Ponencia

Pubertad precoz Tratamiento de la pubertad precoz

M.T. Muoz Calvo
Seccin de Endocrinologa. Hospital Infantil Universitario Nio Jess. Madrid

Los objetivos del tratamiento de la pubertad precoz son: detener el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, frenar la maduracin sea acelerada y alcanzar una talla final normal, suprimir la funcin gonadal, y facilitar al paciente y a su familia la ayuda psicolgica oportuna debido al desfase entre la maduracin biolgica y la psicolgica en estos nios, que pueden presentar problemas adaptativos importantes(1). Los criterios para iniciar el tratamiento en nias son los siguientes(2): Aparicin de signos puberales antes de los 8 aos de edad. Edad sea superior a la edad cronolgica. Prediccin de talla final menor de 155 cm o ms de 5 cm inferior a su talla diana. Tamao uterino superior a 35 mm. Respuesta pulstil de la LH al test de GnRH (predominio de respuesta de LH respecto a FSH). Los criterios para iniciar el tratamiento en nios son los siguientes(2): Aparicin de signos puberales antes de los 9 aos de edad. Edad sea superior a la edad cronolgica. Respuesta pulstil de la LH al test de GnRH (predominio de respuesta de LH respecto a FSH). TRATAMIENTO DE LA PUBERTAD PRECOZ CENTRAL En las formas rpidamente progresivas el tratamiento debe comenzarse lo antes posible, mientras que en las formas lentamente progresivas se tendr una conducta teraputica ms conservadora, sobre todo en las pacientes con una edad cronolgica cercana a la normalidad (7-8 aos), edad sea inferior a 2 aos respecto a la edad cronolgica, test de GnRH dudoso y con un buen pronstico de talla final. En estos casos debe realizarse un seguimiento adecuado y no iniciar tratamiento(3). Los frmacos inicialmente utilizados en el tratamiento de la PPC fueron el acetato de medroxiprogesterona y el acetato de ciproterona. Ambos resultaron favorables en cuanto al control de los caracteres sexuales secundarios, pero fueron poco eficaces respecto al incremento de la talla. Knobil et al(4) describieron que mientras la administracin pulstil de GnRH estimulaba la secrecin de gonadotropinas hipofisiarias, la administracin de forma continua produca el efecto contrario, induciendo una fase suprafisiolgica de liberacin de gonadotropinas seguida de una desensibilizacin de los receptores de GnRH dando lugar a una inhibicin de la secrecin de gonadotropinas. Desde hace varios aos los anlogos de GnRH han sido utilizados en el tratamiento de la PPC. stos se obtienen por modificaciones en el decapptido nativo GnRH en los aminocidos 6 y 10, dando lugar a un preparado de mayor potencia y duracin de accin(5). Existen varias modalidades en el uso de estos anlogos, que incluyen el uso diario por va subcutnea, va intranasal o la administracin intramuscular mensual(6). En la Tabla I se recogen los ms utilizados, su estructura qumica, dosis y va de administracin. La va intranasal (absorcin errtica) y la va subcutnea no son recomendables en la actualidad. Se utilizan preferentemente las formas depot, administrada cada 21-28 das(7). Los anlogos depot de tres meses de duracin se encuentran en fases iniciales, siendo su indicacin actual en las enfermedades oncohematolgicas(8).

TABLA I. Anlogos de GnRH

Nombre comercial Estructura Dosis Administracin i.m./28 das i.m./28 das i.m./3 meses

Decapeptyl D-Trp NH2 60-120 g/kg Procrin depot D-Leu N- NH2 300 g/kg Procrin depot D-Gly-Leu D- EtNH2 11,25 mg

En los pacientes con PPC debida a lesin neurognica, su mal pronstico de talla adulta podra ser debido a la coexistencia de una deficiencia de hormona de crecimiento. El tratamiento con anlogos de GnRH y hormona de crecimiento podra mejorar su potencial de talla adulta(9). La pubertad en nias adoptadas ha demostrado que maduran ms rpidamente que las nias que permanecen en su pas de origen, ello es debido a consideraciones errneas de la fecha de nacimiento, la escasa nutricin previa, y al potencial gentico familiar. Cuando esta nias viven en familias adoptadas se produce un explosivo catch-up tanto en el peso como en la talla. Antes de iniciar el tratamiento con anlogos se debe realizar una valoracin clnica de la paciente y pensar en los posibles beneficios que este tipo de tratamiento le puede aportar(10). Efectos secundarios Los efectos secundarios de los anlogos de GnRH son escasos; se han descrito ocasionalmente reacciones cutneas y un caso de reaccin anafilctica(11). El empleo prolongado de estos anlogos en pacientes adultos ha producido disminucin de la masa sea. Sin embargo, este efecto pudiera ser menos importante en los nios debido a la duracin ms breve del tratamiento. La densidad mineral sea (DMO) segn los diferentes estudios muestra valores normales o disminuidos(12). Estudios recientes, utilizando mtodos DEXA, demuestran que los nios presentan una DMO normal para la edad pero disminuida para la edad sea, despus de dos aos de tratamiento con anlogos de GnRH(13). Seguimiento El seguimiento de los pacientes en tratamiento con anlogos debe realizarse mediante monitorizacin de los parmetros que indiquen la supresin de la funcin gonadal: 1. La evaluacin del eje hipotlamo-hipofiso-gonadal ser realizada peridicamente mediante la determinacin de los niveles de gonadotropinas tras estimulacin con GnRH, niveles de estradiol o de testosterona, que se realizarn, si se utilizan las formas depot, entre los das 21 al 28 a partir del tercer ciclo de tratamiento, y peridicamente cada 6 meses. Esto tiene por objeto asegurar que existe una adecuada supresin en la secrecin de gonadotropinas (pico de LH < 2 mUI/ml, tras estmulo con GnRH) y esteroides sexuales(14). Si no se obtuviera supresin adecuada, se debe incrementar la dosis o disminuir el intervalo de administracin del anlogo cada 21 das. 2. La edad sea durante los primeros seis meses de tratamiento con anlogos no produce deceleracin, observndose los cambios principalmente despus de los 12 meses de la misma(15).

34

TABLA II. Talla final en nias en tratamiento con triptorelina

N pacientes Arrigo et al (1999) Carel et al (1999) Heger et al (1999) Partsch et al (2000) Mul et al (2000) 71 58 50 52 87 Prediccin inicial talla (cm) 155,5 156,4 154,9 154,9 155,3 Talla final (cm) 158,4 161,1 160,6 160,6 162,5 Talla diana (cm) 161,5 160,1 163,0 163,0 Ganancia de talla (cm) 2,9 4,5 5,7 5,7 7,2

3. La prediccin de talla (PT) se calcula segn el mtodo de BayleyPinneau, utilizando para el clculo de la edad sea el mtodo de Greulich y Pyle. Durante los primeros seis meses del tratamiento no mejora la PT. despus de un ao de tratamiento, la velocidad media de crecimiento es de 5 cm/ao, la edad sea avanza a 0,8 aos/ao y la media de incremento de la PT es de 2-2,5 cm/ao(16). Durante los aos siguientes, la velocidad media de crecimiento es de 4,5-5 cm/ao, declinando sta cada ao. La PT aumenta gradualmente despus de los cuatro aos de tratamiento, siendo la media de aproximadamente 6 cm(17). 4. Los ultrasonidos demuestran que el volumen ovrico y el uterino disminuyen con el tratamiento. La posible asociacin entre la PP y el sndrome de ovario poliqustico (SOP) es un asunto controvertido, ya que se ha observado una prevalencia del 2% de SOP en casos de PPC no tratadas frente al 24% de casos tratados con anlogos de GnRH(18). Suspensin del tratamiento La suspensin del tratamiento con anlogos de GnRH se realizar(19): Si la talla real alcanzada es adecuada a su talla gentica. Cuando la edad sea sea de 12 aos en la nia y 14 aos en el nio. Si la velocidad de crecimiento disminuye. Por la voluntad del paciente. Tras la suspensin del tratamiento, los niveles de gonadotropinas y de esteroides sexuales durante los tres meses siguientes a la suspensin de los anlogos vuelven a niveles iniciales al tratamiento, aunque pueden tardar un ao en normalizarse. La progresin clnica de los caracteres sexuales secundarios tiene lugar con gran rapidez, alcanzando la menarquia entre los 6 y 18 meses siguientes a la suspensin del tratamiento(20). La funcin menstrual es similar a la de las adolescentes normales. Hay estudios que refieren una funcin reproductora normal con gestaciones normales. No hay datos a este respecto en varones. La talla final es similar a la prediccin de talla adulta cuando el tratamiento comienza antes de los 5-6 aos de edad, indicando la importancia de la edad del comienzo de la pubertad y de la terapia(21-23). Carel et al observan que la talla final depende de la relacin edad sea/edad talla al inicio del tratamiento, la talla al final del tratamiento, y el incremento de la talla despus de la finalizacin del tratamiento con anlogos(24). Estos autores recomiendan la suspensin de la terapia con anlogos en las nias con una edad sea de 11 aos. En nias cuyos signos puberales se han iniciado despus de los 8 aos de edad, los anlogos de GnRH no muestran eficacia para mejorar la talla final. En dos estudios randomizados, la talla final en nias con pubertad de comienzo tardo, a los 7,5-8,4 aos u 8,4 a 10 aos era similar tanto en las nias tratadas como en las no tratadas(25). Los pacientes con PPC debida una lesin neurgena, presentan un mal pronstico de talla adulta por la posible existencia de un dficit

de GH. El tratamiento con anlogos de GnRH y GH podra mejorar el potencial de talla adulta(26). TRATAMIENTO DE LA PUBERTAD PRECOZ PERIFRICA Los anlogos de GnRH son ineficaces en el tratamiento de la pubertad precoz perifrica, por lo que se utilizan otros frmacos(27): 1. Bloqueadores del receptor de los andrgenos: Acetato de ciproterona. Espirolactona. Flutamida. Tamoxifeno. 2. Inhibidores de la aromatasa: Testolactona. Anastrozol. 3. Ketoconazol. 4. Acetato de medroxiprogesterona. Sndrome de McCune-Albright La medroxiprogesterona se ha utilizado para la supresin de la esteroidognesis gonadal, y parece modificar la recurrencia de los quistes ovricos, aunque su efecto sobre la talla final es escaso y sobre las lesiones seas, nulo. La testolactona(28), un inhibidor de la enzima aromatasa que convierte la testosterona y androstendiona en estradiol y estrona, bloquea la sntesis de estradiol y disminuye el ritmo de maduracin sea. Se ha demostrado eficaz en el tratamiento a corto plazo, con desaparicin de las menstruaciones, disminucin del volumen ovrico y descenso de los niveles de estradiol y estrona. Los niveles de gonadotropinas durante el tratamiento aumentan a niveles prepuberales normales. Los efectos secundarios son el dolor abdominal y la diarrea. El anastrozol es un inhibidor de la aromatasa de tercera generacin, muy potente, que podra ser un tratamiento futuro en estos pacientes, pero son necesarios ms estudios para confirmar sus efectos(29). El tamoxifeno, un antiestrgeno no esteroideo, es tambin eficaz en este cuadro clnico, con desaparicin de las menstruaciones, falta de progresin de los caracteres sexuales secundarios, disminucin del tamao del tero y de los ovarios, as como de los niveles de estradiol(30). Testotoxicosis La combinacin de testolactona (inhibidor de la enzima aromatasa) asociado a espironolactona parece ser un tratamiento seguro y efectivo(31). El ketoconazol, un antimictico con efecto bloqueante de la 17-20 liasa, se ha utilizado tambin, aunque la experiencia es limitada. Resumiendo, la pubertad precoz en la infancia requiere un amplio diagnstico diferencial que debe ser efectuado por pediatras entrenados. En el momento de plantearse el tratamiento hay que valorar la afectacin del pronstico de talla final y la problemtica psicosocial que supone la enfermedad. Dependiendo de la etiologa de la pubertad pre-

35

coz, realizaremos una terapia selectiva con un control adecuado, tanto desde el punto de vista clnico como de los estudios complementarios. BIBLIOGRAFA
1. Schoevaart CE, Drop SL, Otten BJ, Slijper FM, Degenhart HJ. Growth analysis up to final height and psychosocial adjustement of treated and untreated patients with precious puberty. Horm Res 1990;34:197-203. Tato L, Savage MO, Antoniazzi F, Buzi F, Di Maio S, Oostdijk W et al. Optimal therapy of pubertal disorders in precious/early puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 2001;14(suppl 2):985-95. Palmert MR, Mahin HV, Boepple PA. Unsustained or slowly progressive puberty in young girls: initial presentation and long-term follow-up of 20 untreated patients. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:415-23. Knobil E. The neuroendocrine control of the menstrual cycle. Rec Prog Horm Res 1980;36:571-92. Lahlou N, Carel JC, Chaussain JL, Roger M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GnRH agonists: clinical implications in pediatrics. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:723-37. Huirne JA, Lambalk CB. Gonadotropin-releasing-hormone-receptor antagonists. Lancet 2001;358:1793-803. Muoz MT. Pubertad precoz. An Esp Pediatr 1997;supl 102:43-8. Carel JC, Lahlou N, Jaramillo O, Montanbn V, Teinturier C, Colle M et al. Treatment of central precocious puberty by subcutaneous injections of leuprolerin 3-month depot (11,25 mg). J Clin Endocrinol Metab 2002;87: 4111-6. Pucarelli I, Segni M, Ortore M, Moretti A, Iannaccone R, Pasquino AM. Combined therapy with GnRH analogues plus growth hormone in central precocious puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13(suppl 1): 811-20. Kempers MJ, Otten BJ. Idiopathic precocious puberty versus puberty in adopted children: auxological response to gonadotropin-releasin hormone agonist treatment anf final height. Eur J Endocrinol 2002;147:609-16. Casorla F, Codner E. Pubertad precoz y adelantada. En: Argente J, Carrascosa A, Gracia R, Rodrguez F, eds. Tratado de Endocrinologa en la infancia y la adolescencia. Barcelona: Doyma 2000;862-81. Antoniazzi F, Zamboni G, Bertoldo F, Lauriola S, Mengarda F, Pietrobelli A et al. Bone mass at final height in precious puberty after gonadotropin-releasing hormone agonist with and without calcium supplementation. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1096-101. Unal O, Berberoglu M, Evliyaoglu O, Adiyaman P, Aycan Z, Ocal G. Effects of bone mineral density on gonadotropin releasing hormone analogs used in the treatment of central precious puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 2003;16:407-11. Salerno M, Di Maio S, Tenore S. Monitoring therapy for central precocious puberty. Pediatrics 2002;110:1255. Lee PA. Central precious puberty: an overview of diagnosis, treatment, and outcome. Pediatr Endocrinol 1999;28:901-18. Kelnar CJ, Stanhope R. Height prognosis in girls with central precious puberty treated wit GnRH analogues. Clin Endocrinol 2002;56:295-6.

2.

3.

4. 5.

6. 7. 8.

9.

10.

11.

12.

13.

14. 15. 16.

17. Adan L, Chemaitilly W, Trivin C, Brauner R. Factors predicting adult height in girls with idiopathic central precious puberty: implications for treatment. Clin Endocrinol 2002;56:297-302. 18. Heger S, Partsch CJ, Sippel WG. Long-term outcome after depot gonadotropin-releasing hormone agonist treatment of central precocious puberty: final height, body proportions, body composition, bone mineral density, and reproductive function. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4583-90. 19. Partsch CJ, Heger S, Sippell WG. Management and outcome of central precocious puberty. Clin Endocrinol 2002;56:129-48. 20. Feuillan PP, Jones JV, Barnes K, Oerter-Klein K, Cutler CB Jr. Reproductive axis after discontinuation of gonadotropin-releasing-hormone analog treatment of girls with precocious puberty: long term follow-up comparing with hypothalamic hamartoma to those with idiopathic precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:44-9. 21. Mul D, Oostdijk W, Otten BJ, Rouwe C, Jansen M, Delemarse-van de Waal HA et al. Final height after gonadotropin releasing hormone agonist treatment for cenral precocius puberty: the Ducht experience. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13(suppl 1):765-72. 22. Parsch CJ, Heger S, Sipell WG and the German Decapeptil Study Group. Treatment of central precocious puberty. Lessons from a 15 years prospective trial. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:747-58. 23. Antoniazzi F, Arrigo T, Cisternino M, Galliazi F, Bertelloni S, Pasquino AM et al. End results in central precocious puberty with GnRH analogs treatment: the data of the Italian Study Group for physiopathology of puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:773-80. 24. Carel JC, Roger M, Ispas S, Tondu F, Lahlou N, Blumberg J et al. Final heoght after long-term treatment with triptorelin slow release for central precocious puberty: importance of statural growth after interruption of treatmnet. French Study Group of Decapeptil in Precocious Puberty. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1973-8. 25. Cassio A, Cacciari E, Balsamo A, Bal M, Tasssinari D. Randomised trial of LHRH analogue treatment on final height in girls with onset of puberty aged 7,5-8,5 years. Arch Dis Child 1999;81:329-32. 26. Pucarelli I, Segni M, Ortore M, Moretti A, Iannaccone R, Pasquino AM. Combined therapy with GnRH analog plus growth hormone in centrla precocious puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13(suppl 1):811-20. 27. Eugster EA, Pescovitz OH. Advances in the treatment of precocious puberty. Expert Opin Investg Drugs 2001;10:1623-30. 28. Albers N, Jorgens S, Deiss D, Hauffa BP. McCune Albright syndrome. The German experience. J Pediatr Endocrinol Metab 2002;15:897-901. 29. Roth C, Freiberg C, Zappel H, Albers N. Effective aromatase inhibition by anastrozole in a patient with gonadotropin-independent precocious puberty in McCune Albright. J Pediatr Endocrinol Metab 2002;15:945-8. 30. Eugter EA, Shanker R, Feezle LK, Pescovitz OH. Tamoxifen treatment of progressive precocious puberty in a patient with McCune Albright syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab 1999;12:681-6. 31. Laue L, Kenigsberg D, Pescovitz OH. Treatment of familial male precocious puberty with spironolactone and testolactone. N Engl J Med 1989;320:496502.

36