ENFERMEDADES DE LA INMUNIDAD

Sistema inmunitario hiperactivo: puede producir una enfermedad mortal, como el de la picadura de una abeja. Autoinmunidad: Antgenos: Respuesta inmunitaria: se refiere a la inmunidad de adaptacin.

INMUNIDAD INNATA Y DE ADAPTACION

Sistema inmunitario: protege a los individuos de los patgenos infecciosos. Mecanismos responsables: - Inmunidad innata (natural o nativa): se refiere a los mecanismos de defensa que hay presentes antes de la infeccin y que han evolucionado para reconocer especficamente microbios y proteger a los organismos multicelulares contra infecciones. Es la primera lnea de defensa (siempre esta lista para evitar y erradicar infecciones). Principales componentes: barreras epiteliales (bloquean la entrata de microbios ambientales), las clulas fagocitias (neutrfilos y macrfagos), complemento y clulas NK. Otras como lectina fijadora de manosa, la PCR y el surfactante tisular. 0 a 6 horas. Solo para microbios. Los fagocitos reconocen microbios mediante varios receptores de membrana como receptores para residuos de manosa y pptidos que contienen N-formil metionina. NF-kb estimulan la produccin de citocinas y protenas responsables de la actividad fagociticas. Inmunidad de adaptacin (adquirida o especifica): consiste en mecanismos que se estimulan (se adaptan a) por los microbios y tambin son capacer de reconocer sustancias no microbianas denominadas antgenos. Se desarrolla tras la exposicin a microbios y es incluso mas poderosa para combatir infecciones. Consta de: Linfocitos B, anticuerpos, linfocitos T y clulas T efectoras. 12 horas a 5 dias. Microbios y sustancias ajenas. Sistema de complemento: en la INNATA se activa unindose a los microbios utilizando las vas alternativas y la lectina y en la de ADAPTACION se activan por la unin de anticuerpos utilizando la via clsica. -

CELULAS Y TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNITARIO

2 tipos principales de inmunidad de adaptacin: - Inmunidad celular: mediada por clulas y defiende contra microbios intracelulares linfocitos T - Inmunidad humoral: protege contra microbios extracelulares y toxinas linfocitos B NOTA: todos estos mecanismos de la inmunidad activa son capaces de producir lesin en el husped y enfermedad subsiguiente.

1) LINFOCITOS T
Timo Clulas T maduras vrgenes se encuentran en la sangre y en las zonas de clulas T en los rganos linfoides perifricos y son el 60-70% de los linfocitos Cada clula T esta programada para reconocer un antgeno especifico ligado a la celula por un receptor de clulas T especifico para antgeno (TCR) Las clulas T no pueden activarse por antgenos solubles, requieren la presentacin de antgenos procesados ligados a la membrana de cellulas presentadoras de antgeno para la induccin de la inmunidad celular. Cada TCR esta unido de forma no covalente a un conjunto de 5 cadenas polipeptidicas, 3 forman CD3 y 2 son un dimero de la cadena 7 Las CD3 y son invariables. No ligan antgeno pero estn implicadas en la transducion de seales dentro de la clulas T despus de que el TCR se haya unido al antgeno. La diversidad del TCR esta producida por le reordenamiento somatico de los genes que codifican para las cadenas TCR Cada celula T tiene una redistribucin nica de DNA (y un nico TCR) es posible distinguir las proliferaciones policlonales (no neoplsicas) de las proliferaciones monoclonales (neoplsicas) de estas clulas Una minora de T maduran expresan TCR combuesto por gama y delta como pptidos, lpidos y protenas sin MHC Las NK-T reconocen glucolipidos que son exhibidos por la molecula CD1 de tipo MHC CD4 se expresa, en el 60% de las clulas T CD3+ maduras y las CD8 se expresan, en el 30% de las T CD4 se une a MHC de clase II y las CD8 a las MHC de clase I. Estas 2 CD son necesarias para iniciar las seales que activan las clulas T Las clulas T necesitan 2 seales: Seal 1: cuando el TCR queda engarzado por el antgeno apropiado ligado al MHC y los correspondientes CD4 y 8 ligan las molculas de MHC Seal 2: por la interacion de CD28 en las T con las B7-1 (CD80) y B2-2 (CD86) Las T proliferan generando linfocitos especficos para AG: clulas efectoras y clulas de memori Las T CD4+ pueden considerarse un regulador principal. Al secretar citocinas influyen en la funcin de las T, B, macrfagos y clulas NK. Papel central de T CD4+ se muestra en el efecto del VIH que mutila al sistema inmunitario mediante la destruccin selectiva de este subgrupo de celula T TH1: sintetiza y secretan IL-2 e IFN-y, facilitan la Hretardada , la activacin de macrfagos y la sntesis de Ac de opsonizacion y fijadores de omplemento TH2: secretan IL-4, IL-5 e IL-13, ayuda a la sntesis de otras clases de Ac, notablemente la IgE (IL-4 y 13)y en la activacin de eosinofilos (IL-5)

2) LINFOCITOS B Origen: medula osea Presentes: tejidos linfoides perifricos, bazo, ganglios linfaticos, amigdalas y tracto gastrointestinal Los linfocitos de los ganglios linfticos se encuentran en la corteza superficial y el del bazo bazo en la pulpa blanca, en ambos sitios se agregan en firma de foliculos linfoides que al activarse, desarrollan centros germinales Localizacion: foliculos, las zonas de las celulas b de los organos linfoides

Las clulas b reconocen al antgeno a travs del complejo receptor antigenico de clulas b La IgM y la IgD estn en la superficie de todas las clulas b vrgenes y son el fijador de antgeno del complejo receptor de clula b Cada receptor de clula B tiene una unica especificidad de antigeno Tras la estimulacion antigenica, las celulas b forman celulas plasmaticas que segregan Ig=mediadores de la inmunidad humoral El complejo receptor de antigeno de la celula B contiene: Ig de membrana y un heterodimero de proteinas transmembrana no polimorficas Igalfa e Igbeta, estas ultimas no fijan el antgeno pero son esenciales para la transduccion de seal a traves del receptor de antigeno Ademas las cel b expresan otras moleculas diversas no polimorficas importantes como receptores de complemento, receptores de Fc y CD40 Nota: el receptor-2 de complemento (CD21) ta,bien es receptor del virus Epstein-Barr (VEB) y de aqui que este virus infecte tan facilmente a las celulas B Los linfocitos b pueden activarse. Por antigenos proteicos y no proteicos, el resultado final de la activacin es su diferenciacin en celulas secretoras de anticuerpos denominadas celulas plasmaticas Las respuestas de celula b a antgenos proteicos requieren la ayuda de las celulas T CD4+1 Las cel T colaboradoras activadas expresan el ligando CD40, que se une especficamente al CD40 expresado sobre las celulas B, esta interaccion es esencial para la maduracin de las cel B y la secrecion de anticuerpos IgG, IgA e IgE Sndrome hiper-IgM ligando a X: pacientes con mutaciones en el ligando CD40

3) MACROFAGOS
Parte de: sistema mononuclear fagocitico Importantes tanto en la fase inductora como efectora de las respuestas inmutaras Funciones: Inductora: despues de fagocitar microbios y antigenos proteicos , procesan el antigeno y presentan los fragmentos a las celulas T Efectoras: Inm. celular= se activan por citocinas (IFN-y) lo que aumenta las propiedades microbicidas y su capacidad de destruir celulas tumorales y en la Inm. Humoral= fagocitan microbios que estan opsonizados por IgG o C3b

4) CELULAS DENDRITICAS
2 tipos: I. Celulas dendriticas interdigitadas o solo dendriticas: Son las mas importantes presentadoras de antigeno en la iniciacion de la respuesta inmunitaria primaria contra antigenos proteicos Se localizan en el sitio adecuado para capturar antigenos-bajo epitelio Las celulas dendriticas inmaduras dentro de la epidermis se denominan celulas de Langerhans Expresan muchos receptores como TLR y los receptores de manosa En respuesta a los microbios expresan el mismo receptor de quimocina que mas celulas T virgenes y de esta manera son reclutadas a las zonas T de los organos linfoides, donde se localizan idealmente para presentar los antigenos a las celulas T recirculantes Ademas expresan niveles altos de moleculas MHC de clase III II. Celulas dendriticas foliculares Presente en los centros germinales de los foliculos linfoides del bazo y ganglios linfaticos Estas celulas portan los receptores Fc para IgG y receptores para Cb3 y pueden atrapar antigeno ligados a anticuerpos o proteinas del complemento Una funcion es presentando Ag a las celulas b y seleccionando las celulas b que tienen la afinidad mas alta para el Ag y mejorando asi la calidad de la respuesta inmunitaria humoral

5) CELULAS CITOLITICAS NATURALES (celulas NK)

Representan el 10-15% de los linfocitos sanguineos perifricos No muestran receptores celulares T ni inmunoglobulinas de superficie celular Estan dotadas de la capacidad innata de destruir distintas celulas tumorales, celulas infectados por virus y algunas normales, sin sensibilizacin previa Son parte del sistema inmunitario innato, pueden ser la 1era linea de defensa contra infecciones viricas No reordenan los genes del receptor celular T y sin CD3 negativas 2 moleculas CD16 y CD56 se utilizan para identificar las celulas NK El CD16 es el receptor FC para IgG y confiere a las NK la capacidad de lisar las celulas diana revestidas de IgG = este fenomeno es conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo La actividad funcional de las NK se da por seales para receptores de activacion y de inhibicion *Receptores de activacion: estimulan la capacidad de destruir de las Nk *Receptores de inhibicion: inhiben la activacion de las NK reconociendo a las moleculas propias MHC clase 1 Receptores inhibidores asesinos= receptores inhibidores que reconocen a las MHC clase 1 de las NK Las NK estan inhibidas para destruir celulas normales porque todas las celulas normales nucleadas expresan moleculas propias MHC de clase 1 -----> Receptores de activacion: NKG2D (reconocen las proteinas inducidas por el estres cuya expresin aumenta tras una infeccion virica o tras la transformacin neoplasica) y algunos de tipo Ig. Por lo tanto las NK se activan por contacto con celulas infectadas (virus/neoplasia) por lo que ya no necesitan a los receptores inhibitorios Las N tambin segregan citocinas como IFN-y (activa macrofagos para destruir microbios ingerido, ademas promueven la diferenciacin de celulas T CD4+ virgenes a celulas TH1), TNF y GM-CSF La actividad de las NK esta regulada por IL-2, IL-15 e IL-12. La 2 y la 15 estimulan proliferacion de las NK y la 12 activa capacidad de destruir y la secrecion de IFN-y.

CITOCINAS: MOLECULAS MENSAJERAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Muchas interacciones y funciones afectadas estan mediadas por mediadores solubles de accin corta: citocinas Este termino incluye las linfocinas, las monicinas y otros polipeptidos: regulan las respuestas inmunilogicas Las citocinas con definicion molecular se denominan interlucinas (median en las cominicaciones entre leucocitos Principales citocinas: Citocinas que median en la inmunidad innata: IL-1, TNF (estas 2 promueven el reclutamiento leucocitario), interferones tipo 1 (contra infecciones viricas) e IL-6. Las IL-12 y el IFN-y estan tanto en adquirida como en innata (contra microbios) Citocinas que regulan el crecimiento linfocitario, su activacion y diferenciacion: IL-2 (factor de crecimiento de cel T), 4 (estimula la diferenciacion a la va TH2/el B), 10, 12 (estimula diferenciacion de Th1) y 15 (est. activacion de NK) y el TGF-B Citocinas que activan celulas inflamatorias: IFN-y (activa macrofagos), IL-5 (act. eosinofilos) y TNF y la linfotoxina (inflamacion aguda/neutrofilos) Citocinas que afectan el movimiento leucocitario y que tambien se denominan quimiocinas: C-C y C-X-C Citocinas que estimulan la hematopoyesis: CSF (fact. estimulador de colonias), miembros de este grupo son GM-CSF, G-CSF y ligando c-kit.

Propiedades generales de las citocinas

Son producidas por varios tipos celulares diferentes

Sus acciones son pleyotropicas, significando que cualquiera de ellas pueden actuar sobre michos tipos tipos celulares y mediar muchos efectos Son redundantes Inducen sus efectos de 3 maneras: efecto autocrino (IL-2), efecto paracrino (IL-7) y efecto endocrino (IL-1 y TNF) Median sus efectos uniendose a receptores especificos de alta afinidad en sus celulas diana

ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS MOLECULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Su principal funcion fisiologica es unir los fragmentos peptidicos de las proteinas para presentarlos a las celulas T especificas para el antigeno Son criticas para la induccion de la inmunidad por T Los genes que codifican para las MHC se agrupan en el cromosoma 6 , el complejo mayor de histocompatibilidad o el complejo antigeno leucocitario humano (HLA) El sistema HLA es polimorfico, hay muchos alelos de cada gen MHC en la poblacion y cada individuo hereda un grupo de esos alelos. Los productos del gen MHC se clasifican en 3 categorias: *Genes de clase I y II: codifican para glucoproteinas de la superficie celular implicadas en la presentacin del antigeno *Genes de clase III: codifican para componentes del sistema de complemento MHC de clase I Se expesan en todas las celulas nucleadas y en las plaquetas, estan codificadas por 3 loci: HLA-A, HLAB y HLA-C. Cada una de estas moleculas esta ligado covalentemente con B-microglubilina que no esta dentro de MHC . -Los dominios a1 y a2 forman una hendidura o hueco en el que los peptidos se unen a las moleculas MHC -En genereal ligan y exhiben peptidos que derivan de proteinas -Los proteosomas trasladan los fragmentos del citoplasma ---> RE, dentro los peptidos se unen a una hendidura fijadora de antigeno de las cadenas pesadas de clase I recien sintetizadas -A continuacin se unen a B-microglobulinapara formar un trimero estable que es transportado a la superficie celular para su presentacion a los linfocitos T CD8+ citotoxicos y se une al dominio a3. NOTA: las T CD8+ estan restringidas al MHC de clase I. MHC de clase II Estan codificadas en HLA-D que tiene 3 subregiones: HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR Cada molecula tiene un hectodimero que consta de una cadena a y una b asociadas no covalente. Cada una de las subregiones codifica una cadena a o una b Las cadenas tienen 2 dominios cada una: a1 y 2 y b1 y 2. Ademas tienen una hendidura fijadora de antigeno mirando hacia afuera, ta hendidura se forma por interaccion de a1 y b1 y es aqui donde difieren la mayoria de los alelos Estas moleculas presentan antigenos exogenos que primero se internan y se procesan en los endosomas o lisosomas. Los peptidos resultantes se asocian con los hectodimeros de clase II , este complejo peptido- MHC es reconocido por T colaboradoras CD4+ NOTA: CD4+ restringidas para MHC de clase II

HLAy enfermedades asociadas

La mejor conocida es la asociacion entre espondilitis anquiloooyetica y el HLA-B27 -Enfermedades inflamatorias: HLA-B27 -Errores heredados del metabolismo: HLA-BW47 y HLA-A -Enfermedades autoinmunitarias: locua DR

TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Reacciones de hipersensibilidad ---> da lugar a lesiones inmunologicas Enfermedades autoinminitarias ---> por reacciones inmunologicas contra si mismas Sindromes de deficiencia inmunologica ---> resultado de defectos Amiloidosis: asociacion inmunilogica MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Los Ag exogenos se dan en el polvo, polen, alimentos, farmacos, agentes microbianos, productos quimicos y samguineos. La respuesta inmunitaria que puede resultar de estos tienen formas doversas como picor o hasta asma. Estas reacciones son denominadas reacciones de hipersensibilidad y la lesion tisular producida por estas pueden estar producidas los mecanismos inmunologicos humorales o celulares Las reacciones inmunitarias lesivas pueden suscitarse tanto por exogenos como por antigenos tisulares endogenos Las reacciones transfusionales y el rechazo de injerto so ejemplos de trastornos inmunologicos suscitados por antigenos homologos Las enfermedades de hipersensibilidad pueden clasificarse sobre la base del mecanismo inmunolog ico que media en la enfermedad: < En la hipersensibilidad inmediata (tipo 1) < En las afecciones mediadas por anticuerpos (tipo 2) < En los trastornos mediados por inmunocomplejos (tipo 3) < En los trastornos de inmunidad celular (tipo 4)

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA (tipo I) ---> Es una reaccion inmunologica que se desarrolla rapidamente y que ocurre en minutos tras la combinacion de un antigeno con un anticuerpo ligado a mastocitos en individuos previamente sensibilizados al antigeno Estas reacciones se denominan alergias o antigenos que las suscitan alergenos Puede ocurrir como in trastornos sistemico o una reaccion local -Reaccin sistemica: sigue a la inyeccion de un antigeno frente al cual el husped se ha sensibilizado. A menudo en minutos se produce shock que a veces es mortal -Reaccion local: varia dependiendo del lugar de entrada del alergeno, puede tomar forma de edema cutaneo localizado (alergia cutanea, roncha), secrecion nasal y conjuntiva, fiebre de heno, asma bronquial y gastroenteritis. Muchas de estas reaccin de H1 tienen 2 fases bien establecidas:

-Respuesta inmediata o inicial: se caracteriza por vasodilatacion, permeabilidad vascular y espasmos del musculo liso o secreciones glandulares. Se dan a los 5/30 min de exposicin y tiende a remitir a los 60 -Fase tarda: se da entre 2 y 24 horas mas tarde sin exposicion adicional al antigeno y puede durar varios dias. Se caracteriza por infiltracion de tejidos con eosinofilos, neutrofilos, basofilos, monocitos y T CD4+, asi como destruccion del tejido, en forma de dao de la celula epitelial de la mucosa Los mastocitos son el punto central para el desarrollo de hipersensibilidad inmediata La mayoria de las rH1 estan mediadas por anticuerpos IgE Las celulas TH2 son el punto central de entrada en la patogenia de la H1 El primer paso en la sintesis de IgE es la presentacion del antigeno a las T CD4+ virgenes por las celulas dendriticas que capturan el antigeno en su puerta de entrada En respuesta al antigeno, las T se diferencian en TH2, estas producen un conjunto de citocinas ante el encuentro subsiguiente con el antigeno, estas citocinas son IL-4, 5 y 13. Los mastocitos y los basofilos expresan receptores de alta afinidad para la porcion Fc de la IgE y por tanto ligan los anticuerpos IgE Cuando un mastocito, armado con anticuerpos IgE citoliticos, se reexpone al alergeno especifico tiene lugar una serie de reacciones que, en ultima instancia, liberan diversos mediadores poderosos responsables de la expresion clinica de las rH1 1 paso: antigenos (alergenos) + (IgE+mastocitos). Muchos antigenos se unen a mas IgE, estableciendo un enlace cruzado de IgE y de sus receptores IgE Fc subyacentes La formacion de puentes entre las moleculas de IgE activa las vias de transduccion de seal desde la porcion citoplasmatica de los receptores IgE Fc Estas seales inician 2 procesos interdependientes: uno que origina la desgranulacion de mastocitos con descarga de mediadores primarios y otro que implica la sintesis de nuevos y la liberacion de mediadores secundarios Estos mediadores son directamente responsables de los sintomas iniciales y de los acontecimientos que dan lugar a la respuesta de fase tarda Mediadores primarios: dentro de los granulos Aminas biogenicas: histamina, produce una intensa contraccion, aumento de permeabilidad y de secreciones Enzimas: proteasas neutras y varias hidrolasas acidas, producen dao tisular y dan lugar a la produccion de cininas y componentes activados del complemento Proteoglucanos: heparina y condroitin sulfato, empaquetar y almacenar otros mediadores Mediadores secundarios: 2 clases, mediadores lipidicos y citocinas Leucotrienos C4 y D4, prostaglandinas D2, factor activador de plaquetas y citoquinas El desarrollo de reacciones de H1 dependen de las acciones coordinadas de varios compuestos quimiotacticos, vasoactivos y espasmogenicos Eosinofilos: de mucha importancia reclutados en la fase tardia. La supervivencis de los eosinofilos en los tejidos estan favorecida por IL-3, 5 y GM-CSF Las cel reclutadas amplifican y mantienen la respuesta inflamatoria sin exposicion adicional al antigeno desencadenante La susceptibilidad a estas reacciones esta determinada geneticamente El termino atopia se refiere a una predisposicin para desarrollar rH1 localizadas ante una variedad de alergenos inhalados e ingeridos Los individuos atopicos tienden a tener niveles superiores de IgE serica y mas celulas TH2 productoras de IL-4 Anafilexia sistemica Se caracteriza por shock vascular, edema extenso y dificultad respiratoria, puede ocurrir por la administracin de protenas ajena, hormonas, enzimas, polisacaridos y frmacos. La gravedad varia con el nivel de sensibilizacin.

Reacciones locales de H1 Un ejemplo es la llamada alergia atopica HIPERSENSIBILIDAD MEDIATA POR ANTICUERPOS (tipo III) --- >Esta mediada por anticuerpos dirigidos contra antigenos presentes en las superficies celulares o en la matriz extracelular Los determinantes antigenicos pueden ser intrinsecos de la membrana celulat o de la matriz, o pueden adoptar la forma de antigeno exogeno La rH es el resultado de la union de los anticuerpos a los antigenos normales o alterados de la superficie de la celula La mayoria de estas reacciones implica mecanismos efectores empleados por anticuerpos: sistema de complemento y fagocitos Opsinizacion y fagocitosis mediada por complemento y receptor Fc La eliminacion de las celulas a las que se han dirigidos los anticuerpos esta opsonizadas lo que las hacen mas atractivas para ser fagocitadas Cuando los anticuerpos se depositan en las superficies de las celulas pueden activar el sistema del complemento (ac IgG o M) lo que produce C3b y C4b y sin reconocidos por los fagocitos, las celulas opsonizadas por IgG tambien son reconocidas por Fc . Ek resultado neto es la fagocitosis de las celulas opsonizadas y su destruccion La activacion del complemento tambien produce lisis osmotica La destruccion mediada por anticuerpos puede ocurrir mediante un proceso denominado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (CCDA). Esta forma de destruccion celular no requiere la activacion del complemento pero di la cooperacin de leucocitos La CCDA esta mediada por monocitos, neutrofilos, eosinofilos o NK. Y esta implicado en la mayora de los casos el IgG (E aveces) Clinicamente la destruccion mediada por Ac ocurre en las siguientes situaciones: -Reacciones transfusionales -Erotroblastosis fetal -Anemiamhemolitica, agranulocitosis y trompocitopenia, autoinmunitarias -Ciertas reacciones a agentes quimicos Inflamacion mediada por complemento y receptor Fc Es el mecanismo responsable de la lesion tisular en algunas formas de glomerulonefritis, el rechazo vascular en injertos de organos y otras enfermedades Disfuncion celular mediada por anticuerpos Los anticuerpos dirigidos contra los receptores de superficie celular dificultan o alteran la funcion sin producir lesion celular ni inflamacion Por ejemplo: miastenia grave, pnfigo vulgar y enfermedad de graves HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS (tipo III) --- > Los complejos Ag-Ac producen lesion tisular fundamentalmente induciendo inflamacion en los sitios en que se depositan La reaccion txica se inician cuando el Ag se combina con el Ac dentro de la circulacin (inmunocomplejos circulantes) y estos se depositan, en las paredes de los vasos, o los complejos se forman en las zonas extravasclares donde el Ag puede haberse depositado previamente. La mera formacion de complejos Ag-Ac en la circulacion no implica la presencia de enfermedad . En si representa un mecanismo normal de eliminacion de Ag 2 tipos generales de antigenos: exogenos y endogenos Las enfermedades producidas por inmunocomplejos pueden. Ser localizadas y generalizadas (glomerulonefritis y artritis)

Estas enfermedades pueden ser: lupus eritematoso sistemico, poliartritis nodosa, glomerulonefritis pstestreptococica o aguda, artritis reactiva, reaccion de Arthus y enfermedad del suero. Enfermedad sistemica por inmunicomplejos ---> Enfermedad del suero - Los pacientes desarrollaban Ac para las proteinas del suero de caballo y estos Ac formaban complejos con las proteinas inyectadas y la enfermedad se debia a los Ac o complejos inmunitarios -La patogenia de la enfermedad sistemica por inmunocomplejos puede dividirse en 3 fases: 1) formacion de los complejos Ag-Ac en la circulacion: inicia con la introduccin del Ag y formacion de Ac formado el complejo 2) depsitos de inmunocomplejos en varios tejidos: los complejos se depositan en diversos tejidos 3) una reaccion inflamatoria en los depositos de inmunocomplejos: aparecen caracteristicas clinicas como fiebre, urticaria, artralgias, engrosamiento de los ganglios linfaticos y proteinuria Hay factores determinantes como el tamao de los inmunocomplejos y el estado nutricional del sistema mononuclear fagocitico. Los complejos formados por excesos de Ac se eliminan rapido de la circulacion y los de tamao pequeo o medio son mas patogenicos. SMF su disfuncion o sobre carga aumenta la probabilidad del deposito en los tejidos Otros factores como: carga, afinidad, valencia, avidez, estructura tridimensional y factores hemodinamicos. Sitios preferidos para el deposito de inmunocomplejos son: glomerulo renal, articulaciones, piel, corazon, superficies serosas y pequeos vasos sanguineos Cualquiera que sea el sitio donde se depositen 2 mecanismos producen inflamacion en el sitio de deposito: 1) activacion de la cascada del complemento y 2) la activacion de los neutrofilos y macrofagos a traves de receptores para Fc Los Ac fijadores de complemento (IgG y M) y los Ac que se unen a Fc inducen lesiones patologicas de las afecciones por inmunocomplejos. IgA tambien puede inducir lesion tisular ---> Enfermedad local por inmunocomplejos (reaccion de Arthus) Es una area localizada de necrosis tisular como consecuencia de una vasculitis aguda, surgida habitualmente en la piel. Se desarrolla al cabo de unas pocas horas y alcanza un maximo entre las 4 y 10 horas tras la inyeccion. Puede verse como un edema con hemorragia intensa, seguida de ulceracion. HIPERSENSIBILIDAD MEDIATA POR CELULAS (tipo IV) --- > Se inicia por los linfocitos T activados por Ag (sensibilizados) Incluye las rH retardada mediadas por T CD4+ y la citotoxicidad celular directa mediada por T CD8+ Es el patron principal de la respuesta inmunologica ante agentes microbianos intracelulares (mycobacterium tuberculosis), virus, hongos, protozos y parasitos Ejemplos: dermatitis de contacto ante agentes quimicos y el rechazo de injertos Ejemplos de HIV: diabetes I, esclerosis multiple, artritis reumatoide y neuropatia periferica GuillainBarre Hiersensibilidad retardada Mediada por: TCD4+ Ejemplo: reaccion de tuberculina, dermatitis de contacto, diabetes y esclerosis multiple Se caracteriza: por la acumulacion de celulas mononucleares alrededor de las pequeas venas y venulas produciendo un manguito perivascular Hay un aumento de la permeabilidad por lo que las proteinas plasmaticas escapan, dando lugar a edema de la dermis y deposito de fibrina en el intersticio. Esto es la causa fundamental de la induracion Induracion es la caracteristica de las lesiones cutaneas de la Hretardada A la agregacion microscopica de celulas epiteloides, habitualmente rodeada de un collar de linfocitos, se le denomina GRANULOMA Al patron de inflamacion que se ve en la HIV se denomina inflamacion granulomatosa

Cuando un individuo se expone por 1era vez a Ag proteicos de bacilo tuberculoso, las T CD4+ virgenes reconocen los peptidos asociados a M clase II. Este encuentro da lugar a la diferenciacion de las T CD4+ virgenes a TH1 La H retardada depende mucho de las citocinas secretadas por las TH1, principalmente IFN-y que son responsables de la expresion de H retardada Citocinas mas importantes en esta reaccion: - IL-12: producida por macrofagos y cel dendriticas, importante para la induccion de la respuesta TH1-->H retardada. Tambien es un potente inductor de IFN-y que aumenta la induccion de TH1 - IFN-y: mediador clave de esta H, poderoso activador de los macrofagos, aumentando la capacidad para fagocitar, facilitando la ultrerior presencia del Ag, secreta PDGF, estimula proliferacion de fibroblastos y aumenta sintesis de colageno, secreta TNF, IL-1 y quimiocinas que promueven la inflamacion y mas IL-12 - IL-2: produce proliferacion autocrina y paracrina de las T - TNF y linfotoxina: tienen efectos importantes sobre cel endoteliales como, aumento de secrecion de prostaciclina (au FS), mayor expresion de selectinas P y E e induccion y secrecion de quimiocinas tales como IL-8 En conjunto todos estos cambios en el endotelio facilitan la extravasacion de linfocitos y monocitos al lugar de la reaccion de H retardada - Quimiocinas: reclutan mas leucocitos al lugar de la reaccion La H mediada por T es un mecanismo de defensa contra patogenos intracelulares y esta implicada en el rechazo de transplante y en la inmunidad tumoral Citotoxicidad mediada por celulas T Las T CD8+ destruyen a las celulas diana portadoras del antigeno Las celulas efectoras se denominan linfocitos T citotoxicos (CTL), importamtes en el rechazo de injertos y en las resistencias a las infecciones viricas Las CTL destruyen a sus dianas mediante 2 mecanismos principales de dao: 1) Muerte mediada por perforina-granzima: mediadores preformados contenidos en los granulos lisosomicos de las CTL. Perforinas perforan y las granzimas activan caspasas 2) Muerte dependiente de Fas-Fas ligando: tambien causan apoptosis

ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Reacciones inmunitarias contra antigenos propios Para definir la Autoinmunidad patologica deben de cumplirse 3 requisitos: 1) presencia de una reaccion autoinmune, 2) evidencia de que esa reaccion no es secundaria a dao del tejido y 3) la ausencia de otra causa bien definida de la enfermedad La respuesta inmunitaria esta dirigida contra un organo o tejido determinado, dando lugar a una enfermedad especfica de un organo (diabetes 1 y esclerosis multiple) y/o enfermedad generalizada o sistemica (LES) En medio del espectro esta el sindrome de Goodpasture Tolerancia inmunologica Es un estado en el cual el individuo es incapaz de desarrollar una respuesta inmunitaria ante un antigeno especifico. Falta de respuesta a los Ag del propio individuo 2 grupos: - Tolerancia central: muerte de los clones de T y B autorreactivos durante su maduracion en los organos linfoides * Los linfocitos T que portan receptores para Ag propios sufren apoptosis dentro del timo durante el proceso de maduracion de la T * Una proteina denominada AIRE (reguladors de autoinmunidad) estimula la expresion de muchos Ag propios en el Timo y de esta manera es critica para la eliminacion de T inmaduras autorreactivas

* Las T en desarrollo que expresan receptores de alta afinidad para tales autoantigenos son seleccionadas negativamente o eliminadas y por lo tanto, el conjunto de T perifericas carece de las celulas autorreactivas * Cuando las B en desarrollo se encuentran con un Ag ligando a la membrana dentro de la medula osea sufre apoptosis - Tolerancia periferica: tiene varios mecanismos de seguridad que silencian a T autorreactivas 1) Anergia: inactivacion funcional prolongada o irreversible de los linfocitos, inducida por el encuentro con Ag bajo ciertas condiciones Si el Ag es presentado por celulas que no portan los coestimuladores, se libera una seal negativa y la celula se vuelve energica 2) Supresion de T reguladoras: Mutacion en Focp3 da lugar a IPEX (por disregulacion inmunitaria, poliendocrinopatia, enteropatia, ligada a X) 3) Eliminacion clonal por activacin de la muerte celular inducida: las T CD4+ que reconocen autoantigenos pueden recibir seales que favorecen su muerte por apoptosis Sindrome linfoproliferativo autoinmune: autoinmunidad de tipo LES y proliferacion linfocitaria generalizada asociada a una mutacion en el gen Fas 4) Secuestro antigenico: algunos Ag estan escondidos frente al sistema inmunitario porque los tejidos donde se localizan ni se relaciona con la sangre ni linfa. Se cree que esta en los ojos, testculos y cerebro (sitios de privilegio inmunologico). Mecanismos de las enfermedades autoinmunes El desarrollo de autoinmunidad esta relacionado con la herencia de genes de susceptibilidad, que pueden influir en el mantenimiento de la tolerancia a lo propio, y desencadenantes ambientales, particularmente infecciones, que favorecen la activacion de los linfocitos autorreactivos - Papel de los genes de susceptibilidad: Fas, AIRE, CTLA-4 y Foxp3 ta,bien son causa se enfermedades autoinmitarias - Papel de las infecciones: 1) si celulas estan prestando Ag propios, los resultados pueden ser una rotura de la anergia clonal y una activacion de las T especifica para autoantigenos y 2) algunos microbios pueden expresar Ag que tienen las mismas secuencias de aa que los Ag propios ---> Mimetismo molecular: cardiopatia reumatica A la induccion de tales T autorreactivas se les denomina diseminacion del epitopo porque la respuesta inmunitaria "disemina" los determinantes que inicial,ente no eran reconocidos Lupus eritematoso sistemico Es el prototipo de una enfermedad multisistemica de origen autoinmune, caracterizada por un conjunto de Ac antinucleares (ANA) De comienzo agudo o insidioso, es una enfermedad cronica que remite y recidiva, a menudo febril, caracterizada principalmente por lesion en la piel, articulaciones, los riones y las membranas serosas Es predominante en mujeres El defecto fundamental en el LES es un fallo en los mecanismos que mantienen la tolerancia a lo propio Se han identificado Ac contra componentes nucleares citoplasmaticos y otros contra Ag de superficie celular de cel sanguineas Los ANA estan dirigidos contra varios Ag nucleares: 1) Ac anti-DNA, 2) Ac frente a histonas, 3) Ac antiproteinas no histonas ligados al RNA y 4) Ac Ag nucleolares Se detecta ANA con: inmunofluorescencia indirecta que detecta Ag nucleares, DNA, RNA y proteinas (ANA genericos), ademas se reconocen 4 patrones: 1) tincion. Nuclear homognea o difusa, 2) patrones de tincion en anillo o perifrica, 3) patron punteado y 4) patron nucleolar La prueba es positiva en prcticamente todos los pacientes con LES, de aqui que esta prueba sea sensible pero inespecifica porque los pacientes con otras enfermedades autoinmunes frecuentemente tambien se consideran positivos Los Ac de doble hebra del DNA y el denominado Ag Smith (Sm) son prcticamente diagnosticos de LES En el 40-50% de pos pacientes con LeS se encontr Ac antifosfolipidos

Los Ac contra los complejos fosfolipidos-B2-glucoproteina tambien se unen al antigeno cardiolipina, utilizando en la serologia de la sifilis y por lo tanto lo pacientes con lupus pueden tener una prueba falsa positiva de sifilis Estos pacientes tiene complicaciones asociadas con un estado de hipercoagubilidad, tienen trombosis venosa y arterial, que puede relacionarse con abortos espontaneos e isquemia focal cerebral u ocular Estas caracteristicas clinicas se denominan Sx. De Ac antifosfolipido secundario Es multifactorias: Factores geneticos, Factores ambientales y Factores inmunologicos Muchas de las lesiones viscerales estan mediadas por inmunocomplejos (HIII) En los tejidos los nucleos de las celulas daadas reaccionan con los ANA , pierden su patron cromatico y se hacen homogeneos para producir los denominados cuerpos del lupus eritematos (LE) Caracteriaticas clinicas: mujer joven, con exantema en alas de mariposa en la cara, fiebre, dolor pero no deformidad en una o mas articulaciones perifericas , dolor pleurotico y fotosensibilidad. ANA 100% Diagnostico: Ac contra doble hebra de DNA y el Ag Sm La enfermedad se caracteriza por brotes y remisiones que abarcan un periodo de aos o incluso decadas. Durante los brotes agudos, la formacion aumentada de inmnocomplejos y la activacion del complemento producen, una hipocomplementemia Tx. De las exacerbaciones es con corticosteroides o farmacos inmunosupresores La causa mas habitual de muerte son las IR e infecciones intercurrentes Lupus eritematoso discoide cronico Manifestaciones cutaneas pueden simular LES, pero las sistemicas sin raras Se caracteriza por placas de piel con diversos grados de edema, eritema, descamacin, taponamiento de los foliculos y atrofia cutanea, rodeadas por un borde eritematoso elevado ANA positivos pero Ac antidoble hebra del DNA rara vez estan presentes La biopsia cutanea muestra el mismo deposito de Ig y C3 en la union dermoepidermica que en el LES Lupus eritematoso cutaneo subagudo Afectacion predominante en piel, el exantema cutaneo es diseminado, superficial y no deja cicatrices Hay fuerte asociacion con Ac frente al Ag SS-A y con el genotipo HLA-DR3 Sindrome de Sjgren Es una enfermedad cronica caracterizada por ojos secos (queratoconjuntivitis seca) y boca seca (xerostomia) como consecuencia de la destruccion inmunologica de las glandulas lagrimales y salivales Ocurre como una afeccion aislada (forma primaria) tambien conocida como sindrome seco o mas a menuso asociada con otras enfermedades autoinmunes (secundaria) Afecciones asociadas mas frecuentes: artritis reumatoide, LES, polimiositis, esclerodermis, vasculitis o tiroidismo La disminucion caracteristica de lagrimas y saliva (sx. seco) es el resultado de la infiltracion linfocitaria (TCD4+ y B) y la fibrosis de dichas glandulas Hay Ac dirigidos contra 2 Ag ribonucleoproteicos, el SS-A (Ro) y el SS-B (La) en el 90% de los pacientes.estos 2 son los marcadores serologicos Existe alguna evidencia circunsatancial concerniente al VEB, el culpable perenne y al virus de la hepatitis C como causantes del Sx. Sjgren Clinica: mujeres mayores, entre 50 y 60 aos, con queratoconjuntivitis y xerostomia La combinacion de inflamacin de glandulas salivales y lagrimales se llamo Enfermedad de Mikulicz, ahora es sx., puede ser producido por sarcoidosis, leucemia, linfoma y otros tumores Esclerosis sistemica (esclerodemia) Es una enfermedad cronica de etiologia desconocida caracterizada por la acumulacion anormal de tejido fibroso en la piel y en muchos organos Fibrosis excesiva, la piel es la mas afectada y el tracto gastrointestinal, los riones, corazon, musculos y pulmones en un menor grado. 2 categorias: 1) esclerodermia: afectacion diseminada de la piel al comienzo, con progresion rapida y afectacion visceral precoz y 2) esclerodermia limitada: afectacion de la piel menudo esta limitada a los

dedos, antebrazo y cara, algunos de estos pacientes tambin sufren calcinowis, raynaud, alteracion de la motilidad esofagica, esclerodactilia y telangiectasia (sx. de CREST) El probable desencadenante de la fibrosis excesiva es una combinacin de respuestas inmuntarias anormales y dao vascular, como resultado de la acumulacion local de factores de crecimiento que actuan sobre los fibroblastos y estimulan la produccin de colageno La enfermedad microvascular siempre esta presente en el curso precoz de la esclerosis sistemica. La proliferacion de la intima es evidente en el 100% de las arterias digitales Loci implicados en esta enfermedad HLA de clase II Prcticamente todos los pacientes tienen ANA, hay 2 de ellos unicos de la esclerosis sistemica: 1) topoisomerasa I del DNA (anti-Sc70) altamente especifico (en la difusa) y 2) Ac anticentromero (en limitada, menos frecuente y especifica) La mayoria de los que tienen Ac anticentromero tienen sx. de CREST Clnica: mujeres de 50-60 aos, caracteristicas distintivas son: cambios cutaneos y el engrosamiento de la piel. El fenomeno de Raynaud se ve praticamente en todos los pacientes La manifestacion mas ominosa es la HTA maligna, con el desarrollo subsiguiente de IR mortal La enfermedad pulmonar es la causa mas frecuente de muerte en la esclerosis sistemica Sx. De CREST se ve en esclerosis sistemica limitada y se caracteriza por calcinosis, Raynaud, disfuncion esofagica, esclerodactilia, telangiectasia y presencia de Ac anticentrimero Enfermedad mixta del tejido conectivo Coexistencia de caracteristicas sigestivas de LES, polimiositis, artritis reumatoide y esclerosis sistemica, y serologicamente por titulos altos de Ac antiparticulas RNP que contienen la RNP UI 2 caracteristicas que confieren distincion a esta enfermedad: 1). La escasez de nefropatia y 2) extremadamente buena respuesta a corticosteroides En si es una mezcla de LES, esclerosis sistemica y polimiositis

SINDROMES DE DEFICIENCIA INMUNITARIA

1) Inmunodeficiencias primarias: determinadas geneticamente y afectan a la inmunidad especfica o a mecanismos de defensa inesoecificos del husped mediados por complemento, fagocitos y NK.pu La mayoria se manifiesta en la infancia y se detecta porque los nios presentan infecciones recurrentes ---> Agammaglobulina ligada a X de Burton Formas mas frecuentes de IDP Se caracteriza por la insuficiencia de los precursores de B y celulas para madurar a B En esta enfermedad la maduracion de las B se detiene despus del reordenamiento de los genes de cadena pesada, como no se producen cadenas ligeras no puede organizarse y transportarse a la membrana Este bloque se debe a mutaciones en la celula B tirosincinasa La inmunidad celular mediada por celulas T esta intacta La forma clasica de esta enfermedad tiene las siguientes caracteristicas: - B ausentes o disminuidas en la circulacion, al igual que los niveles sericos de las Ig - Los centros germinales de los ganglios linfaticos, las placas de peyer, apendice y amigdalas estan subdesarrollados o rudimentarios - Celulas plasmaticas ausentes - Reacciones mediadas por T normales Tx: reposicin de Ig ---> Inmunodeficiencia variable comun La caracteristica comun es la hipogammaglobulinemia que generalmente, afecta a todas las clases de Ac pero a veces solo IgG Diagnostico: exclusion de otras causas bien definidas de disminucion en la produccion de Ac Elevada deficiencias selectivas IgA

Recuentos de B normales o casi en la sangre y tejido linfoide, sin embargo estas no son capaces de diferenciarse en plasmaticas ---> Deficit aislado de IgA Hay niveles de IgA secretora y en suero extremadamente bajos Puede ser familiar o adquirida Asintomaticos Como la IgA es importante en las secreciones externas,p, las defensas de las mucosas se debilitan y las infecciones son mas recurrentes Estos individuos son ademas portadores del deficit de IgG2 y 4 Muchas infecciones El defecto principal en el deficit de IgA esta en la diferenciacin de los linfocitos B virgenes a celulas productoras de IgA ---> Sx. Hiper-IgM Los pacientes afectados crean Ac IgM pero son incapaces de producirs Ac IgG, A y E Es un trastorno de celulas T, estas no inducen a las B para fabricar Ac de otros isotipos d istintos a IgM ni activa a los macrofagos oara eliminar los microbios intracelulares Los pacientes tambin tienen defectos en la inmunidad celular En el 70% de los casos las mutacuines afectan al gen del CD40L /CD40 Clinicamente: presenta infecciones pigenas y neumonias El suero de estos pacientes tiene niveles normales o elevados de IgM pero no de A y E y niveles extremadamente bajos de IgG. T y B normales ---> Sx. de DiGeorge (hipoplasia tmica) Es un ejemplo de de un deficit de T como consecuencia del desarrollo insuficiente de la tercera y cuarta bolsa faringea Hay perdida variable de inmunidad celular, tetania y defectos congnitos del corazon y de los grandes vasos Cara, boca y orejas anormales Niveles bajos de T circulantes, el numero de Ig puede estar normal o reducido No es un trastorno familiar , es una delecion en el cromosoma 22q11 ---> Enfermedades de inmunodeficiencia combinada grave Es una constelacion de sx. geneticamente distintos que tienen en comun defectos en las respuestas inmunitaria, humorales y celulares El defecto reside en el comportamiento de las celula T, con in deterioro secundario de inmunidad humoral Celulas T disminuidas, B normales y la sintesis de Ac esta obstaculizada por la falta de cooperacin de las T Hay 3 tipos: la 1) clasica (poco frecuente), 2) ligada a X y 3) la autosomica recesiva cuyas causas pueden ser: deficiencia de la enzima adenosina desaminasa (+frecuente), mutaciones en enes recombinasaactivadores, una cinasa intracelular o mutaciones que dificultan la expresion de las moleculas MHC de clase II En la IDCG ADA sale negativa y hay restos de corpsculos de Hassall Tx: transplante de medula osea, y en ligada a X la terapia genetica ---> Inmunodeficiencia con trombocitopenia y eccema (sx. de Wiskott-Aldrich) Es una enfermedad recesiva ligada a X caracterizada por trombocitopenia, eccema y una vulnerabilidad marcada ante las infecciones recurrentes, terminando en muerte precoz Hay perdida progresiva de linfocitos T p, con perdida variable de la inmunidad celular, ademas de IgG normales e IgM bajos. IgA e IgE elevados Tx: transplante de medula osea

---> Deficiencias geneticas del sistema del complemento La mas frecuente es una deficiencia de C2 (via clasica). Los de via alternativa son poco frecuentes Manifestacion dominante es una incidencia aumentada de enfermedad autoinmune tipo LES El C3 es necesario en la via clasica y en la alternativa, una deficiencia de ella da lugar a infecciones piogenas serias y recurrentes . Tambien hay un aumento de glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos Un deficit del inhibidor de C1 da lugar al angiodema hereditario, que es autosomico dominante muy frecuente. Tx: concentrados de inhibidor de C1 preparado a partir del plasma humano La deficiencia de otras proteinas reguladoras de complemento es causa de la hemoglobinuria paroxistica nocturna (hay deficiencia de GPI) 2) Inmunodeficiencia secundaria: puede surgir como complicaciones de infecciones, malnutricin, envejecimiento o efectos secundarios de la inmunosupresiom, irradiacion o quimioterapia. ---> Sndrome de Inmunodeficiencia adquirida (SIDA) Enfermedad producida por el retrovirus de la Inmunodeficiencia humana (VIH) y se caracteriza por imnumesupresin marcada que da lugar a infecciones oportunistas, neoplasias secundarias y manifestaciones neurologicas Epidemiologia Hombres homosexuales o bisexuales Abuso de drogas intravenosas Hemofilicos Receptores de sangre y componentes sanguineos Contactos heterosexuales 3 vias mas importantes de transmision: contacto sexual, inoculacion parenteral y el paso del virus de madres infectadas a sus hijos recien nacidos La transmision del virus ocurre de 2 maneras: 1) iniculacion directa en los vasos sanguneos rotos por traumatismo y 2) en las celulas dendriticas o celulas CD4+ en la mucosa Actualmente es posible detectar el antigeno p24 asociado al VIH en la sangre antes de que existan Ac humorales, este antgeno virico es la diana para los Ac y se usa en el diagnostico de la infeccion por el VIH en el analisis Etiologia El SIDA esta producido por un retrovirus humano no mutable que pertenece a la familia de lentivirus 2 formas: VIH-1 (mas frecuente) y VIH-2 Patogenia Hay 2 dianas principales para la infeccion por el VIH: el sistema inmunitario y el SNC El VIH infecta primero a las T La molecula CD4 es un receptor de alta afinidad para el VIH Las celas M-tropicas utilizan el CCR5 y las T-tropicas utilizan CXCR4 IL-10 inhibe la replicaron del VIH-1 Mecanismo de la inmunodeficiencia de celulas T en la infeccion por el VIH: la infeccion productiva de las celulas T y la replicacion virica de las celulasminfectadas es el mecanismo mas importante por el cual el VIH produce la lisis de las T CD4+ Defectos cualitativos en las T pueden detectarse en personas asintomaticas infectadas por VIH Las celulas T CD4+, los macrofagos y las celulas dendriticas foliculares contenidas en los tejidos linfoides son los sitios mas importantes y persistencia del VIH NOTA: leer bien SIDA (libro)