Artculo de revisin

Neurobiologa del trastorno de estrs postraumtico.

J. Amrico Reyes Ticas *

Resumen
El cerebro est equipado con las estructuras necesarias para hacer frente a las demandas y amenazas del medio interno y externo; sin embargo, cuando las situaciones son catastrficas y se rebasa la capacidad de respuesta, se produce un trauma con alteraciones neurobiolgicas a corto y largo plazo. Estas pueden dar lugar a sndromes psiquitricos especficos, como es el caso particular del Trastorno de Estrs Postraumtico (TEPT). En este trabajo se presenta una revisin bibliogrfica sobre los cambios biolgicos que experimenta el cerebro y los diferentes sistemas conexos en el TEPT.

en auge la Revolucin Industrial, se consider como principal mecanismo de produccin del trastorno, el trauma fsico a la mdula espinal y se le denomin medula espinal de los ferrocarriles (Ericchsen.1886). En Estados Unidos de Norte Amrica el trastorno se le vincul con la Guerra de Secesin, plantendose la astenia neurocirculatoria como mecanismo causal, por lo que se le conoci con los nombres de corazn irritable y corazn de soldado (Da Costa. 1871). En una segunda etapa, coincidiendo con el desarrollo del psicoanlisis, las consideraciones etiolgicas se dirigieron a los mecanismos psicolgicos, tal como lo dejan ver los nombres que sucesivamente tom: Traumatische neurosen (Oppenheim, 1884), neurosis de guerra (shell shock), psiconeurosis de guerra o neurosis traumtica (primera guerra mundial: 1914-18). En una tercera etapa, las consideraciones fueron dentro del paradigma de la clasificacin de los trastornos psiquitricos, apareciendo en el DSM-I (1952) con el nombre de Grave reaccin al estrs de los veteranos de guerra, la cual desapareci como tal del DSM-II pero fue, incluida en la denominacin Trastorno adaptativo de la vida adulta y fue, hasta 1980 e! DSM-III, que el cuadro clnico tom su nombre definitivo como TEPT (1). El TEPT es un trastorno caracterizado por que la persona que ha estado (1) expuesta a un acontecimiento traumtico extraordinario, experimentando temor, horror o desesperanza (2) el acontecimiento es reexperimentado persistentemente, (3) se evitan persistentemente los estimulos asociados al trauma y hay embotamiento de la reactividad general, (4) aumento de la activacin fisiolgica. (5) Estas alteraciones se prolongan por ms de un mes 

Summary
The brain is equipped with the necessary structures to confront internal and external demands and threats. However, the capacity to respond exceeds in catastrophic situations and a trauma with short and long term neurobiological alterations is produced. This leads to specific psychiatric syndromes; such is the case of the Posttraumatic Stress Disorder (PTSD). This work presents a bibliographic revision of the biological changes experimented by the brain as well as the different systems related with PTSD.

Introduccion
El desarrollo histrico de la conceptualizacin de lo que ahora se conoce como Trastorno de Estrs Postraumtico (TEPT) ha seguido a paradigmas vigentes en cada poca, con las consecuencias clnicas correspondientes: En la primera etapa, en Europa, en donde estaba

Profesor Titular, Facultad de Ciencias Mdicas, Departamento de Psiquiatra, UNAH.

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y (6) provocan malestar clnico significativo o deterioro social, laboral o de otras reas importantes de la actividad del individuo. Los acontecimientos traumticos que pueden originar el TEPT incluyen combates de guerra, atracos, agresiones fsicas, agresiones sexuales, secuestros, torturas, accidentes, desastres naturales o provocados por el hombre, diagnsticos de enfermedades potencialmente mortales, entre otras. (2). Su prevalencia en la poblacin general es del 1 a 14% y aumenta hasta un 58% en grupos de riesgo (1,2) que por lo general se presenta asociado a otros trastornos psiquitricos (4) Las investigaciones neurobiolgicas del TEPT, tanto en animales como en humanos, estn brindando conocimientos de la forma que un estresor extraordinario produce alteraciones neuroanatmicas y neuroquimicas, abriendo consecuentemente caminos para un mejor abordaje teraputico.

cuidado familiar y recreacin. El segundo se involucra en la solucin de problemas, en operaciones de aprendizaje, discriminacin de estmulos complejos y transcribir los estados afectivos a lenguaje comunicable (5). Cuando una persona participa en un evento traumtico, se producen reacciones psquicas y fisiolgicas de defensa inmediatas, que le permiten salvaguardar su vida. Una vez pasada la alarma, el evento es interpretado en su justa realidad, para luego ser integrado a la red experiencial. Ahora bien, cuando el evento traumtico toma dimensiones catastrficas y rebasa la capacidad de respuesta del individuo, se producen cambios neurobiolgicos, muchos de los cuales son permanentes, dando lugar a sntomas persistentes de TEPT. Las investigaciones del estrs en animales han sido muy importantes para el conocimiento los mecanismos biolgicos involucrados, los cuales han tenido una aplicacin directa en las investigaciones en personas con TEPT (Chamey y Kristal, citados por Bremmer y col) (6). Actualmente se cuentan con investigaciones en humanos con TEPT, en quienes se ha logrado cuantificar los cambios fisiolgicos, neuroqumicos, neurohumorales, inmunolgicos y neuroanatmicos (5,6), de todos estos aspectos hablaremos enseguida. En esta revisin bibliogrfica nos enfocaremos en el papel de los sistemas noradrenrgicos cerebrales, en el sistema axial factor liberador de corticotropina-hipotalmico-hipofisiarioadrenal y otros sistemas cerebrales involucrados en el TEPT.

Neurobiologia del TEPT

El cerebro funciona como un gran analizador y sintetizador para mantener el equilibrio del medio interno y externo. Estructuras cerebrales como el tallo cerebral, tlamo, ganglios bsales, sistema lmbico, cerebelo, y neocortex constituyen un sistema que filtra y procesa informacin. Este sistema necesita funcionar en armona para seleccionar los estmulos relevantes, sopesar las opciones de respuesta, anticipar resultados de cada accin, concentrarse en una tarea y finalizarla, para luego atender un nuevo estmulo. Los pacientes con TEPT tienen serios problemas para llevar a cabo todas, estas funciones. El tallo cerebral, el hipotlamo, la hipfisis controlan las funciones bsicas como la regulacin de la temperatura, la entrada de oxgeno, los niveles de glucosa y produccin de hormonas en tiroides y glndulas suprarrenales. Estas funciones regulatorias se afectan con la entrada de informacin del sistema lmbico y neocortex. El primero tiene funciones relacionadas con la preservacin, procreacin,

Disfuncin Noradrenrgica (Na)

El sistema NA juega un papel importante en el estres, el miedo, la ansiedad, la vigilancia y la atencin selectiva. El locus coeruleus, donde se localizan la mayora de las neuronas NAs tiene conexiones con estructuras involucradas en el aprendizaje y memoria, como el lbulo temporal, hipocampo, hipotlamo y corteza prefrontal. Se sabe que el incremento del gasto
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cardaco, de la presin arterial y conducta de alerta en situacin de peligro, esta mediado por el sistema NA cerebral (7,8). La activacin del hipocampo, amgdala y corteza prefrontal, involucradas en la memoria y aprendizaje, es una parte importante de la respuesta del estrs. El hipocampo y la amgdala participan en la reaccin emocional, cognitiva y de alerta del estrs. En el estrs agudo se provoca una aumentada liberacin de NA en hipocampo, hipotlamo, locus coeruleus y otras reas cerebrales (6). Animales expuestos a extremo estrs desarrollan cambios a largo plazo de los sistemas NAs cerebrales. Seligman y Maier observaron que perros expuestos a shock elctrico sin la oportunidad de escapar desarrollaban conductas no observadas en perros que si podan hacerlo. Los perros que previamente haban sido expuestos a shock elctricos sin poder escapar, tomaban una actitud pasiva y no intentaban escaparse cuando se le aplicaban los shocks en circunstancias en que si podan hacerlo (9). El estrs inescapable se acompaa de masiva liberacin de NA en regiones cerebrales asociadas con el aprendizaje que se acompaa de una inhibicin de la actividad motora y de la impulsividad a librarse de los shock elctricos (10) . El modelo animal de estrs inescapable ha sido aplicado al estudio de la neurobiologa del estrs (6). Intervenciones en el sistema NA cerebral a travs de la pre-administracin de clonidina, agonista del receptor alfa2-AD, bloquea el aprendizaje de la incapacidad de escapar que se presenta en el modelo de animal de estrs inescapable (11) . La pre-administracin de opiceos, etanol y benzodiacepinas disminuye la liberacin de NA en locus coeruleus y amgdala, asociada a la exposicin a gran estrs, lo que provee una racional explicacin de la preferencia de abuso de estas substancias en humanos con TEPT (12). Estudios clnicos sugieren alteraciones en la funcin NA en pacientes con TEPT: Kosten encontr un aumento del NA urinario
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comparndolo con pacientes bipolares y esquizofrnicos (13). Una disminucin de los receptores plaquetarios alfa 2-AD ha sido encontrada en pacientes con TEPT comparndolo con controles (14), que podra ser explicado como un efecto de down-regulation (decremento regulatorio) por la exagerada exposicin de los receptores al NA. Dadvisn reporta disminucin de la MAO plaquetaria en pacientes con TEPT (15). La yohimbina, que antagoniza el receptor alfa 2-AD presinptico, que estimula la liberacin de NA provoca flashback y ataques de pnico en pacientes con TEPT (16). El lactato sdico provoca ataques de pnico y flashback en pacientes con TEPT y trastorno por pnico, que no se observaron en el grupo control (17).

Disfuncin del Eje Factor Liberador de Corticotropina-Hipotalamo-HipofisisAdrenal

El Factor Liberador de Corticotropina (CRF) se encuentra distribuido en reas implicadas en el estrs, que incluye amgdala, hipocampo, corteza prefrontal, cngulo, locus coeruleus, tlamo, sustancia gris periacueductal y cerebelo. La inyeccin intraventricular de CRF provoca ansiedad y aumenta la actividad del locus coeruleus. La inyeccin en la amgdala de CRF provoca miedo intenso. La administracin de CRF aumenta la actividad NA y viceversa (6). Estas observaciones son indicativas de que el CRF juega un rol importante en el estrs. Ha sido reportado que en el estrs agudo se produce un aumento de los glucorticoides que son bsicos para proporcionar la energa en estas condiciones a travs de la gluconeognesis (18). En cambio, en el estrs crnico se ha observado una disminucin de los glucorticoides (19). Estudios de Yehuda, citado por van der Kolk (5) demuestran que pacientes con TEPT tienen bajos niveles de cortisol urinario, son supersupresores del cortisol a la dexametasona y tienen un elevado nmero de receptores glucorticoides linfocitarios. Tambin se ha demostrado una respuesta aplanada de



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la ACTH a la CRF en pacientes con TEPT. Una posible explicacin de los hallazgos clnicos es que exista una incrementada respuesta de los receptores glucorticoides centrales y por una accin de feedback disminuya el cortisol perifrico (6). Estudios realizados por Resnick (1995) y McFarlane (1996) apoyan la nocin de que la baja respuesta del cortisol al estrs hace a las personas vulnerables a desarrollar TEPT. El primero encontr que personas vctimas de rapto agudo con antecedente de traumas previos (asaltos, abusos sexuales), tenan bajo el cortisol y desarrollaban TEPT a los tres meses posteriores al rapto, comparados con aquellos que no tenan ese antecedente. El segundo encontr que vctimas de accidentes automovilsticos que tenan el cortisol bajo predeca el desarrollo de TEPT tres meses ms tarde (5). Esto podra implicar que el cortisol es una hormona antiestrs y una falla en producir la mala respuesta del agudo puede interferir con la capacidad del organismo para integrar la experiencia y por lo tanto condicionar la aparicin de TEPT (6).

de trabajo la cual se ve alterada en el TEPT, sugiriendo el involucramiento del sistema dopaminrgico en esta alteracin (6).

Sistema Benzodiacepinico
La presencia de sintomatologa de ansiedad en el TEPT plantea de inmediato el involucramiento de anormalidades del sistema benzodiacepinico. Lo cierto es que en estudios de animales sometidos a gran estrs sin posibilidad de escapar se encuentra un descenso de un 30% de los receptores benzodiacptinicos en reas mnsicas (20). Por otro lado la preadministracin de benzodiacepinas bloquean la produccin de secuelas del estrs inescapable en ratas, incluyendo analgesia y dficit de aprendizaje y memoria (12).

Sistema Opioide
El sistema opioide est involucrado en la respuesta al estrs. Maier y colaboradores reportaron un incremento de pptidos opioides y analgesia en ratas sometidas a estrs inescapable. Similar analgesia ha sido reportada en combatientes de la segunda guerra mundial. Tanaka y colaboradores encontraron que la preadministracin de morfina reduce la liberacin de NA en regiones involucradas en el sistema noradrenrgico. Esto explicara la preferencia que tienen los veteranos de Vietnam con TEPT por abusar y depender de opiceos en relacin a otras drogas (6).

Sistema Dopaminrgico
No hay investigaciones que directamente estudien el sistema dopaminrgico en TEPT, sin embargo hay investigaciones en animales sometidos a shocks elctricos en la que se produce una selectiva activacin dopaminrgica a nivel mesocrticoprefrontal. El hecho de que el incremento de dopamina inducida por estrs puede ser atenuada por N-metilD-Aspartato(NMDA), por bloqueadores de receptores opiceos y por administracin de benzodiacepinas, sugieren que la dopamina interacta con otros mediadores qumicos en la respuesta al estrs. Por otro lado el estrs puede activar otras zonas inervadas por el sistema dopaminrgico, como lo es el ncleo acumbens, lo que le puede dar mayor intensidad y duracin al estrs (6).  La corteza prefrontal, conjuntamente con el hipocampo se ha involucrado en la memoria

Sistema Serotoninrgico
La serotonina est involucrada en la modulacin noradrenrgica y el estado de alerta (5). Depue y Spoont (21), encontraron que la reduccin de serotonina en animales provoca irritabilidad, agresividad, hiperexcitabilidad e hipersensibilidad, las cuales tambin son observadas en pacientes con TEPT. La disminucin de serotonina se ha relacionado con hostilidad, impulsividad y autoagresin en pacientes con depresin y con personalidad borderline que tienen frecuentemente

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antecedente de psicotrauma severo en la infancia (5) . La administracin de inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (IRSS) en pacientes con TEPT ha sido encontrada efectiva para corregir sntomas como evitacin, indiferencia afectiva, como tambin, en las preocupaciones involuntarias y reexperimentacin del suceso como parte de la memoria traumtica (22, 23).

que se presenta al momento del trauma y que a la vez se convierte en un predictor del desarrollo de TEPT a largo plazo. En conclusin la disfuncin del hemisferio izquierdo creara en los pacientes con TEPT serias dificultades para categorizar, simbolizar y verbalizar sus experiencias traumticas. Estudios de neuroimagen: Bremner y Gurvitz, cada uno con su equipo de colaboradores encuentra en estudios de resonancia magntica, disminucin del tamao del hipocampo en pacientes con TEPT proporcional a la severidad de los sntomas. La disminucin del volumen del hipocampo tambin se ha demostrado en animales sometidos a grave estrs asociado a incremento de los glucorticoides, plantendose la hiptesis que el cortisol provoca dao a las clulas hipocmpicas. La disminucin de la actividad hipocmpica en los pacientes con TEPT se ha relacionado con una reduccin de la memoria reciente, fallas en la interpretacin de estmulos de amenaza, y la produccin de flashback disociativos. Rauch y colaboradores realizando estudios con tomografa con emisin a positrones al momento de exponer a pacientes a narraciones detalladas de sus experiencias traumticas, demuestran una mayor actividad en el hemisferio derecho, especficamente, en amgdala. nsula y lbulo temporal, las cuales estn involucradas en la conducta emocional; adems de encontrar una hiperactividad en la corteza visual derecha y una disminucin en la activacin del rea de Broca. Es muy significativo el papel que juega la amgdala en el TEPT, ya que se sabe que sta, gua la conducta emocional por las diferentes estructuras lmbicas. Es muy probable que la amgdala medie la activacin autonmica cuando se exponen a estmulos traumticos, pasando la informacin al tallo cerebral que controla la conducta autonmica y la respuesta neurohumoral. A travs de este mecanismo la amgdala transforma los estmulos sensoriales en signos fisiolgicos y controla la respuesta emocional.

Otras Anormalidades Biolgicas en el TEPT

Anormalidades neuroendocrinas: Frank Putnam y su grupo encuentran mayores anormalidades neuroendocrinas en mujeres abusadas en comparacin con personas normales, particularmente en reas de inmunidad, corticosteroides y funciones tiroideas. Alteraciones en el sistema limbico: De acuerdo a estudios realizados por Martn Teicher y colaboradores, hay evidencias de anormalidades en el sistema limbico en personas abusadas fsicamente antes de los 18 aos Ellos encontraron que el abuso fsico incrementaba en un 38% las anormalidades lbicas, el abuso sexual lo elevaba a un 49% y si existan ambos antecedentes combinados entonces ascenda a 113%. Lateralizacin cerebral: Ito y su grupo reporta anormalidades electrofisiolgicas en personas abusadas fsica y sexualmente. Los dficits en el hemisferio izquierdo fueron siete veces ms comunes que en el derecho. Estos hallazgos son consistentes con las investigaciones que demuestran que los nios abusados tienen una significativa dificultad para desarrollar la dominancia cerebral del lenguaje. Bessek y van der Kolh han demostrado una disminucin de la actividad del rea de Broca en pacientes con TEPT sometidos a estmulos amenazantes. Esta experiencia podra explicar la incapacidad que la poblacin con TEPT tienen para verbalizar la experiencia traumtica. La misma explicacin de una disfuncin hemisfrica izquierda cabra para la disociacin semntica de la experiencia que viven los pacientes con el sntoma despersonalizacin y desrealizacin



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Implicaciones Teraputicas
Las experiencias en animales y en humanos expuestos a sucesos traumticos extraordinarios y persistentes provocan respuestas biolgicas que tienen efecto a largo plazo, implicando alteraciones anatmicas, fisiolgicas y neuroqumicas. Los cambios neuroanatmicos involucran el hemisferio izquierdo, amgdala, nsula, hipocampo y rea de Broca. En cuanto a las alreraciones neuroqumicos resaltan los sistemas noradrenrgicos, benzodiacepnico, dopaminrgico, opiceo, serotoninrgico y del axis CRF-hipotlamo-hipfisis-suprarrenal. En modelos animales como en los mismos pacientes con TEPT se encuentran definidas reacciones fisiolgicas y neuroqumicas que pueden ser provocadas o inhibidas con la intervencin de substancias, dando sustento a la farmacoterapia del TEPT. El incrementado miedo observado en TEPT parece estar asociado a un mecanismo de aprendizaje que puede ser bloqueado por una variedad de agentes que incluyen, clonidina, benzodiacepinas, alcohol, opiceos y neurolpticos. La exposicin de animales a shock inescapable provoca un sndrome de learned helplessness (incapacidad de aprendizaje) caracterizado por depresin, deterioro de la memoria, hiporexia, disminucin de la conducta reproductiva, baja capacidad inmunitaria e incrementada formacin de lceras (25). Muchos de estos sntomas recuerdan al sndrome depresivo, que tambin ha sido vinculado al TEPT. La clonidina las benzodiacepinas, los antidepresivos tricclicos e inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAOS) previenen el desarrollo de ste sndrome y tambin reducen la intensidad del mismo, una vez establecido. Estos resultados son consistentes del rol de la noradrenalina en la gnesis de ste sndrome y de la capacidad de aquellos frmacos para controlarlo (26). Por otro lado antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) mejoran los sntomas directamente relacionados con el TEPT (22, 23).

El kindling ha sido propuesto como un mecanismo de generar crisis epilpticas, trastornos afectivos y TEPT (27). Las repetidas traumatizaciones y reexperiencias del trauma funcionaran como kindling llegando a producir el TEPT (28). El modelo kindling hace relevante el uso de drogas antiepilpticas para el manejo del TEPT (29) y su uso precoz en el TEPT agudo podra prevenir las complicaciones a largo plazo. En la actualidad se est logrando definir con mayor claridad cuales medicamentos tienen mayor efectividad en los diferentes sntomas que se presentan en el TEPT: Los antidepresivos tricclicos, los IRSS (La sertralina y la paroxetina han sido aprobadas por la FDA) y algunos duales como la venlafaxina, han demostrado tener efecto sobre los sntomas del TEPT como la reexperimentacin, evitacin/embotamiento y hipervigilancia, aparte de ser efectivo para las depresiones que le son comrbidas. Las benzodiacepinas reducen la ansiedad y mejoran el sueo, aunque su uso debe ser cuidadosamente supervizado por el riesgo de dependencia en stos casos. Los agonistas alfa-adrenrgicos (guanfacine, clonidina), los antagonistas alfa-uno-adrenrgicos (prazosin) y los antagonistas beta-adrenrgicos (propanolol) han sido estudiados para el tratamiento de los trastornos del sueo asociados con el TEPT y los resultados son prometedores. Los antipsicticos atpicos han sido utilizados con xito en el manejo de los sntomas psicticos relacionados con el TEPT, pero tambien para mejorar los sntomas intrusivos (flashback, pesadillas) y de hipervigilancia. En cuanto a los antiepilpticos como el topiramato y lamotrigina, algunos reportes indican un rol potencial en el tratamiento del TEPT, pero en otros no ha podido ser confirmado (30, 31, 32).

Bibliografa
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