FLAVONOIDES Y NEUROINFLAMACION

RESUMEN Los flavonoides son compuestos presentes en frutas, vegetales, y bebidas derivadas de plantas, por ejemplo: el vino, t, cacao, cerveza y jugo de frutas. El creciente inters en los flavonoides se debe a su amplia actividad farmacolgica. Recientemente, sus efectos benficos se han asociado como una alternativa en el tratamiento de las enfermedades Neurodegenerativas, como en la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson .

El potencial neuroprotector de los flavonoides se ha mostrado sobre dos mecanismos principales: el estrs oxidativo y la neuroinflamacin, a travs de modelos de muerte neuronal inducidos por el pptido Amiloide- (A), el cual juega un papel importante en la Alzheimer, y por la 6- hidroxidopamina (6OHDA) un modelo de Parkinson. Las evidencias indican que los flavonoides son capaces de mantener la integridad y funcionalidad de las neuronas, adems de prevenir el aumento en la produccin de las especies reactivas de oxgeno (ROS) y as como la peroxidacin de lpidos en el hipocampo de ratas. Por otra parte, los flavonoides tambin son capaces de bloquear la respuesta inflamatoria por medio de la inhibicin de la microglia, la actividad de los astrocitos y molculas pro-inflamatorias como la interleucina 1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral- alfa (TNF-) y la sintasa del xido ntrico inducible (iNOS). Estudios recientes indican que la ingesta de flavonoides mejora los procesos cognitivos, particularmente el aprendizaje y la memoria, asociado a la activacin de cascadas de sealizacin molecular que promueven la plasticidad sinptica y la neurognesis en regiones de inters cognitivo como el hipocampo y la corteza cerebral. De tal manera, se sugiere que los flavonoides presentan un papel importante en la proteccin del cerebro, adems de ser consideradoscomo una nueva estrategia farmacolgica que permita disminuir o prevenir el deterioro celular en los procesos neurodegenerativos que afectan

drsticamente a la sociedad senil.

Algunas especies de plantas elaboran compuestos polifenlicos conocidos como avonoides en los que guran diferentes grupos denominados: avanonas, avonas, avonoles, antocianinas e isoavonoides. Adems de dotar a las plantas rasgos fenotpicos como color, fragancia, sabor, resistencia contra radiaciones, plagas y enfermedades, los avonoides exhiben actividad anti-oxidante, anti-tumoral, anti-inamatoria, anti-microbiana y hormonal. Todos los avonoides son metabolitos secundarios provenientes de avanonas que a su vez derivan de chalconas generadas en la ruta fenilpropanoide.

En los aos recientes, existe una creciente cantidad de datos que se desprenden principalmente en estudios in vitro que apoya la idea de que los flavonoides dietticos ejercer efectos neuroprotectores a travs de la supresin de la neuroinflamacin mediada por ambas clulas microgliales y astrocitos, lo que conduce a la inhibicin de la apoptosis neuronal provocada por inflamatoria molculas y neurotoxinas.

Reportados mecanismos celulares de la accin antiinflamatoria flavonoides incluyen la inhibicin de citoquinas inflamatorias y la produccin de quimioquinas tales como TNF-, interleucinas y COX-2, la supresin de la expresin de iNOS y la liberacin de NO , la inhibicin de NADPH oxidasa y la subsiguiente liberacin de ROS, y aumento de antioxidante intracelular enzima piscina. Estos efectos parecen estar mediados por la capacidad de los flavonoides para modulan cascadas de sealizacin y factores de transcripcin que promueven la expresin de genes inflamatorios incluyendo MAPK, NF kappa B, STAT 1-, y 1-AP.

Actividad antioxidante. Los flavonoides pueden prevenir el inicio del clulas tumorales al actuar como antioxidantes naturales que evitan el dao del ADN celular causados por especies reactivas de oxgeno (EROs) o por agentes cancergenos y de esta forma previenen el inicio de la muerte celular. Los mecanismos a travs de los cuales ejercen su accin antioxidante es el resultado de una combinacin de sus propiedades quelantes de metales de transicin y secuestradoras de radicales libres (RL), as como de la inhibicin de actidades oxidasas como la lipooxigenasa (curcumina, silimarina), la

ciclooxigenasa (curcumina), la mieloperoxidasa, la NADPH oxidasa (quercetina y la rutina) y xantina oxidasa, evitando la generacin de especies reactivas de oxigeno (EROs) in vivo y la accin sobre enzimas que estn involucradas indirectamente en los procesos oxidativos, como la fosfolipasa A2 (PLA2) .

Existen evidencias de una cierta relacin entre la estructura y la actividad antioxidante de los flavonoides. Los flavonoides con sustituyentes dihidroxlicos en posiciones 3' y 4' en el anillo B son antioxidantes ms efectivos, efecto que es potenciado por la presencia eun doble enlace entre los carbonos 2 y 3, un grupo OH libre en la posicin 3 y 5, y un grupo carbonilo en la posicin 4.

La neurodegeneracin parece ser provocada por eventos multifactoriales, que incluyen el estrs oxidativo, la excitotoxicidad, la neuroinflamacin, los incrementos en hierro y / o agotamiento de antioxidantes endgenos . El estrs oxidativo se caracteriza por un aumento en los niveles de especies reactivas de oxigeno y de nitrgeno (ROS/RNS), que no alcanza a ser compensado por los sistemas de defensa antioxidantes que resulta en la disfuncin y la muerte celular. Un estado de estrs oxidativo, causa en la clula efectos txicos por oxidacin de lpidos, protenas, carbohidratos y nucletidos, lo cual produce acumulacin de agregados intracelulares, disfuncin

mitocondrial, excitotoxicidad y apoptosis . Estos eventos hacen totalmente vulnerable al sistema nervioso central (SNC) y finalmente se generan una serie de eventos que llevan su deterioro funcional. La oxidacin de lpidos est asociada con la disfuncin neuronal, debido a que la composicin lipdica de su membrana presenta un alto contenido de cidos grasos poliinsaturados con respecto al resto de las clulas del cuerpo humano. La peroxidacin de cidos grasos poliinsaturados en las membranas celulares, inicia un deterioro acumulativo de las funciones, disminucin en la fluidez, reduccin en el potencial electroqumico y el aumento de la permeabilidad de la membrana para diferentes iones, entre los que destaca el Ca2+ . El aumento en la concentracin de Ca2+ intracelular por periodos prolongados de tiempo activa proteasas, lipasas, endonucleasas y, adems activa a la sintasa de xido ntrico neuronal (iNOS), responsable de sintetizar al NO, el cual es una molcula importante en el progreso del estrs oxidativo que causa

degeneracin neuronal. El pptido A es uno de los factores implicados en el desarrollo de la Alzheimer y que influye en la formacin de ROS, RNS, la peroxidacin de lpidos, y la disfuncin neuronal .La quercetina es uno de los flavonoides con mayor potencial antioxidante.. Su capacidad antioxidante es de 4.7 mM, lo que resulta 5 veces mayor al demostrado por las vitaminas E (0.90 mM) y C (0.94 mM) [20]. La funcin antioxidante de la quercetina muestra efectos sinrgicos con la vitamina C. El cido ascrbico reduce la oxidacin de la quercetina de manera que combinado ste, le permite mantener sus funciones antioxidantes durante ms tiempo.

Las figuras 1 y 2 resumen las forma cmo actan los flavonoides en el proceso de prevencin y degeneracin

Figura 1. Mecanismo antioxidante y antiinflamatorio de los flavonoides en el SNC. Los mecanismos neuroprotectores de los flavonoides implican la capacidad de interactuar con la sealizacin neuronal y su potencial para inhibir los procesos de estrs oxidativo e inflamacin en el cerebro que conducen a la degeneracin neuronal. IFN: interferon gamma. IL1: interleucina 1 beta. TNFa: factor de necrosis tumoral alfa. NFkB: factor nuclear kappa B. iNOS: sintasa del xido ntrico inducible. NO: xido ntrico. O2 : ion superxido. ONOO- : peroxinitrito.

Figura 2. Principales vas de sealizacin que activan los flavonoides para promover los procesos de sobrevivencia neuronal. Los flavoniodes activan la va de las ERK1/2, las CAMKs, PKA y PKC que originan cambios en la plasticidad sinptica. Adems son capaces de influir en la neurognesis por medio de la activacin de la Akt- eNOS. ERK1/2: protenas cinasas activadas por mitogeno. CAMK: calcio calmodulinas cinasas. PKA: protena cinasas A. PKC: protena cinasas C. Akt: tirosina cinasa A. eNOS: sintasas del xido ntrico endotelial. NO: xido ntrico.

Finalmente existen varios

trabajos publicados en la literatura mundial que

resaltan los beneficios que tienen los flavonoides para prevenir el deterioro neuronal. Los resultados han sido claros en mostrar que los flavonoides tienen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. El consumo de alimentos ricos en flavonoides, como vino, t, cerveza, chocolate, etc., son los responsables directos de los efectos benficos de estos compuestos. Su ingesta se ha relacionada con una disminucin en los procesos neurodegenerativos evaluados en modelos in vitro e, in vivo, as como a nivel clnico. Hasta el momento se conocen dos principales mecanismos de neuroproteccin: el antioxidante y el antiinflamatorio, responsables de modular directa o indirectamente la reparacin de las neuronas por diferentes factores inductores

del dao neuronal. Hasta el momento no existe un tratamiento eficaz para las enfermedades neurodegenerativas, por lo que existe un gran inters en el desarrollo de medicamentos capaces de mejorar la funcin cerebral, y al parecer los flavonoides representan molculas importantes en la prevencin y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas que afectan drsticamente a la poblacin senil.