T1 PROPIEDADES GENERALES DEL SISTEMA INMUNE

1.1 APROXIMACIN HISTRICA A LA INMUNOLOGA. Transparencia 1a y 1b. 1.- La Inmunologa nace a partir de la Microbiologa (el Sistema Inmune acta contra los patgenos, aunque son procesos de sealizacin celular por lo que ahora depende ms de aspectos moleculares), siendo Edward Jenner (1796) el padre de la Inmunologa ya que descubre que la vacuna de la viruela ofrece resistencia a la viruela humana, y crea una terapia de vacunacin, aunque no saba que era lo que produca la enfermedad ni que hacia que no se padeciera. Dedujo que las vacas tambin sufran viruela pero menos virulenta. Cogi el lquido de las pstulas de las manos de mujeres que ordeaban estas vacas, lo puso en los nios y estos no enfermaron. Aparece el trmino vacunacin. Dos siglos despus (1979) se declara la viruela erradicada. 2.- A finales del siglo XIX se demuestra que las enfermedades infecciosas estn causadas por microorganismos (R. Koch), y ah se empieza a entender las enfermedades y se desarrollan vacunas utilizando microorganismos muertos o atenuados (L. Pasteur, acua el trmino vacuna), desarrollando el concepto de atenuacin (un microorganismo en crecimiento exponencial es muy virulento por lo que produce la enfermedad, pero si se le da pocos nutrientes o se calienta el cultivo no es virulento, est atenuado y se puede usar como vacuna). El individuo se protege con una inyeccin de microorganismos atenuados: vacuna. 3.- Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato (1890) descubren en el suero de animales inmunes la "actividad antitxica" (anticuerpo), molculas de la sangre o los fluidos de los animales que han estado en contacto con el patgeno y protegen frente a l (neutralizan su toxicidad). Son aglutininas, anticuerpos que aglutinan glbulos rojos donde hay patgenos. Hay de distintos tipos. Se habla de que la lucha contra las enfermedades esta basada en clulas fagocticas que aglutinan al patgeno o sus aspectos txicos neutralizando as su efecto. 4.- Elie Metchnikoff (1908) describe la respuesta innata (natural) 5.- Los linfocitos son los responsables de la inmunidad adquirida, tanto celular como humoral (1950s). La respuesta inmune se debe a clulas (celular) o la respuesta inmune se debe a molculas que se encuentran en los lquidos biolgicos (humoral)?La inmunidad es la suma de las dos. 6.- La especificidad de interaccin del antgeno con el anticuerpo se explica con dos teoras: teora selectiva las clulas implicadas en la respuesta inmune tienen una gran cantidad de protena integrales con cadenas laterales en la superficie de distinta conformacin que interaccionan con los antgenos complementarios, desprendindose la cadena de la clula y generndose as ms cadenas, estimulando los mecanismos inmunolgicos (memoria inmunolgica)- (P. Ehrlich 1900) y teora instruccional las clulas productoras de anticuerpos tienen protenas que se pliegan alrededor del antgeno en funcin de su conformacin y as reaccionan con l, pero con el descubrimiento del DNA desaparece esta teora ya que la secuencia de protenas esta determinada por una secuencia de aminocidos- (F. Breinl, F. Haurowitz 1930; L. Pauling 1940). 7.- Se establece la teora de la seleccin clonal (1950s) que incluye conceptos de Ehrlich y es la que se adopta actualmente: Los linfocitos se originan de las clulas madre linfocitarias y ellas generan muchos clones distintos de linfocitos, cada uno expresa protenas distintas en su cubierta. Cada linfocito tiene un receptor caracterstico que interacciona con antgenos del exterior que pueden ser protenas propias y si es as los linfocitos que han reaccionado desaparecen, pero aquellos linfocitos que al reaccionar con antgenos extraos inducen una proliferacin del clon, luego se transformarn en clulas efectoras que combatirn los antgenos (aqu se explica la memoria con la expansin del clon). Transparencia 2a.

1.2. ACTIVIDADES DEL SISTEMA INMUNE. Transparencia 2b. Todas las clulas implicadas en la respuesta inmune tienen receptores de membrana. El sistema tiene que distinguir entre lo propio (con cambios) y lo ajeno, y una vez hay reconocimiento se activa la clula y pone en marcha una respuesta efectora que combate el antgeno. A veces se genera memoria, de modo que si aparecen otra vez esos antgenos la respuesta ser ms rpida y potente. Existen dos fases en la respuesta: inmunidad innata (o natural) y adquirida (o adaptativa). La inmunidad innata o natural se lleva acabo por mecanismos generales. De modo inmediato se reconoce que hay algo extrao en el organismo. Hay dos fases. Hasta las 4 primeras horas, reconocimiento y actuacin de receptores no especficos. Este reconocimiento permite mantener al organismo hasta que acte la respuesta adaptativa. Si no es eliminado el agente infeccioso, se pasa a la segunda fase que es la respuesta inducida en la que se produce tambin un reconocimiento inespecfico. Hay receptores que reconocen molculas (patrones generales de organismos alejados) que forman parte de los organismos patgenos. Se genera una respuesta efectora rpida (fagocitosis). Inflamacin: una gran cantidad de clulas migran y van a la zona donde se encuentra la infeccin. Se produce primero una inflamacin y luego una doble respuesta: celular (por fagocitosis) y humoral (por molculas pero no por anticuerpos, pues todava no se han producido, sino por el complemento, protenas antecesoras de los anticuerpos. Si la inflamacin se prolonga se produce respuesta inmunitaria adquirida. La inmunidad adquirida necesita de al menos 4 das para poder intervenir. Esta mediada por linfocitos que reconocen antgenos. stos son transportados a los rganos linfoides para ser reconocidos especficamente (antes se reconocan patrones generales de antgenos y ahora se reconocen secuencias de aminocidos especficas). Los linfocitos proliferan y se diferencian en clulas efectoras y clulas memoria para neutralizar al patgeno de forma potente y especfica. Los linfocitos se dirigen a la zona donde se encuentra la inflamacin y colabora en la anulacin del patgeno.

1.3. INMUNIDAD INNATA E INMUNIDAD ADQUIRIDA Transparencia 3a. La defensa frente a los microorganismos est mediada por las reacciones tempranas de la inmunidad innata y las respuestas tardas de la inmunidad adaptativa. La inmunidad innata comprende los mecanismos de defensa bioqumicos y celulares presentes incluso antes de que se produzca la infeccin y que estn preparados para responder con rapidez ante sta (hasta las primeras cuatro horas), es decir, la inmunidad innata proporciona las primeras lneas de defensa frente a los microorganismos. Estos mecanismos reaccionan slo frente a microorganismos y no frente a sustancias no infecciosas y responden esencialmente de la misma manera ante infecciones repetidas. Las principales barreras de la inmunidad innata consisten en: 1) Barreras fsicas y qumicas anatmicas , como los epitelios y las sustancias antimicrobianas sintetizadas en las superficies epiteliales, mucosas. 2) Clulas fagocticas (neutrfilos, macrfagos) y linfocitos citolticos naturales (NK, natural killer); 3) Fisiologa: cambios de temperatura, del pH del estmago, mediadores qumicos que neutralizan los efectos del patgeno. 4)Inflamatoria. Donde est el patgeno se producen atracciones qumicas que atraen a la clula para combatir el patgeno. Como la respuesta efectora est mediada por clulas fagocticas (clulas que captan aspectos extracelulares) se generan procesos de inflamacin, y si contina la inflamacin por ms cuatro das entra a actuar la respuesta adquirida. Se encuentra en todos los organismos pero la ? slo en organismos superiores. La ventaja de que se de la fagocitosis es que se eliminan cosas peligrosas y se introducen aspectos de organismos extraos que son enseados a otras clulas (neutrfilos, macrfagos) para que desarrollen una respuesta inmune. Los mecanismos de la inmunidad innata son especficos frente a estructuras que son comunes a grupos de microorganismos relacionados y pueden ser incapaces de distinguir diferencias sutiles entre sustancias extraas, es por ello que se dice que posee una baja especificidad. En contraste con la inmunidad innata, existen otras respuestas inmunitarias que son estimuladas por la exposicin a agentes infecciosos y que aumentan en magnitud y capacidad de defensa con cada exposicin sucesiva a un microorganismo determinado. Transparencia 3b. Esta forma de inmunidad se denomina inmunidad adaptativa o adquirida porque se produce como una respuesta a la infeccin y se adapta a sta. Las caractersticas que definen la inmunidad adaptativa son una especificidad precisa por distintas molculas (diversidad) y una capacidad de recordar y responder con ms intensidad a la exposicin repetida a un mismo microorganismo (memoria). El sistema inmunitario adaptativo es capaz de reconocer y reaccionar frente a un gran nmero de sustancias microbianas y no microbianas (reconoce grupos qumicos). Adems, tiene una extraordinaria capacidad para distinguir entre molculas y microorganismos diferentes, incluso muy relacionados y, por esta razn, tambin se denomina inmunidad especfica. Algunas veces recibe tambin el nombre de inmunidad adquirida, para resaltar que estas potentes respuestas protectoras se adquieren por experiencia. Es capaz de discernir entre lo propio y lo ajeno. Los componentes de la inmunidad adaptativa son los linfocitos (principales agentes) y sus productos, as como los fagocitos, lo que liga los dos sistemas. Las sustancias extraas que desencadenan respuestas inmunitarias especficas, o que son las dianas de dichas respuestas, reciben el nombre de antgenos. Por norma, los trminos respuestas inmunitarias y sistema inmunitario se refieren a la inmunidad adaptativa, a menos que se indique lo contrario. Presenta una respuesta diferida: se pone en marcha tras la estimulacin antignica. Necesita un periodo de latencia para

que el sistema linfocitario se expanda (4 das aprox.). Tras la eliminacin del antgeno el nmero de anticuerpos disminuye pero no llega a un nivel tan bajo para que, si se produce un segundo contacto con el antgeno, el periodo de latencia sea mnimo y la respuesta sea ms potente. Existen dos vnculos importantes entre la inmunidad innata y la adaptativa (hay cooperacin entre ambas). En primer lugar, la respuesta de la inmunidad innata a los microorganismos estimula la inmunidad adaptativa e influye en la naturaleza de las respuestas adaptativas. En segundo lugar, las respuestas inmunitarias adaptativas utilizan muchos de los mecanismos efectores de la inmunidad innata para eliminar los microorganismos y suelen actuar aumentando la actividad antimicrobiana de los mecanismos de defensa de la inmunidad innata.

1.4. LINFOCITOS B Y T Los linfocitos son clulas que reconocen y responden de forma especfica a antgenos extraos y que, por tanto, son los mediadores de la inmunidad humoral y celular. Se producen en la mdula sea. Existen diferentes subpoblaciones de linfocitos que difieren en la forma de reconocer a los antgenos, en sus funciones y en el lugar de maduracin: Transparencia 4a. - Los linfocitos B son las nicas clulas capaces de producir anticuerpos. Reconocen los antgenos extracelulares (incluidos los de la superficie celular) y se diferencian en clulas productoras de anticuerpos, actuando as como mediadores de la inmunidad humoral. Maduran en la mdula sea. El receptor al antgeno cuando el linfocito es virgen es una protena de membrana y al encontrar el antgeno complementario al receptor, hay una interaccin especfica y el linfocito prolifera (se expande) y se diferencia en dos tipos de clulas efectoras: Clulas plasmticas (productoras de una gran cantidad de anticuerpos especficos, protenas que se excretan) y una pequea porcin de clulas memoria ( mantienen los anticuerpos como receptores de membrana y se quedan almacenadas en distintos rganos esperando a volverse a encontrar con el antgeno y cuando esto sucede proliferan a clulas plasmticas ms rpidamente). De clulas memoria hay ms que de linfocito virgen. Transparencia 4b. -Los linfocitos T, las clulas responsables de la inmunidad celular, reconocen los antgenos de los microorganismos intracelulares y su funcin consiste en destruir estos microorganismos o las clulas infectadas. Maduran en el timo. Los linfocitos T no sintetizan anticuerpos. Sus receptores antignicos son molculas de membrana distintas, aunque relacionadas estructuralmente con los anticuerpos. Los linfocitos T tienen una especificidad restringida por los antgenos; slo reconocen antgenos peptdicos (fragmentos pequeos de protenas) que se unen a protenas del husped que estn codificadas por genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, en humanos HLA) y que se expresan en la superficie de otras clulas (APC, clulas presentadoras de antgenos). Como resultado, estas poblaciones T reconocen y responden a los antgenos asociados a MHC, pero no a los antgenos solubles. Los linfocitos T se dividen en poblaciones funcionalmente distintas, entre las cuales las mejor definidas son los linfocitos T cooperadores (Th) y los linfocitos T citolticos o citotxicos (Tc). En respuesta a la estimulacin antignica, los linfocitos T cooperadores sintetizan unas protenas denominadas citocinas, cuya funcin es estimular la proliferacin y la diferenciacin de los linfocitos T y de otras clulas, como los linfocitos B, los macrfagos y otros leucocitos. Los Tc destruyen las clulas que producen antgenos extraos, como clulas infectadas por virus y otros microorganismos intracelulares. La funcin principal de algunos linfocitos T, que reciben el nombre de linfocitos T reguladores, consiste en la inhibicin de las respuestas inmunitarias. No se conoce por completo la naturaleza ni la funcin de estos linfocitos T reguladores. Una tercera clase de linfocitos, los citolticos naturales (NK), est implicada en la inmunidad innata contra virus y otros microorganismos intracelulares. El inicio y el desarrollo de las respuestas inmunitarias adaptativas requieren que los antgenos sean capturados y expuestos a linfocitos especficos. Las clulas que desempean esta funcin reciben el nombre de clulas presentadoras de antgenos (APC). Las APC ms especializadas son las clulas dendrticas, que capturan los antgenos microbianos que proceden del medio ex terno, los transportan a los rganos linfticos y los presentan a linfocitos T vrgenes para iniciar las respuestas inmunitarias. La activacin de los linfocitos por un antgeno pone en marcha numerosos mecanismos cuyo objetivo es la eliminacin del antgeno. Su destruccin suele requerir la participacin de unas clulas denominadas clulas efectoras. Los linfocitos T activados, los

fagocitos mononucleares y otros leucocitos actan como clulas efectoras en diferentes respuestas inmunitarias. Los linfocitos y las clulas accesorias estn concentrados en rganos linfticos anatmicamente diferenciados donde interactan para iniciar las respuestas inmunitarias. Los linfocitos estn tambin presentes en la sangre; desde la sangre pueden recircular hacia los tejidos linfticos y hacia las zonas perifricas de exposicin al antgeno para destruirlo.

1.5. RESPUESTA CELULAR Y HUMORAL Transparencia 5a. Existen dos tipos de respuestas inmunitarias adaptativas, denominadas inmunidad humoral e inmunidad celular, que estn mediadas por diferentes componentes del sistema inmunitario y cuya funcin es eliminar distintos tipos de microorganismos. La inmunidad humoral est mediada por molculas (protenas) de la sangre y las secreciones mucosas, denominadas anticuerpos, que son producidas por clulas que reciben el nombre de linfocitos B (tambin clulas B). Los anticuerpos reconocen los antgenos microbianos, neutralizan la capacidad infecciosa de los microorganismos y los eliminan mediante diversos mecanismos efectores. La inmunidad humoral es el principal mecanismo de defensa contra los microorganismos extracelulares y sus toxinas, ya que los anticuerpos sintetizados se unen a los microorganismos y sus toxinas y ayudan a eliminados. Los propios anticuerpos estn especializados, de modo que los distintos tipos pueden activar diferentes mecanismos efectores. Por ejemplo, algunos tipos de anticuerpos estimulan la fagocitosis, mientras que otros activan la liberacin de mediadores de la inflamacin por parte de leucocitos, como los mastocitos. Se produce el reconocimiento del antgeno por receptores del medio extracelular, que junto con citoquinas producidas por los Th, son la seal de activacin de los linfocitos B que produce anticuerpos que atacan al patgeno unindose al antgeno. La inmunidad mediada por clulas, denominada tambin inmunidad celular, est mediada por los linfocitos T. Necesitan que el antgeno sea presentado por MHC. Si se activa el linfocito Th porque se estimula, se convierte en clula productora de compuestos qumicos para que otras clulas realicen la respuesta inmune. Si se activa el linfocito Tc porque se estimula (activacin ayudada por citoquinas producidas por los Th), se convierte en clula agresiva que ataca a otras clulas, las APC. Los microorganismos intracelulares, como virus y algunas bacterias, sobreviven y proliferan en el interior de los fagocitos y otras clulas del husped, donde son inaccesibles a los anticuerpos circulantes. La defensa frente a dichas infecciones es una funcin de la inmunidad celular, la cual favorece la destruccin de los microorganismos que residen en los fagocitos o de las clulas infectadas con el fin de eliminar los reservorios de la infeccin.