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Trastornos hematolgicos inducidos por frmacos

J.A. Valls i Callol
Mdico Especialista en Farmacologa Clnica. DAP Ciutat Vella. Institut Catal de la Salut. Barcelona.

as discrasias hemticas inducidas por frmacos son causadas por la interaccin entre el frmaco y clulas hematopoyticas que contienen receptores especficos para el mismo. Los mecanismos fisiopatolgicos pueden ser por toxicidad directa sobre la mdula sea o las clulas perifricas, por anomalas en el metabolismo de algunos frmacos, por hipersensibilidad, por defectos inmunolgicos secundarios a infecciones virales o por mecanismos mixtos o desconocidos. Las primeras asociaciones se describieron en la dcada de los aos treinta. En la tabla I se resean los principales hitos histricos de estos trastornos hematolgicos1. El riesgo de trastornos hematolgicos por frmacos es, en general, remoto. Los ms incidentes son la trombopenia, la neutropenia y la agranulocitosis. En muchas ocasiones pasan inadvertidos, por lo que se diagnostican con poca frecuencia. Los factores de riesgo que incrementan la predisposicin a este tipo de reacciones adversas son poco conocidos. Una parte de los pacientes diagnosticados de agranulocitosis o anemia aplsica presentan antecedentes clnicos y farmacolgicos que dificultan una clara atribucin causal2,3. En teora, cualquier frmaco puede ocasionar este tipo de trastorno pero slo se ha podido cuantificar el riesgo para un grupo reducido de ellos. Los frmacos con mayor riesgo relativo de agranulocitosis o anemia aplsica son los antitiroideos, la carbamacepina, las sulfamidas, las sulfonilureas, la indometacina, el piroxicam, etc. Tambin se han notificado diversos casos de discrasias hemticas para otros frmacos de amplio uso como los antihistamnicos H1 y H2, la ticlopidina, la digoxina, la furosemida, la nifedipina, el captopril, el metamizol y algunos antituberculosos, cefalosporinas, neurolpticos y antidepresivos. Es aconsejable realizar un seguimiento especfico del hemograma en los pacientes tratados con carbamacepina, clozapina, ticlopidina, acetazolamida y otros inhibidores de la anhidrasa carbnica.

TIPOS DE DISCRASIAS INDUCIDAS POR FRMACOS Agranulocitosis La agranulocitosis es una discrasia hemtica que se caracteriza por presentar una neutropenia grave (menos de 0,5 granulocitos 109/l), pero reversible, junto a infecciones agudas y graves secundarias a la neutropenia. En la mayor parte, el recuento de neutrfilos se normaliza a las 2-4 semanas de la retirada del frmaco. Su pronstico es mucho mejor que el de la anemia aplsica. Segn los resultados del Estudio Internacional sobre la Agranulocitosis y la Anemia Aplsica realizado en las reas metropolitanas de Barcelona, Berln, Israel, Miln, Ulm, Budapest, Sofa, Estocolmo y Uppsala4 las incidencias de agranulocitosis oscilaron entre 1,7 casos por milln de habitantes y ao en Miln y los 9 casos por milln de habitantes y ao en Budapest. En el rea de Barcelona la incidencia fue de 5,7 casos por milln de habitantes y ao5. La fisiopatologa de la agranulocitosis se fundamenta en la alteracin de los pasos de la hematopoyesis o la lesin de los leucocitos perifricos. Hay varios mecanismos patognicos: Hematotoxicidad directa sobre las clulas perifricas o sobre la mdula sea. Hematotoxicidad hacia clulas maduras sensibles (reaccin celular idiosincrsica sin formacin de anticuerpos farmacodependientes, sin tolerancia, dosisdependiente y que cursa con un descenso lento del nmero de leucocitos). Por ejemplo, la clorpromacina produce en el 10% de los pacientes una leucopenia moderada y clnicamente irrelevante mientras que en el 0,1% ocasiona una agranulocitosis grave, sintomtica y potencialmente mortal. Hipersensibilidad mediada por anticuerpos que forman un complejo con el mismo frmaco (o sus metabolitos) que interacciona

TABLA I Historia de los principales trastornos hematolgicos por frmacos 1888 1902 1904 1922 1930 1931 1932 1933 1934 1935 1937 1946 1952 1952 1954 1958 1964 1977 Ehrlich describe la asociacin entre citopenias perifricas y la atrofia grasa de la mdula sea Brown y Ophalus describen el primer caso clnico de agranulocitosis Chauffard introduce el trmino anemia aplsica Shultz reconoce la agranulocitosis como una entidad clnica propia; describe 6 casos mortales con leucopenia e infecciones graves de la faringe. No se sospechaba la etiologa farmacolgica y algunos pacientes febriles fueron tratados con aminopirina Bock y Wiede consideran las etiologas qumica y viral de la agranulocitosis Krake describe la importancia etiolgica de los productos con un anillo de benzeno Se describe la secuencia temporal entre el tratamiento de la sfilis con compuestos de arsnico y la aparicin de anemia aplsica Watkins publica la posible responsabilidad de las pirazolonas en la produccin de agranulocitosis Madison y Squier reexponen un paciente a la aminopirina al observar una clara relacin temporal entre el tratamiento y el inicio de la enfermedad Blake publica el primer caso en el que se implica al metamizol con la agranulocitosis Poco despus de su comercializacin, se asocia la sulfanilamida a la induccin de leucopenia y agranulocitosis Custer publica el primer estudio que cuantifica en 12 veces el mayor riesgo de anemia aplsica en soldados tratados con quinacrina para la profilaxis de malaria comparado con controles no tratados Un caso similar a las sulfamidas ocurre con los frmacos para el tratamiento del hipertiroidismo (propiltiouracil, metimazol y carbimazol) y la induccin de agranulocitosis Moeschlin demuestra que el suero de los pacientes con agranulocitosis por metamizol produce, in vitro, neutropenia transitoria en voluntarios sanos Primer informe del American Registry of Blood Dyscrasias Se asocian las recientemente aparecidas fenotiacinas (clorpromacina) a la produccin de agranulocitosis. Muy posteriormente se describen los mecanismos txicos y la importancia de la dosis y de la duracin del tratamiento Se describen las evidencias de la induccin de anemia aplsica por cloramfenicol debido al efecto txico del nitrobenzeno Se publican ms de 1.300 casos de anemia aplsica por cloramfenicol, y se estima el riesgo en 1 caso por cada 6.000-800.000 personas expuestas

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TABLA II Frmacos para los que se ha descrito una asociacin con la agranulocitosis Amitriptilina Amoxapina Amoxicilina Bumetanida Carbenicilina Cefalexina Cefaloridina Cefalotina Cefapirina Clindamicina Clofibrato Clomifeno Clordiacepxido Clorfeniramina Clorpromacina Clorpropamida Clortalidona Cloxacilina Clozapina Colchicina Diazepam Disopiramida Dotiepina Espironolactona Flufenacina Furosemida Gentamicina Griseofulvina Hidralacina Hidroclorotiazida Ibuprofeno Imipramina Isoniazida Lincomicina Mebendazol Meclofenamato Mefenamato Metacualona Metamizol Metronidazol Nifedipina Nitrofurantoina Paracetamol Penicilina Pentazocinas Perfenacina Primidona Propranolol Quinidina Quinina Ranitidina Rifampicina Sulfametiazol Sulfametoxazol Tetraciclina Ticarcilina Trimetoprim Valproato Vancomicina

del tejido hematopoytico que no es debida a infiltracin neoplsica, fibrosis de la mdula sea, radioterapia ni tratamiento citosttico. La anemia aplsica por frmacos supone alrededor del 40% (lmites 17-86%) del total de casos. En la tabla III se citan los frmacos que se han asociado a un mayor riesgo de anemia aplsica. Tambin puede ser causada por disolventes orgnicos, pesticidas, infecciones virales (mononucleosis, parvovirus, hepatitis y factores desconocidos: anemia aplsica idioptica)10. Fisiopatologa y mecanismos patognicos. La gravedad de la anemia aplsica se relaciona directamente con la inmadurez de las clulas afectadas. Algunos autores sugieren un defecto previo en el sistema inmunolgico que permitira la persistencia de las infecciones virales y, en consecuencia, una lesin de las clulas pluripotenciales. Tambin se han apuntado otros posibles mecanismos (una alteracin celular previa, una alteracin del metabolismo de algunos frmacos como la reduccin enzimtica excesiva de cloramfenicol a nitrosocloramfenicol, txico medular o el dficit de la enzima heptica responsable de la oxidacin de la fenilbutazona, una hipersensibilidad de las clulas pluripotenciales hematopoyticas o una hipersensibilidad del sistema inmunolgico). La clnica de la anemia aplsica se basa en la predisposicin al sangrado, la aparicin de un sndrome anmico y de infecciones (mltiples, inusuales, prolongadas y/o graves) en un paciente que no presenta ndulos linfticos ni infiltrados tisulares, con una mdula sea con hipocelularidad importante (menos del 30% de clulas hematopoyticas) y bicitopenia o pancitopenia perifrica (neutrfilos < 0,5 109/l, plaquetas < 20 109/l y/o reticulocitos < 20 109/l). El diagnstico diferencial debe realizarse con los sndromes mielodisplsicos, las leucemias agudas, la leucemia de clulas peludas, la mielofibrosis pancitopnica y las enfermedades megaloblsticas11,12. El tiempo que transcurre entre la aparicin de los primeros signos y sntomas clnicos y el diagnstico es muy variable (entre 2 semanas y 15 meses) y depende del grado de pancitopenia. El curso clnico puede tener distintas evoluciones (espontneas o moduladas por el tratamiento): a) recuperacin en menos de 3 meses (anemia aplsica transitoria); b) recuperacin y reaparicin (en algunos casos por reexposicin); c) recuperacin lenta de la hematopoyesis y de la pancitopenia perifrica de forma total o parcial (anemia aplsica crnica); d) desarrollo de leucemia mieloide o hemoglobinuria paroxstica nocturna, y e) muerte13. La letalidad de la anemia aplsica (debida, principalmente, a hemorragias e infecciones) oscila entre un 30-50% de los pacientes a los dos aos de seguimiento. Anemia megaloblstica (o macroctica) Conjunto de entidades en las que los eritrocitos perifricos presentan un tamao mayor al habitual, formas anmalas (ovaladas, alargadas) e inclusiones intracitoplasmticas atpicas como consecuencia de la inhibicin de la replicacin del ADN y de una menor diferenciacin de las clulas que llegan a los vasos sanguneos. Se dan en situaciones que comportan una menor biodisponibilidad de cobalamina o cido flico y/o una exposicin a xido nitroso o a frmacos: Inhibidores de la dihidrofolato reductasa (metotrexato, sulfasalazina, trimetoprim, pirimetamina): al tener una estructura casi idntica al cido flico, bloquean diversas enzimas de la cadena metablica del cido flico y la sntesis de nucletidos. Bloqueadores directos de la sntesis de ADN (aciclovir, azatioprina). Inhibidores de la reduccin de ribonucletidos (hidroxiurea, arabinsido de citosina). Los antiepilpticos (difenilhidantoina, fenobarbital y primidona) y los anticonceptivos se han asociado a concentraciones plas-

TABLA III Frmacos para los que se ha descrito una asociacin con agranulocitosis y anemia aplsica Acetazolamida Alopurinol Anfetamina Aurotiomalato Captopril Carbamacepina Carbimazol Cimetidina Cloranfenicol Cloroquina Dapsona Estreptomicina Etosuximida Fenilbutazona Fenitona Indometacina Meprobamato Metimazol Mianserina Naproxen Pirimetamina Piroxicam Sales de oro Salicilatos Sulfadiacina Sulfanilamida Sulfasalacina Sulfatiazol Sulindac Ticlopidina Tioridacina Tolbutamida Trimetroprimsulfametoxazol

con los receptores de los leucocitos perifricos o con los precursores (promielocitos, mielocitos). Se trata de agranulocitosis inmediatas que requieren una exposicin previa del paciente al frmaco6. En la tabla II se refieren los frmacos que se han asociado a un mayor riesgo de agranulocitosis6. Los pacientes suelen presentar infecciones agudas y graves (septicemia por neumona, lesiones orofarngeas, anorrectales, etc.) acompaadas de fiebre elevada, escalofros, cefalea, odinofagia, etc., y neutropenia grave (menos de 0,5 109/l granulocitos) o completa. As pues, no se observa la leucocitosis propia de las infecciones bacterianas. El antecedente de exposicin a determinados frmacos, el hemograma y la resolucin del cuadro en menos de un mes a partir de la retirada del agente inductor son variables que ayudan a orientar el diagnstico. Las infecciones virales (neumonas, mononucleosis, hepatitis, varicela, etc.) tratadas con analgsicos, antipirticos o antibiticos dificultan la determinacin clara de la etiologa de la agranulocitosis. Cuando no hay antecedente farmacolgico cabe sospechar de los pesticidas y de algunos conservantes alimentarios7. El lapso de tiempo entre la administracin del frmaco y la aparicin de la agranulocitosis se relaciona, entre otros factores, con el frmaco. Por ejemplo, la agranulocitosis por metamizol aparece en pocas horas (los signos de infeccin en pocos das); la agranulocitosis por betalactmicos es gradual (el declive dura ms de 6 das), y la agranulocitosis por fenotiacinas dura ms de 2 semanas y es dosis dependiente. En general, el recuento de neutrfilos se normaliza a las 2-4 semanas de la retirada del frmaco causal, si bien en los pacientes tratados con betalactmicos y fenotiacinas puede recuperarse en 1-7 das. El pronstico de la agranulocitosis ha mejorado de forma sensible con la aparicin de potentes antibiticos. La letalidad ha descendido progresivamente (del 33% en un estudio sueco de 1970 a menos del 10%)4-9. Anemia aplsica La anemia aplsica es una discrasia hemtica adquirida, rara y, en muchos casos, mortal. Consiste en una pancitopenia por hipoplasia

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mticas bajas de cido flico y cobalamina (reversibles tras la retirada del frmaco) por inhibicin enzimtica que impide su absorcin o por induccin enzimtica que incrementa su catabolismo. La metformina, la fenformina, la neomicina y la colchicina se han relacionado con una malabsorcin de cobalamina. Anemia hemoltica Diversos frmacos y agentes externos (arsnico, cobre, cloratos, anilinas, benzenos, oxgeno, veneno de insectos, calor y radiaciones) se han asociado a la destruccin de eritrocitos. Los pacientes con un dficit enzimtico de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o de glutatin muestran una mayor predisposicin a presentar este tipo de discrasias. Las sulfamidas, la nitrofurantoina, el cido nalidxico y la primaquina, entre otros, no deberan usarse en estos pacientes. Las penicilinas, las cefalosporinas, la eritromicina, la tetraciclina, la quinina, la quinidina, la rifampicina, la isoniazida, la clorpromazina, el diclofenaco, el sulindac, las tiazidas, etc. pueden inducir la formacin de anticuerpos (IgG o IgM) que actun sobre la membrana celular de los eritrocitos y producen una lisis celular directa o mediante un secuestro esplnico. Alteracin de la funcin plaquetaria Los frmacos que inhiben la sntesis de prostaglandinas y de tromboxano A2 plaquetares (como los antiinflamatorios no esteroides y el miconazol), producen una menor agregacin plaquetaria ante la presencia de ADP, colgeno, trombina, etc. Los frmacos que inhiben la fosfodiesterasa (como el dipiridamol, la cafena y la teofilina) inducen una menor respuesta plaquetaria ante el sangrado. Las penicilinas, por un mecanismo poco conocido, reducen la agregacin, la secrecin, la aglutinacin, la adhesin y la activacin plaquetaria. Es un efecto que se inicia a los 1-3 das de la primera dosis y se recupera bastantes das despus de la interrupcin del tratamiento. Trombocitopenia Los frmacos que ms frecuentemente se han relacionado con un descenso del nmero de plaquetas son: Las tiazidas: un 1-2% de los pacientes reexpuestos presentan una trombocitopenia gradual, leve y reversible por supresin de clulas precursoras. La quinina produce una trombocitopenia aguda y, en ocasiones, grave. Los estrgenos pueden inhibir de forma rreversible la produccin de plaquetas. Otros: interferones, antihistamnicos H2, ticlopidina, heparinas, sulfamidas, isoniazida, rifampicina, etambutol, alopurinol, aurotiomalato, antiinflamatorios no esteroides, carbamacepina y cido valproico12. Prpuras Extravasacin de eritrocitos en la dermis que produce mculas de menos de 3 mm de dimetro. Adems de las producidas por hipersensibilidad a frmacos (penicilinas, tiazidas, yodo, etc.) y las no alrgicas (por corticoides), hay otros tipos de prpura: alrgica no trombocitopnica (con edema, eritema y vasculitis asptica), de Schnlein-Henoch (con dolores articulares y sntomas gastrointestinales) e idiopticas (la mayora). Otros trastornos hematolgicos producidos por frmacos 1. Monocitosis por glucocorticoides, clorpromazina y ampicilina. 2. Aplasia de clulas rojas por cefalotina, sulfasalazina, trimetoprim-sulfametoxazol, carbamacepina, difenilhidantona, cido valproico, indometacina, isoniazida y otros12.

TABLA IV Riesgos relativos de frmacos y otros factores asociados a agranulocitosis y anemia aplsica (Estudio Internacional sobre la Agranulocitosis y la Anemia Aplsica) 7 Agranulocitosis RR (IC del 95%)a Metamizol Salicilatos Butazonasc Indometacina Diclofenaco Piroxicam Trimetoprim-sulfametoxazol Betalactmicos Antitiroideos Propranolol Nifedipina Digoxina Dipiridamol Furosemida Corticoides Sulfonilureas Carbamacepina Troxerutina Alopurinol Antecedentes de: Discrasias hemticas Anemia (en general) Mononucleosis Infecciones virales y bacterianas Alergia Insecticidas Artritis reumatoide Exposicin a benzeno
a b

Anemia aplsica RR (IC del 95%)

16 (6,9-38)b 2 (1,3-3,2) 3,9 (1,4-11) 6,6 (2,6-17) 16 (6,0-43) 2,8 (1,4-5,7) 97 (36-262) 2,5 (1,1-6,1) 2,8 (1-8,4) 2,5 (1,1-5,4) 3,8 (1,3-11) 4,1 (1,8-9,5) 4,5 (1,8-11) 11 (1,9-62) 6 (1,7-22) 5,9 (1,8-19) 19 (6,2-60) 6,2 (2,3-17) 2,4 (1,5-3,9) 1,4 (1-2) 2,2 (0,9-5,4)

5,1 (2,1-12) 8,2 (3,3-20) 4,2 (1,6-11) 7,4 (2,1-26) 11 (2-56)

3,1 (1,2-8) 3,5 (1,6-7,7)

22 (4,9-101) 2,1 (1,1-4,2)

3,7 (1,3-11) 7,6 (2,6-23) 2,8 (1-7,8)

RR (IC del 95%): riesgo relativo (intervalo de confianza del 95%). Casos y controles de Barcelona, Ulm y Berln. En el resto de centros fue de 1,5 (0,82,7). c Fenilbutazona, oxibutazona y azapropazona.

3. Anemia hemoltica microangioptica (hemlisis, hemoglobinemia, coagulacin intravascular, trombosis venosa y arterial) por citostticos (bleomicina, daunorubicina, arabinsido de citosina)12. 4. Sndrome hemoltico-urmico (fiebre, trombocitopenia, anemia hemoltica, cambios microangiopticos en los eritrocitos e insuficiencia renal aguda) por metronidazol o quinina. 5. Metahemoglobinemia (cianosis asintomtica debida a que ms de un 1% de la hemoglobina perifrica se oxida a la forma frrica) por la accin de un frmaco (sulfamidas, nitroglicerina). 6. Hipoprotrombinemia (dficit de protrombina, factor II) dependiente de vitamina K, adquirida por un tratamiento con cefalosporinas o con warfarina a dosis elevadas. 7. Eosinofilia por isoniacida, alopurinol, aurotiomalato, antiepilpticos y pirimetamina. 8. Porfirias (conjunto de enfermedades metablicas debidas a dficit enzimticos congnitos o adquiridos que pueden alterar la biosntesis del hem) por corticoides, estrgenos, sulfamidas, carbamazepina, cido valproico, griseofulvina, etc.
Frmacos inductores de trastornos hematolgicos

En el Estudio Internacional sobre la Agranulocitosis y la Anemia Aplsica se observ una asociacin significativa entre estas enfermedades y diversos frmacos. En la tabla IV se describen los resultados de este estudio respecto de los riesgos relativos de algunos frmacos y de otros factores inductores asociados (antecedentes patolgicos y exposicin a diversos agentes). Antihistamnicos H2 Se han descrito casos de leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia y pancitopenia en pacientes tratados con cimetidina (2,3 casos de citopenia por 100.000 pacientes tratados), ranitidina y famotidina, por mecanismo fisiopatognico desconocido. En la mayora de casos la discrasia se soluciona rpidamente al retirar el tratamiento o al reducir la dosis14.

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Antidiabticos orales Se han descrito casos de agranulocitosis por clorpropamida y anemia aplsica por tolbutamida. Las biguanidas y sulfonilureas, en general, pueden producir anemia megaloblstica por malabsorcin de vitamina B12. Ticlopidina y clopidogrel La ticlopidina y el clopidogrel inhiben de forma selectiva e irreversible la unin del difosfato de adenosina con los receptores de la superficie plaquetaria, impiden la fijacin del fibringeno e inhiben la agregacin plaquetaria. Tambin alteran la adhesin plaquetaria y prolongan el tiempo de sangrado15. En el caso de la ticlopidina, hasta un 1% de los pacientes tratados pueden presentar neutropenia o agranulocitosis; tambin se han descrito casos de trombocitopenia, prpura trombtica trombocitopnica, pancitopenia y anemia aplsica16-18. Es esencial realizar un seguimiento quincenal del hemograma durante los tres primeros meses. En cambio, el estudio CAPRIE mostr que la incidencia de neutropenia grave con clopidogrel (0,05%) es similar a la de la aspirina (0,04%) y menor que con ticlopidina (0,8%). No obstante, se han notificado 11 casos de prpura trombocitopnica con clopidogrel (la ticlopidina tiene una incidencia del 0,02%) y un caso de sndrome hemoltico urmico19-20. Antihipertensivos Se han descrito algunos casos de hemlisis intravascular inmune por hidroclorotiazida y metildopa. Se han notificado casos de anemia aplsica, pancitopenia y prpura trombocitopnica durante los seis primeros meses de tratamiento con acetazolamida y otros inhibidores de la anhidrasa carbnica (se recomienda un seguimiento analtico de estos pacientes). Se han notificado algunos casos de agranulocitosis por reexposicin a nifedipina, propanolol y diversos diurticos (espironolactona, furosemida, bumetanida y clortalidona). Tambin se ha publicado algn caso de anemia aplsica asociada a captopril y lisinopril21,22. Antitiroideos Por un mecanismo de tipo inmunolgico o txico, pueden producir leucopenia reversible en ms del 25% de los pacientes tratados y agranulocitosis en menos del 1%. Se han descrito casos de anemia hemoltica con carbimazol y de anemia aplsica, de alteracin del tiempo de protrombina, trombocitopenia y sangrado en pacientes tratados con propiltiouracilo. Antibiticos Diversos antibiticos betalactmicos se han asociado a la produccin de hipoprotrombinemia, neutropenia, agranulocitosis, anemia hemoltica y anemia aplsica. La ceftriaxona y otras cefalosporinas tienen un anillo N-metiltiotriaznico que puede ser el responsable de los trastornos de tipo hipoprotrombinmico. Los tratamientos prolongados o con dosis elevadas de trimetoprim pueden producir anemia megaloblstica, trombocitopenia, leucopenia o metahemoglobinemia por interferencia en el metabolismo del cido flico. Se han notificado algunos casos mortales de anemia aplsica por cloranfenicol. Los casos de agranulocitosis (sulfametiazol y sulfametoxazol), anemia aplsica (algunas mortales por sulfadiacina, sulfanilamida y sulfatiazol), anemia hemoltica aguda, metahemoglobinemia, trombocitopenia, leucopenia y eosinofilia son raros. El

metronidazol puede producir anemia aplsica, sndrome urmicohemoltico y aplasia medular23. Antiinflamatorios no esteroides Se han descrito diversos casos mortales de neutropenia, agranulocitosis y anemia aplsica por fenilbutazona, meclofenamato y mefenamato. Sulindac, piroxicam, indometacina, ibuprofeno y naproxeno se han asociado a agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemoltica, anemia aplsica y prpura trombocitopnica5. Aparte de los efectos antiagregantes, se estima que el 12% de los efectos indeseables del cido acetilsaliclico y de la indometacina son hematolgicos, mayoritariamente trombocitopenia, anemia aplsica, agranulocitosis, pancitopenia o anemia hemoltica (esta ltima en pacientes con dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)24. Analgsicos antitrmicos El metamizol fue retirado en los Estados Unidos, el Reino Unido y los pases nrdicos por poder inducir agranulocitosis, pero en muchos pases europeos es ampliamente utilizado. Los resultados del Estudio International sobre Agranulocitosis y Anemia Aplsica mostraron que el riesgo de agranulocitosis presentaba una significativa variabilidad regional (1,5 en Budapest, Sofa, Miln e Israel y 16,0 en Barcelona, Ulm y Berln) si bien, en conjunto, era menor al publicado en otros estudios5. Se han descrito casos de agranulocitosis por paracetamol y pentazocina. Algunos pacientes tratados con paracetamol tambin han presentado trombocitopenia, leucopenia y pancitopenia leves25,26. Neurolpticos Se han descrito casos de agranulocitosis, neutropenia y anemia aplsica por clorpromacina, flufenacina, perfenacina y tioridacina27. La clozapina puede ocasionar neutropenia reversible (por mecanismo inmunolgico y/o txico) que, si no se retira el tratamiento, puede progresar a granulocitopenia grave (5-10 casos por 1.000 pacientes tratados, sobre todo mujeres de edad avanzada durante los tres primeros meses de tratamiento) o agranulocitosis mortal. Por ello fue retirada en algunos pases pero, posteriormente, de nuevo registrada debido a su eficacia en pacientes esquizofrnicos resistentes a otros antipsicticos27. No se han observado casos de agranulocitosis en los ensayos clnicos con olanzapina28. Otros grupos farmacolgicos Tambin se han comunicado diversas reacciones adversas hematolgicas por ansiolticos-hipnticos (anemia aplsica y agranulocitosis por clordiacepxido, meprobamato y diazepam), antidepresivos (agranulocitosis, granulocitopenia o leucopenia por mianserina, amitriptilina, imipramina, amoxapina y dotiepina), antipaldicos (anemia aplsica por cloroquina, metahemoglobinemia y anemia hemoltica por dapsona, anemia megaloblstica, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia por pirimetamina y trombocitopenia por quinina), antihistamnicos H1 (agranulocitosis por clorfeniramina). Algunos antituberculosos (isoniacida, rifampicina, etambutol), antirreumticos (aurotiomalato, aurotiogluconato), antigotosos (alopurinol y colchicina), antiepilpticos (carbamacepina, etosuximida, fenitona, primidona, cido valproico) y la griseofulvina tambin pueden inducir diversas discrasias hemticas.

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1. Anemia aplsica por cloramfenicol ocular: un estudio de casos y controles de lInstitut Catal de Farmacologia no descarta esta asociacin; el riesgo relativo (IC del 95%) fue de 3,8 (0,817) y la probabilidad sera de un caso por milln de tratamientos29. 2. Anemia aplsica por nifedipina: el mismo estudio muestra que el riesgo relativo (IC del 95%) es de 4,9 (1,8-10,6) y la probabilidad sera de 1,17 casos por 100.000 usuarios/ao30.
Bibliografa
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