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Contenido
[ocultar] 1 'Control del suicidio' celular o 1.1 Pervivencia[1]
o
1.2 Proceso
5 Funciones de la apoptosis
o o o o
5.1 Eliminacin de tejidos daados o infectados 5.2 Desarrollo 5.3 Homeostasis 5.4 Regulacin del sistema inmunitario
6 Patologas vinculadas con la apoptosis 7 Actualidad de la apoptosis 8 Fuentes consultadas 9 Referencias 10 Bibliografa 11 Vase tambin 12 Enlaces externos
Una seccin del hgado de un ratn mostrando una clula apoptsica indicada con una flecha
Pervivencia1 [editar]
En los ciclos metablicos, las clulas reciben y emiten molculas. A estas seales, se las denomina Seales de Pervivencia, y son las responsables de mantener a la unidad biolgica en un estado ptimo. En las comunicaciones celulares, estas seales estn encaminadas a informar a la poblacin celular cuando el medio no es propicio.
Proceso [editar]
Cuando el medio no es propicio, se ejecuta un programa de suicidio celular denominado apoptosis. Este programa produce la muerte de la clula de manera controlada. La unidad biolgica no es capaz de sostener la homeostasis. Las clulas ms viejas cuentan con mitocondrias ms daadas, por lo que la capacidad de aportar ATP se ve mermada, si a eso le unimos las condiciones del medio, el resultado es evidente: Las ms viejas son las que menos se
alimentan en un medio precario. A su vez, la ralentizacin de los ciclos metablicos descompensa otras funciones celulares, y lo que antes tena una cancelacin de cargas favorable para la vida, ahora ha de recurrir a otras formas de cancelar la carga, produciendo la expresin de genes que desemboca en la apoptosis.
Dos formas de muerte celular son habituales en el organismo: necrosis y apoptosis. Las caractersticas morfolgicas de ambas permiten, en la mayora de los tejidos, establecer claras diferencias. A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la destruccin progresiva de la estructura con alteracin definitiva de la funcin normal en un dao irreversible. Este dao est desencadenado por cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y traumatismos mecnicos. En la apoptosis el proceso afecta a determinadas clulas, no necesariamente contiguas, y no a todas en un rea tisular. La membrana celular no se destruye, lo que impide el escape al espacio extracelular de su contenido resultando un proceso "silencioso" sin inflamacin. En el citoplasma se produce granulacin fina, con conservacin de algunos orgnulos, en especial las mitocondrias que tienen un rol interactivo importante. A nivel nuclear la cromatina se condensa. La membrana celular se recoge sobre las eminencias globuliformes que forman los elementos deteriorados del citoplasma y ncleo. Finalmente, fagocitos captan la clula en su totalidad impidiendo que se produzca alarma en el resto del tejido. Se ha demostrado, al menos en tejidos epiteliales, que si algo de material apopttico escapa a la accin de los fagocitos es captado por clulas vecinas. La participacin de clulas vecinas en este proceso se manifiesta adems por la capacidad de stas de enviar seales moleculares a la clula que debe morir como mecanismo complementario al que desarrolla la clula misma cuando se determina molecularmente su autodestruccin. El proceso de apoptosis dura entre 30 minutos y varias horas en clulas en cultivo. El estudio e identificacin especfico de cuerpos apoptticos se ha logrado con tinciones derivadas de la uridina (TUNEL en que la U corresponde a uridina). Sin embargo, en algunas clulas como las neuronas, la uridina tie tambin tejidos necrticos perdiendo la especificidad. En tales casos se recurre a anticuerpos monoclonales capaces de reconocer fragmentos de ADN integrados en los cuerpos apoptticos. La imagen que da la apoptosis al microscopio electrnico se caracteriza por la presencia de fragmentos de cromatina agrupados en conglomerados globuliformes, la granulacin fina del contenido citoplasmtico, la persistencia de algunos orgnulos hasta el final del proceso, como las mitocondrias, y la integridad de la membrana celular.
Mecanismo [editar]
Dado que la apoptosis acta como oponente a la mitosis, es muy importante su relacin con el ciclo celular. En el ciclo celular hay cuatro fases: mitosis (M), fase de control celular G1, sntesis de ADN (S) y fase de control G2. La apoptosis puede iniciarse en el tercio final de G1 para impedir que una clula daada ingrese a la fase de sntesis de manera que las mutaciones no se reproduzcan durante la replicacin del ADN y en la fase G2 para impedir que las clulas que no hayan llegado a la madurez entren en mitosis. En el mecanismo molecular que controla la apoptosis actan varios agentes, de los cuales uno de los ms importantes y mejor estudiados es el complejo de cisteinil-aspartato proteasas (caspasas). Se han descrito 11 caspasas en clulas humanas que provocan una degradacin proteica bien definida hasta llegar a la formacin de cuerpos apoptticos. Algunas caspasas son "iniciadoras" y otras "efectoras" del proceso cataltico, actuando sobre endonucleasas que son las responsables
directas de la fragmentacin del ADN. La cadena de degradacin proteica tiene sucesivos clivajes dependientes de la ubicacin del cido asprtico que se repite en la estructura de la enzima. Se han descrito varios cientos de sustratos de caspasas. La activacin de las caspasas, que existen en calidad de pro-caspasas inactivas, se produce por diversas vas en que participan varios complejos moleculares.
Va extrnseca [editar]
La va extrnseca o de los "receptores de muerte" establece conexiones con el espacio extracelular, recibiendo seales proapoptticas desde el exterior y de las clulas vecinas. Dos familias de receptores se han identificado con estas caractersticas: la protena Fas y el factor de necrosis tumoral (TNF). La protena transmembrana Fas en su porcin intracelular enlaza con un factor intermedio denominado FADD (factor associated death domain), nombre que slo seala que est comprometido con la zona de la molcula Fas que participa en la muerte celular, activando las caspasas-8 y -10. En cambio, si la parte interna de la molcula se asocia a otro factor llamado DaXX, se activan proten-kinasas que conducen al efecto contrario, es decir, estimulan el ciclo celular y la mitosis. Esta va Fas permanece inactiva hasta que se produce en su parte externa el enlace con un cofactor llamado ligando Fas, protena que acta como detonador que enciende una va en que slo las caspasas estn inactivas y el resto de la cadena est preparado para recibir el enlace exterior. Esta caracterstica permite actuar con gran rapidez sin necesidad de sintetizar otros factores. Algo similar sucede con el otro receptor de membrana TNF. Su porcin intracelular conecta con protenas como Tradd (TNF receptor associated death domain) y Raidd (receptor associated interleukine death domain) que activan caspasas "iniciadoras" de la apoptosis. Pero si se asocian a otro complejo llamado Traf (TNF receptor associated factor) activan proten-kinasas y estimulan la proliferacin celular, es decir, el efecto contrario.
"multidominio" (Bax y Bak) y las protenas proapoptticas de tipo "BH3-only" (Bid, Bim, Bad y otras). Las protenas tipo multidominio pueden producir poros por si solas en liposomas, lo que indica que probablemente son suficientes para formar el poro mitocondrial que permite la liberacin del citocromo c. Las protenas tipo BH3-only activan a estas protenas, y las antiapoptticas inhiben la formacin del poro. Estas protenas son los reguladores ms importantes del proceso de apoptosis. Adems de la salida de citocromo c desde la mitocondria, otra protena llamada SMAC/DIABLO, que es inhibidor de los inhibidores de caspasas (IAPS) sale de la misma. As se tiene una va en la que la caspasa efectora est libre de actuar (dado que sus inhibidores fueron neutralizados por SMAC/DIABLO). La va mitocondrial puede conectarse tambin con la va de receptores de muerte, ya que una vez activada la caspasa-8 por dichos receptores, esta caspasa activa a la protena Bid, lo que provoca la apertura del poro mitocondrial y la activacin de la caspasa-9.
Desarrollo [editar]
Durante el desarrollo embrionario la apoptosis regula el crecimiento celular y tisular, desde la desaparicin de las membranas interdigitales para el desarrollo normal de los dedos hasta la apoptosis en el ojo para la correcta formacin del cristalino y los prpados pasando por multitud de procesos en estudio.
En los animales que pasan por distintos estadios la apoptosis que regula el desarrollo controla adems el paso de un estadio de crecimiento al siguiente (larva, ninfa, juvenil, adulto, etc.). En el caso de las ranas la apoptosis controla, durante la metamorfosis, la desaparicin de la aleta caudal de los renacuajos.
Homeostasis [editar]
En un organismo adulto, la cantidad de clulas que componen un rgano o tejido debe permanecer constante, dentro de ciertos lmites. Las clulas de la sangre y de piel, por ejemplo, son constantemente renovadas por sus respectivas clulas progenitoras. Por lo tanto, esta proliferacin de nuevas clulas tiene que ser compensada por la muerte de otras clulas. A este proceso se le conoce como homeostasis, aunque algunos autores e investigadores han sugerido homeocinesis como un trmino ms preciso y elocuente. La homeostasis se logra cuando la relacin entre la mitosis y la muerte celular se encuentra en equilibrio. Si este equilibrio se rompe, pueden ocurrir dos cosas:
Las clulas se dividen ms rpido de lo que mueren, desarrollando un tumor. Las clulas se dividen ms lentamente de lo que mueren, producindose un grave trastorno de prdida celular.
maduran en el timo, las seales de supervivencia dependen de su capacidad para reconocer antgenos extraos. Aquellas que no superan esta prueba, alrededor de un 97 % de las clulas T producidas, son eliminadas por apoptosis. Las supervivientes son testadas a su vez frente a antgenos propios, y aquellas que reconocen estos antgenos con elevada afinidad son eliminadas de la misma manera. Por lo tanto, el desarrollo de un sistema inmune maduro y efectivo depende de una serie de reguladores positivos y negativos de las vas de apoptosis.
1. Enfermedades asociadas a aumento de apoptosis 1. Sida 2. Enfermedades neurodegenerativas: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrfica, retinitis pigmentosa, degeneracin cerebelosa
3. Sndromes mielodisplsicos (MDS): anemia aplstica
4. Dao isqumico: infarto de miocardio, apopleja, dao por reperfusin, dao heptico por alcoholismo
Referencias [editar]
1. Biologa del envejecimiento, Temas 11, Investigacion y Ciencia, Jean-Claude Ameisen
Bibliografa [editar]
Miller, J. J., L. Marx. 1998. Apostosis. Science. 281:1301. Introduction to series of articles on apoptosis.