Aspectos claves para el reconocimiento y manejo de Metahemoglobinemia

(Documento de trabajo preparado por los Drs. Sebastin Ugarte, Francisco Arancibia e Ivn Araya) Cuadro clnico
Ya que la metahemoglobina no transporta gases sanguneos y es un pigmento temporal inerte, a medida que aumenta su concentracin causa un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de disociacin de oxgeno de la hemoglobina ferrosa intra - eritrocitaria remanente. De acuerdo al grado de la metahemoglobina ser el grado de hipoxia anmica, apareciendo desde una fcil fatigabilidad y disnea de esfuerzo hasta el grado mximo de coma, estupor y muerte, pasando por convulsiones. En la metahemoglobina por intoxicacin el cuadro es ms complicado y muy difcil establecer relaciones entre determinados porcentajes de metahemoglobina y la gravedad de la enfermedad clnica resultante. Una de las razones para ello es el hecho de que los niveles de metahemoglobina de la sangre extrada de los individuos afectados contina cambiando in vitro (siguen actuando los mecanismos reductores enzimticos), de manera que, para cuando se analizan las muestras se obtienen valores que pueden ser inferiores a los valores reales del momento de la toma de la muestra. Pero an siguiendo las indicaciones que nos dan los bioqumicos toxiclogos intervienen otros elementos para complicar las cosas. Uno es que la mayor parte de los agentes metahemoglobizantes tienen efectos txicos adicionales agudos y/o txicos que son independientes de su accin metahemoglobinizante y que pueden incluso ser ms serios. Los nitritos son vasodilatadores y pueden producir hipotensin ortosttica, taquicardia refleja y colapso cardiovascular que pueden ser mucho ms importantes que la anemia anxica de la metahemoglobinemia. Otros compuestos como la nitroanilina son depresores del SNC y causan toxicidad hepatorrenal adems de su accin productora de metahemoglobina y as deberamos continuar enumerando con cada agente metahemoglobinizante.

A pesar de lo expuesto, para el caso de los nitritos se puede considerar que los niveles de metahemoglobina se correlacionan bastante bien con los sntomas en la mayora de los casos: 0-3% 3-10% 10-15% 15-20% 20-45% 45-55% 55-65 >65% Nivel normal Sin sntomas clnicos Nada o ligera coloracin cutnea griscea, coloracin chocolate marrn de la sangre. Cianosis azul-griscea generalizada, usualmente asintomtica Cefalea, fatiga, mareos, intolerancia a los ejercicios, sncope. Aumento en la depresin del SNC Coma, convulsiones, falla cardaca, arritmias, acidosis metablica. Alta incidencia de mortalidad

Algunos factores que favorecen la aparicin de metahemoglobinemia son:

Lactantes: como ya se mencion, la hemoglobina fetal forma metahemoglobina ms fcilmente que la hemoglobina del adulto y los recin nacidos tienen 60 a 80 % y los prematuros hasta el 90% de la hemoglobina fetal. A los 5 o 6 meses de edad ya toda la hemoglobina es reemplazada por la forma adulta. Tambin hay una deficiencia relativa de metahemoglobina-diaforasa en este perodo neonatal. El alcohol agrava la metahemoglobina debido quizs a que el NAD necesario para que acte la metahemoglobina-diaforasa est disminuido por la utilizacin en el metabolismo del alcohol. Insuficiencia heptica y otras alteraciones digestivas. Gentica: deficiencia de glucosa 6 fosfato dehidrogenasa. Factores que agravan la anoxia como anemia previa, cortocircuito arteriovenoso, hemlisis, shock secundario, edema cerebral u otras causas que aumentan el grado de desaturacin del oxgeno.

Diagnstico
Los motivos de consulta ms frecuentes son la cianosis, o por el "accidente" es decir, la ingestin de sustancias potencialmente metahemoglobinizantes. (En los lactantes, estos muchas veces ingresan con el diagnstico de cardiopata congnita ciantica). Cuando la aparicin de cianosis es brusca y faltan otros datos semiolgicos, el diagnstico es relativamente fcil. Si la presencia de cianosis es ms solapada y se superpone con otra enfermedad de base el diagnstico es ms dificultoso. Todo cuadro de cianosis que no mejora con el aporte de oxigeno orienta hacia metahemoglobinemia. La disparidad en los resultados entre la saturacin de oxigeno calculada a partir de los valores de saturacin de PO2 y por oximetra de pulso tambin orienta hacia metahemoglobinemia. Para confirmar el diagnstico se solicita determinacin de

metahemoglobina y adems se puede solicitar examen toxicolgico de la sustancia metahemoglobizante como en el caso de nitritos. Si la determinacin de metahemoglobina no se puede realizar rpidamente se puede realizar una prueba simple para confirmar el diagnstico. Se coloca una gota de sangre del paciente y otra gota de un testigo en un papel de filtro y se exponen al aire ambiente. Mientras que la gota de control ser roja la sangre que contiene metahemoglobina (>15%) es color chocolate marrn.

Tratamiento
Como se mencionara antes, la metahemoglobina producida por agentes qumicos usualmente tiene efectos txicos adicionales que contribuyen al sndrome txico. No obstante, la reduccin en los niveles circulantes de metahemoglobinemia en pacientes sintomticos es un objetivo teraputico lgico y deseable. Para agentes que tambin producen hemlisis esto no sirve, excepto si se realiza exanguineo-transfusin. Si la metahemoglobina es intracelular y los glbulos son normales la administracin de azul de metileno puede resultar en respuestas espectaculares. El colorante acta como un aceptor de electrones intermediario entre el NADPH y la metahemoglobina. La secuencia del transporte de electrones es como sigue:

El azul de metileno debe usarse si las cifras de metahemoglobina son superiores al 30% (cuando se puede disponer rpidamente de esta determinacin) o cuando los sntomas de anoxia son evidentes. La dosis es de un miligramo por kilo de peso y no se debe exceder de 2 miligramos por kilo de peso, en adultos en general una empolla ev. Se debe tener cuidado con el uso del azul de metileno a dosis altas porque, paradjicamente, produce metahemoglobinemia (por oxidacin directa, aunque aparentemente esto es clnicamente insignificante) as como tambin hemlisis (especialmente en individuos deficientes de glucosa 6 fosfato) y disnea, ansiedad y/o depresin del SNC. Est indicada la administracin de oxgeno, mientras se prepara el azul de metileno, tambin para aumentar la concentracin del oxigeno fsicamente disuelto llevado por el plasma a los tejidos. Si la metahemoglobinemia es por ingestin se pueden realizar las medidas de evacuacin habituales, uso de carbn activado , etc. El cido ascrbico es una terapia alternativa pero su efecto reductor es lento, en adultos 1 2 g/da (no administrar ms 3 g /da).

NITRATOS Y NITRITOS
Los nitratos NO3 inorgnicos de sodio, potasio y amonio son compuestos ampliamente usados segn tabla anexa. Pueden estar presentes en forma natural en suelos, en aguas de pozo, en algunas verduras, etc. Estas sales son polvos blancos de sabor salino, muy solubles en agua. En el

ambiente los nitratos pueden ser reducidos a nitritos y stos a su vez oxidados a nitratos (interconvertidos).

Tabla: Principales sales de Nitratos y Nitritos Inorgnicos FORMULA

Nitrato de Potasio Nitrato de Sodio Nitrato de Amonio Nitrito de Sodio

NOMBRE QUIMICO
KNO3 Na NO3 NH4NO3 Na NO2

USOS
Fertilizantes (salitre), explosivos Preservantes de alimentos(cecinas) Explosivos, fertilizantes Preservante de alimentos (cecinas), antdoto de cianuro, sntesis qumica

En el organismo estas sales se absorben muy bien por va oral. Se excretan rpidamente por va renal y en parte por la saliva.

MECANISMOS DE ACCION:
Poseen efectos Cardiotxicos. Por su accin vasodilatadora provocan hipotensin. Los nitritos son oxidantes directos y potentes de la hemoglobina (Hb), convirtindola en Metahemoglobina (MHb), interfiriendo por tanto en el transporte de oxgeno. Son ms sensibles los lactantes, nios menores y personas con deficiencias enzimticas (glucosa - 6 - fosfato dehidrogenasa). Esta accin txica de los nitratos es menor y lenta, ya que deben ser reducidos a nitritos. Los nitritos son mutgenos y adems pueden generar nitrosaminas de accin cancergena heptica (crnicos).

ORIENTACION DEL DIAGNOSTICO:

Tiempo transcurrido desde la ingestin reciente de estas sales. Antecedentes familiares de personas sens ibles a los oxidantes de la hemoglobina. Sntomas: Para el nitrito de sodio tienen una latencia de 30 a 45 minutos. A veces se presenta excitacin psicomotora transitoria. Luego cefalea, hipotensin, cianosis, compromiso del estado general. Diferenciar de la hipoxia por monxido de carbono.

ANLISIS TOXICOLGICO:

 En la sangre se observa un color achocolatado, comparada con la sangre normal. Determinacin de metahemoglobina. Con niveles de 15 a 20% de MHb se presenta cianosis y sntomas leves.

SINTOMAS DE LA INTOXICACION:
En caso de ingestin se presenta dolor abdominal, nuseas, vmitos. Posible diarrea sanguinolenta. Respiratorios: Polipnea, disnea Cardiovasculares: Hipotensin arterial, pulso filiforme. Taquicardia. Muerte por colapso circulatorio. La piel se presenta enrojecida, ciantica, sudorosa y fra. Neurolgicos: Cefalea persistente y pulstil. Vrtigo y visin borrosa. Convulsiones. Parlisis y coma. La sangre es de color achocolatada debido a la metahemoglobinemia, lo que causa una hipoxia tisular.

EXAMENES DE LABORATORIO:
SANGRE - Hemograma - Metahemoglobina: nivel normal 1 - 3% ORINA - Volumen urinario EEG - Se observan alteraciones compatibles con hipoxemia y se debe evaluar con enzimas cardacas.

TRATAMIENTO:
Mantener al paciente en reposo, En caso de ingestin de nitrito de sodio lavar con permanganato muy diludo (0.02%).

ANTIDOTOS: Azul de Metileno al 1% = 1 a 2 mg/kg. IV. Se indica slo si los niveles de MHb son > de 30% o bien ante compromiso en el transporte de Oxgeno. Vitamina C, 1 gr./L en solucin glucosada al 5% con aporte de electrolitos . SINTOMATICO: Estabilizar ciclo vital, especialmente presin arterial Mantener despejadas las vas respiratorias. Si es necesario oxigenoterapia. NOTA: Una sobredosis de Azul de Metileno formar ms metahemoglobina y en ese caso debe suspenderse definitivamente, continuar slo con Vitamina C inyectable en solucin glucosada 5 % ms electrolitos. INDICE NITRATOS Y NITRITOS * Amonio Nitrato * Nitrato de Potasio * Nitrato de Sodio * Nitrito de Sodio * Salitre (nitrato de potasio) * Sodio Nitrato * Sodio Nitrito

Conceptos generales
Un grupo importante de intoxicaciones se expresa a travs de metahemoglobinemia. Se produce metahemoglobinemia cuando la concentracin de metahemoglobina dentro de los eritrocitos circulantes aumenta por encima de su valor normal. La metahemoglobina es una hemoglobina en la cual el hierro ferroso (Fe++) de la porcin hem est en estado frrico (Fe+++). A causa de esta carga positiva adicional, la sexta posicin de coordinacin del hierro ya no queda disponible para fijar el oxgeno molecular en forma reversible sino que es ocupado por agua u otros aniones. O sea: las metahemoglobinemias se caracterizan por el aumento de la metahemoglobina intraeritrocitaria, pigmento este que es incapaz de transportar oxgeno.

Etiologa y patogenia
Normalmente, a travs del ciclo fisiolgico de oxigenacin y desoxigenacin el hierro del hem de la hemoglobina permanece en estado ferroso. O sea que tanto en la oxihemoglobinemia como en la hemoglobina reducida el hierro es ferroso. Esto sucede gracias a que la estructura intrnseca de la hemoglobina protege al hierro de la oxidacin y a los mecanismos protectores y reductores de que dispone el eritrocito. La reduccin de la hemoglobina en los eritrocitos del hombre depende sobre todo de la actividad de un sistema de la metahemoglobinemia diaforasa dependiente de NADH. El NADH que utiliza este sistema es generado por la gliceraldehido 3 P dehidrogenasa de la va de Embdem- Meyerhof de la gluclisis. Otro sistema menos importante es el de la reductasa de la metahemoglobina con fosfato de NADH (NADPH) que requiere un portador eficaz de electrones para resultar til en la reduccin de la metahemoglobinemia. Hay otros sistemas menos importantes an como el de reduccin no enzimtica por cido ascrbico o glutation reducido. De acuerdo a lo planteado, las posibilidades que se produzca metahemoglobinemia son fundamentalmente 3:

1. Presencia de una hemoglobina con estructura anormal que la hace susceptible a la oxidacin o poco adecuada para la reduccin, o ambos procesos. 2. Deficiencia de los mecanismos reductores de hemoglobina. 3. Exposicin a drogas o productos qumicos que aumentan el ritmo de oxidacin ms all de la capacidad protectora y reductora de la clula.

Los 2 primeros grupos son las metahemoglobinemias congnitas, poco frecuentes. El grupo que nos interesa ahora es el de las metahemoglobinemias txicas, que se producen cuando el agente penetra al eritrocito y transforma la hemoglobina Fe++ a Fe+++ a una velocidad que excede la actividad de los mecanismos reductores de metahemoglobina combinados de la clula. Otro mecanismo de produccin de metahemoglobinemia sera por hemlisis. Al romperse los eritrocitos se rompe la proximidad topogrfica de los compuestos esenciales de los mecanismos reductores enzimticos. Se produce metahemoglobinemia por conversin autooxidativa de la hemoglobina y como la capacidad reductora del plasma es escasa, la metahemoglobinemia puede alcanzar valores importantes. (Este mecanismo es menos importante porque cuando hay hemlisis la metahemoglobinemia est oscurecida por otros fenmenos mucho ms importantes como la anemia hemoltica y la hemoglobinura).

Cmo actan los agentes metahemoglobizantes?

Lo ms tpico es el caso de aquellas sustancias que tienen en s mismo potenciales de oxidacin suficientemente altos para oxidar la hemoglobina a metahemoglobina directamente in vivo o in vitro. Esto sucede por ejemplo con las quinonas y otros compuestos de la industria de los colorantes. Puede ser tambin por la formacin de complejos catalticos como sucede con el clorato (presente en los fsforos antiguos, antispticos bucales o como producto de biotransformacin del hipoclorito). Este se combina con las pequeas cantidades que normalmente hay de metahemoglobina en el G.R. formando el clorato de metahemoglobina que es un potente catalizador de la reaccin hemoglobina metahemoglobina. El mecanismo por el cual los nitritos producen metahemoglobina es ms complejo (se formara nitrohemoglobina y nitrometahemoglobina). En los casos de los nitratos deben sufrir primero biotransformacin y pasar a nitritos antes de que puedan formar metahemoglobina, lo mismo sucede, con aminas aromticas y compuestos nitro que deben sufrir biotransformaciones previas a producir metahemoglobina (En estos casos se consideran que slo produce metahemoglobina in vivo). El ltimo mecanismo a mencionar es el de aquellas sustancias (como la fenilhidrazina, aminofenoles, etc.) cuyo potencial de xido reduccin est por muy debajo de la hemoglobina y actan as ms como reductores que como oxidantes. Se cree ac, que se formara perxido de hidrogeno, que sera en ltima instancia, quien oxidara a la hemoglobina. La importancia de conocer el mecanismo de produccin es que el curso de la metahemoglobina depende del agente causal. Nos interesa as que s el agente activo es un producto de biotransformacin, el principio de la metahemoglobina puede estar retrasado considerablemente y la duracin ser marcadamente prolongada (hasta que se complete la metabolizacin y/o excrecin subsecuente). As como regla general, puede afirmarse, que los formadores directos de metahemoglobina tienen un principio relativamente rpido y una duracin de accin corta comparados con las sustancias que actan indirectamente.

Dos ejemplo para reafirmar esto:

La ingestin de un gramo de nitrito de sodio ha dado por resultado una metahemoglobina grave en el trmino de media hora a una hora (como puede ocurrir durante el consumo de una comida de carne excesivamente tratada) y esta metahemoglobina desaparece en 2 a 6 horas. Por otra parte despus de absorcin de nitrobenceno se alcanzan niveles mximos de metahemoglobina despus de 15 o ms horas y declinan lentamente en otras 48 a 72 horas.

Respecto a los agentes metahemoglobizantes fuimos nombrando algunos al explicar el mecanismo por el cual producen metahemoglobinemia. Podramos continuar enumerando una lista de ms de cien drogas y txicos que han producido metahemoglobinemia, pero solo mencionaremos a aquellas que nos deben hacer sospechar con mayor frecuencia en metahemoglobinemia y la situacin en la cual se puede producir (situacin que est muy relacionada con la edad de los pacientes). En adultos las causas pueden ser ocupacionales o suicidas. Ocupacionales en industria de anilina, nitroanilina, toluidina, nitrobenceno, y otros compuestos aminados y nitrados, herbicidas, etc. Suicida utilizando medicamentos como sulfonas, nitratos, anestsicos locales, etc.

Referencias:
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