AMILOIDOSIS

La amiloidosis es un grupo de enfermedades raras y de causa desconocida, que se caracterizan por el depsito de sustancia amorfa (amiloide), en los espacios extracelulares de diversos rganos y tejidos condicionando alteraciones funcionales y estructurales segn la localizacin e intensidad del depsito. Alrededor del 75% de los pacientes que la padecen tienen una amiloidosis primaria, el 5% del total presenta amiloidosis secundaria (asociada a otra enfermedad), y menos del 5% desarrolla una forma de amiloidosis familiar. Las manifestaciones clnicas son inespecificas, determinadas por el rgano o el sistema afectado. El diagnstico se basa en la sospecha clnica y la demostracin de la presencia de la sustancia amiloide en los tejidos. La evolucin de la amiloidosis, es difcil de comprobar debido a que casi nunca se conoce con precisin el inicio de la misma. En cuanto al tratamiento mdico, se observa respuesta favorable con melfaln ms prednisona, respecto al transplante de rganos, no se cuenta con un protocolo de aceptacin universal, este depende de cada caso, extensin y estadio evolutivo de la enfermedad.

DEFINICIN

La amiloidosis es una enfermedad de etiologa desconocida, que se caracteriza por el depsito de una sustancia amorfa (amiloidea) en los espacios extracelulares de diversos rganos y tejidos, condicionando alteraciones funcionales y estructurales, segn la localizacin e intensidad del depsito Historia: En el siglo XIX, los padres de la patologa moderna Rudolf Virchow (1821-1902) y Carl F. Rokitansky (1804-1878),haban observado en algunas autopsias, la presencia de un proceso infiltrativo en diversos rganos de la economa, producido por una sustancia amorfa denominando al proceso degeneracin lardacea,(del latn, Laridum- semejante a la manteca),posteriormente al conservar dichos rganos en yodo, se comprob que adquiran una coloracin azul semejante al almidn, fue as como se comenz a utilizar el trmino Amilosis o Amiloidosis (del griego Amylon, almidn. Eidos, forma),posteriomente se observ que esta sustancia se encontraba con frecuencia en autopsias de pacientes que haban padecido una enfermedad inflamatoria o infecciosa crnica, constatndose que era una sustancia del matriz extracelular formada por cido condroitin sulfrico y otras protenas mal definidas de origen reactivo. ASPECTOS GENERALES

La amiloidosis se caracteriza por el depsito de material proteico autlogo, fibrilar, con estructura molecular terciaria en disposicin B-plegada, responsable de su carcter insoluble y de su resistencia a la digestin proteoltica. Esta sustancia, se caracteriza porque presenta un componente constante, llamado componente P, que deriva de una glicoproteina plasmtica, de sntesis heptica y que forma parte de la familia de las pentraxinas (Amiloide P Srico SAP); y un componente proteico variable que constituye la base para la clasificacin

patognica de la amiloidosis; encontrndose tres tipos principales. El primer tipo, tiene una secuencia N-terminal homloga a una parte de la regin variable de una cadena ligera de inmunoglobulina, se denomina AL y se presenta en la Amiloidosis primaria (AL) y en la asociada a Mieloma Mltiple. El segundo tipo tiene una secuencia N-terminal especfica de una protena no inmunoglobulina denominada protena AA y se presenta en pacientes con Amiloidosis Secundaria (AA).El tercer tipo, se asocia con polineuropata amiloidea familiar, es generalmente una molcula de transtiretina (prealbumina) que tiene una sola sustitucin de aminocido, Amiloide transtiretina (ATTR). INCIDENCIA Y PREVALENCIA

La amiloidosis es una enfermedad infrecuente; alrededor del 75% de los pacientes , tienen una AL, el 5% del total de los individuos afectados padecen AA, y menos del 5% desarrollan una amiloidosis familiar (AF). Las personas afectadas por AL, generalmente son mayores de 40 aos y es ms frecuente en el sexo masculino. Su incidencia aproximada es de 8 personas por cada milln de habitantes por ao. FORMAS DE PRESENTACIN a) Amiloidosis primaria (AL): se vincula con el Mieloma de clulas plasmticas en un 80% de los casos y tambin con otras discrasias sanguneas. Cuando se asocia con Mieloma Mltiple existe produccin de cadenas ligeras de inmunoglobulinas con predominio de las Lambda sobre las Kappa, en una proporcin 2:1, con tendencia a formar estructuras fibrilares que adoptan una distribucin beta plegada. b) Amiloidosis Secundaria reactiva o adquirida (AA): Se observa como complicacin de una enfermedad crnica de base, infecciosa (TBC- Bronquiectasias - Osteomielitis - Lepra ) o inflamatoria (Artritis Reumatoide - Espondiloartritis, LES, Fiebre Mediterrnea Familiar, etc. ); la amiloidosis AA est formada por la protena fibrilar AA ( protena amiloide A ) con una estructura no inmunoglobulnica compuesta por 76 aminocidos con PM de 8.500 daltons. La protena AA deriva de un precursor de sntesis heptica denominado precursor srico de la protena amiloide A (SAP), que circula en plasma unido a la lipoprotena HDL3. El SAP es un reactante de fase aguda, con incrementos marcados en caso de estmulos inflamatorios o necrosis tisular, mediada a travs de diversas citoquinas como interleucina-1 y factor de necrosis tumoral B. Se demostr, tanto in vitro como in vivo, la transformacin del SAP en protena AA, por proteolisis enzimtica, fenmeno que tiene lugar en el macrfago. En esta forma de amiloidosis, el tratamiento de la enfermedad de base puede enlentecer o frenar la progresin de la enfermedad. c) Amiloidosis Familiar o Hereditaria: se encuentra asociada con la presencia de una protena prealbmina que en condiciones normales cumple la funcin de transportar tiroxina y la protena fijadora de retinol que actualmente se denomina Transtiretina. Es el mayor constituyente de los depsitos de amiloides a nivel de los nervios perifricos, produciendo polineuropatas y/o miocardiopata amiloidea familiar. Las polineuropatas amiloidticas familiares (PAF), son enfermedades que se heredan de manera dominante. d) Otras formas de Amiloidosis: incluyen la focalizacin del depsito de amiloide, como por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer (proteina beta amiloide depositada en el cerebro). Formas ligadas a la beta-2-microglobulina se asocian a personas que han sido

dializadas por mucho tiempo. CLASIFICACIN

La clasificacin de amiloidosis es la propuesta en 1990 por el Nomenclature Committe Of The Internacional Society For Amyloidosis (NCISA), donde indica que los depsitos de amiloide se deben clasificar utilizando la mayscula A de amiloide, como primera letra de designacin seguida por la denominacin de la protena. La amiloidosis se puede clasificar entonces, de acuerdo a dos criterios:

a) por la distribucin de los depsitos amiloides, en formas localizadas o sistmicas, b) por la protena fibrilar constituyente, especfica de cada variedad.

Entre las formas sistmicas principales se encuentran: Amiloidosis primaria (AL), Amiloidosis secundaria (AA) Amiloide transtiretina (ATTR) Entre las formas localizadas se encuentran las, AB1 AB2 ANATOMA PATOLGICA Microscopa ptica: los depsitos de amiloide se tien de color rosa con hematoxilinaeosina y se observa metacromasia con el violeta de genciana. Con la tincin de Rojo Congo presentan una birrefringencia verde manzana muy caracterstica cuando se aplica sobre cortes tisulares y se visualiza bajo luz polarizada.

Microscopa Electrnica: El amiloide est compuesto por una red de fibrillas no ramificadas de 75 a 100A unidas entre s. Estas fibrillas estn dispuestas en antiparalelo ( estructura beta plegada). Todas las formas de amiloidosis son rojo Congo positivas y lo que determina el tipo de amiloidosis es el estudio inmunohistoqumico. CLNICA Los signos y sntomas son inespecficos, determinados por el rgano o el sistema afectado, y en algunos casos pueden estar enmascarados por la enfermedad subyacente o la medicacin. a) Manifestaciones Neurolgicas: -Sistema nervioso central: Los depsitos de amiloides generan tres tipos de lesiones: placas

seniles o neurticas, ovillos de degeneracin neurofibrilar y lesiones vasculares; que podran estar relacionadas con la demencia tipo Alzheimer. As mismo, se demostr que las mutaciones de la protena precursora del amiloide Beta (ABPP) estaran asociadas con la produccin de hemorragias cerebrales hereditarias. -Sistema nervioso perifrico: Es frecuente encontrar: mononeuropatias, mononeuropatias mltiples, polineuropata mixta a predominio sensitivo o motor y disautonomas. Una mencin especial merece el sndrome del tnel carpiano, que puede ser la primera manifestacin de una amiloidosis sistmica. b) Manifestaciones oculares: Estn representadas por la opacidad amiloide en el cuerpo vitrio y deformidades festoneadas bilaterales en los bordes pupilares.

c) Manifestaciones endocrinolgicas: Son frecuentes las Tiroiditis y la Enfermedad de Addison.

d) Manifestaciones cardiovasculares: Son frecuentes y pueden presentarse bajo cuatro formas clnicas: Mocardiopata restrictiva, Insuficiencia cardaca congestiva, Hipotensin ortosttica y Arritmias con trastornos en la formacin y conduccin del impulso nervioso. Es necesario destacar que el 9% de los casos, se presenta con claudicacin mandibular, sntoma clnico que generalmente es atribuido a la enfermedad de Horton.

f) Alteraciones Respiratorias: La AL suele presentar compromiso pulmonar en un 50 a un 70% de los casos, y la AA en un 20%. El depsito de amiloide puede llevar a obstruccin de la va area y produccin de atelectasia. Los Amiloidomas, son lesiones nodulares mltiples entre 5 y 15 cm de dimetro, el 65% se localizan en forma bilateral y el 25% en forma unilateral, pueden cavitarse o calcificarse y crecen lentamente en el curso de los aos hasta hacerse sintomticos. El compromiso intersticial difuso es infrecuente con un patrn funcional de tipo restrictivo. La afectacin pleural se expresa generalmente como sndrome pleural.

Puede existir un trastorno del sueo de causa respiratoria, con ronquido primario o simple, sndrome de resistencia de las vas areas respiratorias y sndrome de apnea del sueo. Con la macroglosia se produce obstruccin de la faringe retropalatina y retrolingual.

g) Manifestaciones Drmicas: Las mculas son manifestaciones frecuentes que consisten en manchas marrones oscuras o grises de 2 a 3 mm. de dimetro, que se caracterizan por ser pruriginosas, generalmente localizadas en trax, extremidades y cara. -Amiloidosis papular y liquenosa: Estas lesiones son frecuentes y muy pruriginosas, localizadas preferentemente en el cuero cabelludo, frente, tronco, lugares de extensin de las articulaciones y dorso de los pies. El sndrome ano-sacral se caracteriza por mculas hiperpigmentadas y ppulas liquenoides dispersas por la piel perianal. Puede existir excepcionalmente vitiligo.

-Amiloidosis nodular: Es forma ms comn en mujeres y se expresa por mltiples ndulos rosa amarronados localizados en el cuero cabelludo, la cara, tronco, extremidades y zonas genitales, tienen una apariencia laxa y su superficie puede ser atrfica o ulcerada. Cuando la amiloidosis se asocia a Mieloma mltiple y a otras gammapatas monoclonales, se observan en piel y mucosa manifestaciones hemorragparas, esto ocurre principalmente en el prpado superior de los ojos y en las manos, pero pueden aparecer en regiones nasolabiales, cavidad oral, cuello, axila, ombligo y regin genital.

h) Alteraciones Hematolgicas: Entre las alteraciones descriptas se encuentran: disminucin de la antitrombina III, protenas C y S, disminucin de algunos factores de la coagulacin (X, XI y XII) por excrecin urinaria y aumento de otros factores (V; VII; VIII; X; XIII), hiperreactividad plaquetaria , aumento de la viscosidad sangunea, hipofibrinigenemia, hiperfibrinlisis, disfibrinogenemia, inhibicin de la conversin del fibringeno a fibrina. Cuando la amiloidosis se encuentra asociada a sndrome nefrtico, puede producir trombosis de las venas renales en un 35% de los casos siendo la mayor causa de mortalidad.

i) Alteraciones Msculo-esquelticas: Puede existir poliartritis que simula artritis reumatoidea. En algunos casos puede haber deformidades y contracturas. Se ha destacado como signo importante el edema dorsal de las manos de causa infiltrativa, con o sin artritis. La infiltracin muscular conduce a un endurecimiento y con apariencia de hipertrofia, que en el hombro da lugar al signo de la charretera (similar a la luxacin acromio-clavicular). j) Manifestaciones Digestivas y de Glndulas Anexas: La amiloidosis Gastrointestinal, puede causar anomalas de la motilidad en todo el tracto digestivo, malabsorcin, hemorragias o pseudoobstruccin. La macroglosia, se caracteriza por ser no geogrfica, es frecuente en la AL, y en la relacionada con el Mieloma mltiple. La amiloidosis del hgado produce hepatomegalia, pero rara vez ictericia. Los resultados de las pruebas de funcin heptica suelen ser normales. Puede presentarse a veces hipertensin portal. k) Manifestaciones renales: El compromiso renal es prcticamente constante (90%). La afeccin glomerular es la ms frecuente, con desarrollo de sndrome nefrtico y deterioro de la funcin renal progresiva hasta llegar a insuficiencia renal crnica. En casos excepcionales, los depsitos de sustancia amiloide son predominantemente tubulares, produciendo diversos sndromes. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS a) Laboratorio: Los anlisis de rutina son inespecficos, dependiendo del rgano afectado. b) RX de trax: Predomina el patrn intersticial o nodular. c) ECG: El bajo voltaje generalizado es muy sugerente de amiloidosis, tambin existen

anomalas en la conduccin auriculoventricular e interventricular. d) Ecocardiograma bidimensional: Puede observarse un engrosamiento simtrico de las paredes del ventrculo izquierdo y del tabique interventricular con hipocinesia y disminucin del tamao de las cavidades izquierdas. La infiltracin miocrdica por amiloide se traduce por una imagen patognomnica consistente en un granulado brillante (granular sparkling) en la pared del ventrculo izquierdo y septum interventricular. e) Seroinmunologa: Se encuentra componente monoclonal en el 90% de los casos. f) Estudios radioisotpicos: La marcacin del componente O del amiloide con I123, ha demostrado una gran sensibilidad y especificidad, no solamente en el diagnstico, sino tambin en el seguimiento y control.

DIAGNSTICO La amiloidosis es un diagnstico de sospecha. La asociacin de macroglosia no geogrfica y de sndrome del tnel carpiano es muy sugerente de amiloidosis. El procedimiento diagnstico inicial consistir en una biopsia de piel que incluya grasa subcutnea, esta es positiva en el 80% de los casos. Si la biopsia resulta negativa, el siguiente paso consiste en la prctica de una biopsia de la mucosa rectal, que es positiva en el 70% de los casos. Si tras estos procedimientos no se llega al diagnstico, se practicar una biopsia del rgano presumiblemente afectado. Para tipificar la amiloidosis se efectuar el estudio inmunohistoqumico utilizando Anticuerpos (Ac) frente a la protena A, cadenas ligeras Kappa y Lambda, Transtiretina (prealbumina)y B2 micro globulina. El diagnstico diferencial depende del rgano comprometido o del complejo sintomtico que presente la enfermedad.

EVOLUCIN Y PRONSTICO La evolucin de la amiloidosis es difcil de comprobar debido a que casi nunca se conoce con precisin el inicio de la misma. La amiloidosis sistmica tiene una supervivencia media de 20 meses, siendo la causa principal de muerte la insuficiencia renal y cardiaca. La amiloidosis que debuta con Mieloma o que presenta inicialmente insuficiencia cardiaca, la sobrevida, por termino medio, es de 7 a 8 meses y en la que presenta inicialmente neuropatas o claudicacin mandibular es de alrededor de 40 meses. El 5% de los pacientes desarrollar leucemia aguda o sndromes mielodisplsicos. Dentro de las complicaciones ms frecuentes destacan; insuficiencia cardaca, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria; todas ellas pueden ser mortales.

TRATAMIENTO La diversidad etiolgica y patognica de la amiloidosis sistmica impide poder generalizar pautas teraputicas comunes. El enfoque teraputico se basa en tres objetivos: a) reducir la sntesis de la protena precursora de las fibrillas amiloide, b) evitar el depsito y polimerizacin de la misma en las fibrillas amiloide, c) tratamiento sintomtico de los rganos afectados.

Por el momento el tratamiento estndar para los pacientes que no son candidatos al trasplante de clulas madre (que es la forma ms agresiva de tratamiento pero que est recibiendo un gran empuje -ver enlace externo a la cita-), es la asociacin de Melfaln oral y prednisona con el 65% de sobrevida al ao (enlace externo a la cita). La probabilidad de alcanzar una respuesta teraputica es mayor si el tipo de cadena ligera es Kappa. Para algunos autores, existe respuesta favorable en alrededor del 20% con melfaln en dosis de 0,15 mg/kg/da, ms prednisona 0,8 mg/kg/da, durante 7 das, cada 6 semanas durante 24 a 36 meses.

Estos autores refieren que el mayor porcentaje de xitos 39%, se obtuvo en pacientes con sndrome nefrtico, funcin renal conservada y sin compromiso cardaco. La colchicina solo parece ser eficaz en los casos de amiloidosis debida a fiebre mediterrnea familiar o para prevenir el deterioro de la funcin renal, aunque algunos pacientes refieren mejoras empricas, por lo que no debe rechazarse su utilizacin compasiva. Una forma de Talidomida, la Lenalidomida y el Bortezomib (inhibidor del proteasoma), han demostrado un cierto grado de efectividad en el tratamiento. El tratamiento de las alteraciones hematolgicas es dificultoso ya que no responden a la infusin de plasma, por tener bajas concentraciones de factor X y la plasmafresis o la afresis de granulocitos tienen efectos transitorios aunque algunos autores los reclaman como esperanzadores (enlace externo a la cita). Resulta imprescindible para realizar trasplante la seleccin de pacientes limitando la indicacin para aquellos con afeccin de 1 o 2 rganos y sin cardiopata complicada. En la amiloidosis familiar que cursa con polineuropatas, el trasplante heptico ha resultado eficaz. La afectacin renal, puede requerir tratamiento dialtico y/o trasplante. En formas agresivas de AL con grave compromiso del corazn se han conseguido algunos xitos con el trasplante cardaco. Actualmente no se cuenta con un protocolo establecido de aceptacin universal para transplante con rganos en amiloidosis, esto depende de cada caso, extensin y estadio evolutivo de la enfermedad.