Umbral Cientfico Fundacin Universitaria Manuela Bertrn umbralcientifico@umb.edu.

co ISSN: 1692-3375 COLOMBIA

2003 Ruth M. Snchez NUEVAS TENDENCIAS EN INMUNOTERAPIA PARA EL CNCER DE PRSTATA MINIREVIEW Umbral Cientfico, diciembre, nmero 003 Fundacin Universitaria Manuela Beltrn Bogota, Colombia pp. 42-47

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Ruth M. Snchez*

RESUMEN
La inmunoterapia es actualmente investigada como tratamiento en pacientes con cncer de prstata recurrentes sintomticos, cuya nica manifestacin es la presencia de niveles elevados de antgeno prosttico especfico (APE). Se han explorado algunos avances en inmunizacin activa contra antgenos hallados en clulas cancergenas. La identificacin de protenas expresadas en cncer de prstata, incluye el antgeno prosttico-especfico (APE), la fosfatasa cida prosttica (FAP), y el antgeno prosttico especfico de la membrana (PEM), que se han utilizado como blancos inmunolgicos para inmunoterapia. De otra parte, las innovaciones en genmica y protemica podran ayudar en la identificacin de blancos inmunolgicos. Estudios en inmunoterapia ya han mostrado evidencia, no solo de inmunogenicidad sino de eficacia clnica tambin y estudios futuros podran estar todos dirigidos a capitalizar estos hallazgos.

profilaxis, etc. Con ayuda de las ciencias bsicas se busca estudiar los mecanismos de la gnesis del tumor, la bases moleculares del reconocimiento de antgenos asociados al tumor y las interacciones de las clulas con el antgeno y su presentacin a las clulas efectoras. (Wolchok J.D. 2003)

Durante varias dcadas se han hecho avances significativos en la comprensin de los mecanismos inmunolgicos de las clulas y de las molculas implicadas en interacciones de antgeno - husped en seres humanos; es as como en los ltimos aos se han estudiado las interacciones entre las clulas del sistema inmune y las clulas de cncer, encontrando varios antgenos del tumor y sus epitopes que son

reconocidos por los linfocitos T citotxicos y las natural killer. As mismo, clulas y se han desarrollado los mtodos que permiten el uso de tales clulas en inmunologa clnica e inmunoterapia. (Solovin S.F. 2003.) En el campo de la inmunologa clnica e inmunoterapia se han venido

se ha caracterizado el antgeno especializado que se presenta a las

INTRODUCCIN
El cncer de prstata sigue siendo incurable y el poder determinar si el propio sistema inmune del cuerpo puede controlar o suprimir los tumores es un concepto que se ha considerado muy importante. En el campo de la inmunologa, se han introducido numerosas estrategias clnicas de inmunoterapia, que en este momento se estn utilizando en la terapia oncolgica. Todos estos estudios proporcionan diversas opciones desde los hallazgos previos al tumor hasta nuevas opciones en el tratamiento,

utilizando las vacunas, que como se sabe son productos biolgicos constituidos por microorganismos vivos atenuados o muertos, o por productos derivados de ellos que inoculados en un husped, estimulan en aquel un estado de inmunidad especfica que le permite resistir a las infecciones que este microorganismo causa en forma natural. (Rojas W. 2001). Las vacunas contienen solamente algunas de las muchas sustancias que se necesitan para reproducir la respuesta inmune, estas por si solas no pueden causar la infeccin. Existen vacunas vrales, bacterianas, muertas, vivas, orales etc. Y las vacunas de ADN.

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La inmunizacin con cidos nucleicos se ha investigado como inmunoterapia para las enfermedades infecciosas as como para tratar diferentes tipos de cncer. En este acercamiento, vectores de expresin del antgeno se inoculan directamente en el anfitrin, que transfectado a las clulas se convierten en una fuente de produccin del antgeno. La inmunizacin con vacunas de ADN supera muchos de los obstculos conocidos en estudios anteriores de inmunizacin con otro tipo de vacunas. (Meidenbauer N., 2000). Esta estrategia de inmunizacin con ADN nos muestra cmo construcciones de ADN que codifican para un inmungeno especfico en el anfitrin, se convierten en la fuente in vivo para la produccin del antgeno. La identificacin de los antgenos expresados por el tejido de la prstata y/o el cncer de prstata que son reconocidos por los linfocitos T, crea oportunidades para el desarrollo de avances inmunoteraputicos a este nivel, incluyendo vacunas contra el tumor. (Fong L., 2003). Con esta revisin se pretende repasar el estado actual del conocimiento de nuevos tratamientos del cncer de prstata y lograr una mejor comprensin de las bases inmunolgicas que puedan conducir a inmunoterapias eficaces para este tipo de cncer.

hacen del cncer de prstata un candidato ideal para inmunoterapia. La identificacin de protenas expresadas en cncer de prstata, incluye el antgeno prosttico-especfico (APE), la fosfatasa cida prosttica (FAP), y el antgeno prosttico especfico de la membrana (APEM), que se han utilizado como blancos inmunolgicos para inmunoterapia. (Fong L. 2003). El antgeno prosttico especfico (APE) es una glicoprotena secretora comnmente expresada por las clulas epiteliales prostticas y se encuentra en niveles elevados en el suero de hombres con cncer de prstata. La identificacin de los epitopes especficos de la clula T dentro de la secuencia de codificacin del APE ha conducido al desarrollo de varias estrategias de vacunas que apuntan el APE como un candidato para este tipo de tratamiento contra el cncer de prstata. Dentro de estas estrategias se ha incluido la identificacin de los eptopes antgeno especficos del APE humano, estudios con clulas dendrticas pulsadas con APE, virus y combinaciones de diversos vectores. (Horing H., 2002) Investigaciones adicionales buscan manipular la respuesta inmune anti - APE con citoquinas, molculas coestimuladoras y otros agentes de modulacin de la respuesta inmune para mejorar la eficiencia teraputica de estas vacunas. Estudios con animales han establecido la viabilidad y la seguridad para

MARCADORES EN CNCER DE PROSTATA

El cncer de la prstata es el tumor ms comn en hombres mayores de 50 aos; existen pocas opciones de tratamiento disponibles una vez que el tumor llega a ser refractario a los tratamientos hormonales. La presencia de varias molculas rgano especficas que puedan servir como inmungenos o blancos de un ataque inmune, la naturaleza no esencial de la glndula de la prstata, el porcentaje de daos substanciales despus del tratamiento del tumor primario, y la carencia de una quimioterapia eficaz para la enfermedad metastsica

muchos de estos agentes, en la actualidad se realizan ensayos clnicos que buscan evaluar las respuestas inmunolgicas y clnicas de estas vacunas. Se necesita desarrollar ensayos clnicos en busca de las rutas de administracin de vacunas de APE para definir la etapa, el estado clnico ptimo para la vacunacin en pacientes con cncer de prstata o personas con alto riesgo de desarrollar la enfermedad. (Horig H., 2002).

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AVANCES EN INMUNOTERAPIA
La inmunoterapia en el cncer busca producir o aumentar la capacidad del cuerpo para montar una respuesta inmune efectiva contra el tumor. Hoy en da se han dado resultados alentadores en carcinomas de clulas renales, melanomas, prstata etc. Actualmente se est investigando el uso de esta tcnica con tratamiento para los pacientes con cncer sintomtico recurrente de prstata que presentan niveles altos de antgeno prosttico especfico (APE). (Salgaller., 1998) Recientes publicaciones sobre el uso de una vacuna de ADN que posee el gen que codifica para APE humano, han demostrado que se produce una respuesta inmune del anfitrin contra las clulas productoras del APE. Estas vacunas estn formadas por plsmidos de ADN que contiene un gen que codifica el antgeno especfico, el promotor y todas las secuencias de ADN necesarias para hacer posible la expresin del antgeno en las clulas trasnfectadas. Este nuevo acercamiento Kim J. Desarroll un constructo de vacuna de ADN que codifica para el APE humano, por clonacin de ADN complementario (cADN), introdujeron el gen que codifica para el APE en un vector de expresin de mamfero bajo el control de un promotor de citomegalovirus CMV; investigaron y prometedor puede generar todos los tipos de inmunidad deseada: anticuerpos, linfocitos T citotxicos (CTL), linfocitos T helper etc. La inyeccin de un plsmido de ADN que codifica un xeno-antgeno de diferenciacin APEM (antgeno prosttico especfico de membrana) es un medio potente para inducir una respuesta de anticuerpos y de linfocitos T, que de otra manera, estas protenas pobremente inmunognicas, por si mismas no podran producir. El uso de ADN xenognico - ADN humano APEM inyectado en ratn -ha demostrado ser un requisito absoluto para potenciar la tolerancia inmunolgica. En este momento se estn conduciendo estudios de este tipo en pacientes con cncer recurrente de prstata. (Wolchok J.D., 2003) Otros estudios, analizan la induccin de respuesta inmune y los perfiles de respuesta en Maccacus rhesus de la India, inmunizados con la vacuna Se observ una respuesta fuerte y persistente del anticuerpo contra APE proliferacin significativa de la clula T helper contra los epitopes del APE. Se identificaron cuatro epitopes dominantes del linfocito helper contra el APE usando peptidos sintticos con marcos abiertos de lectura. Adems la inmunizacin ADN del antgeno prosttico especfico APE, observando la induccin de la respuesta humoral APE especfica, as como la respuesta linfoproliferativa especfica en los especmenes vacunados.

Tambin se observ que las clulas estimulantes de linfocitos T del tipo Th1 que los animales los exmenes realizados: diferenciales leucocitarios, pruebas qumicas hepticas y renales mostraron que la inmunizacin con ADN, no dio lugar presentaron muestras fsicas de toxicidad durante el perodo de observacin; adems, no se observ ningn efecto nocivo en el sitio de vacunacin. La seguridad y la inmunogenicidad son evidentes en la inmunizacin con ADN, sin embargo se sugiere una evaluacin adicional de esta estrategia de vacunacin. (Kim J.J. 2001)

produjeron niveles ms altos de interfern gama (IFN-y) y de citoquinas

inmunizados con el vector control. Por otra parte, segn los reportes de

a ningn efecto nocivo en los Maccacus inmunizados. Los Maccacus no

caracterizaron la inmunogenicidad de los casetes de expresin en inmunizacin fueron caracterizadas por ELISAS, proliferacin de linfocitos T y linfocitos helper y anlisis de cytometra de flujo.

ratones. Las respuestas inmunes APE- especficas inducidas in vivo por la

a los 180 das posteriores a la inmunizacin. Adems se produjo una

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con el plsmido de APE indujo una respuesta de linfocitos T citotxicos restringidas a linfocitos T CD8+ CMH clase I contra clulas blanco tumorales que expresan APE. (Kim J J. 1999) La vacuna JBT 1001 es usada como terapia para el cncer de prstata; consiste en una APE recombinante con lpido A introducido en liposomas. Pacientes con cncer de prstata fueron vacunados con JBT 1001 emulsificada con aceite mineral o con factores estimulantes de colonias de granulocitos macrofagos (GM-CSF) administrada localmente en el sitios de vacunacin. Se determino la frecuencia de clulas T APE reactivas en clulas mononucleares de sangre perifrica antes y despus de la inmunizacin, usando interferongamma (IFN-gamma) en ensayos de ELISPOT con clulas dendrticas autlogas (DC) como clulas presentadoras de antgenos. Estos ensayos demostraron que las vacunas basadas en APE inducen la respuesta de linfocitos T contra el APE humano. En este estudio se concluy que los pacientes vacunados con APE formado dentro de liposomas indujeron respuesta de clulas T en pacientes con carcinoma de prstata. La frecuencia de precursores de clulas T APE reactivas fue relativamente baja en la sangre de estos pacientes. Es de resaltar que la respuesta celular a APE fue mediada predominantemente por linfocitos T CD4(+) (Meidenbauer N, 2000). Tambin se han realizado estudios que buscan inducir inmunidad antitumoral, mediante el enriquecimiento de citoquinas en el cncer primario administrando una inyeccin intraprosttica de interleuquina leucocitaria, una mezcla de citoquinas naturales que incluye interleuquina-1beta (IL1beta), IL-2, factor estimulante de colonias granulocticas macrofagos, (GM-CSF), interfern gamma (IFN-gamma), y factor de necrosis tumoral alfa (TNF- alfa)- Otros estudios buscan un acercamiento utilizando Onco Vax-P, una vacuna que consiste en antgeno prosttico especfico recombinante encapsulado en liposomas y lpido A. Cuando es administrada

como emulsin o en asociacin con el bacilo Calmette - Guerin (BCG)/ cyclofosfamida, o GM-CFS con o sin IL2/cyclofosfamida, se interrumpe la tolerancia inmunolgica segn lo evidencia la generacin de inmunidad humoral y celular. Estos acercamientos han demostrado ser factibles y seguros; se estn probando en pacientes con enfermedad menos avanzada para determinar si la manipulacin del sistema inmune puede influenciar favorablemente en la clnica. (Harris D.T. 1999) Algunos tratamientos utilizan clulas dendrticas (C.D.), que son excelentes presentadoras de antgeno, se han realizado estudios donde se administran clulas dendrticas autlogas pulsadas con antgeno prosttico especifico de membranas HLA-A0201 (APEM) para el tratamiento de hombres con cncer de prstata con hormonorefractario. En este estudio los participantes se dividieron en cinco grupos, a los que se les administr infusiones de peptidos especficos de membranas solos (PEM-1 PEM-2); a otro grupo clulas dendrticas autlogas y al ltimo grupos clulas dendrticas pulsadas con PEM-P1, PEM - P2. No se observ ninguna toxicidad significativa y la reaccin inmune contra PEM-p2, fue detectada en pacientes HLA-A2+ infundidos con las C.D. pulsadas con PEM-P1 PEM-P2. En estos estudios se identificaron algunos respondedores parciales. La excelente tolerancia al tratamiento, la disminucin de los niveles de APE y las respuestas clnicas parciales en algunos pacientes sugieren que este tipo de terapia muestra un gran potencial en el tratamiento de cncer de prstata. (Salgaller M.L., 2003). La prstata representa un rgano funcional muy especfico crtico para la reproduccin pero no para la salud y la

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supervivencia del individuo. Entender la inmunogenicidad de los cassettes de inmunizacin ADN-APE ofrece la posibilidad de utilizar este antgeno asociado al tumor como blanco para la inmunoterapia. Estos estudios demuestran la capacidad del APE, como blanco inmuno especfico capaz de generar respuestas inmunes humorales y celulares in vivo indirecto.

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