MECANISMO DE ACCIN DE LOS FRMACOS El frmaco no crea nada nuevo, slo activa o inhibe lo que encuentra.

La accin farmacolgica es aquella modificacin o cambio o proceso que se pone en marcha en presencia de un frmaco. Puede ser un proceso bioqumico, una reaccin enzimtica, un movimiento de cargas elctricas, un movimiento de ca 2+ a travs de las membranas... Da lugar a una modificacin observable, que es el efecto farmacolgico. El efecto farmacolgico es la manifestacin observable que parece despus de una accin farmacolgica. No hay efecto sin accin y cada accin comporta un efecto, pero nunca es 1 a 1. Ej: Salbutamol broncodilatador para los problemas asmticos. Se une a los receptores 2 adrenrgicos y es agonista. Estos receptores son estimulados por la adrenalina y el Salbutamol. El salbutamol es un mimtico de la adrenalina. El acoplamiento frmacoreceptor, pone en marcha un sistema de transporte inico que causa una dilatacin de los bronquios. El resultado observable es el efecto broncodilatador. Teofilina es un estimulante del SNC ms potente que la cafena a nivel respiratorio pero menos en el SNC. Acta sobre la permeabilidad del Ca 2+ y causa una relajacin de la fibra muscular lisa por la salida de Ca 2+. Da como efecto observable un efecto broncodilatador. Son dos acciones farmacolgicas diferentes que dan el mismo efecto. Ej: Isoprenalina es un estimulante adrenrgico sobre los receptores , 1 y 2. Tiene cierta accin broncodilatadora. Tambin puede dar una relajacin uterina. Una misma accin farmacolgica da efectos diferentes. cido acetilsaliclico su accin fundamental es por la inhibicin de la sntesis de Prostaglandinas. Acta sobre la agregacin plaquetaria, dolor y las prostaglandinas responsables de la contraccin uterina. Una disminucin en la presencia de prostaglandinas comporta la relajacin uterina. Diltiazem es un antiarrtmico porque bloquea los canales de Ca2+. Acta sobre la musculatura cardiaca pero tambin comporta una relajacin uterina. Son tres acciones farmacolgicas diferentes que dan un mismo efecto. La accin farmacolgica puede darse en cualquier nivel orgnico. El frmaco puede unirse a una molcula celular, Ej: frmaco antitumoral que se une al DNA. Tambin puede actuar sobre estructuras celulares, Ej: la penicilina acta directamente sobre la pared bacteriana. Tambin puede actuar a niveles superiores: sistema circulatorio. La organizacin da una respuesta a nivel del SNC. Tambin puede darse sobre todo el organismo. La respuesta tiene que ver con un comportamiento social. La respuesta se puede medir por el comportamiento social. La mayor parte del lugar de accin se sita a nivel de las molculas o estructuras moleculares. La selectividad de un frmaco es que los frmacos son relativamente selectivos. En general, un frmaco acta sobre receptores y sobre un punto determinado del organismo. Hay receptores en diferentes lugares del organismo, pero la accin del frmaco da diferentes acciones farmacolgicas. Los frmacos tienen normalmente diferentes acciones farmacolgicas que son interesantes desde el punto de vista farmacolgico y de las reacciones adversas. Para evitarlas se deberan tener frmacos muy selectivos y especficos. La reversibilidad implica que la accin que un frmaco da en un momento determinado no es siempre permanente. El frmaco que forma el complejo se desengancha despus de dar la accin, se metaboliza y se excreta.

El hecho de ser reversible hace que acabe la accin farmacolgica. Los frmacos antitumorales se enganchan al DNA y lo rompen. Es un hecho irreversible. El frmaco desaparece del organismo porque los macrfagos se comen las clulas con el DNA roto. Generalmente la accin farmacolgica es reversible. El umbral o estado inicial es que un frmaco da una accin farmacolgica contra un estado patolgico o fisiopatolgico existente a partir de una dosis concreta que implica esa accin farmacolgica. Por debajo de esta dosis, no hay ningn efecto. Se da una dosis y, a partir de un punto determinado, se observa efecto hasta que llega siempre a un efecto mximo alto. Siempre se observa en una accin ms efecto farmacolgico como resultado una respuesta farmacolgica. Para que se d la respuesta farmacolgica hay una dosis umbral, un efecto mximo alto, una curva semilogartmica y una curva sigmoidal. Para que se d la mitad del efecto mximo alto se debe dar la dosis efectiva 50 (DE50). El frmaco B necesita ms dosis que el frmaco A pero los dos llegan al mximo efecto. El frmaco A y el B son igual de efectivos, pueden desarrollar las mismas acciones, pero A es ms potente que B. A puede hacer el mismo efecto que B con menos dosis. A + R AR La potencia es el equivalente a la afinidad. A y B tienen diferente potencia o afinidad pero la misma efectividad o eficacia. B no es igual de efectivo que A. En cambio los dos salen del mismo punto y son igual de afines. La respuesta aparece en el mismo momento. La pendiente de la curva indica que modificaciones de dosis pequeas segn la pendiente, pueden dar respuestas farmacolgicas ms o menos grandes. El margen teraputico de la dosis eficaz a dosis txica es muy pequeo en los frmacos con mucha pendiente. La relacin entre la aparicin de la accin y llegar al mximo ser muy pequea en las pendientes elevadas. Los mrgenes estrechos implican un riesgo y los mrgenes amplios implican ms seguridad. Los mrgenes amplios implican que hay ms dosis en el organismo para que pueda dar otros problemas. Ej: la anestesia tiene una pendiente muy pronunciada y si no se controla el punto del sueo, puede dar problemas. La pendiente indica los mrgenes de accin farmacolgica. Hay dos formas bsicas de evaluar la dosis respuesta porque se pueden valorar parmetros fisiolgicos continuos. Hay una disminucin y un crecimiento continuo. Hay efectos farmacolgicos que no se pueden valorar de forma continua. Si el parmetro es continuo, siempre se valoran mediante una curva (forma continua). Cuando se evalan parmetros no continuos, se representa mediante la forma cuntica. Consiste en que cuando la respuesta observada no tiene una forma que va aumentando o disminuyendo progresivamente, se evala si se produce o no (todo o nada). Ej: tasa de letalidad de un frmaco.

Hay una representacin de frecuencias. A partir de una dosis ya no se puede evaluar. Normalmente, a partir de una dosis se llega al mximo y no se encuentran diferencias. Llegan a un efecto mximo alto cuando todos los animales responden. Las acciones farmacolgicas se dan en dos tipos de lugar o estructuras: -Estructuras funcionales especficas lugares que se encuentran en los organismos de los seres vivos donde el frmaco se une para poder desarrollar la accin farmacolgica. Son los receptores farmacolgicos y los enzimas. El frmaco sin ellos no puede desarrollar su accin farmacolgica. El complejo frmaco-receptor o frmaco-enzima es el que activa la accin farmacolgica. -Estructuras funcionales no especficas indican que es el frmaco por s solo quien da una respuesta farmacolgica. Un receptor farmacolgico es una molcula (generalmente protenas regidas por el cdigo gentico que pueden estar asociadas a lpidos) que se encuentran sobretodo en los receptores de membrana. Los receptores tienen estructuras que permiten que el frmaco se acople a l, formando un complejo frmaco-receptor que es quien hace la accin farmacolgica. Se habla de esta relacin como una llave (frmaco) y una cerradera (receptor). El receptores es especfico para un tipo de molcula. Esta molcula de protena se acopla en un tipo y familia de frmaco y tiene cierta especificidad y reversibilidad. El enlace frmaco-receptor es un enlace dbil (fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrgeno) y se pueden hacer reversibles. El receptor tiene diferentes puntos de anclaje donde se engancha el frmaco. Implica que los frmacos son mimticos de molculas endgenas, porque si no, no se enganchan al receptor. Pueden haber varios lugares de unin al frmaco dentro del receptor. Cuando el frmaco est acoplado al receptor puede pasar: -Que se abra un canal inico que provoque cambios de cargas, cambios de potenciales.... -Que el complejo frmaco-receptor se encuentre de forma inactivada y una molcula lo active. Ej: adenilciclasa es la responsable de formar AMPc. -Que el frmaco penetre y se acople al DNA formando un complejo y estimule la lectura del cdigo gentico y forme mRNA y despus sntesis de protenas. stas son las acciones farmacolgicas. Las respuestas farmacolgicas que se dan son los efectos. Langley hizo estos estudios. Se crea que se consegua una respuesta de 30 cuando se ocupaban 30 receptores. La respuesta farmacolgica era resultado de la ocupacin de los receptores. El efecto sera igual a la concentracin que tuvieran de complejos frmacoreceptor. Esta teora no cuadraba porque los frmacos no son igual de eficaces. Cuando el frmaco se une al receptor, se abre la va y el canal. No todos los complejos frmaco-receptor son igual de eficaces. Se volvi a reformular: Efectos farmacolgicos = [F R] son las caractersticas del frmaco que hacen que un frmaco sea ms o menos efectivo. Es la actividad intrnseca del frmaco y fue definido por Clark. Se pueden definir diferentes tipos de frmacos para un mismo receptor:

Frmacos agonistas son aquellos que son capaces de llegar a la misma respuesta que el sistema es capaz por s solo. Ej: si una fibra muscular se estira al mximo. Ej: sustancias endgenas. Son especficos. = 1 (mximo del sistema). Frmacos agonistas parciales por mucho que ocupen todos los receptores, no son eficaces para conseguir la mxima respuesta del sistema. No se consigue llegar nunca al efecto mximo del sistema. Se da cuando < 1 (inferior al mximo del sistema). Frmacos antagonistas son molculas que se unen al receptor pero no pueden desarrollar ningn efecto o accin farmacolgica. Molesta para que no entren otros frmacos. Tiene una = 0 Estos tres tipos pueden tener ms o menos afinidad por el receptor. Pueden hacer posible que se acoplen los tres al receptor. El agonista parcial puede ser ms afn que el agonista o al revs. La afinidad (rapidez para acoplarse) puede ser igual o diferente en los 3. La eficacia (en agonistas es mxima, en agonistas parciales es ms o menos y en antagonistas es nula) y la afinidad son independientes. Los receptores de un sistema con las dosis habituales casi nunca se ocupan al completo. Hay receptores reserva. No necesariamente se tienen que ocupar todos los receptores del sistema. El efecto mximo alto se consigue dejando receptores de reserva. La relacin dosis-respuesta es el complejo frmaco-receptores pero actuando la actividad intrnseca. La respuesta farmacolgica depende de la concentracin del complejo frmacoreceptor, pero interviene la actividad intrnseca que hace que haya frmacos ms efectivos que otros. La relacin entre el nmero de receptores y la actividad intrnseca es la respuesta del frmaco. Aunque pueden existir receptores libres siempre, la respuesta tiene que ver con el nmero de receptores ocupados. Ms receptores ocupados, ms respuesta farmacolgica. Cuando intervienen los receptores es la forma ms normal de respuesta farmacolgica. Tambin puede pasar que la respuesta farmacolgica tenga que ver con las veces que un receptor se ocupa y desocupa teora de la intensidad. Implica que cada vez que el frmaco se une al lugar donde est el receptor, pasa un impulso. El frmaco se retira despus. Cuantas ms veces salga y entre el frmaco con el receptor, ms Na + o K+ pasar. Implica que cuanto ms dbil y reversible sea la accin, mejor. Si se trata de un enlace ms fuerte, ms dificultades tiene el frmaco para irse y la respuesta es mejor. En los enzimas, el mecanismo de funcionamiento del frmaco con un enzima es igual que el mecanismo del frmaco ms receptor. El enzima necesita un sustrato, que es el frmaco. Hay unas reacciones y el frmaco ocupa algn lugar del sustrato y acta como sustrato. Hay frmacos que son ms afines que otros teora de la afinidad. El frmaco juega el mismo papel que el sustrato y sustituye el sustrato endgeno. En los enzimas sustrato, es difcil que una reaccin enzimtica est aislada. Muchas veces una reaccin enzimtica en cadena puede tener factores limitantes. La respuesta farmacolgica esperada en un proceso enzimtico, muchas veces no depende de que se aumente la dosis (a ms dosis, ms respuesta y productos) porque pueden haber factores limitantes que evitan observar el efecto mximo alto.

Los frmacos agonista hacen el efecto maximal del sistema. El frmaco agonista puede estar en concentraciones ptimas y no dar respuesta. Productos resultantes de la reaccin enzimtica pueden inhibir la reaccin farmacolgica. Se ha observado que las molculas con carbonos unidos a 4 radicales diferentes son ismeros formas D o formas L. Los ismeros tienen comportamientos farmacolgicos diferentes. Si el efecto es vasodilatador, los dos ismeros sern vasodilatadores, pero las molculas con diversidad ptica son entre ellas ms o menos potentes, desde el punto de vista beneficioso o txico. Se puede encontrar que cuando se administre un frmaco de forma dextrgira, haya una toxicidad, pero con la forma levgira puede que sea ms txica con la misma dosis. La mayor parte de estas molculas se usan en clnica en la forma racmica (50% de cada). La respuesta farmacolgica que observamos es el resultado de la respuesta farmacolgica de las dos molculas asociadas. Los enzimas son ms sensibles a la aceptacin de diferentes molculas. Son ms marcadas. Se intenta aislar los dos ismeros y se estudia la actividad farmacolgica con estos efectos y cuando se encuentra la ms efectiva y menos txica, se usa el ismero aislado. Los ismeros son muy inestables y hace que sea difcil su sntesis y su caducidad. Los ismeros son en estructura idnticos, pero se acoplan de forma diferente a los receptores y tienen ms dificultad para acoplarse a los enzimas dependientes del ismero. Estas dos molculas tienen diferentes afinidades y potencias y diferentes eficacias que pueden estar relacionados con diferente toxicidad. Normalmente el ms activo, es el ms txico. ACTUACIN DE LOS FRMACOS SOBRE ESTRUCTURAS FUNCIONALES NO ESPECFICAS Para que el frmaco acte sin acoplarse, la molcula debe tener unas caractersticas fsico-qumicas que hagan que una molcula pueda tener actividad por s misma. La actividad tensoactiva (Ej: de los jabones sobre las grasas) consiste en unirse a algunos componentes de la membrana y cambiar la tensin superficial. Ej: antibiticos, antifngicos, antispticos... Llegan a la membrana o pared del hongo o bacteria, se unen a estas estructuras y se unen a los esteroles de las membranas de las clulas de los microorganismos. Cambia la tensin superficial y rompe la membrana. Los frmacos que actan sobre superficies lipdicas la membrana tiene una bicapa lipdica que el frmaco debe atravesar. El frmaco llega a estas membranas, las atraviesa y esta alta liposolubilidad hace que tengan afinidad por las zonas lipdicas. Cuando entra una molcula, se desestabiliza la configuracin de la membrana plasmtica. Puede haber un canal que permita el paso de cationes o aniones a travs de l. Permite la llegada y salida de estmulos y permite una respuesta nerviosa. Las clulas que tienen los frmacos enganchados a los lpidos no dan respuesta porque tienen diferente polaridad. Estas molculas son muy liposolubles y se colocan en la membrana y permiten el cambio de conformacin y evitan que sea permeable a los estmulos. Frmacos que actan por la carga elctrica hay funciones celulares regidas por clulas cargadas elctricamente. Ej: heparina para funcionar como anticoagulante lleva grupos SO4 (sulfatos) que le dan la capacidad anticoagulante. Esta capacidad puede ser inhibida por molculas que disminuyan este punto elctrico. Ej: protemina puede

formar puentes inicos con esta carga elctrica. Hay una unin y bloqueo de la capacidad de la heparina. Acta como anticoagulante. Ej: despus de una operacin quirrgica se suministra heparina para no formar trombos. Frmacos que actan por sus propiedades osmticas son molculas con capacidad de retener agua. Se enganchan agua y retienen agua. En el intestino la retienen y no permiten que se reabsorba, humidificando las heces y actuando como laxante. Tambin pueden actuar en el rin y atrapar el agua de la orina en la nefrona y que no se permita que se reabsorba porque retiene el agua y acta como diurtico. Ej: manitol. Frmacos que son agentes quelantes se enganchan de forma casi irreversible y forman un enlace covalente. Es clsico de frmacos antitumorales (txicos celulares). El frmaco llega dentro de la clula, busca el DNA y se une. El DNA no se puede duplicar ni leer y evitan que esta clula sea viable y muere. Se enganchan formando enlaces covalentes. Cuando las molculas se enganchan a los metales se usan en intoxicaciones para el cobre. Ej: penicilamina que forma enlaces con el cobre y se excreta. Ej: desferrioxiamina se engancha al hierro y permite la excrecin. El hierro se excreta de forma normal por la descamacin de los epitelios. MECANISMOS DE TRANSDUCCIN DE LAS SEALES FARMACOLGICAS Los seales se transducen: Cuando el frmaco se une al receptor y este complejo controla directamente el canal inico. El complejo frmaco receptor abre un canal que permite que circulen iones (sobretodo Ca2+ y Na+). La membrana se despolariza o hiperpolariza y da el efecto celular. Ej: receptores de Acetilcolina puede contraer la placa motora por los receptores nicotnicos. El frmaco se une al receptor y hace de sustrato para un enzima y fosforilizan protenas. Pueden dar como resultado un efecto celular (disminucin del azcar circulante), gnesis de glucosa o glucgeno a nivel del hgado. Muchas de estas reacciones estn unidas a un frmaco y este complejo acta activando la fosforilacin. El frmaco acta como sustrato y facilita la fosforilacin de protenas. El frmaco circula por sangre, llega a las clulas y penetra. Muchas veces circulan por la sangre unidos a protenas transportadoras, pero cuando estn unidos no pueden atravesar las membranas. Se tienen que separar para poder atravesar membranas y llegar a citoplasma. Este frmaco que es mimtico a hormonas hace que dentro el citoplasma haya otras protenas. Algunas veces pueden funcionar solos y llegar a la membrana del ncleo y, si est solo, la atraviesa, pero si est unido, debe liberarse siempre para poder atravesarla. Frecuentemente estn unidos a protenas transportadoras para moverse. El frmaco busca el lugar especfico de la cromatina nuclear que le toca y se engancha. El receptor de este frmaco es el DNA. Pone en marcha la sntesis de mRNA y estimulan todo el proceso que conduce a una sntesis proteica. Aparece un mRNA que lleva la accin del frmaco sobre la cromatina y se sintetizan unas protenas con caractersticas determinadas. Esta protena sale e la clula y va hasta donde debe actuar. El frmaco penetra en el ncleo y all funciona el receptor. Hay una clula donde se produce la accin y despus la hormona que se sintetiza va a las zonas donde actan para producir efectos sobre las clulas. Hay un mecanismo de cascada donde interviene la clula inicial de accin y la clula efectora que hace la accin farmacolgica. Sobretodo se dan en los procesos sexuales.

Hay clulas donde se hace la accin farmacolgica y otras donde se produce el efecto farmacolgico. Tarda bastante tiempo en observarse el efecto. Sobretodo ocurre en el sistema hormona / gen. Otro mecanismo por el que funcionan los receptores farmacolgicos son los mensajeros secundarios Hay un receptor donde llega un frmaco que se une e inicialmente hace que un enzima que se encuentra en la membrana desactivado, se active y se tiene automticamente un enzima activado. Pasa el ATP a AMPc. Se forma AMPc y se activan los mecanismos celulares donde interviene el AMPc. El AMPc activa las protenas quinasas que dan la respuesta biolgica. El proceso del mensajero secundario es que el frmaco da su receptor y despus hay un AMPc que da la respuesta. El mensajero secundario es el intermediario del AMPc. Intervienen dos molculas bsicas: frmaco o sustancia endgena que ponen en marcha el proceso y AMPc. Este sistema est controlado y marcado por la protena G. En el complejo frmaco-receptor, para que d accin farmacolgica, debe intervenir la protena G. Es una protena muy larga y con muchos puntos de anclaje dentro de la membrana celular. Tiene 3 subunidades: , y . La subunidad y le sirven de anclaje. La subunidad interviene en el proceso de activacin o deformacin del complejo frmaco-receptor. La subunidad forma el triplete frmaco-receptor-protena, que activa el GTP y lo convierte en GDP. Produce energa que permite activar la protena diana o el enzima que hace el resto del proceso. La protena G es vital para activar los sistemas de respuesta, porque cuando se forma el triplete se activan enzimas desactivados de la membrana que comienzan la cadena posterior de AMPc. El sistema frmaco-receptor-protena que activa diferentes enzimas dianas tiene 4 sistemas bsicos: adenilciclasa, guanililciclasa y fosfolipasas C y A. Estn inactivados y segn el frmaco que llegue, se une a la protena G y har su funcin. Estos 4 enzimas son los que repercuten sobre otra cadena con el mensajero secundario. Cada mensajero secundario rige diferentes sistemas. Adenilciclasa AMPc Activa las protenas quinasas. Guanililciclasa GMPc activa las protenas quinasas. Fosfolipasa C Inositol activan canales que liberan hormonas. Fosfolipasa A DAG activa fundamentalmente los canales de Ca2+ y da contracciones. Frmaco+receptor+protena GEnzimas dianamensajero secundariocadena de reacciones RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G Receptores muscarnicos Acetilcolina. Adrenoreceptores a1, a2, b1, b2 adrenrgicos. Receptores de dopamina SNC Receptores de serotonina relacionados con el dolor. Receptores opiceos relacionados con la morfina. Receptores de muchos pptidos relacionados con el dolor. Receptores de purinas unidos al sistema inmunolgico. En el mismo sistema se pueden ver diferentes respuestas segn el mensajero secundario. Como ms complicada es una cadena desde que empieza la respuesta farmacolgica hasta que se da el efecto biolgico, ms posibilidades tiene de intervenir con

otras sustancias. Es importante sobretodo porque cuando se administra teraputicamente puede haber ms de una patologa. La presencia de dos frmacos en el organismo puede causar interacciones entre ellos y no funcionar bien. Cuanto ms complicado sea el proceso, ms fcil es que se den interacciones.