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Clnica general de las enfermedades alrgicas en el nio

J.L. Eseverri Asn, A.M Paya Lpez

as enfermedades alrgicas representan desde el punto de vista epidemiolgico un problema cuya magnitud todava se halla por cuantificar, pero hablar del 15-20% de poblacin afectada no es exagerar el problema. Segn la valoracin efectuada por la OMS, las enfermedades alrgicas ocupan el sexto lugar en cuanto a frecuencia respecto al resto de enfermedades. La enfermedad alrgica es el resultado de la interrelacin existente entre la exposicin al alergeno y los diversos factores medioambientales en un individuo genticamente predispuesto; este factor gentico vendra determinado por una herencia autosmica dominante de penetracin parcial. Es evidente que cualquiera de las entidades del complejo que llamamos enfermedades alrgicas pueden debutar a cualquier edad y, sea cual sea el alergeno implicado, dar lugar a un variado abanico de manifestaciones clnicas dependiendo del rgano de choque, pero no cabe la menor duda que la mayor prevalencia es en la infancia y la adolescencia.

puesto que de todo ello va a depender el desarrollo integral del nio alrgico.

Manifestaciones respiratorias
La rinitis es una inflamacin de la mucosa nasal. Esta inflamacin puede ser desencadenada por mltiples factores: alrgicos, infecciosos, estructurales e inespecficos. La rinitis alrgica se produce por la exposicin a alergenos, afecta a entre un 10% y un 20% de la poblacin general, y su incidencia est en aumento. La rinitis alrgica se caracteriza por los sntomas: prurito, rinorrea anterior, rinorrea posterior, obstruccin nasal y estornudos. El prurito nasal es el sntoma ms frecuente. Menos comn es el prurito en paladar, nasofarngeo o del conducto auditivo externo; el prurito velopalatino es tpico de la alergia a plenes. La rinorrea suele ser acuosa o mucosa, los estornudos suelen ser en salvas; la obstruccin nasal persistente puede dar lugar a problemas ticos (taponamiento, exudados, prdida de audicin) y puede favorecer la sinusitis. Estos sntomas son desencadenados por la exposicin de la mucosa nasal a los alergenos, que provocan una respuesta inmediata tipo I. The Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) es una iniciativa elaborada en colaboracin con la OMS. Clsicamente la rinitis se ha clasificado, en funcin del tipo de exposicin, en estacional, perenne u ocupacional; sin embargo, ello no refleja plenamente la situacin de estos pacientes, de ah que en la actualidad la nueva clasificacin aborda

La alergia alimentaria, as como la sensibilizacin a neumoalergenos, tales como caros, mohos, pleneso, epitelios, inician su expresin clnica en la edad peditrica, siendo la dermatitis atpica, asma, rinitis, as como las distintas manifestaciones cutneas, inducidas tanto por alimentos como por frmacos, las principales entidades alrgicas con las que nos vamos a encontrar en la edad que nos afecta. Conocerlas, determinar su etiologa y poder instaurar una terapia precoz es fundamental,

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sntomas relacionados con calidad de vida, y nos basamos en la duracin para subdividirlas en intermitente o persistente; si tenemos en cuenta la gravedad estas rinitis pueden subdividirse en leve o moderada-gravedad en las que los sntomas van a condicionar a su vez los parmetros de calidad de vida. La conjuntivitis es la afectacin de la conjuntiva ocular y generalmente es bilateral. Se asocia frecuentemente con la primavera, por lo que hay que descartar alergia a plenes. Se distinguen formas agudas, subagudas y crnicas. _ Sntomas: prurito ocular y periocular, escozor o quemazn, fotofobia, lagrimeo. _ Signos: hiperemia conjuntival, quemosis (edema de la conjuntiva tarsal y bulbar). En ocasiones: quemosis, papilas puntiformes. La afectacin corneal es muy rara. Los sntomas nasales se asocian con elevada frecuencia a sntomas oculares. Como enfermedad crnica, es el asma bron quial la que ocupa un lugar preferencial en la edad peditrica; las estadsticas ms recientes nos aportan datos del orden del 5-10%. El estudio ISAAC ofrece una aproximacin al problema del asma infantil por lo que respecta a su prevalencia (56 pases, 155 centros, 721.601 nios protocolizados). La prevalencia del asma en la infancia muestra importantes diferencias (2- 36%) en funcin del rea geogrfica evaluada; la mayor incidencia aparece en Australia, Nueva Zelanda e Inglaterra, y los menores ndices los ofrecen los pases de frica y Asia. En nuestro entorno podramos establecer esta incidencia alrededor del 10%. Sea cual sea el pas analizado, todos constatan un aumento en la prevalencia; el porqu de este incremento lo desconocemos; sin embargo, independientemente de los factores genticos, algunos otros pueden ser los responsables; infecciones en primera

infancia y calendarios de inmunizacin (teora higienista sobre desequilibrio Th1/Th2), exposicin a alergenos y factores irritantes (tabaquismo), mes de nacimiento, factores socioeconmicos, etc. Segn el Consenso Internacional Peditrico (Londres) elaborado en 1992, el asma podra definirse como: Enfermedad inflamatoria crnica de las vas areas con participacin de numerosas clulas, principalmente mastocitos y eosinfilos, que en individuos susceptibles provoca sntomas propios de una obstruccin variable al flujo areo, reversible espontneamente o con tratamiento, y una hiperrespuesta bronquial a diversos estmulos. El diagnstico de asma en los primeros aos de la vida se ve enmascarado con sinnimos tales como bronquitis obstructiva, bronquitis espstica, bronquiolitis recidivantes; todo ello no es ms que un inters, no siempre bien intencionado, o miedo a asumir un hecho incuestionable. Los primeros en definir el asma en la poca lactante fueron Tabachnick y Levison (1981), y lo definen como: Todo episodio de wheezing que se repite tres veces antes de los 2 aos de vida. La presencia de sibilancias en los primeros aos de vida podran encuadrarse en tres situaciones especiales y que conforman distintos fenotipos cuya etiologa fundamental estara condicionada por una infeccin vrica, independientemente de su base atpica. De hecho pueden coexistir en un mismo individuo o ser el resultado de una evolucin secuencial. Sibilancias de inicio precoz y carcter transitorio: es una respuesta especial del nio frente a la infeccin vrica como consecuencia de las caractersticas anatomofuncionales del pulmn a estas edades ya que funcionalmente no se halla bien desarrollado. Existe una historia natural

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hacia la autolimitacin en el tiempo en los tres primeros aos de vida sin que de ello se deriven secuelas funcionales. Estudios realizados a los 11 aos muestran que no existe hiperreractividad bronquial tras el test de metacolina. Uno de los factores de riesgo universalmente aceptado como favorecedor de la aparicin de estas sibilancias es el antecedente de tabaquismo materno durante el embarazo. No suelen existir antecedentes familiares de atopia. Sibilancias de inicio precoz y carcter persistente: suelen asociarse como en el caso anterior con infecciones vricas y la disminucin de los parmetros ventilatorios, y persistir por encima de los 3 aos pero su resolucin espontanea tiene lugar alrededor de los 11 aos. Si bien su conceptualizacin como asma es la regla, su pronstico es mejor que el asma de etiologa alrgica. Asma de inicio precoz: las sibilancias iniciales van a persistir en el tiempo, establecindose tempranamente sensibilizacin a neumoalergenos; suele ser ms frecuente en nios que en nias (2/1). Aunque difcil de constatar, la fisiopatologa bronquial en estos nios sera superponible a los asmticos mayores y adultos. Existen antecedentes de atopia familiar y es posible constatar la presencia de eosinofilia perifrica e incremento de la IgE total y especfica. Es difcil establecer en un lactante con sibilancias la transitoriedad o evolucin hacia asma ya que no disponemos de marcadores lo suficientemente especficos que nos ayuden en este sentido. Por regla general, se acepta que aquellos nios que debutan con sibilancias en edades tempranas (por debajo de los 2 aos de vida) presentan poco riesgo de evolucionar hacia asma; es ms frecuente que el asma aparezca en los nios con sibilancias a partir de los 2 aos.

El diagnstico precoz de asma en estos nios se basa fundamentalmente en criterios clnicos, dado que los parmetros funcionales son de difcil realizacin e interpretacin en estas edades. En la edad preescolar suelen utilizarse como medidas de labilidad bronquial los estudios de resistencias de vas areas (oscilometra de impulso, interrupcin de flujo, plestimografa corporal) bsicamente tras exposicin a aire fro; sin embargo, en ninguna de estas tcnicas la sensibilidad supera el 68%. As pues, la demostracin de una hiperreactividad de la va area no es el patrn oro en el que nos basemos para un diagnstico de asma en edad preescolar. La Sociedad Espaola de Inmunologa Clnica e Inmunologa Peditrica, en su documento oficial "Gua para la atencin del nio asmtico. Protocolo Diagnstico y Teraputico del Asma Infantil", opina que una buena definicin del asma es la que propone el Comit de Definicin, Tratamiento y Manejo del Asma Bronquial de la Sociedad Japonesa de Alergologa: El Asma Bronquial es una enfermedad que se caracteriza clnicamente por episodios de sibilancias, disnea y obstruccin reversible de las vas areas; fisiolgicamente por un aumento de la hiperreactividad bronquial; histolgicamente por inflamacin de las mucosas, dao epitelial, infiltracin de eosinfilos, linfocitos y mastocitos, e hipertrofia del msculo liso; e inmunolgicamente por la produccin de anticuerpos IgE frente a algunos alergenos del medio ambiente. Ninguno de estos hechos es especfico ni obligatorio del asma.

Manifestaciones alrgicas inducidas por alimentos

La nutricin representa la mayor carga antignica a la que se ve sometido nuestro siste-

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ma inmunitario. Cualquier alimento es capaz de provocar una gran complejidad de reacciones adversas, lo que ha dado lugar a una diversidad de conceptos, por lo que lo nico que se ha conseguido es una gran confusin en la terminologa que se aplica a las distintas reacciones bien sean stas alrgicas o no alrgicas. Cualquier alimento contiene un gran nmero de sustancias potencialmente antignicas. Los antgenos alimentarios son esencialmente glucoprotenas con un peso molecular que oscila entre 17.000 y 40.000 kDa; suelen ser estables al calor, al fro y resisten la protelisis enzimtica; es por ello que la digestin no los degrada totalmente. No todos los componentes del alimento son digeridos antes de ser absorbidos por el tubo digestivo. Existen macromolculas con capacidad antignica que atraviesan la mucosa digestiva intactas y que a travs de complejos procesos desarrollan un mecanismo de tolerancia alimentaria. Un defecto en este proceso de tolerancia nos llevara al desarrollo de una alergia. Cada alimento contiene una gran cantidad de antgenos que en funcin de su capacidad de reaccionar los conocemos como "antgeno mayor", que sera aquella fraccin proteica contra la que reaccionan el 50% o ms de individuos sensibilizados al alimento; otras fracciones proteicas son consideradas como "antgenos menores", que son aquellos a los que reaccionan un mnimo porcentaje de individuos (10%) sensibilizados. Un mismo individuo puede reaccionar a diversas fracciones proteicas de un mismo alimento. Con el fin de poder unificar estos conceptos el American Academy of Allergy and Immunology Comittee on Adverse Reactions to Foods ha sugerido las siguientes definiciones:

Reaccin adversa alimentaria: respuesta clnica anmala que se cree que aparece como consecuencia de la ingestin de un alimento o aditivo. Reaccin de hipersensibilidad (alergia) alimentaria: reaccin inmunolgica secundaria a la ingesta de un alimento o aditivo. Anafilaxia alimentaria: reaccin alrgica (de hipersensibilidad) clsica a alimentos o aditivos alimentarios que implican la participacin de la IgE y la liberacin de mediadores qumicos. Idiosincrasia alimentaria: respuesta anmala desde un punto de vista cuantitativo a un alimento o aditivo alimentario; la respuesta se diferencia de su efecto fisiolgico o farmacolgico y se parece a una reaccin que clnicamente parece anafilctica pero no tiene sustrato inmunolgico, se denomina "Anafilactoide". Intolerancia alimentaria: trmino general para describir una respuesta fisiolgica anmala a un alimento o aditivo alimentario ingerido que no se ha demostrado que sea de carcter inmunolgico; en esta categora se incluyen las respuestas idiosincrsicas, farmacolgicas, metablicas o txicas a alimentos o aditivos alimentarios. Toxicidad (intoxicacin) alimentaria: trmino que designa un efecto adverso secundario a la accin directa de un alimento o un aditivo alimentario sobre el husped sin que participen mecanismos inmunolgicos; puede producirse una liberacin inmunolgica de mediadores qumicos; las toxinas pueden proceder del mismo alimento o de microorganismos. reaccin anafilactoide alimentaria: es una reaccin de tipo anafilctico contra un

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alimento o un aditivo alimentario que se supone que es consecuencia de la liberacin no inmunolgica de mediadores qumicos. Reaccin alimentaria farmacolgica: reaccin adversa a un alimento o un aditivo alimentario secundaria a un producto qumico que se encuentra de forma natural o que es aadido al alimento que produce un efecto parecido al de un frmaco, o farmacolgico. Reaccin alimentaria metablica: reaccin adversa a un alimento o aditivo alimentario secundaria al efecto de una sustancia sobre el metabolismo del husped. No todas las manifestaciones que tienen lugar tras la ingesta de un alimento corresponden a alergia, ya que este concepto implica la existencia de un mecanismo inmunolgico. Las falsas alergias alimentarias suelen ser ms frecuentes que las verdaderas alergias, y si bien los sntomas son superponibles, el responsable sera un mecanismo histamnico no especfico. Son mltiples las manifestaciones clnicas que un alimento es capaz de provocar a cualquier nivel de la economa, y en no pocas ocasiones podemos observar varias de estas manifestaciones al unsono (tabla I).

Shock anafilctico
Es la reaccin alrgica ms grave que puede producir un alimento. Su incidencia es relativamente alta y la podemos cifrar entre el 5 y 7% de las alergias alimentarias. Aparece a los pocos minutos de la ingesta del alimento, por lo que es fcil su diagnstico dada su ntima relacin causa-efecto. Tras unos prdromos, que pueden hacer sospechar que nos hallamos ante un sndrome de alergia oral, rpidamente se establecen los signos tpicos del shock, como son cianosis, taquicardia e hipotensin; aproximadamente entre el 1-2% suelen evolucionar fatalmente. En el nio, la leche de vaca y el huevo suelen ser los alimentos mayoritariamente implicados y en edades superiores, los frutos secos, marisco y leguminosas (cacahuete). Un cuadro curioso de reciente descripcin es la anafilaxia inducida por ejercicio. Es ste una forma particular de anafilaxia ligada al ejercicio realizado tras la ingesta de alimento. Los sntomas suelen aparecer cuando la ingestin del alimento precede a un ejercicio violento o prolongado. Los primeros sntomas suelen aparecer alrededor de los 15-30 minutos de iniciado el esfuerzo y son prurito de manos, estornudos, tos y fracaso respiratorio; la suspensin del esfuerzo frena la

TABLA I. Manifestaciones clnicas de la alergia alimentaria

Gastrointestinal Vmitos Diarrea Clicos del lactante Cutneas Urticaria Angioedema Urticaria crnica Eccemas crnicos Dermatitis herpetiforme Dermatitis atpica Respiratorias Asma Rinitis Otitis serosa Tos espasmdica Mucosas Sndrome de alergia oral

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reaccin anafilctica. Alimentos tales como la harina de trigo, la manzana, el apio y los mariscos han sido reseados en la literatura como responsables de este tipo de reaccin anafilctica. Es un sndrome raro en la infancia y suele aparecer en la poca de la adolescencia.

Manifestaciones cutneas
La urticaria se caracteriza por la aparicin de elementos cutneos sobreelevados de aspecto eritematoso y de prurito. Esta descripcin de la lesin urticarial corresponde ntegramente a la triple reaccin de Lewis, que podemos obtener mediante la inoculacin intradrmica de histamina. El efecto de la histamina en el lugar de la inoculacin ser la aparicin de un eritema secundario a la vasodilatacin capilar, un edema como consecuencia de un incremento de la permeabilidad capilar y la presencia de prurito, que nos est reflejando la estimulacin de los receptores especficos locales. El angioedema puede considerarse como la misma manifestacin que la urticaria pero su localizacin es distinta puesto que afecta la dermis profunda y el tejido subcutneo. Es precisamente su localizacin la que hace que el angioedema no suela presentar prurito puesto que, al no existir tantas terminaciones nerviosas, el estmulo de las mismas es mucho menor, sin embargo suele acompaarse de una sensacin de opresin. Una de las caractersticas de la urticaria, y/o angioedema es su carcter recidivante, por ello es difcil en ocasiones establecer una relacin causa efecto, sobre todo en aquellos nios en los que la polisensibilizacin es notable. Pensemos que, independientemente de una etiologa por ingesta o contacto, tambin es posible que una urticaria sea consecuencia de un agente causal por va inhalatoria.

Otras manifestaciones clnicas

Mltiples son los sntomas a los que se les ha atribuido una etiologa alrgica. No siempre el rigor cientfico ha presidido este diagnstico, por lo que si bien existen datos que apoyaran la hiptesis alrgica, en la mayora de los casos el diagnstico se ha basado en la objetivizacin de una mejora clnica tras la exclusin del alimento sospechoso (tabla II). Ante todas estas manifestaciones clnicas relacionadas con alimentos, si verdaderamente queremos confirmar o descartar su etiologa alrgica, es preciso realizar ensayos clnicos con provocaciones orales a doble ciego frente a placebo con aquellos alimentos cuya antigenicidad es conocida y reproducible, con el fin de diferenciar entre reacciones alimentarias de mecanismo inmunolgico, txico y psicolgico.
TABLA II. Otras posibles manifestaciones clnicas de alergia alimentaria
Sndromes nefrticos Sndrome tensin-fatiga Sndrome del nio hipercintico Estados neurticos Cefaleas de tipo migraoso Colon irritable

Dermatitis atpica
La dermatitis atpica es una enfermedad inflamatoria crnica que aparece fundamentalamente en los primeros das de la vida o en la infancia; puede afectar a un 10% de la

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poblacin peditrica. La dermatitis atpica es considerada como un entidad clnica que podra estar determinada genticamente. Si bien se baraja la posibilidad de que se trate de un tipo de herencia autosmica dominante con penetrancia incompleta, no es de extraar que se trate de un patrn de tipo polignico. La incidencia de antecedentes personales o familiares de atopia es elevada en este grupo de pacientes (80-90%).

papular con intenso prurito, lo que da lugar a lesiones de rascado; la liquenificacin suele ser ms frecuente que en la poca de lactante. Dermatitis atpica del adulto El debut en esta edad es raro. Por regla general se trata de un estado evolutivo de la etapa anterior o exacerbacin de una dermatitis que se present en la fase de lactante. Se trata de lesiones liquenificadas con aumento de linearidad cutnea secundaria al engrosamiento epidrmico como consecuencia del prurito y del consiguiente rascado. Se suele localizar en las zonas de flexin (manos, cuello, pies, muecas); otras zonas habitualmente afectadas seran frente, pezn, areolas mamarias. Hay tendencia a la hiperpigmentacin en funcin de la cronicidad. La dermatitis atpica no tiene una lesin especfica, por lo que su diagnstico se basa en una constelacin de sntomas. La distribucin de estos sntomas en mayores y menores propuestos por Hanifin y Rajka son los que universalmente se han aceptado como diagnstico de dermatitis atpica (tabla III).

Dermatitis atpica del lactante Suele aparecer en los primeros meses de vida, es raro durante los dos primeros meses y su debut ms frecuente lo podemos situar entre el 4 y 6 mes de vida. Su localizacin preferencial es la cara, cuero cabelludo, cuello y zonas de extensin de las extremidades. A partir del ao suele tener tendencia a generalizar. Su aparicin precoz es un signo de buen pronstico. Su tendencia natural es hacia la autolimitacin y mejora progresiva, por lo que, sobre los 5 aos, suele desaparecer. En un pequeo grupo de pacientes suele persistir el eccema durante la infancia, o bien, tras un periodo ms o menos importante libres de eccema, ste reaparece bsicamente en la pubertad.

Reacciones adversas a frmacos

Se conoce como reaccin adversa medicamentosa (RAM) la respuesta no deseada que aparece con cualquier medicamento, dosis y posologa correctas, administrado con fines teraputicos, diagnsticos o profilcticos. La mayora de reacciones alrgicas a medicamentos presentan una sintomatologa predominantemente cutnea: urticaria, angioedema, exantema, eritema fijo, eritema multiforme, dermatitis de contacto, dermatitis exfoliativas, prpura, etc. Con menor frecuencia se observan problemas de tipo respiratorio:

Dermatitis atpica del nio Se trata del eccema que aparece a partir de los 2 aos hasta los 12. Incluimos en este grupo a aquellos nios que debutan en esta franja de edad y tambin a aquellos que habiendo debutado en la poca de lactante todava presentan o reaparece en ellos la dermatitis atpica. Si bien su localizacin puede ser cualquier parte de la anatoma, es tpica la afectacin de las zonas de flexin de extremidades, muecas y tobillos. El tipo de lesin suele ser

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TABLA III. Criterios diagnsticos de dermatitis atpica segn Hanifin y Rajka

Criterios mayores Prurito Morfologa y distribucin tpica Carcter crnico y recidivante Antecedentes familiares de atopia Xerosis Ictiosis-queratosis-hiperlinearidad Afectacin manos y pies Queilitis Susceptibilidad a infecciones Eccema a nivel de pezn Acentuacin perifolicular Niveles altos de IgE e IgE especfica Criterios menores

edema de vas respiratorias superiores, broncospasmo, rinoconjuntivitis, neumonitis y otras patologas fundamentalmente pleuropulmonares. Algunas reacciones por hipersensibilidad a medicamentos pueden ser rgano-especficas: nefropatas, citopenias, adenopatas, hepatopatas, fiebre medicamentosa, etc.; adicionalmente, los frmacos pueden provocar sndromes clnicos bien caracterizados: enfermedad del suero, sndrome por hipersensibilidad o seudolinfoma, etc. Clasificacin de las RAM: Tipo A, RAM previsible: en relacin con el mecanismo de accin farmacolgica, son las ms frecuentes, dependientes de la dosis, habitualmente leves y se pueden predecir. Tipo B, RAM imprevisible: son raras y su mecanismo es desconocido, no se pueden predecir, suelen ser graves y no se hallan relacionadas con la dosis. Idiosincrasia: no suele demostrarse un mecanismo inmunolgico; se tratara de una respuesta anmala y cualitativamente diferente al efecto farmacolgico; suele estar condicionada

por factores de tipo gentico y constatarse una alteracin metablica-enzimtica. Intolerancia: suele presentarse en el contexto de ciertas patologas que condicionan su respuesta. Hipersensibilidad o alergia: secundarias a un mecanismo inmunolgico. Los mecanismos fisiopatolgicos se encuadran en los cuatro tipos de reaccin de Gell-Coombs. Si bien desde el punto de vista clnico y etiolgico existen reacciones adversas muy parecidas a las reacciones por hipersensibilidad inmediata, en ellas no se detecta un mecanismo inmunolgico, por lo que se engloban genricamente como falsas alergias farmacolgicas, y podran considerarse como efectos secundarios: exacerbacion de patologa preexistente (asma bronquial o urticaria crnica) o liberacin inespecfica de histamina. Reaccin inmediata o anafilctica Los sntomas aparecen a los pocos segundos o minutos tras la exposicin (anafilaxia o shock) aunque pueden presentarse de forma ms tarda (urticaria o angioedema). Desde el punto de vista inmunolgico, se halla mediada por anticuerpos del tipo IgE .

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Suele tener un carcter grave, y juega un papel importante la va de entrada del alrgeno. Reaccin acelerada. Suele expresarse como urticaria-angioedema, existe un periodo de latencia tras la exposicin de horas, son reacciones por IgE mediadas, sin descartar otros mecanismos de hipersensibilidad. Reaccin retardada de hipersensibilidad mediada por clulas: aparecen a partir de las 24 horas del contacto o exposicin al alergeno. Habitualmente su manifestacin es dermatitis de contacto o exantemas. Ocasionalmente corresponden a reacciones por hipersensibilidad humoral (citopenias por IgG-M), inmunocomplejos (enfermedad de suero) u otras (dermopatas exfoliativas, eritema fijo, eritema multiforme, exantemas, etc.). La anafilaxia es la manifestacin clnica ms grave; se trata de una afectacin multisistmica con participacin cardiovascular (hipotensin arterial, taquicardia, shock), respiratoria (broncospasmo, edema de vas superiores), digestiva (nuseas, vmitos, dolor abdominal, deposiciones diarreicas) y cutnea (eritema, exantema, urticaria, angioedema). Es importante el control de la funcin renal, heptica y de la hemostasia hasta las 24-48 horas posteriores al episodio anafilctico.

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NOTAS

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