a lavarse las manos antes de ingresar a las reas de produccin?
2 3
4 5 6 6.1 6.2 7
9 10 10.1 11
12 13
CAPTULO 3
INSTALACIONES
CONDICIONES GENERALES
1 El aspecto externo del edificio presenta buena conservacin (ausencia de rajaduras, pintura descascarada, filtraciones, etc.)? Existen fuentes de polucin o contaminacin ambiental en el rea circundante al edificio? En caso afirmativo, se adoptan medidas de resguardo? Los espacios libres y no productivos pertenecientes a la empresa se encuentran en condiciones de orden y limpieza? Las vas de acceso a la planta estn pavimentadas y/o construidas de manera tal que el polvo no sea fuente de contaminacin en el interior de la planta? Existe proteccin contra la entrada de roedores, insectos, aves u otros animales? Existe un programa escrito de control de plagas as como un registro de su ejecucin? Existe un Procedimiento Operativo Normalizado (PON) que describa el procedimiento de control de plagas? Indica las sustancias utilizadas para tal fin? Las sustancias empleadas estn autorizadas por la Autoridad Sanitaria competente? El PON garantiza que se evite que rodenticidas y/o agentes fumigantes contaminen materias primas, materiales de acondicionamiento, productos semielaborados y productos terminados? Existen procedimientos de circulacin de personal y materiales? Se cumple con tales procedimientos? Los pasillos de circulacin se encuentran despejados? La ventilacin de las reas permite mantener las condiciones ambientales requeridas para el buen desenvolvimiento de las tareas que se realizan? Las instalaciones elctricas visibles se encuentran en buen estado? Las caeras de agua, gas, electricidad, vapor, aire comprimido y otros gases que se utilicen, se encuentran identificadas? Existe equipamiento de seguridad para combatir incendios? El acceso a extintores y mangueras se encuentra libre y sealizado? Las rutas de evacuacin estn sealizadas?
2 2.1 3
5 6 7
7.1 7.2 8
9 9.1 10 11
12 13
14 15 16

17 Existen Procedimientos Operativos Normalizados de manejo, clasificacin y tratamiento de residuos? Existen en las reas recipientes con tapa para la recoleccin de los distintos tipos de residuos que se generan?
18
18.1 Se encuentran identificados? 19 Se realiza en las instalaciones algn tipo de tratamiento de residuos?
19.1 En caso afirmativo, Existe un rea para tal fin, completamente separada de los sectores productivos?
REAS AUXILIARES
1 1.1 1.2 2 2.1 3 4 5 5.1 6 7 8 Existen vestuarios generales de planta? Su ubicacin y diseo impide el ingreso a planta sin la vestimenta correspondiente? Se encuentran en buen estado de limpieza y orden? Existen recipientes recolectores de residuos en los vestuarios? Se operan sin utilizar las manos? El piso, paredes y techo estn en buen estado de conservacin? Existen sistemas de renovacin de aire? La ropa de trabajo y ropa de calle estn separadas a fin de evitar contaminacin? El mobiliario es de caractersticas sanitarias? Existen casilleros para los materiales de limpieza del sector? Existen procedimientos operativos normalizados de limpieza y sanitizacin del sector? Existen instalaciones sanitarias limpias, ventiladas y de fcil acceso desde la zona de trabajo? Estas incluyen: Agua caliente y fra? Jabn o detergente? Sistemas higinicos de secado de las manos? Existe un saln comedor? De existir, se encuentra separado de las reas de produccin y control? En caso de no disponer de un saln comedor, existen reas de refrigerio o descanso? Se provee al personal (temporal y de planta permanente) de la vestimenta de trabajo adecuada para cada rea, incluyendo los accesorios para evitar el contacto directo con los productos a fabricar y la proteccin del operario?
8.1 8.2 8.3 9 9.1 9.2 10
11
Existen Procedimientos Operativos Normalizados sobre el lavado por separado de uniformes por tipo de rea (estril, no estril, mantenimiento, productos especiales)? Existe un lavadero para la ropa de planta? En caso afirmativo, se encuentra separado de las reas productivas? Existe una ropera para guardar y acondicionar la vestimenta de planta? Los talleres de mantenimiento estn situados en ambientes separados de las reas productivas? Existe un sistema generador de vapor? Se genera vapor industrial? Se genera vapor puro? Existe un sistema generador de aire comprimido? El aire comprimido que se utiliza est libre de aceite? Existe un equipo generador de energa elctrica en caso de emergencia? El o los sectores donde se encuentran los sistemas generadores de los distintos servicios, estn separados de las reas productivas? Existen Procedimientos Operativos Normalizados de uso, limpieza y mantenimiento de los equipamientos generadores de los distintos servicios? Se exhiben registros? Existen Procedimientos Operativos Normalizados de limpieza y mantenimiento de los ductos de circulacin de aire y de polvos? Se exhiben registros?
12 12.1 13 14 15 16 17 18 19 20
21
22
22.1 22.2
22.3
CAPTULO 4 SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA

Si NO NC
AGUA POTABLE
1 Cul es la procedencia del agua utilizada en la empresa? Red pblica: Pozos artesianos, semiartesianos: Otros: En caso de ser necesario, se hace algn tratamiento para potabilizar el agua antes de su almacenamiento? El tratamiento elegido garantiza la potabilizacin? Son exhibidos diagramas del sistema, planos de la red de distribucin y puntos de muestreo?
2.1 3

4 4.1 4.2 4.3 4.4 5 La empresa posee tanques de agua? Cuntos? De qu materiales?. Cul es la capacidad? Cul es el consumo medio? Existen Procedimientos Operativos Normalizados para la limpieza de los tanques de agua? Se hace la limpieza con frecuencia al menos semestral? Se exhiben registros? Se realizan los controles fisicoqumicos del agua potable? Con que frecuencia? Se exhiben registros? Se utiliza el agua potable como fuente de alimentacin para la produccin de agua purificada o agua para inyectables? Se realizan controles microbiolgicos? Con frecuencia al menos mensual o con una frecuencia tcnicamente justificable si se trata de agua de la red pblica? Con frecuencia al menos quincenal o con una frecuencia tcnicamente justificable si se trata de agua de pozo?. Se exhiben registros? Se utiliza el agua potable para el lavado inicial de equipos y utensilios? Se realizan controles microbiolgicos? Con frecuencia al menos quincenal o con una frecuencia tcnicamente justificable? Se exhiben registros? Son rotados los sitios de muestreo? Las caeras visibles utilizadas para el transporte del agua potable estn en buen estado de conservacin? Existe un programa de mantenimiento preventivo que incluya los componentes del sistema de agua potable? Se exhiben registros?
6 6.1 7 7.1 7.2 8
8.1 8.2
8.3
8.4 9 9.1 9.2 9.3 10 11
12
12.1
Si
No
NC
AGUA PURIFICADA
1 2 El agua purificada utilizada es producida por la empresa? Cul es el sistema utilizado para obtener agua purificada? Resinas de intercambio inico: smosis Inversa: Destilacin: Otros:

3 Son exhibidos diagrama del sistema de tratamiento, planos de la red de distribucin y puntos de muestreo? Cul es la capacidad de produccin en litros/hora? Existe un manual de procedimientos para operar el sistema? Existe personal capacitado para operar el sistema?Se exhiben registros? El agua purificada es almacenada? Cul es la capacidad del reservorio? Est construido en material de tipo sanitario? Si el agua purificada permanece almacenada por ms de 24 horas, existe algn tratamiento para evitar la contaminacin microbiolgica? El tratamiento elegido evita la contaminacin microbiana? La distribucin del agua purificada se hace por caeras de material sanitario? Las caeras visibles utilizadas en la distribucin del agua estn en buen estado de conservacin? Se sanitiza el sistema de distribucin del agua purificada? Existe un PON para la sanitizacin del sistema de almacenamiento y distribucin de agua purificada? Cul es el mtodo de sanitizacin empleado? En el caso de sistemas de distribucin abiertos, se realiza la sanitizacin el da de su utilizacin? Se exhiben registros? Existe algn tipo de filtro en el sistema de distribucin? En caso de existir, se sanitizan? Se exhiben registros de su sanitizacin? Se exhiben registros de sus reemplazos? En el caso de sistemas abiertos, se realiza la sanitizacin de los filtros el da de su utilizacin? Se emplea algn otro sistema para reducir la carga bacteriana del agua purificada en el sistema de distribucin? Cul? El agua purificada es utilizada como materia prima para la elaboracin de productos no parenterales? El agua purificada es utilizada para el lavado de equipos y utensilios de produccin? Es utilizada para enjuague final de equipos usados para la elaboracin de productos no parenterales? Es utilizada en el enjuague inicial de equipos usados para la elaboracin de productos parenterales? Se utiliza un sistema de produccin de agua purificada no continuo?
4 5 6 7 7.1 7.2 8
8.1 9 10
11 11.1
11.2 11.3
11.4 12 12.1 12.2 12.3 12.4
13
14
15
15.1
15.2
16

16.1 Cada lote es liberado por Control de calidad a travs de controles fisicoqumicos codificados en farmacopeas F.E, USP, en la FA actualizada o segn mtodos alternativos validados? Se realizan controles microbiolgicos el da de uso? Se encuentra establecido un lmite de accin? Es igual o menor a 100 ufc / ml? Toda vez que se exceda el lmite de accin, se lleva a cabo una investigacin de modo de garantizar la calidad de los lotes de los productos que fueron elaborados con dicha agua? Se exhibe la documentacin? Se utiliza un sistema de produccin de agua purificada continuo? Existe un monitoreo fisicoqumico continuo de la calidad del agua purificada? Existe un sistema que impida la utilizacin del agua purificada si se encontrara fuera de especificaciones fisicoqumicas? Se verifica si el sistema funciona adecuadamente? Se hacen anlisis fisicoqumicos diarios o con una frecuencia establecida segn las metodologas establecidas por las ediciones vigentes de la F.E o USP, o actualizada de la FA, o segn mtodos alternativos validados? Se realizan controles microbiolgicos en los das de uso o con una frecuencia establecida debidamente validada? Se encuentra establecido un lmite de accin? Es igual o menor a 100 ufc / ml.? Toda vez que se exceda el lmite de accin, se lleva a cabo una investigacin de modo de garantizar la calidad de los lotes de los productos que fueron elaborados con dicha agua? Se exhibe la documentacin? Son rotados los sitios de muestreo de modo de cubrir todos los puntos de uso? Existe un Procedimiento Operativo Normalizado para el muestreo? Si el agua que abastece el sistema es clorada, existe un sistema para retirar el cloro? Se utilizan resinas de intercambio inico? Cul es el criterio seguido para la regeneracin de las resinas? Cul es la frecuencia? Existe un Procedimiento Operativo Normalizado? Se exhiben registros? Existen Procedimientos Operativos Normalizados para la sanitizacin del sistema de obtencin de agua purificada? Cul es el sistema de sanitizacin empleado? Cul es la frecuencia? Se exhiben registros?
16.2 16.3 16.4 16.5
16.6 17 17.1 17.2
17.3 17.4
17.5
17.6 17.7 17.8
17.9 18 19 20 21 21.1 21.2 21.3 21.4 22
22.1 22.2 22.3

23 23.1 24 24.1 25 25.1 26 26.1 26.2 Se ha realizado la calificacin de la instalacin del sistema de agua purificada (IQ)? Se exhibe el protocolo e informe de la calificacin de la instalacin del sistema? Se ha realizado la calificacin de la operacin del sistema de agua purificada (OQ)? Se exhibe el protocolo e Informe de la calificacin de la operacin del sistema? Se ha realizado la calificacin de proceso del sistema de agua purificada (PQ)? Se exhibe el protocolo e informe de la calificacin de proceso del sistema? Estn los instrumentos crticos de medicin calibrados? Se exhiben los informes de calibracin? Poseen adosados etiquetas donde figuren fecha de la ltima y de la prxima calibracin? Existe un programa de mantenimiento preventivo que incluya los componentes del sistema de agua purificada? Se exhiben registros?
27
27.1
Si
No
NC
AGUA PARA INYECTABLES

1 2 El agua para inyectables utilizada es producida en la planta elaboradora? Son exhibidos diagrama de sistema de tratamiento, planos de la red de distribucin y puntos de muestreo? Existe un manual operativo para la operacin del sistema? Existe personal capacitado para operar el sistema? Se exhiben registros de la capacitacin? La empresa posee un sistema de produccin de agua para inyectables segn las metodologas establecidas por las ediciones vigentes de la F.E. o USP, o actualizada de la FA? Cul es el sistema? Cul es la capacidad en litros / hora? Utiliza el sistema smosis inversa? Se emplea un sistema de doble paso o doble smosis en lnea? El agua que abastece al sistema es tratada? Cul es el sistema de tratamiento? El agua que abastece al sistema de smosis se monitorea fisicoqumicamente? Se hacen ensayos microbiolgicos con una frecuencia establecida debidamente validada? Se sanitiza el sistema de obtencin? Con qu frecuencia?
3 4 4.1 5
5.1 5.2 6 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5
6.6 6.7

6.8 7 7.1 7.2 7.3 7.4 Se exhiben registros? Utiliza destilacin? El agua que abastece el sistema es tratada? Cul es el sistema de tratamiento? El agua que abastece al sistema de destilacin se monitorea fisicoqumicamente? Se hacen ensayos microbiolgicos con una frecuencia establecida debidamente validada? Existe un tanque de almacenamiento para el agua para inyectables? Est construido en material sanitario? Cul es su capacidad? Posee filtro de venteo hidrfobo absoluto? Se realizan controles peridicos de su integridad? Se exhiben registros? El sistema de distribucin de agua para inyectables se hace por caeras? Estn construidas en material sanitario? Existe algn tipo de intercambiador de calor en el sistema? En caso afirmativo, se garantiza que no constituya un riesgo de contaminacin? Existen Procedimientos Operativos Normalizados para la sanitizacin del sistema de almacenamiento y distribucin? Cul es el sistema de sanitizacin empleado? Se sanitiza el sistema en el caso de que ste sea no auto sanitizante? Con qu frecuencia? Se exhiben registros? Es el agua almacenada ms all de la jornada de su produccin? Se encuentra almacenada a ms de 70 C o a menos de 4 C y con recirculacin constante por un anillo hasta los puntos de uso? El almacenamiento y recirculacin a esta temperatura esta validado? El agua es slo utilizada durante la jornada de su produccin? Es descartada al finalizar la misma? Si es producida por smosis inversa, posee algn sistema para reducir la carga microbiana? Para la fabricacin de productos parenterales se utiliza exclusivamente agua para inyectables? Se utiliza agua para inyectables para el enjuague final de los componentes utilizados en la fabricacin de productos parenterales? equipos o
8 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 9 9.1 9.2 9.3 10
10.1 10.2 10.3 10.4 11 11.1
11.2 12 12.1 12.2
13
14
15
Se utiliza un sistema de produccin de agua para inyectables no continuo?

15.1 Cada lote es liberado por Control de calidad a travs de controles fisicoqumicos y de endotoxinas bacterianas segn metodologas establecidas por las ediciones vigentes de F.E, USP, actualizada de la FA, o segn mtodos alternativos validados? Se realizan controles microbiolgicos de cada lote? Se encuentra establecido un lmite de accin? Es igual o menor a 10 ufc / 100ml? Toda vez que se exceda el lmite de accin, se lleva a cabo una investigacin de modo de garantizar la calidad de los lotes de los productos que fueron elaborados con dicha agua? Se exhibe la documentacin? Se utiliza un sistema continuo de produccin de agua para inyectables? Existe un monitoreo fisicoqumico continuo de la calidad del agua? Existe un sistema que impida la utilizacin del agua especificaciones fisicoqumicas? Se verifica si el sistema funciona adecuadamente? Se hacen anlisis fisicoqumicos y de endotoxinas bacterianas en los das de uso segn metodologas establecidas por las ediciones vigentes de las F.E o USP, actualizada de la FA, o segn mtodos alternativos validados? Se hacen ensayos microbiolgicos diarios o con una frecuencia establecida debidamente validada? Se encuentra establecido un lmite de accin? Es igual o menor a 10 ufc / 100ml? Toda vez que se exceda el lmite de accin, se lleva a cabo una investigacin de modo de garantizar la calidad de los lotes de los productos que fueron elaborados con dicha agua? Se exhibe la documentacin? Son rotados los sitios de muestreo de modo de cubrir todos los puntos de uso? Existe un Procedimiento Operativo Normalizado para el muestreo? Se ha realizado la calificacin de la instalacin del sistema de agua para inyectables (IQ)? Se exhibe el protocolo e Informe de la calificacin de la instalacin? Se ha realizado la calificacin de la operacin del sistema de agua para inyectables (OQ)? Se exhibe el protocolo e informe de calificacin de la operacin? Se ha realizado la calificacin de proceso del sistema de agua para inyectables (PQ)? Se exhibe el protocolo e Informe de calificacin de proceso? Estn los instrumentos crticos de medicin calibrados? Se exhiben los Informes de calibracin? Poseen adosados etiquetas donde figuran fecha de la ltima y de la prxima calibracin? Existe un programa de mantenimiento preventivo que incluya los componentes del sistema de agua para inyectables? Se exhiben registros? si se encontrara fuera de
15.2 15.3 15.4 15.5
15.6 16 16.1 16.2
16.3 16.4
16.5
16.6 16.7 16.8
16.9 17 18 19
19.1 20 20.1 21
21.1 22 22.1 22.2 23
23.1
Captulo 5 DEPSITOS Depsitos

MATERIAS PRIMAS
INFLAMABLES MATERIAL DE ACONDICIONA MIENTO
PRODUCTOS A GRANEL
PRODUCTOS TERMINADOS
PROD. Y MAT. DEVOLUCIONES RECHAZADOS
Si No
Nc
Si
No
Nc
Si
No
Nc
Si
No
Nc
Si No Nc
Si
No
Nc
Si
No
Nc
Condiciones
Si el acceso de los materiales /insumos y salidas de los productos es directo desde el exterior, existe un procedimiento para resguardo de la integridad de los mismos?
1.1
Existe un sistema que resguarde los insumos/materiales y producto ubicados en el interior?
Los pisos, paredes y techos estn en buen estado de conservacin e higiene?
Los desages y caeras estn en buen estado de conservacin e higiene?
Las instalaciones elctricas visibles se encuentran en buen estado?
Las condiciones ambientales del local permiten cumplir los requisitos de almacenamiento establecidos ?
Es necesario el control y registro de temperatura?
De existir esa necesidad, hay aparatos que controlen la temperatura?
7.1
Existen registros?
Depsitos
MATERIAS PRIMAS
PRODUCTOS A GRANEL Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc
PROD. Y MAT. RECHAZADOS
DEVOLUCIONES
Condiciones
Si
No
Nc
Si
No
Nc
Si
No
Nc
Hay necesidad de controlar la humedad en los depsitos?
8.1
De existir esa necesidad, hay aparatos que controlen la humedad?
La temperatura y humedad coinciden con los parmetros establecidos para los materiales y productos almacenados?
10
Hay necesidad de cmara fra?
10.1 Existen registros de temperatura?
10.2 Existe un sistema de alerta que indique los desvos de la temperatura programada en la cmara fra?
11
Las balanzas usadas en la recepcin y/o despacho son calibradas peridicamente?
11.1 Son verificadas con frecuencia definida?
12
El personal est vestido con el uniforme definido en las instrucciones de vestimenta para el sector?
12.1 Los uniformes estn limpios y en buenas condiciones?
13
Existen reas fsicamente separadas o sistemas que impidan la mezcla de insumos productivos y no productivos?
14
Existen procedimientos para todas las operaciones de este sector (recepcin de insumos, movimiento de bultos, condiciones de estiba, despachos, etc.)
Depsitos
MATERIAS PRIMAS
PRODUCTOS A GRANEL Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc
PROD. Y MAT. RECHAZADOS
DEVOLUCIONES
Condiciones
Si
No
Nc
Si
No
Nc
Si
No
Nc
15
Existe un sector de recepcin?
15.1 Se documenta el ingreso de los insumos?
15.2 El registro de ingreso de los insumos es:
15.3 Informatizado?
15.4 Manual?
15.5 El sistema es confiable?
16.
El control de stock de los insumos y productos es:
16.1 Informatizado?
16.2 Manual?
17
La localizacin de los insumos productivos y no productivos es:
17.1 Informatizado? 17.2 Manual?
18
El rea de recepcin est diseada y equipada de forma que permita, de ser necesario, la limpieza de los envases previo a su almacenamiento?
19
Se realiza un examen visual a la recepcin, para verificar daos durante el transporte?
20
Cada unidad de envase recibida es rotulada a su ingreso?
Depsitos
MATERIAS PRIMAS INFLAMABLES MATERIAL DE ACONDICIONA MIENTO PRODUCTOS A GRANEL PRODUCTOS TERMINADOS PROD. Y MAT. RECHAZADOS DEVOLUCIONES
Condiciones
Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc
21
El rtulo contiene la siguiente Informacin?: aNombre del insumo
21.1
Nmero que se le asign a su recepcin.
21.2
Nmero de bulto /total de bultos
21.3
De ser necesario, condiciones especiales de conservacin
22
El rtulo est adherido al cuerpo del contenedor y no a la tapa?
23
Existe rea de muestreo?
24
25
26
27
De no existir dicha rea, el muestreo se realiza de forma de impedir la contaminacin y la contaminacin cruzada? Se adoptan PON para asegurar la identidad del contenido de cada recipiente de materia prima? Los contenedores muestreados estn identificados como tales? El nmero de envases muestreados se condice con la norma de muestreo?
28
Todos los materiales de acondicionamiento, sin excepcin, son muestreados por Control de Calidad de acuerdo a la norma establecida?
Depsitos
MATERIAS PRIMAS
PRODUCTOS A GRANEL INFLAMABLES PRODUCTOS TERMINADOS PROD. Y MAT. RECHAZADOS MATERIAL DE ACONDICIONA MIENTO
DEVOLUCIONES
Condiciones
Si
No
Nc
Si
No
Nc
Si
No
Nc
Si
No
Nc
Si
No
Nc
Si
No
Nc
Si
No
Nc
29
Antes de su liberacin por Control de Calidad todos los insumos y productos terminados permanecen en cuarentena fsica o por sistema, identificados como tales?
30
Existe un rea o sistema informtico que delimite o restrinja el uso de materias primas, materiales de acondicionamiento, productos semielaborados y productos terminados en cuarentena?
31
Los materiales rechazados, son debidamente identificados y almacenados separadamente en reas restringidas, de forma tal que se impida el acceso a ellos por parte de personal no autorizado?
32
Existe un procedimiento de destruccin de materiales?
33
Los insumos aprobados, son debidamente identificados?
34
La fecha de reanlisis est indicada en el rtulo o sistema informtico?
35
Existe un procedimiento o sistema que asegure la no utilizacin de materias primas y/o graneles vencidos o con fecha de reanlisis vencida?
36
Todas las materias primas disponibles se encuentran dentro de su plazo de validez?
Depsitos
Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc
MATERIAS PRIMAS
PRODUCTOS A GRANEL INFLAMABLES PRODUCTOS TERMINADOS PROD. Y MAT. RECHAZADOS
MATERIAL DE ACONDICIONA MIENTO
DEVOLUCIONES
Si
No
Nc
Condiciones
37
La disposicin del almacenamiento es buena y racional a fin de preservar la identidad e integridad de los insumos y productos?
38
Las estanteras y/o tarimas estn separadas de pisos y paredes de manera de permitir la limpieza?
39
Los movimientos de los insumos y productos estibados se realizan con equipos mecnicos?
40
41
De utilizarse propulsin, la misma se realiza de forma tal de no liberar gases que contaminen el ambiente? Los embalajes y envases conteniendo insumos (tambores, cuetes, cajas, etc.) estn bien cerrados?
42
Existe un rea o sector seguro y de acceso restringido para almacenar etiquetas o rtulos?
43
Todo material impreso desactualizado, es destruido?
44
Se registra el destino del mismo?
45
46
Existen dentro del depsito sectores con separacin fsica real, seguridad y acceso restringido para sustancias psicotrpicas y estupefacientes? Se toman precauciones en la estiba de materiales corrosivos a fin de resguardar la integridad de los otros insumos / materiales?
Depsitos
PRODUCTOS A GRANEL INFLAMABLES PRODUCTOS TERMINADOS PROD. Y MAT. RECHAZADOS
MATERIAS PRIMAS
MATERIAL DE ACONDICIONA MIENTO
DEVOLUCIO-NES
Si
No Nc
Si
No Nc
Si
No
Nc
Si
No
Nc
Si
No Nc
Si
No
Nc
Si
No
Nc
Condiciones
47
48
Existe un PON para casos de derrame de productos corrosivos, o txicos y sustancias activas? Existe un local para almacenamiento de productos inflamables y explosivos?
48.1
Existe en la jurisdiccin un organismo de seguridad competente que habilite este tipo de depsitos?
48.2
49
Si existe tal organismo, Est este depsito habilitado por l? Existen procedimientos establecidos que permitan identificar, separar, retirar y destruir los productos terminados vencidos?
49.1
Existen registros de esos procedimientos?
50
Todos los medicamentos disponibles para su despacho estn dentro de su plazo de validez?
51
Existe un sector de expedicin de Producto Terminado?
52
53
Se toman los recaudos necesarios para el embalaje de productos terminados que requieran cadena de fro? Existe un control de distribucin primaria de Productos Terminados?
CAPITULO 6
DEVOLUCIONES
Existe un rea con separacin fsica real y acceso restringido para productos devueltos hasta que se decida su destino? Los productos devueltos se encuentran debidamente identificados como tales? Existe un Procedimiento Operativo Normalizado que defina las personas responsables y los criterios de tratamiento de los productos devueltos? Se Informa y participa el Departamento de Garanta de calidad /Control de calidad/Director Tcnico en el tratamiento de estas devoluciones? Todas las acciones efectuadas y las decisiones tomadas son registradas? Se encuentran separados del resto de las devoluciones los productos sicotrpicos y estupefacientes? Se lleva registro de las devoluciones de productos sicotrpicos y estupefacientes, con su respectiva documentacin de acuerdo a la legislacin vigente?
2 3
5 6 7
CAPTULO 7
RETIRO DE PRODUCTOS DEL MERCADO

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Existe un procedimiento operativo que establezca el sistema de retiro de productos del mercado en caso de ser necesario? Existe una persona responsable designada por o con el acuerdo de la Direccin Tcnica para la coordinacin y ejecucin del procedimiento de retiro? El departamento de Control de Calidad/Garanta de Calidad/Asuntos Regulatorios es Informado de las operaciones efectuadas? Se indica en el procedimiento la obligatoriedad de comunicacin inmediata a la Autoridad Sanitaria Nacional? En caso de haberse despachado productos a otros pases, el receptor de la mercadera es Informado fehacientemente en forma inmediata? Los registros de distribucin de los productos, quedan disponibles para una pronta accin de retiro del mercado? Esos registros contienen Informacin que permitan el rastreo y determinacin de cules son los destinatarios resultantes de la distribucin? Existen Informes sobre todo el proceso del retiro de los productos del mercado as como de sus causas, destino de los mismos, fecha de destruccin y conciliacin final de cantidades? Estn los Informes adjuntados al registro del lote del producto? Se identifican como tales los productos retirados? Se depositan estos productos en forma segregada en un rea de acceso restringido? Se encuentran separados del resto de los productos retirados del mercado, los sicotrpicos y estupefacientes? Se lleva un registro de los retiros del mercado de productos sicotrpicos y estupefacientes, con su respectiva documentacin de acuerdo a la legislacin vigente? El retiro del mercado de productos sicotropicos y/o estupefacientes, se realiza mediante la utilizacin de los vales respectivos o de acuerdo a las previsiones establecidas en las legislaciones respectivas?
CAPITULO 8 DOCUMENTACIN DE LA PRODUCCIN FORMULA MAESTRA

1 Existe una frmula maestra actualizada y autorizada por el Director Tcnico y Control/Garanta de Calidad para cada producto y tamao de lote a fabricarse? La formula cuali-cuantitativa coincide con la autorizada por la Autoridad Sanitaria competente? Si no coincide: est iniciado el trmite de aprobacin de la nueva frmula? En el caso que se trate de productos includos en el programa de Biodisponibilidad y Bioequivalencia el producto no se comercializa con la nueva frmula propuesta hasta que la misma sea autorizada? En caso de ser necesario modificar la frmula maestra, existen procedimientos escritos sobre la forma de actuar y se solicita la correspondiente autorizacin a la Autoridad Sanitaria competente? La frmula maestra contiene: el nombre del producto y cdigo que se refiera a sus especificaciones? la forma farmacutica, concentracin y /o potencia de los principios activos? la vida til del producto? el tamao de lote? las materias primas a emplear indicando la cantidad de cada una de ellas, con el cdigo o nmero relacionado con sus especificaciones incluyendo aquellas materias primas que desaparecen durante el procesamiento? Rendimientos tericos intermedios y final con sus respectivos lmites de rendimiento admisibles? la indicacin de las reas en las que deben ser realizadas cada una de las etapas del proceso y de los equipos a ser empleados? las instrucciones detalladas de los pasos a seguir de cada etapa del proceso las instrucciones referentes a controles durante el proceso, de productos intermedios y variables operativas, indicando especificaciones? se hace referencia en la frmula maestra a los PON relacionados con las distintas etapas de elaboracin (operacin de equipos, etc.) cuando corresponde? las precauciones especiales que deban adoptarse en las distintas etapas del proceso debidas a las caractersticas de la/s droga/s manipulada/s y equipos? las normas para el almacenamiento de los productos semielaborados o graneles, incluyendo el envase, el rotulado y cualquier otra condicin de almacenamiento cuando las caractersticas del producto lo requieran?
2 2.1 2.2
4 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5
4.6 4.7
4.8 4.9 4.10 4.11 4.12
REGISTRO DE PROCESO DE LOTE

5 6 Se emite una orden de produccin para cada lote de producto procesado? Se ajusta a la frmula maestra del producto?

6.1 7 8 8.1 8.2 8.3 8.4 Existe un proceso de copia fiel que asegure su exacta reproduccin? Est autorizada por personal responsable? Contiene los siguientes datos: la fecha de emisin? el nmero de lote? la fecha de vencimiento del producto terminado? la lista de materias primas involucradas (incluyendo aquellas que desaparecen durante el procesamiento) con sus nmeros de cdigo, lote, y/o anlisis, cantidades tericas y reales utilizadas de cada uno de ellos? De ser necesario un ajuste de ttulo de materias primas, la modificacin est firmada por un responsable? Se adjuntan las etiquetas de fraccionamiento de las materias primas? Se adjunta al registro de lote la descripcin detallada de cada una de las etapas realizadas del proceso? Se indican las reas donde se efectuaron cada una de las etapas y los equipos utilizados? Se indican los mtodos o la referencia a los mismos, aplicados a la preparacin de equipos e instalaciones? Se registra la liberacin de reas y equipos/lneas? Se adjuntan los rtulos de reas y de equipos? Se registran fecha, hora de inicio y de finalizacin para cada etapa? Se registran los valores de las variables operacionales a controlar durante el proceso?, se adjuntan registros cuando corresponde? Se indican los lmites de aceptacin de dichas variables? Si hubiera desvos del proceso respecto a la frmula maestra, los mismos se registran?
8.5 8.6 8.7
8.8 8.9 8.10 8.11 8.12 8.13 8.14 8.15
8.15.1 Estn autorizados por personal responsable? 8.15.2 El tratamiento del desvo se realiza en base al PON previamente establecido? 8.16 8.17 8.18 Se registra cada vez que interviene Control de Calidad en alguna etapa del proceso? Se registran las determinaciones a efectuar con los resultados y lmites de aceptabilidad? Se registra el rendimiento real de las etapas intermedias y final?
8.18.1 Estn dentro de los lmites admisibles? 8.19 Se registran las firmas/iniciales de las personas que ejecutan las distintas operaciones y de las que supervisan? 8.20 8.21 8.22 8.23 8.24 8.25 Se verifica que los datos que deben figurar en el registro de proceso de lote sean completados en el momento en que se lleva a cabo cada accin durante el proceso? El reprocesado o retrabajo de productos est contemplado por un PON de desvos? Existe un PON para la elaboracin de productos utilizados para la calificacin de lneas y/o equipos? Despus de finalizado el proceso de fabricacin, toda la documentacin que forma parte del registro del lote incluyendo el protocolo analtico del Producto Terminado, se archiva? Se conserva el archivo por lo menos hasta un ao despus de la fecha de vencimiento del lote? Se lleva registro correlativo/secuencial y trazable de cada produccin?
ACONDICIONAMIENTO
9 Existen instrucciones para el acondicionamiento de productos, actualizadas y autorizadas por el Director Tcnico y/o Control de Calidad/Garanta de Calidad, para cada producto, tamao de envase y forma farmacutica? Las instrucciones de acondicionamiento incluyen: el nombre del producto? una descripcin de su forma farmacutica y concentracin /potencia? el tamao del envase, en lo que respecta al nmero, peso o volumen del producto en el envase final? una lista completa de todos los materiales de acondicionamiento exigidos para un lote de tamao normal, incluyendo cantidades, tamaos y tipos, con el cdigo o nmero de referencia relacionados con las especificaciones para cada material de acondicionamiento? las precauciones especiales a ser observadas, incluyendo el examen acondicionamiento y de los equipos para la liberacin de la lnea de produccin. del rea de
10 10.1 10.2 10.3 10.4
10.5 10.6 10.7 10.8
una descripcin del proceso, incluyendo cualquier operacin subsidiaria importante, y de los equipos a ser usados? los detalles acerca de los controles de proceso con instrucciones para el muestreo y los lmites de aceptabilidad? la vida til del producto?
REGISTRO DE ACONDICIONAMIENTO DE LOTES

11 12 13 14 15 15.1 Se emite una orden de acondicionamiento para cada lote o parte de lotes procesados? Se ajusta a las instrucciones de acondicionamiento? Se registra la liberacin de reas y equipos/lneas? Se registran las firmas/iniciales de las personas responsables de las diferentes operaciones? Contiene el registro de "acondicionamiento de lotes" la siguiente Informacin: Nombre del producto y presentacin, nmero de lote y cantidad de producto a granel a ser acondicionado, como as tambin nmero de lote y la cantidad de producto terminado que se espera obtener, la cantidad real obtenida y la conciliacin? la(s) fecha(s) y hora(s) de las operaciones de acondicionamiento? fecha de vencimiento del producto terminado? nombre de la persona responsable que efecta la operacin de acondicionamiento? las iniciales de los operadores de cada una de las etapas significativas? los controles efectuados con el fin de verificar la identidad y conformidad con las instrucciones de acondicionamiento, incluyendo los resultados de los controles durante el proceso? los detalles de las operaciones de acondicionamiento efectuadas, incluyendo referencias a los equipos y a las lneas de acondicionamiento utilizadas? istrucciones/registros para el manejo de productos cuyo acondicionamiento primario debi ser interrumpido? de ser posible, se adjuntan muestras de los materiales impresos utilizados en el acondicionamiento, incluyendo muestras que tienen el nmero de lote, fecha de vencimiento y cualquier otro dato sobreimpreso? notas acerca de cualquier problema especial, incluyendo detalles de cualquier desviacin de las instrucciones de acondicionamiento, con la autorizacin escrita de la persona responsable?
15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 15.7 15.8 15.9
15.10

15.11 las cantidades y nmeros de referencia o identificacin de todos los materiales impresos usados en el acondicionamiento y los productos a granel expedidos, utilizados, eliminados o devueltos al inventario y las cantidades de producto obtenidas con el fin de hacer posible una adecuada conciliacin? Se verifica que los datos que deben figurar en el registro de acondicionamiento de lote sean completados en el momento en que se lleva a cabo cada accin durante el proceso? El reprocesado o retrabajo de productos est contemplado por un PON de desvos? Existe un PON para el uso de productos utilizados para la calificacin de lneas y/o equipos? Despus de finalizado el proceso de acondicionamiento, toda la documentacin que forma parte del registro de acondicionamiento del lote, incluyendo el protocolo analtico del Producto Terminado, se archiva? Se conserva el archivo por lo menos hasta un ao despus de la fecha de vencimiento del lote? Se lleva registro correlativo / secuencial y trazable de cada produccin o desvos?
16 17 18 19
19.1 20
DOCUMENTACION GENERAL
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 30.1 30.2 31 31.1 Se encuentran disponibles en cada rea o sector productivo todos los Procedimientos Operativos Normalizados (PON) que se aplican en cada uno de ellos? Para cada procedimiento, estn claramente definidos el propsito, alcance, referencias y responsabilidades? La descripcin detallada y precisa, en forma cronolgica de la rutina operativa? Se detalla la fecha de emisin y de entrada en vigencia? Los procedimientos exhibidos, estn vigentes? Figuran las firmas del personal que emite, revisa y aprueba el documento? Existen los registros que se encuentran indicados por los procedimientos? Los rtulos adheridos a los recipientes, equipos y otros elementos auxiliares de produccin y reas son claros e inequvocos? Indican la condicin en que se encuentran los productos, equipos y reas? Est definida la manera en que se efecta la enmienda de datos ante cualquier error de escritura? Queda expresamente prohibido el uso de corrector o goma de borrar en la documentacin? De existir enmiendas, se registra fecha y firma? Existe un PON para el tratamiento de cambios y desvos? Existen registros?
CAPTULO 9 CENTRAL DE PESADAS

SI NO
1 2 2.1 2.2 2.3 3 3.1 3.2 4 5 6 7 8 9 10 10.1 11 12 13 14 15 15.1 15.2 16 17 18 18.1 19 20 20.1
Existe un rea fsicamente separada para central de pesadas? El rea est limpia? Se realiza la limpieza del rea entre el procesamiento de distintos productos? Se realiza la limpieza del rea entre el procesamiento de distintos lotes del mismo producto en el caso de que no se elaboren el mismo da? Se establece el plazo mximo para el inicio de la limpieza del rea una vez finalizada las actividades en ella? Se establece el periodo de vigencia de la limpieza del rea? Estas indicaciones estn establecidas en el PON de limpieza del rea? Existen registros? Se toman los recaudos necesarios cuando se trabaja con materias primas fotosensibles? Se cuenta con sistemas especiales para la extraccin localizada de polvos? Existe ventilacin con diferenciales de presin, y si lo requieren las drogas manipuladas con adecuacin de la temperatura, humedad y filtracin del aire? Dispone de antecmara para tratamiento de los contenedores con materias primas a fraccionar? Dispone de vestuario propio, en caso de no estar ubicada en el rea productiva? Si las rdenes ya fraccionadas no son dispensadas a planta en forma inmediata, cuenta con un sector o sistema que evite confusiones? Los recipientes que contienen una materia prima a ser pesada son transferidos con seguridad al rea de pesadas y medidas? Dichos recipientes son limpiados antes de ser abiertos? Existe un PON de limpieza para los elementos usados en las pesadas y/o medidas? Los elementos para las pesadas y/o medidas, estn limpios? Dispone de un sector para el lavado de los elementos usados en las pesadas y medidas? Estos materiales son guardados limpios y rotulados en lugar seguro? Las balanzas son calibradas peridicamente Son verificadas con frecuencia definida? Se exhiben registros? Se usan elementos de proteccin cuando son necesarios? Los contenedores de las materias primas ya pesadas o medidas son bien cerrados? Los recipientes usados en las pesadas o medicin de materias primas, son utilizados nuevamente? En este caso, estn bien limpios y libres de cualquier identificacin anterior? Los materiales, despus de ser pesados o medidos son etiquetados inmediatamente a fin de evitar confusiones? En esa etiqueta, consta: nombre o cdigo del insumo?

20.2 20.3 20.4 20.5 20.6 20.7 20.8 20.9 21 22 nmero de anlisis del insumo? nombre o cdigo del producto a que se destina el insumo? nmero del lote del producto? cantidad que fue pesada o medida? peso bruto y tara? peso neto? firma del operario que realiz la operacin? firma de verificacin de la pesada? Se asienta en el registro de proceso de lote la pesada y su verificacin? Las materias primas de un lote, ya pesadas o medidas son separadas fsicamente de las de otro lote ya pesado? Los recipientes que contienen una materia prima ya pesada son transferidos con seguridad al rea de elaboracin? Existe un PON que describa todas las operaciones del sector? Incluye medidas para la prevencin de la contaminacin cruzada durante las pesadas y mediciones?
23
24 24.1
CAPITULO 10 PRODUCCIN Productos no Estriles

reas Instalaciones y Equipamiento PRODUCTOS SLIDOS Si No Nc PRODUCTOS SEMISOLIDOS Si No Nc PRODUCTOS LIQUIDOS Si No Nc
DOCUMENTACIN
1 Se encuentran disponibles en cada rea o sector productivo todos los Procedimientos Operativos Normalizados (PON) que se aplican en cada uno de ellos? Para cada procedimiento, estn claramente definidos el propsito, alcance, responsabilidades y de ser necesario referencias? La descripcin detallada y precisa, en forma cronolgica de la rutina operativa? Para cada procedimiento, se detalla La fecha de emisin La fecha de vigencia La fecha de revisin Los procedimientos exhibidos, estn vigentes? Figuran las firmas / inicial del personal que emite, revisa y aprueba el documento? Existen los registros de las acciones indicadas por los procedimientos? Los rtulos adheridos a los recipientes, equipos y otros elementos auxiliares de produccin y reas son claros e inequvocos? Indican la condicin en que se encuentran los productos, equipos y reas? Se exhibe la documentacin relacionada con el proceso que se est llevando a cabo en cada rea? La documentacin es completada en el momento en que se desarrollan las acciones? Estn disponibles los procedimientos de operacin y uso de cada equipo? Se exhiben los registros de uso de los equipos que toman contacto directo con el producto en proceso?
4 4.1 4.2 4.3 5
10
11
12
13

PRODUCTOS SLIDOS Si No Nc PRODUCTOS SEMISOLIDOS Si No Nc PRODUCTOS LIQUIDOS Si No Nc
REAS
13.1 Se exhiben los registros de mantenimiento de dichos equipos? Est el rea fsicamente separada de las dems dependencias por paredes u otro tipo de separacin? Las superficies de paredes, pisos y cielos rasos son lisas y de fcil limpieza? Estn en buenas condiciones de conservacin e higiene? A excepcin de las puertas todas las aberturas estn selladas? Las caeras, artefactos de iluminacin, puntos de ventilacin y otros servicios estn diseados de tal forma de permitir su fcil limpieza? Las caeras fijas estn identificadas indicando adems la direccin del flujo, cuando fuera necesario? Para las caeras de gases y lquidos peligrosos, se emplean para cada tipo de fluido conexiones no intercambiables? Existen drenajes en las reas de produccin? Si existen estn sifonados? Poseen tapa sanitaria? Se realiza la limpieza y desinfeccin de los drenajes? Estn contempladas dichas operaciones en un PON? Existen registros de limpieza desinfeccin de los drenajes? y
14
15
16
17
18
19
20
21 21.1 21.2 21.3 21.3.1 21.3.2
22
Existe ventilacin con diferenciales de presin, y si lo requieren las drogas manipuladas con adecuacin de la temperatura, humedad y filtracin del aire? Se mide y registra la temperatura y humedad relativa, si los productos lo requieren? Se realiza filtracin de aire? Existe un PON de revisin y cambio de los filtros? Existen registros? Se toman los recaudos necesarios cuando se trabaja con materias primas fotosensibles? Las instalaciones elctricas visibles estn en buen estado de conservacin?
23
24 25 25.1 26
27

PRODUCTOS SLIDOS Si 28 Cuenta con sistemas especiales para extraccin localizada de polvos? Son efectivos en relacin a la cantidad de polvo generada en los procesos? Para el caso de sistemas productivos abiertos, existe aspiracin localizada de polvos? Se evita el riesgo de contaminacin del medio ambiente a travs del sistema de extraccin de polvos? Existen sistemas de seguridad en aquellas reas donde se emplean Inflamables? Las reas estn limpias? Se realiza la limpieza del rea entre el procesamiento de distintos productos? Se realiza la limpieza del rea entre el procesamiento de distintos lotes de igual producto en el caso que no se elaboren en el mismo da? Se establece el plazo mximo para el inicio de la limpieza del rea una vez finalizada las actividades en ella? Se establece un perodo de vigencia de la limpieza? Estas indicaciones estn establecidas en el PON de limpieza de cada rea? Existen recipientes para la recoleccin de residuos identificados como tales? Estn bien tapados? No Nc PRODUCTOS SEMISOLIDOS Si No Nc PRODUCTOS LIQUIDOS Si No Nc
29
30
31
32
33 34
34.1
34.2
35
36
37
38
EQUIPAMIENTO
39 Los equipos se ajustan a las necesidades de las operaciones que se realizan? Los materiales empleados en la construccin de los mismos son compatibles con los principios activos manipulados La ubicacin de los equipos facilita su limpieza as como la del rea en la que se encuentran? Todos los instrumentos de medicin son de rango y precisin adecuados?
40
41
42

PRODUCTOS SLIDOS Si No Nc 43 Los instrumentos estn correctamente rotulados indicando la vigencia de la calibracin? El laboratorio cuenta con procedimientos para calificacin de instalacin de equipos (IQ)? Existe documentacin que avale el cumplimiento de este procedimiento? El laboratorio cuenta con procedimientos para calificacin de operacin de equipos (OQ)? Existe documentacin que avale el cumplimiento de este procedimiento? El laboratorio cuenta con procedimientos para calificacin de procesos (PQ)? Existe documentacin que avale el cumplimiento de este procedimiento? Los equipos en desuso son retirados de las reas productivas? Los equipos en reparacin identifican como tales? Existe un PON de mantenimiento preventivo? Existen registros? Se realiza la limpieza de los recipientes, equipos y elementos auxiliares entre los procesamientos de los distintos productos? Se realiza la limpieza de los recipientes, equipos y elementos auxiliares entre el procesamiento de distintos lotes de igual producto en el caso de que no se elaboren en el mismo da? Se establece el plazo mximo para la limpieza de recipientes equipos y elementos auxiliares una vez finalizado su uso? Se establece un perodo de vigencia de la limpieza de los equipos? Estas indicaciones estn establecidas en el PON de limpieza de cada equipo? Se verifica la integridad de los tamices / filtros? Se exhiben registros? se PRODUCTOS SEMISOLIDOS Si No Nc PRODUCTOS LIQUIDOS Si No Nc
44
45
46
47
48
49
50
51
52
52.1 53
53.1
53.2
54
55
56
56.1

PRODUCTOS SLIDOS Si No Nc 57 58 58.1 Existen secadores de lecho esttico? Existen secadores de lecho fluido? Estos secadores utilizan el sistema de mangas? Para secadores de lecho fluido con sistema de mangas: existe un juego de mangas para cada producto? Son estas mangas almacenadas en un lugar seguro? Los punzones son mantenidos en buen estado de conservacin? El acceso a los mismos es restringido? Se verifica la integridad, medidas e identidad de los punzones? Se llevan registros? Existen detectores de metales? Existen desempolvadores? Existe una unidad independiente para la adecuacin del aire inyectado en los equipos de recubrimiento? Todas las mangueras, tubuladuras y caeras empleadas en la transferencia de fluidos estn identificadas? Son dedicadas por producto las mangueras y tubuladuras? Cundo no son dedicadas, la limpieza esta validada? Se mantienen en buen estado de conservacin? Los filtros empleados son descartables? Si no lo son est establecido el perodo de vida til de los mismos? Se registran los recambios? PRODUCTOS SEMISOLIDOS Si No Nc PRODUCTOS LIQUIDOS Si No Nc
59
59.1
60
60.1 61
61.1 62 63 64
65
65.1
65.2
65.3
66
67
68
OPERACIONES
PRODUCTOS SLIDOS Si No Nc 69 Se utilizan elementos de proteccin personal para las operaciones que lo requieran? Cules? PRODUCTOS SEMISOLIDOS Si No Nc PRODUCTOS LIQUIDOS Si No Nc
69.1

PRODUCTOS SLIDOS Si No Nc 70 Se utiliza vestimenta establecida para las tareas que se realizan? Esta vestimenta, es de uso exclusivo en cada rea? Los operarios estn con los uniformes limpios y en buenas condiciones? Antes de iniciar el proceso de elaboracin, se verifica que el rea de trabajo y los equipos estn limpios y libres de materiales de una operacin anterior y/o material extrao al proceso de fabricacin? Se realiza el rechequeo de peso de las materias primas empleadas en la elaboracin de cada lote, en el caso de procesos discontinuos? En caso de necesidad de calentamiento en alguna etapa de la produccin, se realiza con un sistema que permita asegurar la homogeneidad del mismo? Se miden y registran los valores de temperatura y tiempo de calentamiento? Se miden y registran los parmetros de las operaciones de secado? Las estufas de secado no reciben lotes de diferentes productos simultneamente? Se utilizan ambientes separados cuando se realiza la fabricacin simultanea de productos diferentes? Se utilizan ambientes separados cuando se realiza el acondicionamiento primario simultaneo de productos diferentes? Las mquinas comprimidoras, estn instaladas en ambientes separados? Cundo se fabrican simultneamente diferentes lotes del mismo producto existe un PON que establezca medidas para garantizar la trazabilidad de cada lote? La transferencia de semielaborados / graneles entre una etapa y otra se realiza de forma de evitar la contaminacin de los mismos? Se mantienen cerrados los recipientes que contienen producto semielaborado, para ser abiertos slo cuando es necesario? PRODUCTOS SEMISOLIDOS Si No Nc PRODUCTOS LIQUIDOS Si No Nc
70.1
71
72
73
74
74.1
75
76
77
77.1
78
79
80
81

PRODUCTOS SLIDOS Si No Nc 82 Se asegura que las suspensiones y/o emulsiones son mantenidas homogneas durante todo el proceso de acondicionamiento? Los frascos reciben algn tratamiento de limpieza y/o remocin de contaminantes antes de ser llenados? La operacin se realiza en lnea? Si no se efecta en lnea, los frascos son transferidos a la misma protegidos de la contaminacin ambiental? Todos lo productos terminados llevan impreso su nmero de lote y fecha de vencimiento en su envase primario? Los envases primarios vacos llevan el nmero de lote y la fecha de vencimiento del producto que contendrn? Si es as, se destruyen los sobrantes? Se exhiben registros? Si los envases primarios vacos no llevan el nmero de lote y la fecha de vencimiento del producto que contendrn, se codifican manual o automaticamente? Se verifica a intervalos regulares el correcto nmero de lote y Vto.? Si la impresin de etiquetas y/o estuches se realiza fuera de la lnea de empaque, la operacin se lleva a cabo en ambiente / sector exclusivo e ingresando insumos para un lote determinado por vez? Se codifican por sistema automtico? Se verifica por personal autorizado el correcto nmero de lote y Vto.? Los rtulos se dispensan en rollos? El material impreso y codificado con numero de lote y fecha de vencimiento sobrante, se destruye? Se exhiben registros? El material impreso no codificado con numero de lote y fecha de vencimiento sobrante, se devuelve al depsito? Se exhiben registros? La Informacin impresa y codificada es legible? PRODUCTOS SEMISOLIDOS Si No Nc PRODUCTOS LIQUIDOS Si No Nc
83
84 85
86
87
88 88.1 89
90
91
92 93
94 95
95.1 96
96.1 97

PRODUCTOS SLIDOS Si No Nc 98 La Informacin impresa y codificada no se destie o borra al tacto? Si se utilizan mquinas automticas para controlar dimensiones, pesos, etiquetas, prospectos, cdigo de barras, y/u otros parmetros especificados, se verifica su correcto funcionamiento mediante desafo? Las unidades descartadas por sistemas automticos en caso de reintegrarse a la lnea, son inspeccionadas y autorizadas por personal con responsabilidad asignada? Se efectan controles de proceso en las distintas etapas de produccin? Existen registros de estos controles? Estos registros estn incorporados al registro de proceso de lote? PRODUCTOS SEMISOLIDOS Si No Nc PRODUCTOS LIQUIDOS Si No Nc
99
100
101 101.1 101.2
PRODUCTOS SEGREGADOS
Deben contar con reas independientes y autnomas para la fabricacin de productos farmacuticos altamente sensibilizantes: derivados penicilnicos, hormonas, citotxicos o preparaciones biolgicas. 1 2 Las reas de produccin son de acceso restringido slo para personas autorizadas? Las etapas de fabricacin, desde el rea de pesadas, hasta el acondicionamiento primario para cada grupo de principio activo se realiza en reas segregadas? Todas las reas poseen esclusas independientes para ingreso de operarios y de materiales? Poseen diferenciales de presin? Existen manmetros indicadores de diferenciales de presin? Existe un esquema de las distintas reas con sus correspondientes diferenciales de presin?
Si
No
3 4 5 6
7 8 8.1 9 10 11
Existe un sistema de aspiracin de aire que evite descargar contaminantes al medio ambiente? Se lleva a cabo recirculacin del aire que egresa del rea?, El mtodo utilizado garantiza que el aire recirculado carece de contaminacin? Los operarios utilizan la vestimenta establecida para las tareas que realizan? La vestimenta es de uso exclusivo en esta rea? Cuenta la empresa con un sistema dedicado para la decontaminacin, lavado y acondicionamiento de ropa de uso en esta rea? Los operarios usan equipos especiales de proteccin personal durante todo el proceso productivo? Se emplea un procedimiento de eficacia comprobada para la limpieza y decontaminacin de reas y equipos de eficacia conocida? Existe un lavadero de uso exclusivo para materiales y equipos? Para hormonas, citotxicos y hemoderivados con inactivacin viral, se permitir el trabajo en campaa en reas generales para el envasamiento primario de formas farmacuticas slidas recubiertas, semislidas y lquidas, sujeto a las condiciones de reas generales y las especficas establecidas en las siguientes preguntas: Se dispone de mtodos de limpieza validados para reas y equipos? Se exhiben registros? Se dispone de equipos dedicados? En caso de no contar con equipos dedicados, se verifica la limpieza al fin de cada campaa? Se exhiben registros?
12 13
14
15 15.1 16 17 18
Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T. PRODUCTOS ESTERILES
reas CONDICIONES DOCUMENTACIN Se encuentran disponibles en cada rea o sector productivo todos los Procedimientos Operativos Normalizados (PON) que se aplican en cada uno de ellos? Para cada procedimiento, estn claramente definidos el propsito, alcance, responsabilidades y de ser necesario referencias? La descripcin detallada y precisa, en forma cronolgica de la rutina operativa? Para cada procedimiento se detalla La fecha de emisin La fecha de vigencia La fecha de revisin Los procedimientos exhibidos, estn vigentes? Figuran las firmas del personal que emite, revisa y aprueba el documento? Existen los registros indicados por los procedimientos? Los rtulos adheridos a los recipientes, equipos y otros elementos auxiliares de produccin y reas son claros e inequvocos? Indican la condicin en que se encuentran los productos, equipos y reas? Se exhibe la documentacin relacionada con el proceso que se est llevando a cabo en cada rea? La documentacin es completada en el momento en que se desarrollan las acciones? Estn disponibles los procedimientos de operacin y uso de cada equipo? Se exhiben los registros de uso y mantenimiento de los equipos crticos?
Productos con esterilizacin final Si No Nc
Productos esterilizados por filtracin Si No Nc
Productos de elaboracin asptica Si No Nc
Productos liofilizados Si No Nc
Productos no inyectables Si No Nc
4 4.1 4.2 4.3 5 6
10
10.1
11
12
REAS, INSTALACIONES Y EQUIPAMIENTO

reas Productos con esterilizacin final Si 13 Est el rea separada de las dems dependencias? Existen reas separadas fsicamente para cada una de las etapas de produccin? El diseo de las reas, grado A y B, permite que todas las operaciones sean visualizadas desde el exterior? El rea de preparacin de una solucin con esterilizacin final es al menos grado D? El llenado de productos parenterales con esterilizacin final, se realiza en un rea de grado A, en un entorno de grado C? Para las Soluciones Parenterales de Gran Volmen, el llenado se realiza en un rea de grado A, en un entorno de grado C calificadas en reposo? El llenado de un producto no parenteral con esterilizacin final se realiza en un rea al menos grado C? Para productos que se esterilizan por filtracin, la preparacin de la solucin se realiza en un rea al menos grado C? Para productos esterilizados por filtracin, luego de la filtracin esterilizante el producto se manipula y se llena en un rea grado A en un entorno grado B o C? No Nc Productos esterilizados por filtracin Si No Nc Productos de elaboracin asptica Si No Nc Productos liofilizados Productos no inyectables
CONDICIONES Si No Nc Si No Nc
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15
16
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17.1
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19
20
21
Todo el proceso de fabricacin de productos preparados con materias primas en forma asptica se lleva a cabo en un rea grado A en un entorno grado B o C?

reas Productos con esterilizacin final Si 22 22.1 Se utilizan equipos de soplado-llenado-sellado? De utilizarse provee el equipo una corriente de aire grado A? Se verifica la eficiencia del filtro? Se exhiben registros? Se utiliza el equipo para preparaciones aspticas? En ese caso el equipo esta ubicado en un ambiente al menos grado C? En el caso anterior utiliza el personal vestimenta de grado A/B? Se utiliza el equipo para productos que van a ser esterilizados en forma terminal? En ese caso el equipo esta ubicado en un ambiente al menos grado D? Se realizan operaciones dentro de aisladores? De ser asi se encuentra el aislador en un entorno al menos grado D? La calidad de aire dentro del aislador es la establecida para la/s operacin/es que en l se realizan? Los recipientes parcialmente cerrados se transfieren en rea grado A con ambiente grado B? Se exhibe PON de monitoreo del aislador? El PON incluye las pruebas de ausencia de fugas del aislador y del sistema guante-manga? Se exhiben registros de su cumplimiento? Las superficies de paredes, pisos y cielos rasos son lisas e impermeables reduciendo al mnimo el desprendimiento y la acumulacin de partculas y microorganismos? Son de fcil limpieza y sanitizacin? Las terminaciones son de caractersticas sanitarias? Estn en buenas condiciones de conservacin e higiene? Las aberturas, a excepcin de las puertas, estn selladas? No Nc Productos esterilizados por filtracin Si No Nc Productos de elaboracin asptica Si No Nc Productos liofilizados Productos no inyectables
22.2 22.3 22.4 22.4.1
22.4.2
22.5
22.5.1
23 23.1
23.2
23.3
23.4 23.4.1
23.4.2 24
24.1 24.2 24.3
25

reas Productos con esterilizacin final Si 26 Las puertas estn construidas de forma tal que no tengan superficies que no puedan limpiarse? En caso de existir cielorasos falsos estn hermticamente cerrados para prevenir la contaminacin proveniente del espacio libre? Las caeras, artefactos de iluminacin, puntos de ventilacin y otros servicios estn diseados de tal forma de permitir su fcil limpieza y sanitizacin? Las caeras fijas de servicios, estn identificadas indicando adems la direccin del flujo, si fuera necesario? Para las caeras de gases y lquidos peligrosos, Se emplea para cada tipo de fluido conexiones de seguridad no intercambiables? Existen drenajes en las reas de produccin? Si existen, estn sifonados? Poseen tapa sanitaria? Se realiza la limpieza y desinfeccin de los drenajes? Estn contemplados dichas operaciones en un PON? Existen registros de limpieza y desinfeccin de los drenajes? No existen drenajes en las reas de elaboracin asptica y llenado asptico? Iluminacin: se toman los recaudos necesarios cuando se trabaja con materias primas fotosensibles? Las instalaciones elctricas visibles estn en buen estado de conservacin? No Nc Productos esterilizados por filtracin Si No Nc Productos de elaboracin asptica Si No Nc Productos liofilizados Productos no inyectables
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30
31 31.1 31.2 31.3
31.4
31.5
31.6
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33

reas Productos con esterilizacin final Si 34 Existen unidades manejadoras de aire? Existe ventilacin con diferenciales de presin? Las reas poseen instrumentos que permitan verificar diferenciales de presin en cascada? Existen registros? Existen unidades de tratamiento para la adecuacin de la temperatura del aire que se inyecta en las reas de trabajo? De ser necesario existe unidades de tratamiento para la adecuacin de la humedad del aire que se inyecta en las reas de trabajo? Poseen inyeccin de aire filtrado por filtro HEPA en las reas A, B y C? Las reas clase D poseen filtros de alta eficiencia? En las reas de ambiente controlado (B, C y D), el nmero de renovaciones horarias es mayor a 20? Se verifica la integridad y estanqueidad de los filtros HEPA? Existe un PON de revisin y cambio de los mismos? Existen registros? Los patrones de corrientes de aire evitan la contaminacin? Existe un sistema de advertencia que indique una falla en el suministro de aire a las reas controladas? Se evita que una cinta transportadora pase de un rea de grado B a una de menor calidad de aire, sin esterilizacin continua? Se mide y registra la temperatura y humedad relativa, si el producto lo requiere? La temperatura y humedad relativa se condicen con las especificaciones para los procesos de cada producto? No Nc Productos esterilizados por filtracin Si No Nc Productos de elaboracin asptica Si No Nc Productos liofilizados Productos no inyectables
35 36
36.1 37
38
39
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42
42.1 42.2 43
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reas
Productos con esterilizacin final Si No Nc
Productos esterilizados por filtracin Si No Nc
Productos de elaboracin asptica Si No Nc Si
Productos liofilizados
Productos no inyectables
CONDICIONES No Nc Si No Nc 48 Existen vestuarios exclusivos para las zonas de ambiente controlado? Los vestuarios estn diseados con esclusas de aire? Cuentan con sistema para el lavado y/o desinfeccin de manos? Estas esclusas cuentan con un sistema de cierre interbloqueado? Poseen aire filtrado? Banco sanitario? Dispone de un rea o sector para el lavado de recipientes, equipos y/o utensilios? Existe un rea o sector para el almacenamiento de equipos y elementos auxiliares limpios? Existe un rea para el acondicionamiento de la ropa para los ambientes controlados? Existe un rea separada para el lavado, esterilizacin y despirogenado de ampollas y/o frascos ampollas vacos y tapones? Las reas operativas estn limpias? Se realiza la limpieza del rea entre el procesamiento de distintos productos? Se realiza la limpieza del rea entre el procesamiento de distintos lotes de igual producto en el caso de que no se elaboren en el mismo da? Se establece el plazo mximo para la limpieza del rea una vez finalizada las actividades en ella? Se establece un perodo de vigencia de la limpieza? Estas indicaciones estn establecidas en los PON de limpieza de cada rea? Existen recipientes para la recoleccin de residuos identificados como tales? Estn bien tapados?
49
50
50.1
50.2 50.3 51
52
53
54
55 56
57
58
59 60
61
61.1
Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T. Equipamiento:

Productos con esterilizacin final Si No Nc Productos esterilizados por filtracin Si No Nc Productos de elaboracin asptica Si No Nc Productos liofilizados Si No Nc Productos no inyectables Si No Nc
62
Los equipos se ajustan a las necesidades de las operaciones que realizan? Los materiales empleados en la construccin de los mismos son compatibles con los principios activos manipulados? La ubicacin de los equipos facilita su limpieza, as como la del rea en la que se encuentran? Todos los instrumentos de medicin son del rango y precisin adecuados? Los equipos / instrumentos estn rotulados indicando la vigencia de la calibracin? El laboratorio cuenta con procedimientos para calificacin de instalacin de equipos (IQ)? Existe documentacin que avale el cumplimiento de este procedimiento? El laboratorio cuenta con procedimientos para calificacin de operacin de equipos (OQ)? Existe documentacin que avale el cumplimiento de este procedimiento? El laboratorio cuenta con procedimientos para calificacin de proceso de equipos (PQ)? Existe documentacin que avale el cumplimiento de este procedimiento? Los equipos en desuso son retirados de las reas productivas? Los equipos en reparacin se identifican como tales? Se realiza la limpieza de los recipientes, equipos y elementos auxiliares entre el procesamiento de distintos productos?
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Productos con esterilizacin final Si No Nc 76 Se realiza la limpieza de los recipientes, equipos y elementos auxiliares entre el procesamiento de distintos lotes de igual producto en el caso de que no se elaboren en el mismo da o en forma contnua? Se establece el plazo mximo para la limpieza de los recipientes, equipos y elementos auxiliares una vez finalizado su uso? Se establece un perodo de vigencia de la limpieza de los equipos? Estas indicaciones estn establecidas en el PON de limpieza de cada equipo? Todas las mangueras, tubuladuras y caeras empleadas en la transferencia de fluidos estn identificadas? Son dedicadas por producto las mangueras y tubuladuras? Cundo no son dedicadas, la limpieza est validada? Se mantienen en buen estado de conservacin? Las conexiones y vlvulas empleadas son sanitarias? Los filtros empleados son descartables? Si no lo son, est establecido el perodo de vida til de los mismos? Se registran los cambios? Se registra la esterilizacin de los mismos? Los filtros son dedicados por productos? Productos esterilizados por filtracin Si No Nc Productos de elaboracin asptica Si No Nc Productos liofilizados Si No Nc Productos no inyectables Si No Nc
77
78
78.1
79
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81
82
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OPERACIONES
89 Existe un PON de ingreso de personal a las reas limpias?

Productos con esterilizacin final Si 90 El personal que ingresa al vestuario se encuentra ya con ropa protectora de planta? Se utiliza vestimenta establecida para las reas y tareas que se realizan? Estas vestimentas son de uso exclusivo en estas reas? El tejido utilizado en los uniformes no desprende fibras o partculas? Los operarios estn con los uniformes limpios y en buenas condiciones? Los guantes estn libres de lubricantes? Se evita el ingreso del personal a las reas limpias con reloj, joyas o cosmticos? Se utilizan elementos de proteccin personal para las operaciones que lo requieran? Cules? Se miden y registran los valores de diferenciales de presin en las distintas reas? Se exhiben registros? Se realizan regularmente conteos de partculas en los ambientes controlados? Se exhiben registros? Existe un PON para el control microbiolgico de las reas limpias? Se realizan estos controles a intervalos establecidos en las reas limpias? Se monitorea microbiolgicamente el rea durante cada operacion aseptica? Se exhiben registros? No Nc Productos esterilizados por filtracin Si No Nc Productos de elaboracin asptica Si No Nc Si Productos liofilizados Productos no inyectables
No
Nc
Si
No
Nc
91
92
93
94
95
96
97
97.1 98
98.1 99
99.1 100
100.1
100.2
100.3

Productos con esterilizacin final Si 101 Antes de iniciar el proceso de elaboracin, se verifica que el rea de trabajo y los equipos estn limpios y libres de materiales de una operacin anterior y/o material extrao al proceso de fabricacin? Se realiza el rechequeo de peso de las materias primas empleadas en la elaboracin de cada lote, en el caso de procesos discontinuos? En caso de necesidad de calentamiento en alguna etapa de la produccin, se realiza con un sistema que permita asegurar la homogeneidad del mismo? Se miden y registran los valores de temperatura y tiempo de calentamiento? Existen antecmaras para el ingreso de materiales a las reas limpias? Para las reas donde se realizan operaciones aspticas y de acondicionamiento los materiales ingresan previamente esterilizados y sus contenedores sanitizados? Est establecido un tiempo para la validez de la esterilizacin de los componentes, recipientes de producto a granel y otros equipos? Se filtran las soluciones parenterales inmediatamente antes del llenado? Existe proteccin con filtros esterilizantes para los orificios de compensacin de presin de recipientes con soluciones estriles? El tiempo transcurrido entre la adicin de la primera materia prima al agua en el tanque de mezcla y la exposicin al inicio de la esterilizacin de la ltima unidad envasada o al inicio de la filtracin de la solucin a travs de filtros esterilizantes no excede las ocho horas? No Nc Productos esterilizados por filtracin Si No Nc Productos de elaboracin asptica Si No Nc Si Productos liofilizados Productos no inyectables
No
Nc
Si
No
Nc
102
103
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105
105.1
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108
109

Productos con esterilizacin final Si 109.1 Est validado el tiempo transcurrido si excede las ocho horas? si un lote se procesa en distintas fracciones son stas correctamente identificadas, para su control independiente? Se utilizan sistemas de filtracin esterilizante? Se verifica la integridad de los filtros? Se exhiben registros? Todos los materiales y equipos que toman contacto con productos filtrados estriles fueron previamente sometidos a un proceso de esterilizacin? El proceso est validado? Se exhiben registros? El mantenimiento y la transferencia de semielaborados / graneles entre una etapa y otra se realiza de forma de evitar la contaminacin de los mismos? Estn validados? La operacin de lavado de frascos y ampollas vacos, se efecta en un rea clase D como mnimo? En las mquinas lavadoras de frascos y ampollas vacos, se utiliza agua para inyectables, al menos para el ltimo enjuague? Se utilizan filtros para el aire comprimido? Se utilizan filtros para el agua? Se exhiben registros de recambio de filtros? Se utilizan estufas de despirogenado? Las estufas de despirogenado estn comandadas en forma automtica? No Nc Productos esterilizados por filtracin Si No Nc Productos de elaboracin asptica Si No Nc Si Productos liofilizados Productos no inyectables
No
Nc
Si
No
Nc
110
111
112
112.1 113
113.1 113.2 113.3
113.4 114
115
116
117
117.1
118 118.1

Productos con esterilizacin final Si 119 119.1 Se utilizan tneles de despirogenado? Los tneles de despirogenado estn comandados en forma automtica? Los ciclos de despirogenado estn validados? Se exhiben registros? Los equipos de despirogenado poseen registradores contnuos de tiempo y temperatura? La circulacin de los materiales es unidireccional? Los envases para productos oftlmicos (frascos, pomos, tapas, insertos), reciben esterilizacin? Se exhiben registros? Son transferidos con seguridad al rea de acondicionamiento? El personal ingresa al rea de envasado a travs de acceso directo desde el vestuario para reas limpias? El personal utiliza vestimenta limpia y esterilizada? Se inician las operaciones de acondicionamiento luego de la aprobacin del granel por control de calidad? Se utilizan ambientes separados cuando se realiza la fabricacin simultanea de productos diferentes? Se utilizan ambientes separados cuando se realiza el acondicionamiento primario simultneo de productos slidos diferentes? Se utilizan ambientes separados cuando se realiza el acondicionamiento primario simultaneo de productos lquidos diferentes? No Nc Productos esterilizados por filtracin Si No Nc Productos de elaboracin asptica Si No Nc Productos liofilizados Productos no inyectables
Si
No
Nc
Si
No
Nc
120 120.1 120.2
121
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122.1 122.2
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128

Productos con esterilizacin final Si 129 Cundo se fabrican simultneamente diferentes lotes del mismo producto existe un PON que establezca medidas para garantizar la trazabilidad de cada lote? Se asegura si las suspensiones y/o emulsiones son mantenidas homogneas durante todo el proceso de envasado? La operacin se realiza en lnea? Se llevan a cabo pruebas de llenado asptico con medio de cultivo, en las condiciones normales de trabajo? El autoclave es de doble puerta? Los autoclaves estn comandados en forma automtica? El agua utilizada en los autoclaves para el enfriamiento de la carga es agua purificada? Se evitan confusiones entre el material estril y no estril? Los equipos de autoclavado poseen registradores contnuos de tiempo y temperatura y, cuando corresponda, presin? Se exhiben registros? Se exhibe un programa de validacin de los ciclos de esterilizacin por calor hmedo? Se exhiben registros? En los ciclos de esterilizacin se usa vapor que no contenga aditivos en un nivel tal que pueda ser causa de contaminacin del producto o de los equipos? Se realiza controles para determinar la ausencia de aditivos en el condensado? Se exhiben registros? Se utilizan indicadores en cada ciclo de esterilizacin? Se exhiben registros? No Nc Productos esterilizados por filtracin Si No Nc Productos de elaboracin asptica Si No Nc Productos liofilizados Productos no inyectables
Si
No
Nc
Si
No
Nc
130
131
132
133 134
135
136
137
137.1 138
138.1 139
140
140.1 141
141.1

Productos con esterilizacin final Si 142 El material esterilizado est correctamente identificado y se transfiere hacia el sector de revisado, de forma segura a fin de evitar confusiones? El revisado se efecta en forma automtica? Se desafa el equipo? Se exhiben registros? El revisado se efecta en forma semiautomtica? El revisado se efecta visualmente? Se realiza rotacin del personal? Se exhiben registros? Se efectan exmenes oftalmolgicos a los operarios encargados del revisado? Existen condiciones controladas de iluminacin y contraste para el revisado? Los recipientes que contienen el material ya inspeccionado estn rotulados? El material descartado, se destruye? Se exhiben registros? Todos lo productos terminados llevan impreso su nmero de lote y fecha de vencimiento en su envase primario? Los envases primarios vacos llevan el nmero de lote y la fecha de vencimiento del producto que contendrn? Si es as, se destruyen los sobrantes? Se exhiben registros? Si los envases primarios vacos no llevan el nmero de lote y la fecha de vencimiento del producto que contendrn, se codifican manual o automticamente? No Nc Productos esterilizados por filtracin Si No Nc Productos de elaboracin asptica Si No Nc Productos liofilizados Productos no inyectables
Si
No
Nc
Si
No
Nc
143
144 144.1 145
146
147
147.1 148
149
150
151
151.1 152
153
154
154.1 155

Productos con esterilizacin final Si 156 Se verifica a intervalos regulares el correcto nmero de lote y vencimiento? Si la impresin de etiquetas y/o estuches se realiza fuera de la lnea de empaque, la operacin se lleva a cabo en ambiente / sector exclusivo, ingresando insumos para un lote determinado por vez? Se codifican por sistema automtico? Se verifica por personal autorizado el correcto nmero de lote y Vto. Los rtulos se dispensan en rollos? El material impreso y codificado sobrante, se destruye? Se exhiben registros? El material impreso no codificado sobrante, se devuelve al depsito? Se exhiben registros? La Informacin impresa o codificada es legible? La informacin impresa o codificada no se destie o borra con facilidad? Si se utilizan mquinas automticas para controlar dimensiones, pesos, etiquetas, prospectos, cdigo de barras, etc., se verifica su correcto funcionamiento mediante desafo? Las unidades descartadas por sistemas automticos en caso de reintegrarse a la lnea, son inspeccionadas y autorizadas por personal con responsabilidad asignada? El material ya envasado se identifica con el rtulo correspondiente? Se efectan controles de proceso en las distintas etapas de produccin? Se exhiben registros? Estos registros estn incorporados al registro del proceso de lote? No Nc Productos esterilizados por filtracin Si No Nc Productos de elaboracin asptica Si No Nc Productos liofilizados Productos no inyectables
Si
No
Nc
Si
No
Nc
157
158 159
160 161
161.1 162
162.1 163 164
165
166
167
168
168.1 169
CAPTULO 11
CONTROL DE CALIDAD
1 1.1 2 Existe un laboratorio de Control de Calidad propio? Est separado fsicamente de las reas productivas? De acuerdo a los productos que comercializa realiza en laboratorio de Control de Calidad propio controles Fisicoqumicos? Microbiolgicos? Farmacotcnicos? Biolgicos? Existe un PON para el manejo de muestras y documentacin? Los sectores para controles fisicoqumicos y microbiolgicos se encuentran fsicamente separados? Control de calidad es responsable de aprobar o rechazar las materias primas, materiales de envase, productos semielaborados y producto terminado? Hay personal con responsabilidad asignada fabricacin (propios y en terceros)? destinado a inspeccionar los procesos de
2.1 2.2 2.3 2.4 3 4
Las instalaciones y los equipos se ajustan a las operaciones que se deben efectar y al tipo de principios activos manipulados? Existe un rea o sector asignado para el lavado y acondicionamiento de materiales destinado exclusivamente para el laboratorio fisicoqumico y farmacotcnicos? Existen instalaciones de seguridad proteccin? como ducha, lavaojos, matafuegos y elementos de
10 10.1 11
Existe un programa de verificacin de funcionamiento de los equipos de seguridad? Se exhiben registros? Posee el equipamiento completo para realizar el control analtico que se requiera tanto para insumos como para productos? Adjuntar listado de equipos Existe personal calificado en cantidad suficiente para realizar el control analtico que se requiera tanto para insumos como para productos? Se efectan ensayos analticos en laboratorios contratados, o por acuerdos con laboratorios oficiales? Son ensayos analticos que por su peligrosidad y/o grado de complejidad de la determinacin, se haga necesario la utilizacin de equipamiento o recursos altamente especializados? Son ensayos analticos que se realizan con muy baja frecuencia que haga injustificable la adquisicin de equipamiento de alto costo?
11.1 12
12.1
12.2

12.3 12.4 12.5 Que ensayos analticos se realizan en estos laboratorios? Existen contratos/acuerdos tcnicos? El laboratorio de control de calidad de la empresa titular, recibe del laboratorio contratado los resultados de los ensayos analticos y tiene acceso a todos los datos primarios para poder verificar estos resultados? Hay un programa de mantenimiento preventivo para todo el equipamiento? Se exhiben registros que acrediten el cumplimiento del programa? Hay un programa de calibracin para los equipos? Se indica en el mismo cules operaciones son realizadas en forma interna y cules por servicios contratados? Se indica en el mismo la frecuencia de calibracin? Se exhiben registros de calibracin de cada equipo que acreditan el cumplimiento del programa? Existe un procedimiento escrito para realizar la calibracin de cada equipo? Los certificados o Informes de calibracin indican la trazabilidad a patrones? Los certificados o Informes de calibracin indican la precisin de la medida correspondiente? Los equipos estn correctamente rotulados indicando la vigencia de la calibracin? En el caso de calibraciones internas el laboratorio cuenta con patrones? Se exhiben los certificados correspondientes? El laboratorio cuenta con procedimientos para calificacin de instalacin de equipos (IQ)? Existe documentacin que avale el cumplimiento de este procedimiento? El laboratorio cuenta con procedimientos para calificacin de operacin de equipos (OQ)? Existe documentacin que avale el cumplimiento de este procedimiento? El laboratorio cuenta con procedimientos para calificacin de proceso de equipos (PQ)? Existe documentacin que avale el cumplimiento de este procedimiento? Existen Procedimientos Operativos Normalizados con la descripcin detallada para el muestreo de: materias primas? materiales de envase? producto semielaborado? producto terminado? Los procedimientos de muestreo aseguran la representatividad de la totalidad del lote o partida?
13 13.1 14 14.1
14.2 14.3
15 16 16.1 17 18 19 20 20.1 21 21.1 22 22.1 23
23.1 23.2 23.3 23.4 24

24.1 25 26 26.1 26.2 26.3 27 Estos procedimientos se siguen? Se identifican los bultos muestreados? Cuentan con los elementos necesarios para el muestreo? Estos elementos se conservan en buen estado? Los mismos estn debidamente almacenados y rotulados? Existe un procedimiento escrito para la limpieza, uso y conservacin de los mismos? Los mtodos Calidad? analticos empleados estn autorizados por el responsable de Control de
28
Existe un programa de validacin para los mtodos analticos que no estn publicados en farmacopeas reconocidas internacionalmente? Se verifica la adecuabilidad de los mtodos analticos establecidos por farmacopeas internacionalmente reconocidas? Existen especificaciones para: materias primas? materiales de envase? producto semielaborado? producto terminado? Existen Procedimientos Operativos Normalizados que indiquen la frecuencia de re-anlisis hasta la fecha de vencimiento establecida por el fabricante y el plazo de validez de los ensayos realizados? Se exhiben registros de estos procedimientos? Son reservadas contramuestras de las materias primas activas y productos terminados en cantidad suficiente para realizar todos los ensayos por duplicado? Para productos terminados se guardan contramuestras hasta un ao despus de la fecha de vencimiento del producto? Las contramuestras de materia primas se guardan hasta un ao despus de la fecha de vencimiento del ltimo lote del producto elaborado con la misma? Existe un Procedimiento Operativo Normalizado que establezca la administracin y manejo de contramuestras? Cuenta con estandares de materias primas activas? Cuenta con estandares de sustancias relacionadas definidas por la Autoridad Sanitaria Nacional? Cuenta con estandares de impurezas definidas por la Autoridad Sanitaria Nacional? Se lleva un listado de los estandares de materias primas activas definidas por la Autoridad Sanitaria Nacional? Se lleva un listado de los estandares de sustancias relacionadas definidas por la Autoridad Sanitaria Nacional?
29
30 30.1 30.2 30.3 30.4 31
31.1 32
33 33.1
34 35 36 37 38
39

40 Se lleva un listado Nacional? de los estandares de impurezas definidas por la Autoridad Sanitaria
41 41.1 42 43
Cuenta con estandares primarios oficialmente disponibles, establecidos por la Autoridad Sanitaria Nacional? Se trata del lote vigente? Todos los estandares secundarios tienen certificado analtico vigente? Existen Procedimientos Operativos Normalizados para la preparacin uso y conservacin de estandares? Estos procedimientos se ajustan a lo establecido por la Disposicin ANMAT 2819/04? Se exhiben registros? Sobre las muestras a ser usadas como estandares correspondientes a principios activos no codificados se realizan los ensayos de caracterizacin y pureza establecidos por la Autoridad Sanitaria Nacional? Disponen de todos los reactivos necesarios para la realizacin de los ensayos fisicoqumicos de rutina? Los mismos se encuentran correctamente etiquetados? Se utilizan soluciones valoradas? Existe un Procedimiento Operativo Normalizado para la preparacin, uso y conservacin de las mismas? Cada envase de solucin analtica lleva etiqueta donde se indique: Naturaleza de la solucin? Concentracin - Factor de normalizacin? Fecha de preparacin? Responsable? Fecha de revaloracin? Fecha de vencimiento? Condiciones de almacenamiento? Categora de seguridad? Referencia al Procedimiento Operativo Normalizado? A los reactivos vencimiento? inestables recibidos se los rotula con fecha de recepcin, de apertura y
43.1 43.2 44
45
45.1 46 46.1
47 47.1 47.2 47.3 47.4 47.5 47.6 47.7 47.8 47.9 48
49 50 51
Los analistas disponen de registro de laboratorio foliado en el que se vuelcan los resultados de laboratorio? Estn los clculos con fecha y firma del analista? Si se observan modificaciones de datos, la enmienda realizada est con fecha y firma del analista y permite visualizar el dato original?

52 52.1 52.2 52.3 52.4 52.5 52.6 52.7 52.8 52.9 En los registros de los anlisis se indica: Nombre del material ensayado? Nmero de lote? Nmero de anlisis? Resultados obtenidos? Fecha? Mtodo utilizado y especificaciones? Firma / iniciales de las personas que realizaron el ensayo? Firma/iniciales de la persona que verific los ensayos y clculos? En caso de contar con sistemas computarizados para la obtencin de datos primarios, los mismos permiten ser verificados? Control de calidad verifica si cada lote elaborado cumple con las especificaciones establecidas? Se exhiben registros? Los cromatogramas contienen la siguiente Informacin: identificacin de la muestra? Fecha? Nombre del analista? Identificacin de la columna (fase fija)? Condiciones cromatogrficas? Identificacin del estndar de referencia? Se ha realizado el Test de adecuacin? Se realizan ensayos de endotoxinas bacterianas en materias primas e insumos declarados como libres de piretgenos por el proveedor, utilizados en la fabricacin de inyectables? Se realizan ensayos de piretgenos o Endotoxinas Bacterianas en los productos terminados inyectables, cuando corresponda? Para el control de Endotoxinas Bacterianas se utiliza un mtodo codificado? De no ser as, el mtodo est validado? Se realizan pruebas de piretgenos en animales? En caso afirmativo Utiliza bioterio propio o contratado para la realizacin de ensayos con animales que cumple con la reglamentacin vigente sobre funcionamiento y manejo de animales en bioterios? Se realizan controles microbiolgicos? Cuenta con reas separadas para ensayo de esterilidad y otros controles microbiolgicos?
53
53.1 54 54.1 54.2 54.3 54.4 54.5 54.6 54.7 55
56
57 58 59 59.1
60 61

62 62.1 63 64 Se cuenta con reas calificadas para la realizacin de ensayos de esterilidad? Se cuenta con flujo laminar para la realizacin de ensayos de esterilidad? Se verifica peridicamente el estado de los filtros del flujo laminar? Cuenta con los materiales, medios de cultivo y reactivos necesarios para realizar los controles microbiolgicos de rutina? Se encuentran dentro del perodo de validez? Los medios de cultivo deshidratados se almacenan en condiciones de humedad y temperatura indicadas por el fabricante? Se registran los parmetros de cada ciclo de esterilizacin de medios de cultivo? Se realiza el test de promocin de crecimiento cada vez que se utilizan nuevos lotes de medios de cultivo? Existe un Procedimiento Operativo Normalizado para la preparacin de medios de cultivos? Existen cepas microbianas de referencia, en caso de ser necesarias? En caso de existir son certificadas? Existe un registro de identificacin y uso de cepas? Est establecida la frecuencia de los repiques? Se registran los repiques? Se llevan a cabo controles peridicos para verificar la viabilidad? Se llevan a cabo controles peridicos para verificar la identidad morfolgica y bioqumica? Se realizan ensayos de esterilidad? Para ensayos de esterilidad se utilizan mtodos codificados? De no ser as, el mtodo est validado? Existe un procedimiento escrito para investigar en casos de controles positivos? Se realizan ensayos de determinacin de potencia ATB? Se efecta el desafo del programa estadstico para la determinacin de potencia y validez del ensayo? Cuenta con reas o sectores asignados para la preparacin de muestras, lavado y acondicionamiento de materiales y preparacin de medios de cultivo? El sector de microbiologa cuenta con un equipo para decontaminacin bacteriana?
65 66
67 68
69 70 70.1 70.2 70.3 70.4 70.5 70.5.1 71 71.1 71.2 72 73 73.1
74
75
CAPTULO 12
GARANTA DE CALIDAD
1 2 3 4 5 Existe en la empresa un programa de garanta de calidad? Existe en la empresa una persona autorizada que coordine el programa de garanta de la calidad? El programa se divulga a todos los niveles? Existen procedimientos escritos para la divulgacin? Existen procedimientos escritos de autoinspecciones y/o auditorias de calidad para evaluar la efectividad y aplicabilidad del sistema de calidad? En toda documentacin slo las personas autorizadas puedan ingresar nuevos datos o modificar los existentes? Si la documentacin se maneja a travs de mtodos de procesamiento de datos se asegura que slo las personas autorizadas puedan ingresar nuevos datos o modificar los existentes en el sistema Informtico? Se mantiene un registro de las modificaciones y/o supresiones de datos? Para el acceso al sistema se establecen contraseas u otro medio de restringirlo? Los registros de lotes archivados electrnicamente son protegidos? Es responsabilidad de garanta de calidad la coordinacin de las actividades de validacin? Existe un programa de validacin? Los estudios de validacin se efectan conforme a protocolos previamente definidos? Se elabora y archiva un Informe escrito que resuma los resultados y las conclusiones obtenidas? La validez de los procesos y procedimientos crticos se establecen sobre la base de un estudio de validacin? Estn validados los distintos procesos de produccin en sus puntos crticos y puntos crticos de control con el fin de obtener como resultado un producto uniforme y que posea la calidad exigida? Estn validados los procedimientos de limpieza? Se define en el protocolo los criterios para la seleccin de los productos o grupos de productos sujetos a validacin de limpieza? Se valida toda modificacin crtica del proceso o procedimiento que pueda influir en la reproducibilidad del proceso y/o la calidad del producto final? Los protocolos de validacin establecen los cambios que dan origen a una revalidacin? Se realizan anlisis de tendencia para evaluar la necesidad de revalidar a efectos de asegurar que los procesos y procedimientos sigan obteniendo los resultados deseados?
7.1 7.2 7.3 8 9 10 11
12
13
14 15
16
17 18

19 Garanta de calidad tiene autoridad para la revisin de los registros de produccin y protocolos analticos de manera de verificar si cada lote de producto es fabricado y controlado correctamente de acuerdo con los procedimientos definidos? El archivo de documentacin de cada lote producido es responsabilidad de garanta de calidad? Si en la revisin de los registros de produccin se detectan desvos de los procedimientos establecidos, garanta de calidad es responsable de asegurar su completa investigacin y que las conclusiones finales estn justificadas? Si un lote no cumple con especificaciones, la investigacin se extiende a otros lotes del mismo producto y de otros productos que pudieran haber tenido alguna vinculacin con el defecto o la discrepancia? Garanta de calidad es responsable de verificar que los Procedimientos Operativos Normalizados de todas las reas ( produccin, control de calidad, ingeniera, mantenimiento, etc.) sean consistentes con el programa de calidad? Se mantienen originales de todos los procedimientos y registros de distribucin de las copias autorizadas? Los procedimientos contemplan una fecha de revisin? Se cumple? Si se modifica un procedimiento existe un sistema por el cual se impida el uso accidental de una versin anterior? Garanta de Calidad verifica el cumplimiento de los planes de capacitacin del personal?
20
21
22
23
24
25 25.1 26
27
ESTABILIDAD
28 29 El programa de garanta de calidad incluye estudios de estabilidad de productos? Existe un programa de seguimiento de la estabilidad de los productos comercializados que permita verificar que, si se cumplen las condiciones de almacenamiento, el producto mantiene su calidad durante su plazo de validez? Dicho programa incluye : Una descripcin completa del producto objeto del estudio? Los parmetros controlados y mtodos empleados que demuestren la estabilidad del producto de a cuerdo a las especificaciones establecidas? Un nmero suficiente de lotes? Cronograma de los ensayos analticos a realizar para cada producto? Condiciones especiales de almacenamiento? Cantidades suficientes de muestras para cumplir con el programa? Un resumen y datos obtenidos incluyendo las evaluaciones y conclusiones del estudio? Se cumple el programa?
30 30.1 30.2
30.3 30.4 30.5 30.6 30.7 30.8
Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T. CALIBRACIN

31 32 Hay un programa de calibracin para los instrumentos de medicin? Se indica en el mismo cules operaciones son realizadas en forma interna y cules por servicios contratados? Se indica en el mismo la frecuencia de calibracin? El programa se cumple? Los registros de calibracin son archivados? Se exhiben? En el caso de calibraciones y /o verificacines internas el laboratorio cuenta con patrones? Se exhiben los certificados correspondientes?
33 34 35 35.1 36
AUDITORIAS DE CALIDAD / AUTOINSPECCIONES

37 38 39 40 41 41.1 42 Se realizan autoinspecciones y/o auditoras de la calidad? Garanta de calidad es responsable de la coordinacin de las mismas? Existe personal capacitado y asignado para la realizacin de autoinspecciones /auditoras de la calidad? Las autoinspecciones/ auditoras se realizan con un plan preestablecido? Se recomiendan las medidas correctivas necesarias? Garanta de Calidad verifica su cumplimiento? Se realizan tambin en otras situaciones, por ejemplo en caso de que un producto sea retirado del mercado o rechazado repetidas veces? Las instrucciones escritas de autoinspeccin / auditoras de la calidad incluyen, como mnimo, los siguientes puntos: Recursos Humanos? Instalaciones y servicios? Mantenimiento de edificios y equipamiento? Almacenamiento de materiales y productos terminados? Equipamiento? Produccin y controles durante el proceso? Control de calidad? Documentacin? Saneamiento e higiene? Programas de validacin y revalidacin? Calibracin de instrumentos y sistemas de medicin? Procedimientos de retiro de productos del mercado?
43
43.1 43.2 43.3 43.4 43.5 43.6 43.7 43.8 43.9 43.10 43.11 43.12

43.13 43.14 43.15 44 44.1 44.2 44.3 44.4 Manejo de reclamos? Control de rtulos? Resultados de autoinspecciones anteriores y medidas correctivas adoptadas? El Informe emitido una vez terminada la autoinspeccin contiene: Resultados de la autoinspeccin? Evaluacin y conclusiones? Medidas correctivas recomendadas? El Informe emitido se eleva a la direccin de la compaa?
AUDITORIA A PROVEEDORES
45 46 47 48 49 50 51 52 Los proveedores de insumos son auditados y/o calificados? Los terceristas de produccin y de control de calidad son auditados y/o calificados? Existe un programa de auditoras y/o calificacin de proveedores y terceristas ? Se cumple? Se mantienen registros de estas auditoras y/o calificaciones? Se realiza una evaluacin de los resultados? Se adoptan medidas cuando los resultados no son favorables? Garanta de calidad es el responsable de la aprobacin de los proveedores de insumos y terceristas que renan las especificaciones establecidas?
RECLAMOS
53 Garanta de calidad es responsable de coordinar la recepcin y el seguimiento de los reclamos recibidos? Est asignado un responsable? Existen procedimientos escritos para la recepcin e investigacin de los reclamos? Se lleva registro de los mismos? De ser necesario se hace control analtico? Quedan documentadas en los registros de lote las decisiones tomadas respecto de las quejas por desvos de calidad del producto? Se adoptan medidas correctivas cuando corresponde?
54 55 56 57 58
59
EXPEDIENTE N. 1-47-1110-537-07-5
DISPOSICIN N. 2372/2008
ANEXO II
CLASIFICACIN DE DEFICIENCIAS DE CUMPLIMIENTO DE LAS BUENAS PRCTICAS DE FABRICACIN
x Medidas a tomar sobre la base de deficiencias observadas: CLAUSURA CLAUSURA Y RETIRO DEL MERCADO INHIBICIN INHIBICIN Y RETIRO DEL MERCADO INHIBICIN DE LNEA / REA / LOTE
las
INHIBICIN DE LNEA / REA / LOTE Y RETIRO DEL MERCADO RETIRO DEL MERCADO MEDIDA CORRECTIVA INMEDIATA MEDIDA CORRECTIVA MEDIATA MEDIDA CORRECTIVA PROGRAMADA
Alcance de las Medidas CLAUSURA: Esta medida se aplicar cuando existan DEFICIENCIAS CRTICAS de cumplimiento de las Buenas Prcticas de Fabricacin. La clausura implicar la suspensin total o parcial de las actividades productivas, de apoyo analtico, y de la comercializacin de los productos que se encuentren en depsito propio y/o de terceros (distribuidoras inclusive). Puede ameritar el RETIRO DEL MERCADO del producto, del lote involucrado o de todos los productos que comercializa el
establecimiento. INHIBICIN: Esta medida se aplicar cuando existan DEFICIENCIAS MAYORES de cumplimiento de las Buenas Prcticas de Fabricacin. La inhibicin implicar la suspensin total o parcial de las actividades productivas y de apoyo analtico, pudiendo ameritar el RETIRO DEL MERCADO del producto, del lote involucrado o de todos los productos que comercializa el establecimiento. La inhibicin podr ser de toda la planta, o de uno o ms lotes de producto, o bien de una o ms lneas productivas o de una o ms reas. RETIRO DEL MERCADO: Se dispondr teniendo en cuenta el potencial riesgo sanitario. MEDIDA CORRECTIVA INMEDIATA: Son aquellas medidas correctivas de OTRAS DEFICIENCIAS de cumplimiento de las Buenas Prcticas de Fabricacin que deben implementarse en un tiempo mnimo, durante el transcurso de la inspeccin. MEDIDA CORRECTIVA MEDIATA: Son aquellas medidas correctivas de OTRAS DEFICIENCIAS de cumplimiento de las Buenas Prcticas de Fabricacin que deben implementarse en un lapso de tiempo no superior
a los 30 (treinta) das corridos contados a partir del cierre del acta de inspeccin. MEDIDA
CORRECTIVA
PROGRAMADA:
Son
aquellas
medidas
correctivas de OTRAS DEFICIENCIAS de cumplimiento de las Buenas Prcticas de Fabricacin, cuya implementacin requiere la presentacin de un programa Sanitaria. el cual deber ser consensuado con la Autoridad
A los fines de la aplicacin de la presente disposicin se adoptan las siguientes definiciones:
DEFICIENCIA CRTICA: Se entiende por deficiencia crtica de cumplimiento de las BPF a toda deficiencia que pueda afectar en forma directa la calidad del producto.
DEFICIENCIA MAYOR: Se entiende por deficiencia mayor de cumplimiento de las BPF a toda deficiencia que, sin clasificarse como crtica, pueda derivar en un producto que no cumple con su autorizacin de comercializacin; o a toda deficiencia que indica una falla en los procedimientos de liberacin de lotes; o a una suma de OTRAS DEFICIENCIAS que por s solas no se clasifiquen como mayores, pero que juntas pueden representar una deficiencia mayor.
OTRAS DEFICIENCIAS: Deficiencias de cumplimiento de las BPF que sin clasificarse como crticas ni como mayores, representan un desvo de dicha norma.
PLAN DE VALIDACIN: Se entender como tal aquel que al momento de la inspeccin se encuentre en curso, de acuerdo a su programa y con un mnimo de 6 (seis) meses de comenzado.
INCLUDO EN UN PLAN DE VALIDACION: Se entender as a todo proceso o tcnica, cuya validacin se encuentre incluida en el Programa del Plan de Validacin. x CLAUSURA: ADMINISTRACIN E INFORMACIN GENERAL Clausura Total: Ausencia de autorizacin del funcionamiento del establecimiento por la Autoridad Sanitaria competente.
Falta de solicitud (inicio de trmite ante la Autoridad Sanitaria) de

inscripcin del Director Tcnico y del Co Director Tcnico, cuando lo hubiere, ante la Autoridad Sanitaria competente.
GARANTA DE CALIDAD Clausura Total Inexistencia en la empresa de un Programa de Garanta de Calidad. Incumplimiento no justificado de los programas de Garanta de Calidad de la empresa. x CLAUSURA Y RETIRO DEL MERCADO ADMINISTRACIN E INFORMACIN GENERAL Ausencia de registro (certificado de autorizacin/inscripcin) de productos comercializados en el pas.
DEPSITOS Productos disponibles para su comercializacin sin previa autorizacin de la Direccin Tcnica o de profesional autorizado por la misma.
DOCUMENTACIN DE LA PRODUCCIN: Frmula maestra: Evidencia de adulteracin de las rdenes de fabricacin. Evidencia de adulteracin de registros. DOCUMENTACIN DE LA PRODUCCIN: Registro de proceso de lote Ausencia de registros de proceso de lotes (batch records) PRODUCCIN: Equipamiento Evidencia
de
contaminacin primario,
de
materias
primas,
materiales y
de
acondicionamiento
productos
semielaborados
productos
terminados aprobados con materiales extraos, como grasa, aceites, herrumbre, partculas o elementos provenientes de los equipos, agentes fumigantes y rodenticidas.
CONTROL DE CALIDAD Evidencia de adulteracin de datos y/o resultados analticos. Falta de control de calidad, segn especificaciones, antes de la liberacin de los productos terminados para la venta. Falta de control de calidad de materias primas y de materiales de envases y empaque. x
INHIBICION
ADMINISTRACIN E INFORMACIN GENERAL
Ausencia del Director Tcnico, del Co Director Tcnico y del profesional

responsable segn organigrama estando la planta en actividad.
RECURSOS HUMANOS:
Falta de independencia entre Control de Calidad y Produccin.
INSTALACIONES: Condiciones Generales Evidencia de acumulacin de residuos / materiales extraos que indique falta de limpieza en reas de fabricacin. Inexistencia de sistema de filtracin de aire para evitar la contaminacin del ambiente con materias primas y /o productos, que pueda generarse durante las actividades de produccin. Deficiente funcionamiento del sistema de manejo de aire que puede generar una posible contaminacin cruzada. Produccin de productos diferentes, en forma simultnea en un mismo ambiente que pueda conducir a mezclas o contaminacin cruzada entre productos. Ausencia de vestuarios generales de planta separados de las reas de produccin y control y / o falta de provisin de la vestimenta de trabajo. Uso de las instalaciones para fines no autorizados por la Autoridad Sanitaria competente.
SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA Calidad de agua reiteradamente fuera de especificaciones de Farmacopeas debido a deficiente mantenimiento u operacin del sistema de tratamiento.
DEPSITOS
Ausencia de responsable designado (perteneciente a la empresa o contratado)

de higiene y seguridad industrial. rea de muestreo de materias primas no separada o precauciones insuficientes para prevenir la contaminacin y la contaminacin cruzada durante el muestreo de materias primas. Inadecuadas prcticas de manejo de productos en cuarentena, rechazados o retirados del mercado que permitan su comercializacin. Ausencia de registros de distribucin primaria de productos terminados. DOCUMENTACIN DE LA PRODUCCIN Falta de registros que evidencien el uso adecuado de material de acondicionamiento codificado y no codificado (incluyendo el almacenamiento, distribucin, impresin y descarte) Falta de identificacin propia de materiales en proceso y de reas de produccin generando una alta probabilidad de mezclas Ausencia de documentacin que certifique la inscripcin / habilitacin por parte de la Autoridad Sanitaria competente de los laboratorios terceristas contratados y los contratos correspondientes.
CENTRAL DE PESADAS Falta de rea fsicamente separada para central de pesadas Falta de sistemas para la extraccin localizada de polvos y filtracin de aire. PRODUCCIN: Productos Segregados Falta de independencia y autonoma de reas de produccin de productos segregados, respecto de otras reas de produccin (ya sea de productos segregados o no segregados).
Uso de vestimenta no exclusiva para la elaboracin de estos productos. PRODUCCIN: Operaciones
Falta de plan de validacin de procesos de produccin.
CONTROL DE CALIDAD No se asegura la identidad del contenido de cada recipiente de materia prima antes de su uso. Falta la persona responsable asignada. El Departamento de Control de Calidad no es una unidad distinta e independiente de produccin, careciendo del real poder de decisin. Para laboratorios de ensayo propios, falta de un programa de calificacin, calibracin y mantenimiento de equipos y/o falta de un programa de preparacin y sistema de mantenimiento para estndares y para soluciones, y/o falta de mantenimiento de registros del cumplimiento de estos programas. Los mtodos de control de principios activos no codificados no estn incluidos en el plan de validacin. x
INHIBICION Y RETIRO DEL MERCADO
CONTROL DE CALIDAD Falta de un programa y/o procedimiento de reanlisis de materias primas. No se realiza control de calidad en laboratorio propio, en el pas, de productos importados. x
INHIBICIN DE LNEA / REA / LOTE
INSTALACIONES: Condiciones Generales Servicios y sistemas que puedan afectar la calidad del/los producto/s no incluidos en un Plan de Calificaciones. Ausencia de mantenimiento y de presiones diferenciales. La limpieza de equipos y reas de produccin no est incluida en el plan de validaciones. Falta de verificacin de limpieza de reas y equipos, cuando no ha sido validada. Falta de limpieza de reas entre el procesamiento de distintos productos. Falta de limpieza entre el procesamiento de distintos lotes del mismo producto, elaborados en das sucesivos, no avalado el lapso mayor por una validacin de limpieza. Instalaciones directamente manufactura. Pisos, paredes y cielorrasos, en reas de manufactura, con evidencia de falta de limpieza. Existencia de drenajes en las reas de elaboracin asptica y llenado asptico. Temperatura, humedad y/o condiciones de iluminacin no controladas o monitoreadas cuando se requiere y/o fuera de especificaciones. y servicios de con evidente falta de o limpieza, de los ubicadas de verificacin peridica del sistema de
manejo de aire, como ser por ejemplo reemplazo de filtros y monitoreo de
encima
productos
expuestos
equipos
SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua Purificada No se hacen ensayos microbiolgicos los das de uso o con una frecuencia establecida debidamente validada en el caso de sistemas de produccin de agua purificada continuos.
10
No se hacen ensayos microbiolgicos los das de uso en el caso de sistemas de produccin de agua purificada no continuos. No se hacen ensayos fisicoqumicos codificados en farmacopeas F.E, USP, en la FA actualizada o segn mtodos alternativos validados para la liberacin de cada lote, en el caso de sistemas de produccin de agua purificada no continuos. No se hacen anlisis fisicoqumicos diarios o con una frecuencia establecida segn las metodologas establecidas por las ediciones vigentes de la F.E o USP, o actualizada de la FA, o segn mtodos alternativos validados, en el caso de sistemas de produccin de agua purificada continuos. Distribucin de agua purificada a travs de caeras de material no sanitario SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua para Inyectables Falta de mantenimiento de los sistemas de obtencin de agua para inyectables. Sistemas de obtencin de agua para inyectables no acorde a lo codificado en las metodologas establecidas por las ediciones vigentes de la FE o USP, o actualizada de la FA. Utilizacin del agua para inyectables conservada ms all de la jornada de trabajo sin haberse mantenido a ms de 70 C o a menos de 4 C y con recirculacin constante por un anillo hasta los puntos de uso. Ausencia de plan de validacin del almacenamiento a esa temperatura (ms de 70 C o a menos de 4 C). No se hacen ensayos microbiolgicos y de endotoxinas en los das de uso o con una frecuencia establecida debidamente validada en el caso de sistemas de produccin de agua para inyectables continuos. No se hacen ensayos microbiolgicos y de endotoxinas de cada lote en el caso de sistemas de produccin no continuos de agua para inyectables.
11
No se hacen ensayos fisicoqumicos codificados en las ediciones vigentes de farmacopeas (FE, USP, o FA actualizada) o segn mtodos alternativos validados para la liberacin de cada lote, en el caso de sistemas de produccin no continuos de agua para inyectables. No se hacen anlisis fisicoqumicos los das de uso segn las metodologas codificadas en las ediciones vigentes de la FE o USP, o actualizada de la FA, o segn mtodos alternativos validados, en el caso de produccin de agua para inyectables continuos. Revalidacin inadecuada de los sistemas de obtencin de agua para inyectables luego de efectuar cambios que puedan afectar la calidad de la misma. No se utiliza agua para inyectables para el enjuague final de los equipos o componentes utilizados en la fabricacin de productos parenterales. sistemas de
CENTRAL DE PESADAS Falta de adecuacin de la temperatura, humedad, iluminacin especial si lo requieren las drogas manipuladas.
DOCUMENTACIN DE LA PRODUCCION: Registro de Proceso de Lote Falta de PON que establezca medidas para garantizar la trazabilidad de cada lote, en caso de fabricarse simultneamente diferentes lotes del mismo producto en una misma rea. Falta de liberacin de lneas de produccin entre distintas elaboraciones o liberaciones no documentadas Falta de control de los instrumentos crticos de medicin o falta de documentacin de esos controles Reprocesamiento o retrabajo no contemplados en PON de desvos.
12
PRODUCCIN: Equipamiento El equipamiento utilizado en operaciones de fabricacin complejas o de productos crticos, no est incluido en el plan de calificaciones. Existencia de mquinas comprimidoras instaladas en un mismo ambiente Los materiales empleados en la construccin de los equipos no son compatibles con los principios activos que entran en contacto con ellos. Falta de limpieza de elementos de manipulacin de drogas. El equipamiento para produccin es de caractersticas no sanitarias (material poroso, de difcil limpieza, liberador de partculas, etc.).
PRODUCCIN: Operaciones La transferencia de graneles/semielaborados entre etapas de produccin se realiza de forma de evitar la contaminacin de los mismos. Los equipos como horno de despirogenado, autoclave, estufas de secado, etc. contienen ms de un producto al mismo tiempo con posibilidad de contaminacin cruzada o mezcla. Realizacin de actividades ajenas a la fabricacin en reas de fabricacin. Realizacin de actividades de fabricacin en reas ajenas a ese fin. Existencia de recipientes abiertos, fuera de la reas de produccin, conteniendo producto semielaborado. Las suspensiones y/o emulsiones no se mantienen homogneas durante todo el proceso de fraccionamiento.
no
PRODUCCIN: Productos no Estriles Falta de monitoreo microbiolgico y ambiental en reas donde se elaboran productos no estriles cuando el producto lo requiere.
13
PRODUCCIN: Productos Estriles Operaciones de llenado asptico realizadas luego de pruebas de llenado asptico con medio de cultivo, en las condiciones normales de trabajo, con resultados no satisfactorios. Ciclos de esterilizacin basados en probabilidad de supervivencia microbiana no validada. Sistemas de obtencin de agua para inyectables no validados y/o con reiterada evidencia de recuentos microbiolgicos y/o valores de endotoxinas fuera de especificaciones sin registro de acciones correctivas tomadas Falta de pruebas de llenado asptico con medio de cultivo, en las
condiciones normales de trabajo y siempre que sea tcnicamente factible, para demostrar la validacin de las operaciones de llenado asptico. Ambientes no clasificados y asptico. Programa de sanitizacin / desinfeccin faltante o incompleto o existencia de desvos microbiolgicos sostenidos. Falta de esterilizacin de los envases para productos oftlmicos. Interpretacin errnea de los resultados del llenado con medios de cultivo o no realizacin de estos ensayos En las reas de ambiente controlado la vestimenta cada grado de aire. Nmero insuficiente de unidades llenadas durante el llenado con medios de cultivo El llenado con medios de cultivo no simula operaciones reales En las pruebas de llenado asptico, no est demostrada la capacidad del medio para favorecer el desarrollo de un amplio espectro de microorganismos No se realiza el ensayo de endotoxinas en el agua para inyectables utilizada en el enjuague final de envases y componentes utilizados para medicamentos no es la exigida para no controlados y falta de monitoreo de
microorganismos viables durante la elaboracin de productos de llenado
14
parenterales,
cuando
dichos
envases
componentes
no
son
luego
despirogenados. Falta de registradores continuos de tiempo y temperatura en los equipos de despirogenado. Falta de registradores continuos de tiempo y temperatura en los equipos de autoclavado. Falta de rea separada para el lavado, esterilizacin y despirogenado de ampollas y/o frascos ampollas vacos y tapones. En las mquinas lavadoras de frascos y ampollas vacos, no se utiliza agua para inyectables, al menos para el ltimo enjuague. Falta de validacin de los ciclos de despirogenado Uso de vestimenta no exclusiva en las reas de ambiente controlado. El ingreso del personal al rea de llenado no se realiza a travs de acceso directo desde el vestuario para reas limpias En los ciclos de esterilizacin se usa vapor que contiene aditivos en un nivel tal que puede ser causa de contaminacin del producto o de los equipos. El agua utilizada en los autoclaves para el enfriamiento mediante lluvia de las Soluciones Parenterales de Gran Volumen contiene aditivos en un nivel tal que puede ser causa de contaminacin del producto o de los equipos. Falta de monitoreo microbiolgico y ambiental en reas donde se elaboran productos estriles. Falta de monitoreo microbiolgico y ambiental en cada operacin asptica. Volumen insuficiente de las muestras de aire tomadas para la clasificacin de reas metodologa de muestreo inadecuada. Instalaciones o equipos no mantenidos para minimizar contaminacin / generacin de partculas. Las reas de ambiente controlado no cumplen con la clasificacin exigida. Las reas de llenado de productos parenterales no cumplen con la clasificacin de grado A con entorno al menos grado C, si no se utilizan equipos de soplado-llenado-sellado ni aisladores.
15
Falta de inyeccin de aire filtrado en los vestuarios de las reas de ambiente controlado.
El vapor utilizado en la esterilizacin no es monitoreado para asegurar que no contiene aditivos en cantidad tal que sea fuente de contaminacin del producto o de los equipos. Falta de PON que establezca el nmero mximo de personal que puede estar presente en reas Limpias y aspticas mientras estn en operacin. La cantidad de personal en las reas limpias y aspticas, mientras estn en operacin, supera al especificado en el PON. Incorporacin de gases, sin previo paso por filtro esterilizante, a soluciones esterilizadas. Inspeccin de partculas y defectos crticos no realizada sobre el 100% de las unidades.
CONTROL DE CALIDAD Para laboratorios de ensayo contratados, falta de un programa de calificacin, calibracin y mantenimiento de equipos y/o falta de un programa de preparacin y sistema de mantenimiento para estndares y para soluciones, y/o falta de mantenimiento de registros del cumplimiento de estos programas, en todos los casos aquellos que involucren a los ensayos contratados.
GARANTA DE CALIDAD Revalidacin de cualquier proceso que ha sufrido una modificacin crtica que pueda influir en la reproducibilidad del mismo y/o en la calidad del producto final, no incluida en el plan de validaciones.
GARANTA DE CALIDAD: Estabilidad
16
Inexistencia de un programa de seguimiento de estabilidad de los productos comercializados. x
INHIBICION DE LNEA / REA / LOTE Y RETIRO DEL MERCADO
DOCUMENTACIN DE LA PRODUCCIN: Frmula Maestra Falta de Frmula Maestra. Frmula maestra no actualizada y/o no autorizada por el Director Tcnico y Garanta de Calidad para cada producto y tamao de lote a fabricarse. No emisin de rdenes de produccin o existencia de rdenes de produccin no coincidentes con las frmulas maestras segn Disposicin 2819/04 y sus actualizaciones.
DOCUMENTACIN DE LA PRODUCCION: Registro de Proceso de Lote El batch record muestra significativos errores de clculo. Cambios en las operaciones crticas no incluidos en el plan de validacin o informacin no disponible. Cambios en las operaciones crticas (comparados con los documentos de produccin maestra) no aprobados por Garanta de Calidad y Direccin Tcnica, o no documentados. Desviaciones no documentadas durante las elaboraciones. Desviaciones no aprobadas por Garanta de Calidad y/o Direccin Tcnica. Discrepancias en los rendimientos y conciliaciones no investigadas.
DEPOSITOS:
Falta de recaudos para el depsito y/o embalaje de productos terminados que requieran cadena de fro.
17
Distintos lotes de materia prima ingresados al mismo tiempo y no muestreados y analizados independientemente. Productos terminados liberados para su uso y elaborados con materias primas vencidas. Productos terminados liberados para su uso y elaborados con materias primas con fecha de reanlisis vencida.
INSTALACIONES: Condiciones Generales
Mal funcionamiento del sistema de manejo de aire con evidencia de contaminacin cruzada. reas y/o equipos de manufactura con evidencia de contaminacin (polvos, hongos, restos de producciones anteriores, etc.). Daos (agujeros, grietas o descascaramiento de pintura) en paredes, piso y/o cielorrasos de reas de manufactura en los cuales el producto est expuesto.
SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua Purificada
No uso de agua purificada como materia prima para la elaboracin de productos no parenterales. Calidad no aceptable del agua usada en la preparacin.
PRODUCCIN: Productos Estriles
Elaboracin de productos parenterales con agua de calidad no para inyectables. Ausencia de ensayo muestral de hermeticidad de ampollas. Cada carga de estilizacin del producto envasado no es considerada como un lote separado para el ensayo de esterilidad.
CONTROL DE CALIDAD:
18
Producto terminado liberado para su uso, con control de calidad incompleto o con resultados de anlisis que no se ajustan a las especificaciones establecidas. Uso de materiales de partida sin autorizacin de control de calidad. x
RETIRO DEL MERCADO
PRODUCCIN: Operaciones La informacin impresa o codificada en los envases de produccin no es legible por manipuleo. Falta de nmero de lote y fecha de vencimiento en los envases primarios de los productos terminados. y/o se destie y/o se borra con facilidad
primarios del
lote
CONTROL DE CALIDAD Nmero de muestras para ensayo de esterilidad inferior al definido en la edicin vigente de la Farmacopea Argentina o de las farmacopeas reconocidas internacionalmente (FE, USP). Falta de control de calidad individual de lotes y/o sub-lotes de produccin. Productos que caen fuera de especificaciones dentro de su perodo de vida til.
GARANTA DE CALIDAD Desviaciones
no
investigadas
ni
documentadas
de
conformidad
con
procedimientos escritos.
19
GARANTA DE CALIDAD: Estabilidad No son tomadas acciones cuando los productos ya liberados para su comercializacin caen fuera de especificaciones dentro de su perodo de vida til. No existen programas de seguimiento de estabilidad relacionados con cambios en la manufactura (formulacin y/o cambios crticos en los mtodos de elaboracin) y/o en los materiales de acondicionamiento primarios. x
MEDIDA CORRECTIVA INMEDIATA
RECURSOS HUMANOS
Falta de organigrama.
INSTALACIONES: Condiciones Generales Drenajes de piso sin rejillas o tapas. Salidas para lquidos y gases sin identificar. No existencia de normas o PON para limitar el ingreso de personas no autorizadas a reas restringidas. No cumplimiento de las normas o PON para limitar el ingreso de personas no autorizadas a reas restringidas. Falta de orden y/o higiene en baos y vestuarios. SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA
Falta de controles del agua potable Falta de PON de mantenimiento y/o de procedimiento de manejo de sistema de agua.
20
DEPSITOS
Cuarentena fsica o informatizada accesible a personal no autorizado. rea de cuarentena fsica no bien demarcada y/o no respetada si no se dispone de un sistema de cuarentena informatizada. Falta de verificacin, segn PON, en el ingreso de materiales. Incompleta identificacin de materiales, graneles, materias primas,
productos terminados. Presencia de medicamentos vencidos junto a aquellos disponibles para la venta. Existencia de material de envase/empaque obsoleto o fuera de validez no aislado e identificado. Falta dentro del depsito de sectores con separacin fsica real, seguridad y acceso restringido para sustancias psicotrpicas y estupefacientes
DEVOLUCIONES No existe PON para el manejo de productos devueltos. DOCUMENTACIN DE LA PRODUCCION: Falta rotulacin de las drogas pesadas o medidas que incluya nombre o cdigo de la materia prima y nombre o cdigo del producto al que se destina. Tiempo de retencin de registros de proceso de lotes menor a un ao despus de la fecha de vencimiento del producto. Registros de programas de limpieza y sanitizacin incompletos. Correcciones en la documentacin, realizadas con corrector o goma de borrar y/o sin registro de fecha y firma. Frmulas maestras verificadas por personal no autorizado. Cambios no autorizados en los tamaos de lote.
21
Desvos
durante
el
acondicionamiento
no
investigados
por
personal
calificado.
PRODUCCIN: Equipamiento Equipamiento defectuoso o fuera de uso inadecuadamente rotulado o no retirado del rea. Los equipos limpios no estn protegidos contra la contaminacin. Falta de programa de calibracin de equipos de medida automticos, mecnicos o electrnicos. Falta de bitcora de uso de equipos (log books) PRODUCCION: Operaciones Existencia de envases primarios sobrantes codificados con nmero de lote y/o fecha de vencimiento no aislados ni identificados. Acceso a los vestuarios especficos de reas de produccin/fraccionamiento sin la vestimenta protectora de planta.
Falta de evidencia documentada de destruccin de material descartado (ampollas, materiales de envase y empaque, etc.) Productos esterilizables por calor hmedo (autoclavables) que no han sido esterilizados por ste mtodo.
CONTROL DE CALIDAD
22
Almacenamiento de muestras fuera de sus especificaciones de conservacin. Utilizacin en produccin de lotes de materias primas sin autorizacin de Control de Calidad. Especificaciones incompletas y/o no aprobadas por Garanta de Calidad y/o Direccin Tcnica. Ausencia de ensayos de materiales de acondicionamiento, sin que se haya calificado a los proveedores. No se guardan muestras de retencin de productos terminados y/o de materias primas. x
MEDIDA CORRECTIVA MEDIATA
ADMINISTRACIN E INFORMACIN GENERAL Falta de concordancia entre la estructura edilicia observada y el plano aprobado por la Autoridad Sanitaria competente.
INSTALACIONES: Condiciones Generales La distancia entre equipos y paredes es insuficiente para permitir la limpieza La base de los equipos inmviles no est debidamente fijada a puntos de apoyo. Ausencia de Programa de Sanitizacin escrito aunque las instalaciones se observan en adecuadas condiciones de limpieza. Programa escrito de sanitizacin incompleto aunque las instalaciones se observan en estado de limpieza aceptable. Ausencia de prevencin contra la entrada y/o proliferacin de roedores, insectos, aves u otros animales
23
Si bien se observan daos en superficies, los productos no se encuentran directamente expuestos a las mismas (ej. pared de depsito de producto terminado con pintura descascarada). Falta de mantenimiento en baos y vestuarios.
SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua Purificada No uso de agua purificada para el enjuague final de los equipos usados para la elaboracin de productos no parenterales. Falta de mantenimiento de los sistemas de obtencin de agua purificada, con calidad de agua dentro de especificaciones.
RETIRO DE PRODUCTOS DEL MERCADO Falta de PON que establezca el sistema de retiro de productos del mercado o el procedimiento no contempla la obligacin de comunicacin inmediata a la Autoridad Sanitaria competente.
DOCUMENTACIN DE LA PRODUCCIN Manipulacin de materias primas realizada por personas no autorizadas. Falta de procedimiento escrito para las operaciones de acondicionamiento. PRODUCCIN: Equipamiento Los tanques para la elaboracin de lquidos y semislidos no tienen diseo/material sanitario.
24
Falta de PON para el control microbiolgico de reas limpias. No es tenida en cuenta la carga microbiana para la validacin de los ciclos de esterilizacin. Operarios de inspeccin de partculas y defectos no rotados durante toda la jornada, o sin control oftalmolgico peridico. Lapsos de tiempos entre limpieza, esterilizacin, uso de componentes, contenedores y equipos, no incluidos en el programa de validaciones. Lapsos de tiempo entre el comienzo de la manufactura y la esterilizacin o filtracin esterilizante, no incluidos en el programa de validaciones si excede las ocho horas.
CONTROL DE CALIDAD No existen PON para el muestreo, inspeccin y ensayo de materiales. GARANTA DE CALIDAD Ausencia de un sistema de control de cambios. Validacin incompleta de metodologas de anlisis no codificadas. Falta de programa de autoinspecciones, o programa de autoinspecciones que no abarca todas las secciones de GMP o falta de registros o con registros incompletos. No existe un sistema para el manejo de quejas y reclamos. Programa de ensayo reducido puesto en prctica sin calificacin de proveedores. Calificacin de proveedores no documentada.
25
MEDIDA CORRECTIVA PROGRAMADA
RECURSOS HUMANOS Ausencia de programa y registro de capacitacin del personal en BPFyC. INSTALACIONES: Condiciones Generales El personal utiliza puertas de acceso directo del exterior hacia reas de produccin y/o empaque.
DOCUMENTACIN DE LA PRODUCCIN Procedimientos escritos incompletos para manejo de materiales y productos. Procedimientos incompletos para las operaciones de empaque. PRODUCCIN: Equipamiento Uso de equipos menores no calificados para la manufactura de productos no crticos.
CONTROL DE CALIDAD Falta de ensayos de identificacin, realizados por el titular del producto, sobre los remanentes de materia prima luego de su uso por terceros.
GARANTA DE CALIDAD: Estabilidad No se sigue el programa de seguimiento de estabilidad de productos comercializados.
26
No se controlan todos los parmetros que pueden ser afectados por la estabilidad del producto.
GARANTA DE CALIDAD: Auditoria a Proveedores Falta de programa de calificacin de proveedores de materia prima inactiva y de materiales de acondicionamiento.
EXPEDIENTE N. 1-47-1110-537-07-5
DISPOSICIN N. 2372/2008
27

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Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica

Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T.

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GUA PARA INSPECTORES BUENAS PRCTICAS DE FABRICACIN DE MEDICAMENTOS

ADMINISTRACIN E INFORMACIN GENERAL

Cul es la razn social de la empresa?

Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T.

Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T.

Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T.

8.1 8.2 8.3 9 9.1 9.2 10

Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T.

CAPTULO 4 SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA

Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T.

6 6.1 7 7.1 7.2 8

8.4 9 9.1 9.2 9.3 10 11

Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T.

11.4 12 12.1 12.2 12.3 12.4

Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T.

16.2 16.3 16.4 16.5

16.6 17 17.1 17.2

17.6 17.7 17.8

17.9 18 19 20 21 21.1 21.2 21.3 21.4 22

22.1 22.2 22.3

Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T.

AGUA PARA INYECTABLES

5.1 5.2 6 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5

Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T.

8 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 9 9.1 9.2 9.3 10

10.1 10.2 10.3 10.4 11 11.1

11.2 12 12.1 12.2

Se utiliza un sistema de produccin de agua para inyectables no continuo?

Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T.

15.2 15.3 15.4 15.5

15.6 16 16.1 16.2

16.6 16.7 16.8

21.1 22 22.1 22.2 23

Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T.

Captulo 5 DEPSITOS Depsitos

PROD. Y MAT. DEVOLUCIONES RECHAZADOS

Existe un sistema que resguarde los insumos/materiales y producto ubicados en el interior?

Los pisos, paredes y techos estn en buen estado de conservacin e higiene?

Los desages y caeras estn en buen estado de conservacin e higiene?

Las instalaciones elctricas visibles se encuentran en buen estado?

Es necesario el control y registro de temperatura?

De existir esa necesidad, hay aparatos que controlen la temperatura?

Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T.

PROD. Y MAT. RECHAZADOS

Hay necesidad de controlar la humedad en los depsitos?

De existir esa necesidad, hay aparatos que controlen la humedad?

Hay necesidad de cmara fra?

10.1 Existen registros de temperatura?

Las balanzas usadas en la recepcin y/o despacho son calibradas peridicamente?

11.1 Son verificadas con frecuencia definida?

12.1 Los uniformes estn limpios y en buenas condiciones?

Ministerio de Salud Secretara de Polticas, Regulacin e Institutos A.N.M.A.T.

PROD. Y MAT. RECHAZADOS

Existe un sector de recepcin?

15.1 Se documenta el ingreso de los insumos?

15.2 El registro de ingreso de los insumos es:

15.5 El sistema es confiable?

El control de stock de los insumos y productos es:

16.3 El sistema es confiable?