Parte 10 - espondiloartropatas 74 - patogenia de la espondilitis anquilosante y la artritis reactiva David Yu , Rik Lories , Robert D.

Inman Puntos clave La gentica juega un papel importante en la etiologa de la espondilitis anquilosante. El gen con la mayor contribucin a la espondilitis anquilosante es HLA-B27. Un mediador importante de la inflamacin es el factor de necrosis tumoral (TNF). La destruccin sea se produce a lo largo de la formacin patolgica de hueso nuevo en la espondilitis anquilosante. Los procesos de remodelacin sea no estn necesariamente vinculados directamente a los procesos inflamatorios en la espondilitis anquilosante. La artritis reactiva se inici por la infeccin fuera de las articulaciones. Al menos en el caso de Chlamydia artritis inducida, una forma modificada del patgeno puede ser detectado en las articulaciones de algunos pacientes. Espondilitis anquilosante y reactiva pertenecen a la familia de las espondiloartritis. La artritis reactiva (REA), es claramente distinta en que es inducido por un episodio de infeccin aguda. En consecuencia, la patognesis de estas dos enfermedades se describen en secciones separadas. Para la espondilitis anquilosante, se reconoce comnmente que las dos principales pero "desacoplar" procesos coexisten la inflamacin y la formacin sea [1] anormal. El proceso de formacin de hueso en esta enfermedad se ha convertido en una frontera de investigacin importante. Patognesis de la Espondilitis Anquilosante Las causas de la espondilitis anquilosante son multifactoriales y consiste en una serie de vas de interconexin. Un nmero considerable de factores crticos se han identificado. Se pueden clasificar en dos grupos. Un grupo consiste de mediadores que son medio de la corriente en las vas que conducen a la inflamacin. Estos mediadores son los objetivos de las terapias actuales. El segundo grupo de factores crticos que contribuyen a la espondilitis anquilosante es la gentica. Cmo debe el grado de contribucin de cada factor se calcula? Para la teraputica, la utilidad de cada terapia sern clasificados por un valor estadstico conocido como tamao del efecto. En farmacologa, el tamao del efecto refleja el tamao de la diferencia en los resultados entre los grupos que recibieron un frmaco en comparacin con un grupo que recibi placebo, teniendo en cuenta el grado de la variabilidad dentro de los grupos. El tamao ms alto es el efecto, el ms eficaz es el tratamiento. Para la clasificacin de los genes, se utilizar el valor estadstico conocido como el riesgo atribuible a la poblacin. Para cada gen, este valor representa la incidencia de la enfermedad en una poblacin que se eliminara si el gen est ausente. Cuanto mayor es el riesgo atribuible a la [2] poblacin, mayor ser la contribucin a la enfermedad. Las causas de la espondilitis anquilosante que son objetivos de las terapias Se ha sabido durante ms de tres dcadas que la mayora de los pacientes con espondilitis anquilosante demostrar una respuesta altamente satisfactoria al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo la ciclooxigenasa-2 (COX-2) inhibidores [3] (coxibs). El tamao del efecto para el dolor espinal es 1,11, lo que significa que hay una probabilidad de 77% que un AINE seleccionado aleatoriamente paciente tratado mostrar una [4] respuesta mejor que un seleccionado al azar paciente tratado con placebo. Este tamao del [5] efecto es mucho mayor que no especfica en pacientes con dolor lumbar crnico. Debido a que las dianas moleculares de la mayora de los AINE son la COX-1 y COX-2, y el objetivo de la coxibs se limita a la COX-2, se puede concluir que una de las vas causando dolor espinal en [6] la espondilitis anquilosante es la va de la COX-2. En efecto, la va de la COX-2 genera prostaglandinas y tromboxanos, que son fuertemente proinflamatorias. La respuesta de dolor espinal en la espondilitis anquilosante a los AINE es evidencia indirecta de que la inflamacin es el responsable del dolor. De hecho, el dolor de la columna vertebral de la espondilitis anquilosante se designa como "inflamatorio" en lugar de "mecnica". La presencia de [7] inflamacin espinal es validado por resonancia magntica (MRI) observaciones. A pesar de

que sabemos que la va de la COX-2 es responsable en parte de los sntomas de la espondilitis anquilosante, no se dispone de informacin en cuanto a lo que desencadena este camino o que los mediadores aguas abajo son ms importantes. Cuando las respuestas a los AINEs no son satisfactorios, algunos pacientes se les dar una prueba de un frmaco antirreumtico modificador de la enfermedad (FAME). La mayora de los DMARD convencionales tiles para la artritis reumatoide tales como metotrexato son mucho [4] menos eficaces en la espondilitis anquilosante. similar a la artritis reumatoide, para los pacientes que son resistentes al tratamiento con AINE o DMARDs convencionales, hay una muy alta tasa de respuesta clnica a agentes biolgicamente generados objetivo que el factor de necrosis tumoral (TNF). Actualmente, varios de estos agentes biolgicos se han aprobado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante en los Estados Unidos. Todos son muy eficaces en el control de sntomas. El tamao del efecto para etanercept, por ejemplo, es 2,25, lo que significa que ms del 90% de los pacientes seleccionados al azar responder mejor que [4] otro paciente seleccionado al azar que se trata con placebo. Por lo tanto no hay duda de que el TNF es un importante jugador en la causa de los sntomas de la espondilitis anquilosante. TNF es una citoquina generada a travs de la inmunidad innata y adaptativa por varios tipos de clulas, incluyendo los macrfagos, linfocitos T y mastocitos. TNF no es un factor con una nica va la induccin de un nico evento en un solo tipo de clula. Ms bien, es pleiotrpico en que afecta a muchos tipos de clulas, e induce una red de citocinas y [8] quimiocinas y otros mediadores de la inflamacin. Si bien es cierto que el TNF es un importante mediador temprano aguas arriba en la espondilitis anquilosante, no ha alcanzado un acuerdo en cuanto a los tipos de clulas que son especficamente responsables de la generacin de TNF, o los procesos que son especficos de la enfermedad objetivos de TNF. La informacin derivada de las modalidades ms eficaces de tratamiento disponibles en la actualidad para la espondilitis anquilosante no proporciona ninguna pista concreta respecto a las causas fundamentales. Al igual que con la mayora de las enfermedades crnicas, las causas fundamentales deben ser una combinacin de factores ambientales y genticos. Lo que primero tiene que estimar en la espondilitis anquilosante es el grado de contribucin de los factores ambientales en comparacin gentica. Evaluacin del grado de contribucin de los factores ambientales Versus gentico ya la identificacin de factores genticos Los grados de contribucin de los factores ambientales en comparacin gentica se han estimado a partir del grado de concordancia entre gemelos. Segn los anlisis, la gentica contribuye en ms del 90% de la causa total de la espondilitis anquilosante.Adems, si hay [9] causas ambientales, probablemente son ubicuos, tales como bacterias entricas. En efecto, las ratas que llevan la espondilitis anquilosante humano que causa transgn HLA-B27 no desarrollan artritis cuando se cran en un ambiente libre de grmenes. Sin embargo, la artritis [10] se desarrollar una vez que se transfieren a un medio ambiente normal. Se cree que el desarrollo de la artritis en estos ratones est relacionado con las bacterias comensales, especialmente en el tracto gastrointestinal. En la espondilitis anquilosante humana, la nica bacteria entrica que ha sido incriminado es Klebsiella pneumoniae . Como grupo, los pacientes con espondilitis anquilosante tienen mayores ttulos medios de anticuerpo [11] a Klebsiella en comparacin con los sujetos control. Sin embargo, evidencia de apoyo Klebsiella como una causa de la espondilitis anquilosante es mucho menos fuerte que la que soporta, por ejemplo, que las infecciones por estreptococos son una causa de la fiebre reumtica. Durante la ltima dcada, la mayora de los investigadores que estudian la patognesis de la espondilitis anquilosante se han centrado en la identificacin de los genes que causan la artritis. De acuerdo con el modelado estadstico basado en los estudios familiares, la enfermedad es causada por un mximo de nueve genes con interacciones multiplicativas entre [12] [13,14] loci. El gen ms importante, HLA-B27, fue descubierto en 1973. Se aporta aproximadamente el 30 % de la heredabilidad de la enfermedad.Cerca de tres dcadas despus, con el desarrollo de la tcnica de estudio de asociacin en todo el genoma de nonsynonymous polimorfismos de nucletido nico (SNP), al menos cuatro loci que codifican otras conocidas secuencias de genes estructurales han sido reportados. En el Consorcio Wellcome Trust Case Control de los estudios y Espondilitis Australo-anglo-americanos del Consorcio, cuando estos genes se clasifican en funcin de su grado de contribucin, que son

las siguientes: HLA-B27, ERAP1(peptidasa retculo endoplsmico amino 1, antes conocida como aminopeptidasa-regulacin del receptor de factor de necrosis tumoral derramamiento 1, abreviado como ARTE-1), IL-23R (receptor de interleucina 23), IL-1R2 (interleucina 1 receptor, tipo II), yANTXR2 (receptor de la toxina del ntrax, tambin conocido como capilar morfognesis protena 2, o CMG2). Los riesgos atribuibles a la poblacin de los tres primeros son de 90%, 26% y 9%, respectivamente. Los de IL-1R2 y ANTXR2 son probablemente menos [15,16] del 5%. Por lo tanto, el HLA-B27 es el mayor contribuyente. Cmo HLA-B27 induce la espondilitis anquilosante El gen ms importante en la espondilitis anquilosante es HLA-B27. En la mayora de las poblaciones, que est presente en ms de 90% de los pacientes y en menos de 10% de la [17] poblacin general. Las ratas que portan el transgn HLA-B27 desarrollan artritis y [18,19] colitis. Usando terminologa gen de microbiologa , se describe como "esencial" para la espondilitis anquilosante. Debido a la asociacin entre el HLA-B27 y la espondilitis anquilosante se conoce desde hace ms de tres dcadas, la bsqueda de cmo HLA-B27 espondilitis anquilosante causas ha sido el Santo Grial de muchos cientficos, y una enorme cantidad de publicaciones se han generado. HLA-B27 es un alelo del locus HLA-B del antgeno leucocitario [20] humano (HLA) de clase I antgenos.Mltiples subtipos de HLA-B27 se han definido. La mayora de los experimentos que intentan identificar los mecanismos de cmo HLA-B27 artritis media han llevado a cabo con el ms comn B27 y B27 * 05 * 04 subtipos. Varias hiptesis se han reportado con respecto a cmo las molculas HLA-B27 mediar la artritis. Por lo menos tres hiptesis son actualmente objeto de investigacin activa. Artritognico Hiptesis Peptide La hiptesis pptido arthritogenic se basa en la estructura clsica y la funcin cannica de alelos HLA-B. Como en todas las molculas HLA de clase I, un clsico molcula HLA-B27 es un complejo trimolecular de un polimrfica HLA clase I de cadena pesada junto con una cadena ligera monomrfica (2-microglobulina [2m]) y un solo pptido altamente variable ( Figura 74 1 ). La mayora de los pptidos son nanomers que se ajusten a un motivo estricta, por lo general con arginina como aminocido segundos. El motivo de los pptidos que se unen a HLA-B27 es diferente de la de los pptidos que se unen a otros alelos HLA-B o a molculas de [21,22] HLA-A o-C. Estos polimorfismos probablemente son impulsados por la evolucin para encuestar contra nunca cambio de patgenos tales como los virus de la gripe. La funcin cannica de molculas de HLA-A y-B es presentar pptidos derivados de tales patgenos + intracelulares a CD8 linfocitos T para generar una proteccin respuesta inmune [23] adaptativa. La razn por qu esto es vulnerable a la autoinmunidad es que la mayora de los pptidos complejos con las molculas HLA-A y B-se derivan de protenas propias. En materia de salud, los anfitriones son tolerantes a todos estos auto-pptidos. Figura 74-1 Tres estructuras diferentes de HLA-B27 y cmo podran inducir los procesos de artritis. HLA-B27 se generan en primer lugar como una cadena pesada libre, que dentro de la clula se asocia y se pliega con 2-microglobulina (2m) y el pptido antignico, y entonces se convierte expresado en la superficie celular como un complejo trimolecular. Tambin puede ser expresado en la superficie celular como homodmeros de cadenas pesadas sin 2m. ER, el retculo endoplasmtico, KIR, clulas asesinas inmunoglobulina-like receptor; LILR, leucocitos inmunoglobulina-like receptor, NK, natural killer.

La hiptesis pptido arthritogenic postula que en el caso de la espondilitis anquilosante, se produce una ruptura de la tolerancia a ciertos pptidos propios, y esta avera es una consecuencia del mimetismo entre los pptidos auto-y ciertos pptidos derivados de patgenos [ 24] y causando artritis. La identificacin de estos pptidos artritognicos exige una gran cantidad de informacin fundamental sobre las estructuras cuaternarias de los complejos HLApptido, as como la dinmica de estas estructuras, los repertorios de pptidos de patgenos candidatos, los repertorios de auto-pptidos, y de ltima , los repertorios de receptores de clulas T. En este punto, gran detalle ha sido generado sobre las estructuras de HLApptido. Reactividad contra varias auto-pptidos tambin ha sido reportado. Muchos pptidos

candidatos an no probado recientemente han sido identificados y se requieren pruebas en el [25,26] futuro, tal vez con el recin desarrollado tcnicas immunoproteomic. Hiptesis de derechos de cadena pesada La hiptesis de la cadena pesada libre se basa en la observacin de que las molculas de HLA-B27 puede existir en la superficie celular como cadenas pesadas libres libres de la asociacin ms habitual con 2m o pptidos con el clsico motivo HLA-B27 (vase la Figura 74-1 ). Estas cadenas pesadas libres existen como dmeros estables y son capaces de acoplarse alelo-especficos receptores en clulas natural killer (NK) y linfocitos T. Los receptores para HLA-B27 dmeros de cadenas pesadas libres son la KIR3DL1 * 001 alelo de KIRs (una familia de tipo inmunoglobulina-receptores de las clulas NK y algunos subconjuntos de clulas T) y los LILRA1 y LILRB2 alelos de LILRs (una familia de leucocitos inmunoglobulina [27] como receptores de las clulas NK, clulas T y B y clulas del linaje mieloide). La hiptesis de la cadena pesada libre postula que la participacin de estos receptores se generan causan la artritis-eventos. Esta hiptesis est respaldada por las observaciones reales de pacientes con espondilitis anquilosante. Tales HLA-B27 dmeros de cadena pesada se encuentran en las superficies celulares de las clulas mononucleares, junto con la expansin de KIR3DL2+ [28,29] expresin de NK y CD4 clulas T que responden a tales dmeros. Desplegado Hiptesis Protein La hiptesis de la protena desplegada es diferente de las dos anteriores en que no se ocupa de las actividades de HLA-B27 en la superficie celular, pero con actividades dentro de las clulas (vase la Figura 74-1 ). Al igual que la mayora de las protenas de superficie, el HLAB27 cadenas pesadas se sintetizan linealmente en un orgnulo de procesamiento dentro de la clula por el retculo endoplsmico (ER). Al principio, estas protenas recin sintetizadas no tienen ninguna conformacin y se describen como "desplegado". Entonces, son impulsados paso a paso en una serie de conformaciones a travs de complejos secuencial con una serie correspondiente de chaperonas de retculo. Estas chaperonas de retculo generar conformaciones de las protenas a sus destinatarios mediante la unin a sus inapropiadamente expuestos dominios hidrfobos, as como a los residuos de underglycosylated. A travs de una serie de ciclos de unin y liberacin con una serie de chaperonas de retculo, formacin de enlaces disulfuro, y la vinculacin con el 2m y un pptido, una molcula de HLA -B27 se madura en una forma cuaternaria y estable, que a continuacin ser transportada a la [30] superficie de la clula. Esta secuencia de eventos tiene lugar durante un perodo de tiempo. En comparacin con algunos otros alelos HLA comunes, HLA-B27 cadenas pesadas tienen tiempos de retencin ms prolongados dentro de la sala de emergencias. Adems, con HLA-B27, ms parcialmente mal plegadas y desplegadas formas se encuentran dentro de la ER en comparacin con otros alelos de HLA. Las razones incluyen la formacin aberrante de enlace disulfuro y la formacin de multmero entre las cadenas pesadas, entre otros. Estos parcialmente plegadas o parcialmente plegadas HLA-B27 protenas permanecen durante un tiempo secuestradas en el interior del ER, est formando un complejo con las chaperonas tales como la "cadena pesada de inmunoglobulina de unin a protena", abreviado como BiP (GRP78, 78-kD glucosa-regulada de protenas). BIP es un sensor para la acumulacin de protenas mal plegadas. Se inicia varios procesos ER, que en conjunto se denominan desarroll la protena de [31,32] respuesta (UPR). UPR puede ser citoprotector o podra conducir a la apoptosis. UPR se asocia con un nmero de enfermedades, incluyendo el cncer, la diabetes, la aterosclerosis, y los trastornos neurolgicos. Para la espondilitis anquilosante, se ha observado en un sistema in vitro que UPR con HLA-B27 polariza las clulas en respuesta al lipopolisacrido a interferencias con los sistemas de citoquinas mediante la generacin de interleuquina (IL) 23. El HLA-B27 desplegada hiptesis postula que la protena HLA-B27 induce una respuesta de la protena desplegada, la cual, en combinacin con la activacin por receptores de reconocimiento de patrones (PRR), como los de lipopolisacrido, generara citoquinas [32,33] proinflamatorias a tal grado como para causar artritis.

Cmo no principales genes del complejo de histocompatibilidad HLA-B27 Modificar Fisiologa Cada una de las tres hiptesis de cmo la espondilitis anquilosante HLA-B27 causas se basan en gran medida en las observaciones in vitro, en menor medida en las observaciones en modelos animales, y an menos en el paciente derivados de las muestras.Se hiptesis de trabajo en el sentido de que no son an capaces de ser traducidas a la cabecera del paciente para el diagnstico o para el desarrollo de la teraputica. Sin embargo, el fuerte apoyo ha aparecido recientemente en los estudios de la biologa de la espondilitis anquilosante asociados de los genes identificados por el estudio de asociacin de genoma completo. Probablemente el ms importante no mayor de histocompatibilidad (MHC) de genes descubiertos hasta ahora es ERAP1. La asociacin de ERAP1 con espondilitis anquilosante se ha repetido en mltiples poblaciones, incluyendo grupos tnicos blancos y no [34] blancos. Igualmente significativo, en un estudio familiar, asociacin con la enfermedad se ha extendido a un haplotipo de ERAP1 y ERAP2, lo que indica que la asociacin con la [35] enfermedad es una biologa comn a ERAP1 y ERAP2. ERAP1 yERAP2 son metaloproteinasas comparten identidad estructural considerable con otras. Como se describi anteriormente, para HLA-B27 de madurar en un complejo trimolecular en el interior del retculo endoplsmico, cada cadena pesada tiene que asociarse con el 2m monomrficos y un pptido polimrfico. Estos pptidos se derivan de protenas que se degradan en los proteasomas fuera del retculo endoplsmico y son transportadas al retculo endoplsmico, a menudo con longitudes superiores a la clase I HLA motivo peptdico. ERAP1 y ERAP2 son aminopeptidasas, que degradan los pptidos de longitudes adecuadas para ser alojados en el [36,37] HLA de clase I de cadena pesada-2m complejo. Es concebible que la alteracin de la expresin o las estructuras de estas aminopeptidasas puede cambiar el repertorio de pptidos de HLA-B27 o puede conducir a eventos postulados por la libre pesado cadena o el desplegado de protenas hiptesis de respuesta. Cmo no principales genes del complejo de histocompatibilidad Modificar la red de citoquinas Como se describi en la seccin anterior, un importante mediador de la espondilitis anquilosante es TNF. TNF se encuentra relativamente aguas arriba mecnicamente en una [8] vasta red de artritis que causan las citoquinas como la IL-1, -6 y -17. Esta red es un complejo de auto-organizacin mantiene en equilibrio con la auto-regulacin de los inhibidores. Tres de los genes no-MHC espondilitis anquilosante potencialmente puede perturbar este equilibrio en la red de citoquinas. Las actividades de las dos de la espondilitis anquilosante genes- IL1R y IL-23R -son evidentes. IL-23R es especialmente atractivo para la patogenia de la espondilitis anquilosante, ya que conduce a la generacin de IL-17, una citocina que tiene [38] probablemente como una posicin central como TNF. El otro no-MHC gen de la espondilitis anquilosante, ERAP1, aparentemente tiene actividad biolgica dual. Sus actividades en el interior del ER ya han sido descritas anteriormente. Cuando est presente en la superficie [34,39] celular, ERAP1 ayuda en la liberacin de los receptores de TNF, IL-1 e IL-6. Es posible que los polimorfismos de ERAP1 puede modificar el equilibrio de la red de citoquinas a travs de este receptor- actividad de liberacin, lo que favorece el desarrollo de la espondilitis anquilosante.

Daos estructurales en la espondilitis anquilosante En las secciones anteriores sobre la investigacin en la patogenia de la espondilitis anquilosante no abordan directamente los procesos de destruccin sea y la formacin sea. La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad que tpicamente afecta a las estructuras de la columna vertebral y las entesis. En la columna, las reas involucradas son las articulaciones sacroilacas, los cuerpos vertebrales y las articulaciones zygapophyseal. Entesitis, por otro lado, es una manifestacin extra-articular define como la inflamacin de las zonas anatmicas donde los ligamentos o tendones se insertan en el hueso subyacente. Los ejemplos incluyen el tendn de Aquiles y la fascia plantar el. Menos comnmente, la artritis perifrica tambin puede estar presente en los pacientes con EA. Sinovitis y entesitis, erosiones articulares, esclerosis sea y progresiva transicin del espacio articular (anquilosis) caracterizan la participacin de la articulacin sacroilaca. En los

cuerpos vertebrales, ostetis se asocia con la prdida de hueso trabecular, lo que conduce a la [40] osteoporosis y riesgo de fracturas. Paradjicamente, al mismo tiempo, la formacin de hueso nuevo puede conducir a la formacin syndesmophyte, y finalmente anquilosis se encuentra en la misma enfermedad y los mismos pacientes. En la zygapophyseal articulaciones, inflamacin y anquilosis tambin son reconocidos. Extra-articular entesitis se caracteriza por edema de la mdula sea y por la formacin de espoln seo. Una serie de caractersticas que se han propuesto como tpico para la sinovitis en espondiloartritis AS y [41] afines, en comparacin con otras enfermedades reumticas. Estos incluyen la presencia de subconjuntos especficos de macrfagos, neutrfilos y aumento de la vascularizacin. Tanto la inflamacin y anquilosis progresiva se consideran objetivos separados para la intervencin teraputica. Los dos procesos son independientes uno de otro, pero ambos [42] pueden llevar a la prdida de la movilidad en AS. En el pasado, la mayor parte de la atencin de la investigacin se ha centrado en los mecanismos de inflamacin. Ms recientemente, el proceso de anquilosis se ha convertido en un objetivo de investigacin nuevo y de alta prioridad. Anquilosis progresiva es muy variable entre los individuos y en la mayora [43] de los pacientes muestra una evolucin bastante lento. A pesar de su xito en el control de los sntomas del paciente, anti-TNF estrategias no han demostrado un efecto inhibitorio sobre [44-46] la anquilosis espinal. Estos frmacos tienen un efecto positivo en la osteoporosis asociada [8] con la inflamacin que puede conducir a fracturas vertebrales. La relacin entre la inflamacin y anquilosis, sin embargo, sigue siendo poco conocida. Bases anatmicas y moleculares de la anquilosis Estudios histomorfolgicas de la columna vertebral son relativamente raros, debido a la dificultad para acceder a los tejidos. Basndose en estudios realizados hace dcadas, [47] diferentes mecanismos de formacin de hueso nuevo se han propuesto. Tanto hueso endocondral y directa (tambin conocido como membranosa) formacin parecen desempear un papel. Estos dos tipos diferentes de formacin de hueso han sido mejor estudiadas durante [48] el desarrollo. El proceso de formacin de hueso endocondral es crtico para el desarrollo de los huesos largos y comienza con la proliferacin y la condensacin de las clulas precursoras. Estas clulas posteriormente se diferencian en condrocitos, que producen una matriz extracelular rica en colgeno de tipo II. Condrocitos articulares no aparecen para diferenciar an ms y tienen un fenotipo estable. Desarrollo y crecimiento de condrocitos placa, por otra parte, el progreso en condrocitos hipertrficos. Estas clulas producen una matriz rica en colgeno tipo X.Esta matriz se calcifica, es invadida por los buques de reciente formacin, se descompone y es reemplazado gradualmente por hueso con osteoblastos activos que el componente celular. La formacin de hueso membranoso o directa es importante para el desarrollo del crneo y para el crecimiento del hueso cortical. A diferencia de la formacin de hueso endocondral, en la formacin de hueso membranoso, clulas progenitoras directamente diferenciarse en osteoblastos. En la espondilitis anquilosante, la forma de la sindesmofitos y su volumen sugieren que la formacin de hueso endocondral es ms importante que la formacin de hueso membranoso. Sin embargo, los factores de crecimiento que dirigen formaciones membranosas endocondrales y directa de hueso pertenecen a las mismas familias, y el proceso de diferenciacin de las clulas progenitoras probablemente est determinado por la localizacin especfica de las clulas y equilibrios locales entre los factores de crecimiento. Un tercer proceso, metaplasia condroide, se ha propuesto como un mecanismo adicional para la espondilitis anquilosante. En este proceso, la matriz de condrocitos se calcifica y se convierte as en un tejido similar al hueso. En resumen, la relacin entre la inflamacin y temporo formacin de hueso nuevo en el AS no est claro de estos estudios. Un trabajo reciente muestra que ambos sistemas clsicos inmune [49] innata y adaptativa tambin podra participar. Desde el punto de vista molecular, la mayora de los datos relativos a la espondilitis anquilosante se han derivado de los modelos de ratn. Basndose en la opinin de que la formacin de hueso nuevo se recapitulan en cierta medida en el desarrollo seo y el crecimiento, un papel crtico para la protena morfogentica sea (BMP) y la sealizacin de Wnt se ha propuesto ( Figura 74-2 ). En un modelo de ratn de entesitis, Noggin, un antagonista de BMP, inhibe la formacin de hueso nuevo procedente de la entesis en las [50] articulaciones perifricas. En un modelo de ratn transgnico de TNF humano de

destruccin de las articulaciones, los anticuerpos contra DKK1, un co-receptor Wnt antagonista, [51] revirti el fenotipo artritis erosiva de la remodelacin. A pesar de estos modelos animales tienen limitaciones claras, potencialmente identificar los mecanismos clave y las metas teraputicas. Figura 74-2 Funciones de las protenas morfogenticas seas (BMPs) y Wnts en la formacin de hueso endocondral. A, la formacin de hueso endocondral fisiolgica es estimulada por BMPs. Wnts jugar un papel de apoyo para las BMP. Sin embargo, algunos Wnts tener un efecto negativo sobre la diferenciacin de los condrocitos temprana. B, en la presencia de inflamacin, el factor de necrosis tumoral (TNF) puede estimular la sealizacin de BMP as como la expresin de DKK1, que acta como un antagonista de WNT. El equilibrio entre TNF, BMP, y la sealizacin de WNT puede determinar el inicio y la progresin de la anquilosis.

Las cascadas moleculares especficos que intervienen en la erosin sea y la osteoporosis en pacientes con EA han sido an menos estudiada. A menudo es slo supone que la activacin excesiva de los osteoclastos por el activador del receptor del factor nuclear kB (NFkB) ligando (RANKL)-RANK sistema juega un papel crtico. Relacin entre la inflamacin y la formacin de nuevo tejido El fenotipo especfico de la espondilitis anquilosante con anquilosis espinal progresiva sigue siendo enigmtica. Otras enfermedades tales como la fibrodisplasia osificante progresiva, hiperostosis esqueltica idioptica difusa, y algunas veces la osteoartritis, tambin se caracterizan por la formacin sea excesiva. Estos hechos y la variabilidad interindividual entre los pacientes con EA sugieren que los factores genticos pueden jugar un papel en el AS. Localizacin especfica de la formacin de hueso nuevo en los sitios entheseal sugiere que los [52] factores biomecnicos pueden desempear un papel importante. espolones seos se encuentran en sitios entheseal en las degenerativas y a menudo se asocian con la cepa. Si existe una relacin directa entre la inflamacin y la formacin de hueso nuevo sigue siendo controvertido. En la mayora de los sistemas experimentales, las citoquinas proinflamatorias inhibir la condrognesis y osteognesis. En otras enfermedades de las articulaciones, como la artritis reumatoide, TNF probablemente contribuye a la inhibicin de la reparacin por [53] upregulating antagonistas de la va de sealizacin Wnt como DKK1. diferentes y contrastantes, pero no mutuamente excluyentes hiptesis se han propuesto para explicar la aparente paradoja de una enfermedad inflamatoria asociada con la formacin de nuevo [47,53,54] tejido (ver Figura 74-2 ). Dos de estos apoyan el concepto de que la inflamacin en AS puede desaparecer espontneamente, dejando de ese modo las ventanas de oportunidad para la reparacin de tejidos en ltima instancia conduce a la anquilosis. La tercera hiptesis propone que la inflamacin crnica y anquilosis progresiva estn vinculados, pero que son en trminos moleculares procesos en gran parte independientes. En esta hiptesis, el estrs celular y el dao a las entesis se proponen como iniciar la enfermedad-eventos. No est claro si el tratamiento muy temprano de los pacientes con frmacos anti-TNF tendr un impacto en la progresin estructural. Es posible que los agentes teraputicos futuros basados en la modulacin de la sealizacin de Wnt y BMP podra tener un efecto adicional sobre la anquilosis, pero dado el papel crtico de estas vas en la homeostasis de diferentes rganos, antagonista o agonista sencilla enfoques pueden tener problemas de toxicidad. La nica observacin que celecoxib tiene un efecto sobre la progresin de la enfermedad estructural [55] indica que la modulacin de la formacin sea es posible. En este caso, se plantea la hiptesis de que este frmaco anti-inflamatorio tiene un efecto directo sobre la formacin sea, y que este efecto particular no est relacionada con el control de sntomas. Un problema importante en la interpretacin de los resultados de los estudios teraputicos hasta ahora es que no est claro que determinados pacientes son propensos a la formacin de hueso nuevo. Las investigaciones realizadas para identificar este especfico grupo de riesgo del paciente ser fundamental. Por otra parte, estos esfuerzos pueden llevar a una mejor idea de iniciar los mecanismos fisiopatolgicos de la enfermedad.

Patognesis de la artritis reactiva La artritis reactiva (artritis reactiva)-una sinovitis estril precipitado por una infeccin extraarticular-ha sido un reto para la resolucin de la patognesis definitivamente. Rea es el paradigma por excelencia de la susceptibilidad del husped interacta con un factor ambiental desencadenante, como tal, establece un marco conceptual que subyace a una amplia gama de enfermedades reumticas. De hecho, Rea ocupa una posicin intermedia interesante entre las [56] enfermedades inflamatorias autoinmunes y autoinflamatoria. Estudios de Rea y oligoartritis indiferenciado indican que alrededor del 50% de estos casos se puede atribuir a un patgeno especfico por una combinacin de la cultura y la serologa, los organismos predominantes [57] siendo Salmonella, Yersinia y Chlamydia. Especies anlisis especfico de las respuestas serolgicas a los patgenos pueden mejorar an ms esta tasa de deteccin. Un reciente estudio poblacional tratado de definir la epidemiologa y el espectro clnico de la artritis reactiva tras infeccin confirmada por cultivo de bacterias patgenos entricos en los Estados [58] Unidos. Se realizaron entrevistas telefnicas con personas que tenan confirmada por cultivo Campylobacter, Escherichia coli O157, Salmonella, Shigella, oYersinia infeccin en Minnesota y Oregon entre 2002 y 2004. La incidencia estimada de artritis reactiva despus confirmada por cultivo Campylobacter, E. coli O157, Salmonella, Shigella, o Yersinia infeccin en Oregon fue de 0,6 a 3,1 casos por cada 100.000 habitantes. Las citoquinas en la artritis reactiva Anlisis de subgrupos de clulas T con respecto a los perfiles de citoquinas es un mtodo adicional para el estudio de la relacin entre la infeccin y la artritis reactiva. La exposicin a patgenos diferentes pueden estimular por lo menos dos patrones de produccin de citoquinas + por las clulas CD4 clulas T (T helper [Th] 1 y Th2). Las clulas Th1 mediar un papel protector contra patgenos intracelulares. Por lo tanto, sera conveniente que estas clulas sera central en las complicaciones clnicas de estas infecciones. En un estudio de 11 pacientes con artritis reactiva, se observ que la estimulacin de clulas mononucleares sinoviales de fluido result en la secrecin de cantidades bajas de interfern (IFN)- y TNF pero [59] altas cantidades de IL-10. IL-10 era responsable para la supresin de IFN- y TNF como se juzga por el efecto de la adicin de IL-10 o anti-IL 10-a las clulas. Una mayor produccin de TNF e IFN--se observa en la artritis reactiva crnica en comparacin con artritis reactiva [60] aguda o artritis reumatoide. TNF dependencia de la inflamacin crnica de la columna cuenta con el apoyo indirecto de los dramticos cambios que siguen a la institucin de la terapia anti-TNF en estos pacientes. Un estudio investig la produccin de TNF en sujetos [61] sanos con antecedentes de Yersinia activada por artritis reactiva. El estudio consta de HLA+ + + + B27 pacientes con artritis reactiva (B27 ARe ), en contraste con B27 Rea y B27 ARe + + temas. Se observ que B27 ARe sobrenadantes tenan mayores niveles de TNF que + B27 ARe sobrenadantes despus de la estimulacin con el ster de forbol, acetato de forbol miristato (PMA), y el ionforo de calcio, A23187. Los pacientes que se han recuperado de Yersinia ARe mostrar una mayor produccin de TNF, que puede ser regulada en el nivel de adhesin de los monocitos. Un estudio reciente midieron los niveles de varias citoquinas proinflamatorias y inmunorregulador en el lquido sinovial y el suero de pacientes con artritis reactiva y espondiloartritis indiferenciada, en comparacin con la artritis reumatoide y la [62] osteoartritis. concentraciones de lquido sinovial de IL-17, IL-6, factor de crecimiento transformante (TGF)-, y -IFN fueron significativamente mayores en los pacientes con artritis reactiva en comparacin con los pacientes con AR. En lquido sinovial de IL-10 eran comparables, pero la relacin de IFN-/IL-10 fue significativamente mayor en los pacientes REA que en pacientes con artritis reumatoide. IL-17, IL-6, IL-10, IFN- y los niveles de lquido sinovial fueron significativamente mayores que los niveles de pares de suero en pacientes REA. Estos hallazgos sugieren que las clulas Th17, as como las clulas Th1, podra jugar un papel importante en la inflamacin crnica visto en Rea.

Inmunidad Innata y la artritis reactiva El reconocimiento de que los determinantes crticos de acogida funcionan como la primera lnea de defensa contra los patgenos, y que estos determinantes preceden a la inmunidad adaptativa, representa un gran avance en nuestra comprensin de las interacciones microbianas en host. ARe representa el paradigma de una interaccin dinmica entre la

susceptibilidad del husped genticamente definidos y un factor ambiental desencadenante. Por lo tanto, es particularmente importante examinar la inmunidad innata del husped debido a que estos eventos, que sentaron las bases para el posterior desarrollo de la inmunidad adaptativa, ocurren temprano en el curso de un desafo por un patgeno arthritogenic. Un reciente brote de salmonelosis fue acompaado por Rea y se contemplaban los investigadores la oportunidad de estudiar la susceptibilidad gentica a la artritis reactiva, [63] que tradicionalmente ha sido difcil en el examen de casos espordicos de la REA. El uso de este cohorte expuesta y no Rea individuos como controles, un reciente estudio examin el [64] papel de la inmunidad innata en la artritis reactiva. La genotipificacin se realiz mediante dos TLR2 ( rs5743708 y rs5743704 ) y dos TLR4 ( rs4986790 y rs4986791 ) SNPs. No TLR4 exn variantes se asociaron con eventos clnicos que acompaan a la Salmonella infeccin. En contraste, uno de los raros SNPs TLR2 ( rs5743708; R753Q ) se asoci con el desarrollo de la artritis reactiva. Los TLR2 753Q variante no se detect en ninguno de los individuos infectados con una evolucin sin complicaciones. Otra variante TLR2, 631H, se asoci con sntomas articulares en los hombres infectados. Esta es la primera demostracin de que las variantes genticas de TLR2, TLR4, pero no estn asociados con artritis reactiva clnica. La contribucin de las interacciones de TLR en Chlamydia tambin se ha estudiado [65] recientemente. Chlamydia trachomatis inactivadas-cuerpos elementales (EB) y los antgenos siguientes se ensayaron para su capacidad para inducir la produccin de citoquinas proinflamatorias por los monocitos / macrfagos humanos THP y 1- clulas: lipopolisacrido purificado, protena recombinante de choque trmico (rhsp) 70, rhsp60, rhsp10, polipptido recombinante codificada por el marco de lectura abierto 3 del plsmido (rpgp3), potenciador de la infectividad de macrfagos recombinante (rMip), y la membrana externa recombinante de protena 2 (rOmp2) . Aparte de EB, rMip muestra la mayor capacidad para inducir la liberacin de IL-1, TNF, IL-6 e IL-8. Vas estimulantes pareca implicar TLR2/TLR1/TLR6 con la ayuda de CD14 pero no TLR4. Estos datos apoyan un papel para la lipoprotena de MIP en la patognesis de C. trachomatis inducido respuestas inflamatorias y aumentar la atencin sobre la inmunidad innata durante Chlamydia infeccin. Respuesta de la artritis reactiva al tratamiento con antibiticos El reconocimiento de que C. trachomatis y C. pneumoniae especies pueden existir en un estado persistente metablicamente infeccioso activo en la membrana sinovial ha sugerido que las clamidias persistente puede ser susceptible a los agentes antimicrobianos. Un estudio reciente realiz un 9-meses, doble ciego, prospectivo para evaluar un curso de 6 meses de una [66] combinacin de antibiticos como tratamiento para Chlamydia inducida por Rea. brazos de tratamiento consisti en la doxiciclina y rifampicina, azitromicina y rifampicina y placebo. Despus de 6 meses de tratamiento, 17 de 27 sujetos (63%) fueron respondedores con antibiticos en comparacin con 3 de 15 (20%) en el grupo placebo. El tratamiento con antibiticos se asoci con una mejora significativa en el recuento de articulaciones inflamadas modificado y recuento de articulaciones licitacin. Significativamente ms pacientes se convirti en la reaccin en cadena de polimerasa negativa a los 6 meses en el grupo de tratamiento activo que en el grupo placebo. Estos datos sugieren que un tratamiento de 6 meses de una combinacin de antibiticos podra servir como un tratamiento eficaz para crnica por Chlamydia inducida por artritis reactiva. Ms estudios sern necesarios para determinar si este enfoque es eficaz en artritis reactiva provocada por otros patgenos.