La resistencia del S.

aureus a meticilina se debe a la presencia de una protena alterada de unin a la penicilina (PBP2a, por la sigla en ingls de Penicillinbindingprotein 2a), codificada por el gen mecA.14 Esta protena, de 76 kDa, se caracteriza por su afinidad disminuida para los antibiticos lactmicos y por tener solo un dominio transpeptidasa, por lo que necesita apoyarse en la actividad de transglicosilacin de la protena normal (PBP2) para la formacin del peptidoglicano de la pared celular.1 El gen mecA se encuentra en un elemento gentico mvil conocido como el casete cromosmico (Staphylococcalchromosomecassettemec, SCCmec), 15,16 que se inserta en un sitio especfico del cromosoma bacteriano (attBSCC), cerca del origen de replicacin de S. aureus. Esta caracterstica es de gran relevancia porque le permite replicarse en forma temprana y transcribir los genes de resistencia importados.17 Dada la complejidad de este mecanismo de resistencia, se ha considerado poco probable que haya surgido por la presin selectiva ejercida por la introduccin de los medicamentos lactmicos.11 An no est claro el origen del gen mecA pero se ha propuesto que pudo haber evolucionado mucho tiempo atrs, en especies de estafilococo libres de penicilinasas que se encontraban bajo presin selectiva por la penicilina, cuando se inici su utilizacin intensiva como medida profilctica en veterinaria, luego de su introduccin para uso en humanos. En este contexto, se presenta el Staphylococcussciuri, un colonizador frecuente de animales domsticos, como una de las especies implicadas;17 en l se identific un gen mecA homlogo, con un alto porcentaje de similitud con el de S. aureus.18 La mayora de los aislamientos de esta especie fueron susceptibles a antibiticos lactmicos, incluyendo la meticilina; sin embargo, se ha demostrado que las cepas susceptibles pueden ser convertidas a resistentes en el laboratorio, lo que revela su facilidad de adquirir resistencia. 19 Estructura del casete cromosmico SCCmec El SCCmec tiene tres componentes genticos esenciales; son ellos: el complejo de genes mec, el complejo de genes ccr, que codifica para recombinasas, y una regin conocida como J (junkyard), conformada por elementos cuya constitucin puede variar, sin ser todos ellos fundamentales.11,20 El complejo mec est compuesto por el gen mecA y sus genes reguladores, mecR1 y mecI, que pueden aparecer intactos o truncados en diferentes aislamientos; cuando estos genes reguladores estn intactos y son completamente funcionales parece que confieren una mayor represin en la expresin de la PBP2a. El complejo mec contiene adems el elemento de insercin IS431mec, que ha sido frecuentemente asociado con genes que codifican resistencia a diversos antibiticos y al mercurio; en algunos aislamientos se encuentra tambin el IS1272.21 Con base en su estructura se han identificado cuatro clases de complejo mec: A, B, C, D (Tabla n. 1).

Las clases A y B son ms comunes en S. aureus y la C en Staphylococcushaemolyticus; sin embargo, se detect un nuevo tipo de casete SCCmec en S. aureus que present la clase C.22 La clase D se ha detectado solo en Staphylococcus hominis.21

El complejo ccr est compuesto por genes que codifican para recombinasas responsables de la movilizacin del SCCmec; ellas median su integracin y escisin del cromosoma.20 Hasta la fecha se han reportado cinco tipos de ccr; cuatro de ellos son alotipos denominados del 1 al 4, que comparten aproximadamente el 80% de la identidad y presentan los genes ccrA y ccrB; el quinto tipo, recientemente descrito, denominado ccr5 o ccrC, presenta el gen ccrC y no se encuentra relacionado con los genes ccrA y ccrB (Tabla n. 1).16,22 El resto del casete cromosmico contiene secuencias de la regin J, o Junkyard, que comprende tres fragmentos denominados J1, J2 y J3; puede contener plsmidos o transposones portadores de genes de resistencia a antibiticos no lactmicos y a metales pesados.20El fragmento J1 se localiza entre el complejo ccr y el extremo cromosmico flanqueante derecho; el J2, entre los complejos ccr y mec, y el J3, entre el complejo mec y el orfX. Aunque los fragmentos J no son especficos de cada tipo de SCCmec, se observa que algunos de ellos se encuentran ms comnmente en ciertos tipos de SCCmec.23 Se ha reportado que el SCCmec no est restringido a la movilidad del gen mecA; l posee elementos adicionales, denominados no mec, que contribuyen a la supervivencia y al potencial patognico de S. aureus. Entre los elementos no mec se encuentran secuencias que codifican para resistencia a metales pesados como el mercurio (SCCmer), o al cido fusdico (SCC MSSA 476, por la sigla en ingls de Staphylococcalcassettechromosomemethicillin susceptible S. aureus) secuencias para biosntesis capsular (SCCcap1), para la proteccin del ADN por sistemas de modificacinrestriccin (SCC CI) y para el catabolismo de la arginina (ACME, por la sigla en ingls de Argininecatabolicmobileelement). La mayora de estos elementos han sido reportados en estafilococos coagulasa negativa lo que sugiere, nuevamente, su transferencia desde estas especies a S. aureus.24

INTRODUCCIN
Considerado por la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) como uno de los 6 microorganismos de mayor importancia en la prctica mdica diaria, el Staphylococcusaureus es causa frecuente de infecciones en la comunidad y de un nmero importante de infecciones relacionadas con los cuidados mdicos.1,2 Este microorganismo posee un alto grado de patogenicidad, y es responsable de una amplia gama de enfermedades, que van desde procesos banales hasta infecciones graves que comprometen la vida del paciente. S. aureuscoloniza la piel y mucosas de 30 a 50 % de adultos y nios sanos; el 20 % de forma permanente y hasta 30 % de forma intermitente. Las fosas nasales anteriores son las zonas habituales de colonizacin, aunque la regin inguinal, las axilas, la regin del perin y la faringe, son otros sitios frecuentes de colonizacin. Generalmente la poblacin colonizada lo est con S. aureussensible a la meticillina (MSSA) y solamente de 1-5 %, quizs 9 %, lo estn con Staphylococccusaureusmeticillino resistente (MRSA), lo que aumenta significativamente el riesgo de infeccin por este microorganismo.2

Las infecciones estafiloccicas tienen un perodo de incubacin sumamente variable. Las principales fuentes de infeccin son las personas infectadas, menos frecuente los portadores asintomticos, manos y fmites contaminados, y el mecanismo de transmisin ms importante es el contacto directo. Las infecciones producidas por S. aureus, sensibles o resistentes a la meticillina, tienen el mismo espectro clnico, las diferencias vienen dadas por las implicaciones en el tratamiento y los mecanismos de prevencin de su transmisin. Evolucin de la resistencia Desafortunadamente, este patgeno ha ido desarrollando resistencia a los antimicrobianos de forma vertiginosa. El primer aislamiento de Staphylococcusaureus resistente a la meticillina (MRSA) fue descrito en Inglaterra en 1961, y se consider como un patgeno asociado a los cuidados de salud. Posteriormente, en 1963, se report el primer brote epidmico de MRSA nosocomial.3 En 1997 se describe en Japn la primera cepa de S. aureus con resistencia intermedia a la vancomicina (VISA o GISA),4 y en el ao 2002 aparece en Estados Unidos la primera cepa resistente a la vancomicina (VRSA).5 La figura muestra las etapas del desarrollo de la resistencia de este microorganismo.6 Mecanismo de resistencia El mecanismo por el cual S. aureus se hace resistente a la meticillina est bien definido. La adquisicin de un gen llamado mecA facilita la elaboracin de una protena ligadora de penicilina con actividad transpeptidasa de muy baja afinidad por los betalactmicos (PBP2a), que es transportada por un elemento gentico mvil, el cassette cromosmico estafiloccico (SCCmec). Desde su aparicin en la dcada de 1960, el SCCmec ha evolucionado a tipos diferentes de elementos genticos mviles (I-VIII), de los que cada uno alberga un grupo distinto de genes. Los SCCmec I, II, III -y ms recientemente el SCCmec VIII- son estructuralmente ms grandes, incorporan genes de multirresistencia y se relacionan con las cepas de MRSA hospitalario, mientras que el SCCmec IV (con ms frecuencia) y los tipos restantes (V-VII) son ms pequeos, no incorporan otros genes de resistencia antibitica, y se relacionan con las cepas de MRSA adquirido en la comunidad.23 El factor de virulencia que ms se ha relacionado con SCCmec IV, y por tanto con las cepas de CA-MRSA, ha sido la PVL. Descrita en 1932, es una toxina especfica de S. aureus con actividad leucocitotxica y dermonecrtica, debido a la presencia de 2 componentes: la subunidad luk-SPV, que se une al receptor de los leucocitos y los macrfagos; y la subunidad luk-FPV, que produce la apertura de los canales de calcio de la membrana celular, altera su permeabilidad y provoca la lisis celular. 24 Actualmente se cuestiona su papel en la gravedad de estas infecciones. Se estn investigando nuevos factores asociados que podran conferir un mayor grado de virulencia o contribuir a la gravedad de las infecciones por S. aureusproductor de PVL, como son: las modulinas solubles en fenol y el elemento mvil para el catabolismo de la arginina (ACME), descritos recientemente en modelos murinos.25 El gen de la PVL no es exclusivo de las cepas de MRSA comunitarias, puede encontrarse en cepas sensibles a meticillina (MSSA) procedentes de la comunidad, pero es muy raro en MRSA de origen hospitalario.26 Algunos estudios han puesto de manifiesto que las cepas MRSA parecen tener relacin clonal entre ellas. Despus de haber analizado 3 000 aislamientos de MRSA que

circularon en diferentes reas geogrficas del mundo y en diferentes periodos, se encontr que estas cepas tienen una estructura clonal conservada, y que se cuenta con un nmero reducido de clonas con capacidad de diseminacin global. Estas se conocen como clonas MRSA pandmicas. Se han identificado 6 clonas pandmicas: ibrico, brasilero, peditrico, hngaro, NewYork/Japn y EMRSA-16, cuyos nombres derivaron de las regiones donde fueron detectadas por primera vez o de alguna propiedad epidemiolgica.27 Frecuentemente estos clones se usan como referentes de tipificacin en estudios epidemiolgicos.28 La determinacin de las clonas MRSA en Amrica Latina es reciente, y es la clona brasilea la que predomina en esta regin, aunque en 1997 fue detectada en un hospital peditrico de la Ciudad de Mxico una clona diferente denominada clona M.29 Solo unas pocas clonas de CA-MRSA se han diseminado a travs del mundo. Se han identificado 2 clonas principales: la USA 300 y la USA 400.30 La clona USA 300 se ha localizado en jugadores de ftbol y presos,31 mientras que la cepa USA 400 se ha encontrado en varias poblaciones tnicas.32

Mecanismos de resistencia
La rpida emergencia de cepas resistentes es un problema importante durante el uso de rifampicina en monoterapia. La resistencia se debe a mutaciones que afecta genes que codifican la RNA polimerasa DNA dependiente. La tasa de mutacin es elevada para grmenes como Staphylococcusaureus, Streptococcusspp., H. influenzae y N.

meningitidis. Es por ello que, excepto para la profilaxis de meningitis, debe usarse asociada a otras drogas.

Mecanismos de resistencia
La rpida emergencia de cepas resistentes es un problema importante durante el uso de rifampicina en monoterapia. La resistencia se debe a mutaciones que afecta genes que codifican la RNA polimerasa DNA dependiente. La tasa de mutacin es elevada para grmenes como Staphylococcusaureus, Streptococcusspp., H. influenzae y N. meningitidis. Es por ello que, excepto para la profilaxis de meningitis, debe usarse asociada a otras drogas.