La respuesta inmune innata se basa no en los receptores de unin a antgeno, pero en las molculas de reconocimiento de patrones, y a diferencia de la respuesta

inmune adaptativa, que no est asociado con la inmunidad protectora a largo plazo. La inmunidad innata es una respuesta rpida, no especfica a los microbios y las lesiones de tejidos que estimula e influye en el relativamente lento desarrollo de la respuesta inmune adaptativa especficos. Cmo irritantes como el humo del cigarrillo desencadenan una respuesta inmune innata es desconocida, pero la "hiptesis de peligro" de Matzinger es una explicacin plausible. Matzinger has proposed that it is not the presence of a microbe itself that alerts the immune system to respond but rather the cellular stress or tissue damage (danger signals) resulting from infection. Los receptores tipo Toll (TLR), de los cuales hay unos 15 tipos diferentes, son sensores en las clulas del sistema inmune innato que reconocen patrones moleculares mostrados por patgenos. Algunos TLR tambin pueden iniciar la respuesta inmune contra el tejido lesionado. Cada calada de un cigarrillo contiene ms de 2000 compuestos xenobiticos y los radicales libres que daan las clulas epiteliales del pulmn en un grado que es directamente proporcional a su concentracin. La degradacin del tejido conjuntivo tambin se produce en los seres humanos que fuman, como lo hace en los ratones expuestos al humo del cigarrillo. Los productos derivados de la lesin de clulas epiteliales pueden actuar como ligandos de TLR4 y TLR2; ya sea cuando se reticula por su correspondiente ligando que se activar el factor nuclear kappa B (NF-kB), la induccin de las clulas epiteliales para producir mediadores de la inflamacin. Estos mediadores activan los macrfagos y neutrfilos alveolares, que a su vez segregan enzimas proteolticas y, junto con las especies reactivas del oxgeno, el tejido pulmonar daos adicionales. La exposicin a insultos infecciosas o del medio ambiente, el trauma del tejido, el estrs oxidativo, o muerte celular podra liberar autoantgenos secuestrados, modificar protenas, dao mitocondrias, y la liberacin de ADN a partir de clulas apoptticas. El sistema inmune adaptativo puede reconocer estos productos como antgenos extraos y desencadenar una reaccin inmune. Estos y otros mecanismos similares han sido implicados en la artritis reumatoide, la aterognesis, la esclerosis mltiple y el lupus eritematoso sistmico. En los fumadores, tales antgenos pueden ser liberados como resultado de la necrosis y la apoptosis de las clulas epiteliales y endoteliales y el dao de la matriz extracelular. Auto-antgenos no son por s mismos suficientes para el desarrollo de una respuesta inmune o una enfermedad autoinmune, sin embargo, los TLR se ligarse inmunidad innata y adaptativa, mejorando el potencial patgeno de esos antgenos. Lesin pulmonar inflamatoria puede alterar la matriz extracelular, y productos de degradacin tales como hialuronato y biglycan46 puede ligar TLR2 y TLR4. El resultado final es que los macrfagos y las clulas dendrticas producen citocinas y quimiocinas que orquestan las condiciones inflamatorias necesarias para activar el sistema inmune adaptativo. En los ratones, la inflamacin pulmonar inducida por el humo del cigarrillo depende de la presencia de factor de diferenciacin de TLR4 y mieloide, una protena adaptadora que estimula NF-kB. Nos referimos a esta cadena de eventos como el paso 1 en la progresin de la EPOC y ropose que en la mayora de los fumadores el proceso de la enfermedad no avanza si la inflamacin innata se minimiza y los eventos descritos en los pasos 2 y 3 no tienen lugar. Los pacientes en el paso 1 es muy probable que los fumadores con funcin pulmonar normal o fase 1 EPOC definida por la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (GOLD).

Paso 2 - activacin de clulas T y la proliferacin Las clulas dendrticas inmaduras alertan al sistema inmunitario adaptativo a la presencia de agentes patgenos o entrantes a la lesin tisular. Estas clulas maduran cuando los TLRs se muestran se unen a un ligando. Las clulas dendrticas maduras expresan altos niveles de clase Protenas II major-histocompatibilidad del complejo (MHC) y molculas coestimuladoras CD80 y CD86, que los dirigen a los ganglios linfticos locales, donde presentan antgenos a las clulas T. La expresin de la interleucina-12 por las clulas dendrticas activa el transductor de seales y activador de la transcripcin 4 (STAT4), que induce a las clulas T a diferenciarse en helper de tipo 1 (Th1) las clulas T, la cual a su vez producen interfern-. En los fumadores con EPOC, hay un marcado aumento de las clulas dendrticas maduras en las vas respiratorias perifricas que est muy probablemente relacionada con la alta expresin en los pulmones de la CCL20 quimiotctica de las clulas dendrticas. Tambin hay un aumento en las clulas CD4 + T que expresan STAT4 en los pulmones. De acuerdo con estos eventos en la cadena de la causalidad es la observacin de que la expresin de STAT4 y el interfern- se correlaciona con el grado de limitacin del flujo areo en la EPOC. Es probable que el material en los pulmones de los fumadores de las clulas estresadas, lesionado, y necrticas y a partir de clulas apoptticas es absorbido por las clulas dendrticas y presentado por clulas dendrticas-molculas de MHC de clase I a los linfocitos T CD8 +. Tales clulas T son abundantes en los pulmones en la EPOC. Ingenuo, las clulas T en reposo no pueden entrar en el parnquima pulmonar fuera los vasos sanguneos, pero una vez activado por las clulas dendrticas portadoras de antgeno, pueden ser arrastrados a los pulmones a travs de sus receptores de quimioquinas especficas de tejido. En los pulmones de los fumadores con EPOC, las clulas T CD8 + y CD4 + expresan los receptores de quimiocinas especficos de tejido CXCR3, CCR5, y CXCR6, pero que no expresan CCR3 o CCR4, ambos de los cuales son receptores de quimioquinas expresadas por las clulas T Th2 CD4 + en el asma. Los ligandos para CXCR3 (CXCL10 o interfern-inducible protena-10 [IP-10]) y CXCL9 (o monoquina inducida por el interfern- [MIG]) estn fuertemente expresado por las clulas estructurales en las vas respiratorias y las arterias pulmonares en pacientes con EPOC, pero no en las de los fumadores y los no fumadores sin EPOC. La expresin de estos receptores y sus ligandos se correlaciona con la severidad de la enfermedad. Nos referimos a esta cadena de acontecimientos que en los pasos 2 y proponemos que la progresin de la enfermedad y la gravedad en este punto se determinan por la capacidad de las clulas dendrticas para estimular las clulas T. Esta capacidad es modulada por mecanismos inmunorreguladores: insuficiencia leve de estos mecanismos de regulacin resulta en fase GOLD 1 o fase 2, insuficiencia grave permite la progresin a lo que llamamos el paso 3 y el estadio GOLD 3 o estadio 4.

Paso 3 - Reaccin inmune adaptativa La clulas T citotxicas CD8 + es la clula predominante en las vas respiratorias grandes, pequeas vas areas, y el parnquima pulmonar en la EPOC. El nmero de clulas T CD8 + en el pulmn se correlaciona con el grado de obstruccin del flujo areo y el enfisema, lo que sugiere que estas clulas causan lesin de los tejidos en la EPOC. Cualquier celda que muestra molculas MHC de clase I puede ser un objetivo para los linfocitos T CD8 + citolticos. Despus de un ataque citoltica, mueren las clulas diana de la apoptosis o necrosis de los daos causados por perforina, granulisina, o granzima A o B, todos los cuales son enzimas proteolticas liberadas por clulas T CD8 + en los pulmones de pacientes con EPOC. En los pulmones de los fumadores con EPOC y el enfisema, las clulas epiteliales y endoteliales se someten a la apoptosis, y el nmero de estas clulas apoptticas aumenta con la medida del consumo de tabaco y se correlaciona con el nmero de clulas T CD8 + en el pulmn. Adems, la supervivencia celular parece depender de las seales de la familia de las integrinas de los receptores de adhesin, que detectan continuamente el medio extracelular. Otra seal de la apoptosis en la EPOC podra ser la prdida del contacto clula con la matriz extracelular inducida por la degradacin de la matriz por las proteasas. de la matriz por las proteasas. La apoptosis y la necrosis del epitelio y clulas endoteliales inducidas por CD8 + clulas T y, posiblemente, proteasas, que la proliferacin de clulas no compensa, ms probablemente contribuyen a destruccin pulmonar en la EPOC. Adems, la fagocitosis de las clulas apoptticas por los macrfagos alveolares es deficiente en la EPOC, una anomala que puede aumentar la cantidad de material antignico y que se ha implicado en algunos trastornos autoinmunes. Clulas T CD4 + tambin se encuentran en gran nmero en las vas respiratorias y el parnquima de los fumadores con EPOC. Estas clulas se activan y son oligoclonales; clones de clulas T CD4 + aparecen en los pulmones, pero no en la sangre, lo que sugiere que la acumulacin es el resultado de la estimulacin por antgenos distribuidos en todo el pulmn. CD4 + clulas T en los pulmones de los fumadores con EPOC express STAT4 e interfern-, lo que sugiere una mayor estimulacin antignica. El nmero de clulas T CD4+ que expresan interfern- se correlaciona con el grado de obstruccin del flujo de aire, el apoyo a la sugerencia de que estas clulas, junto con clulas T CD8 +, desempear un papel en la patognesis de la EPOC. Las funciones efectoras de las clulas T CD4 + estn mediados principalmente por citoquinas Th1, que promueven la migracin transendotelial de clulas inflamatorias al sitio de la lesin. El reclutamiento y activacin de clulas inflamatorias, macrfagos, neutrfilos, eosinfilos, linfocitos CD4 + y CD8 + clulas T y clulas B de progreso a medida que empeora la EPOC. En la EPOC, la interaccin entre las quimiocinas CXCL10 (o IP-10) y CXCL9 (o MIG), secretada por las clulas T, y su receptor, CXCR3, que se encuentra en los macrfagos alveolares, hasta regula la produccin de metaloproteinasa de la matriz 12 por estas clulas, as facilitar la destruccin de los pulmones. La presencia de clulas B en los folculos linfoides se ha informado en las vas respiratorias y el parnquima de los pacientes con EPOC y de ratones expuestos al humo del cigarrillo. Anlisis de secuencias de genes de inmunoglobulinas reordenados en clones de clulas B individuales en estos folculos linfoides ha revelado la presencia de mutaciones de inmunoglobulina variable regin en las clulas B clonal relacionados, lo que sugiere un antgeno impulsado por el proceso de

seleccin. La ausencia de productos bacterianos y virales en los folculos sugiere que surgen estas clulas oligoclonales B en respuesta a pulmn antigens.81 Sin embargo, viral y infecciones bacterianas podran ser importantes en la perpetuacin del proceso inflamatorio y son considerados como la causa principal de las exacerbaciones de EPOC. Tales infecciones pueden desencadenar una respuesta inmune que culmina en el dao pulmonar. Nos referimos a esta cadena de eventos como el paso 3 en la progresin de la EPOC. Proponemos que la funcin mejorada de clulas dendrticas, la predisposicin gentica, y el fracaso de la regulacin inmune resultado en la inmunidad adaptativa y enfermedad grave (estadio GOLD 3 o fase 4). La inflamacin pulmonar en la EPOC grave incluye un gran nmero de clulas activadas oligoclonales Th1 T, clulas B, 81 y CD 8 + clulas T, que persisten durante aos despus de dejar de fumar, lo que sugiere un proceso de auto-perpetuacin que es una caracterstica de las enfermedades autoinmunes. Esta cadena de acontecimientos sugiere que la respuesta inmune adaptativa en la EPOC, junto con su persistencia despus de dejar de fumar, puede ser debido a una respuesta a auto-antgenos. La evidencia de autoinmunidad en la EPOC Hay tres tipos de pruebas se pueden calcular para determinar que una enfermedad humana es de origen autoinmune: circunstancial, indirecta y directa. En el caso de la EPOC, se han establecido los tres tipos de pruebas. El aumento del nmero de clulas T y clulas B en los pulmones de pacientes con EPOC constituyen evidencia circunstancial. La evidencia indirecta de la autoinmunidad se proporciona por la presencia de anticuerpos circulantes contra la elastina en la EPOC y el enfisema, junto con la observacin de que las clulas T CD4 + cultivadas a partir de los pulmones de pacientes con EPOC responden a elastina mediante la secrecin de interfern- y la interleucina-10. La medida de la respuesta es proporcional al grado de enfisema, y la respuesta puede ser bloqueada por anticuerpos MHC de clase II, lo que indica que la presentacin de antgeno est implicado. La evidencia indirecta tambin se proporciona por la presencia de autoanticuerpos circulantes IgG contra epitelio y el endotelio pulmonar que tiene la capacidad de promover la citotoxicidad dependiente de anticuerpos, mediada por clulas y que participan en los complejos antgeno-anticuerpo que se depositan junto con complemento en el pulmn. Aunque los anticuerpos reflejan la disponibilidad microenviromental de antgenos, que no son necesariamente causales. La causalidad y directa evidencia de inmunidad puede deducirse de los resultados de los experimentos en ratas inyectadas con clulas endoteliales umbilicalvein humanos. Los anticuerpos contra las clulas endoteliales fueron producidos en las ratas, y enfisema desarrollados en asociacin con la apoptosis de las clulas alveolares y una acumulacin de clulas T CD4 + en el pulmn. Este estudio tambin mostr que los anticuerpos contra las clulas endoteliales humanas en las ratas indujo la apoptosis de clulas endoteliales in vitro y causaron enfisema cuando se transfiere a los ratones. Por ltimo, la transferencia de clulas T aisladas de los bazos de las ratas que fueron inmunizados con las clulas endoteliales humanas tambin caus enfisema en ratas inmunocompetentes. La presencia de autoantgenos y

anticuerpos en la EPOC no es por s misma una evidencia directa de la causalidad. Sin embargo, las propiedades de la autoantgenos, las clulas T, y los anticuerpos en la EPOC, junto con los resultados en el modelo animal, apoyan la idea de que la autoinmunidad es importante en la patognesis de la EPOC. Por qu algunos fumadores evadir la EPOC La regulacin inmune, la susceptibilidad gentica, y el medio ambiente son factores que proporcionan proteccin contra o inducen una predisposicin a autoinmune enfermedades, y pueden ser importantes en la EPOC. Con el tiempo, los pulmones de todos los fumadores estn daados y material de liberacin con el potencial para provocar una respuesta inmune. No todos los fumadores tienen una reaccin a estos antgenos, sin embargo, y entre los que tienen una reaccin, su intensidad vara. Estas diferencias probablemente sean los responsables de la amplia gama de gravedad de la enfermedad en respuesta a similares cantidades de la exposicin al humo del cigarrillo. Un mecanismo importante que controla las clulas T est mediada por las clulas CD4 + CD25 + FOXP3 clulas T reguladoras. Una deficiencia de clulas T reguladoras pueden alterar la tolerancia del sistema inmune para autoantgenos y con ello llevar a la enfermedad inmune. En comparacin con los pulmones de las personas que nunca han fumado, los pulmones de las personas que fuman, pero tienen una funcin pulmonar normal tienen un mayor nmero de clulas T reguladoras. Sin embargo, los pulmones de los fumadores con EPOC y enfisema tienen un menor nmero de clulas T reguladoras y menos ARN mensajero FOXP3 que los pulmones de los fumadores sanos. Esto sugiere que las clulas T reguladoras pueden regular las clulas T en los fumadores con funcin pulmonar normal, la prevencin del desarrollo de la reaccin inmune. Otra poblacin de clulas T con propiedades inmuno , los linfocitos T CD8 +, tambin esmayor en los fumadores con funcin pulmonar normal, pero no en los fumadores con EPOC. Estos hallazgos apuntan hacia la regulacin inmune alterada en los fumadores con EPOC. Una caracterstica de las enfermedades autoinmunes es su propensin a aparecer en familias, y varios estudios han mostrado un aumento de la prevalencia de la obstruccin del flujo de aire entre los fumadores que tienen familiares de primer grado de pacientes con EPOC. Adems, los flujos espiratorios mximos en los gemelos que fuman se emparejan tan de cerca como los de los pares de gemelos que nunca han fumado, un hallazgo que sugiere una susceptibilidad gentica subyacente. Sin embargo, los factores ambientales (por ejemplo, el humo de segunda mano) no se pueden descartar. Estudios genticos en los fumadores han mostrado asociaciones entre los genes implicados en los procesos oxidativos y varios mediadores de la inflamacin, pero no los genes relacionados con la autoinmunidad se han investigado directamente El humo del cigarrillo tambin puede promover el desarrollo de la EPOC a travs de su influencia sobre los factores epigenticos, como la acetilacin de la cromatina. Una reduccin en la actividad de la histona deacetilasa en el parnquima pulmonar, bronquial, biopsias, y macrfagos pulmonares, mediadas por el estrs oxidativo, se ha descrito en los fumadores con EPOC, y esta

disminucin se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y la intensidad de la respuesta inflamatoria. Por ltimo, el consumo de tabaco puede jugar un papel importante en las enfermedades autoinmunes, probablemente mediante la induccin de la apoptosis y que influyen en funciones de los linfocitos, los cuales actan en sinergia con los factores genticos para crear un importante aumento del riesgo de el desarrollo de la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistmico. CONCLUSIONES Hay ms pruebas de que la autoinmunidad desempea un papel en la patognesis de la EPOC. Aunque se han identificado indicios, indirecta y directa del papel de la autoinmunidad en la EPOC, se ha establecido una relacin de causa y efecto entre la autoinmunidad y los mecanismos de la EPOC. Esperamos que las pruebas presentadas estimular las investigaciones necesarias para aclarar el papel de la autoinmunidad en la patogenia de la EPOC.