Universidad Popular Autnoma de Veracruz

Catedrtico: Dr. Luis Hernndez reyes

Tema: Antivirales

Alumna: Maura Martnez Snchez

Licenciatura en: Criminologa y Criminalstica

Materia: Qumica y Toxicologa Forense

Grupo: 802

Semestres: 8-

Minatitln ver. A 02de junio del 2012

Antiviral

Los antivirales son un tipo de medicamento usado para el tratamiento de infecciones producidas por virus. Tal como los antibiticos (especficos para bacteria), existen antivirales especficos para distintos tipos de virus. No sin excepciones, son relativamente inocuos para el husped, por lo que su aplicacin es relativamente segura. Deben distinguirse de los viricidas, que son compuestos qumicos que destruyen las partculas virales presentes en el medio ambiente. Descripcin Muchos de los antivirales disponibles actualmente estn diseados para ayudar el tratamiento del VIH (virus del sida), herpes virus, productores de la varicela, el herpes labial, el herpes genital, etc. y los virus de la hepatitis B y C, que pueden causar cncer de hgado. Los investigadores estn trabajando actualmente para extender el rango de antivirales a otras familias de patgenos.

Historia La aparicin de los antivirales fue producto de la expansin en el conocimiento de la gentica y estructura molecular de los organismos, y de los virus en particular. Los investigadores biomdicos llegaron a entender la estructura y funciones de los virus, lo cual, en conjunto con el avance en las tcnicas de sntesis de nuevas drogas y la presin del cuerpo mdico para disponer de ms y mejores medios teraputicos para combatir las infecciones virales que se hacen extraordinariamente severas en pacientes inmunocomprometidos, como los que padecen de sida, result en la elaboracin de estos frmacos.

La medicina cientfica y prctica tiene una variedad de herramientas efectivas, desde antispticos a anestsicos pasando por vacunas y antibiticos. Un campo en el que la medicina ha sido tradicionalmente dbil, sin embargo, es en encontrar medicamentos para tratar infecciones virales. Por seguridad, vacunas altamente efectivas se han desarrollado para prevenir tales enfermedades, pero tradicionalmente, cuando alguien cae enfermo con un virus, haba poco que hacer sino recomendar descanso y beber lquidos hasta que la enfermedad siguiera su curso. Los primeros antivirales experimentales se desarrollaron en la dcada de los 60, la mayora para atacar a los virus herpes (VHH), los cuales se consiguieron con la metodologa "ensayo-error". Sin embargo, despus de mediados de la dcada de los 80, el escenario cambi dramticamente. Docenas de tratamientos antivirales se desarrollaron y estn disponibles hasta ahora. Desarrollo de un antiviral Los virus, estn compuestos de material gentico y, a veces, de algunas enzimas, envueltas por una cpsula hecha de protena, y rara vez, cubierta por una capa lipdica. Los virus no se pueden reproducir por s mismos y se propagan secuestrando clulas para que hagan el trabajo por ellos. Para desarrollar los primeros antivirales, los investigadores cultivaron poblaciones de clulas y las infectaron con los virus objetivos. Entonces se introdujeron

sustancias qumicas y, las que parecan tener un efecto, se seleccionaron para un estudio mayor. Este procedimiento de ensayo y error consuma mucho tiempo, y en ausencia de un buen conocimiento de cmo funciona el virus objetivo, no es muy efectivo para el descubrimiento de antivirales que tengan pocos efectos secundarios. No fue sino hasta los aos 1980, cuando comenzaron a ser descritas las secuencias genticas completas de los virus, que los investigadores empezaron a aprender su funcionamiento en detalle y exactamente qu tipo de molculas se necesitaban para atacar la estructura de los virus. La idea general detrs del diseo de los antivirales modernos es identificar las protenas virales, que pueden ser debilitadas. Estos "objetivos" deberan ser generalmente distintas protenas o partes de protenas en los humanos, para reducir la probabilidad de los efectos secundarios. Los objetivos deberan ser comunes para muchas variedades de un virus o incluso entre diferentes especies de virus en la misma familia, de tal manera que un nico medicamento tendra una alta efectividad. Por ejemplo, un investigador puede tener como objetivo una enzima crtica sintetizada por un virus, pero no el paciente, que es una variedad comn y se ve que puede interferir en su operacin. Una vez que se han identificado los objetivos, se pueden elegir los medicamentos candidatos, de los medicamentos ya conocidos que tengan efectos apropiados o designando el candidato a nivel molecular con la ayuda de un ordenador y un programa de diseo. En ambos casos, los candidatos pueden ser sintetizados tapando el gen que sintetiza esa protena en bacterias u otro tipo de clulas, Las bacterias o las clulas son cultivadas para la produccin en masa de las protenas, que pueden ser seleccionadas por tecnologas de "ocultacin rpida" para ver qu candidatos son ms efectivos. Estrategias de diseo de sustancias antivirales Los investigadores trabajando en tales estrategias de "diseo de frmacos" para desarrollar antivirales que han intentado atacar a los virus en todas las etapas de su ciclo de vida. Los ciclos de vida virales pueden variar dependiendo de las especies de virus, pero todos comparten un patrn general:

Sujecin a una clula husped. Liberacin de genes virales y posiblemente enzimas en la clula husped. La replicacin de componentes virales utilizando maquinaria huspedclula. El ensamblado de componentes virales en partculas virales completas.

Liberacin de partculas virales para infectar nuevas clulas husped.

El mejor momento para atacar a un virus es tan pronto como sea posible en su ciclo de vida. En cierto sentido, esto es exactamente lo que hacen las vacunas. Las vacunas tradicionalmente consisten en una versin muerta o debilitada de un patgeno, aunque ms recientemente las vacunas "de subunidades" han sido diseadas y consisten estrictamente en vacunas que tienen como objetivo las protenas de los patgenos. Estimulan el sistema inmune sin hacer daos serios al husped y as, cuando el patgeno real ataca al sujeto, el sistema inmune responde rpidamente y los bloquea. Las vacunas tienen un excelente historial de efectividad, pero son de uso limitado en el trato de pacientes que ya han sido infectados. Por ello aparecen los antivirales. Un enfoque es interferir con la habilidad del virus para ingresar a la clula. El virus debe realizar una secuencia de acciones para lograrlo, comenzando por unirse a un receptor especfico en la superficie de la clula hospedera y terminando por el denuda miento de la cpside del virus dentro de la clula y la liberacin del genoma viral. Aquellos virus con manto lipdico necesitan, adems, fusionar dicho manto con la membrana de la clula objetivo, o con una vescula que los introduzca a la clula, antes de poder denudarse (viropexia). Esta etapa de la replicacin viral puede inhibirse de dos maneras: 1. Usando agentes similares a las protenas asociadas a virus (VAP), que compiten con ellas por los receptores en las membranas celulares. Pueden ser anticuerpos antidiotipo, anticuerpos anti receptor, o ligandos naturales para los anticuerpos contra receptor y anti receptor de las protenas asociadas a virus. 2. Usando agentes similares al receptor, que se unen a las protenas virales. Pueden ser anticuerpos anti protenas virales, anticuerpos de receptor antidiotpicos, y receptores sintticos. Esta estrategia de diseo de antivirales puede resultar muy costosa. El proceso mediante el cual se generan anticuerpos antidiotipo an no se conoce completamente, y tiene una farmacocintica muy pobre. Una etapa muy temprana de las infecciones virales es la entrada viral, cuando los virus se sujetan y entran en la clula husped. Varias sustancias "entradainhibidores" o "entrada-bloqueantes" se estn desarrollando para luchar contra el VIH. El HIV principalmente ataca el sistema inmune de los glbulos blancos conocidos como "linfocitos T" e identifica a estas clulas objetivo a travs de clulas-T receptoras superficiales designadas como "CD4" y "CCR5". Los intentos de

interferir el enlace del VIH con el receptor CD4 han fallado para parar la infeccin de los linfocitos-T, pero las investigaciones continan intentando interferir con el enlace del HIV al receptor CD5 con la esperanza de que sea ms efectivo. Sin embargo, dos bloqueadores de entrada, la amantadina y la rimantadina, han sido introducidos para combatir la gripe y los investigadores estn trabajando en sustancias inhibidoras de entrada de los virus para combatir los virus de la hepatitis B y C. Un bloqueador de entrada es el pleconaril. El pleconaril trabaja contra los rinovirus, que causan el resfriado comn, bloqueando una bolsa en la superficie del virus que controla el proceso de incubacin. Esta bolsa aparece en muchas variedades de rinovirus y enterovirus, que pueden causar diarrea, meningitis, conjuntivitis y encefalitis. Una segunda alternativa es centrarse en los procesos que sintetizan los componentes del virus antes de invadir la clula. Un camino es desarrollar "nucletidos o anlogos nucletidos" que se parecen a los bloques que construyen el ARN y del ADN, pero interfiere con las enzimas que sintetizan el ARN o el ADN una vez que el anlogo es incorporado. El primer antiviral exitoso, el aciclovir, es un anlogo a los nucletidos y es efectivo contra el herpes virus. La primera sustancia antiviral en ser aprobada para tratar el VIH, la sido budna (AZT), es tambin un nucle sido anlogo. Un mejor conocimiento de la accin de la transcriptas inversa ha conducido a mejores anlogo a nuclesidos para tratar las infecciones del VIH. Uno de estos medicamentos, la lamivudina, ha sido aprobado para tratar la hepatitis B, que utiliza la transcriptasa inversa como parte de su proceso de replicacin. Los investigadores han ido ms lejos y han desarrollado inhibidores que no parecen nucletidos, pero pueden seguir bloqueando la transcriptas inversa. Otros objetivos a ser considerados por los antivirales VIH incluyen la RNasa H, que es un componente de la transcriptas inversa que rompe el ADN sintetizado del ARN viral original y la integrase, que empalma el ADN sintetizado con el genoma de la clula husped. Una vez que un genoma de un virus est operativo en una clula husped, genera molculas ARN mensajero (ARN) que dirigen la sntesis de protenas virales. El proceso de produccin de ARN es iniciado por las protenas conocidas como factor de transcripcin. Varios antivirales estn siendo diseados actualmente para bloquear el solape de factores de transcripcin al ADN viral. La genmica no slo ha ayudado a encontrar objetivos para muchos antivirales, ha provisto las bases para un completamente nuevo tipo de medicamento, basado en molculas anti sensibilidad. Estos son segmentos de ADN o ARN que son designados como "imgenes especulares" para secciones crticas de genomas

virales y el enlace de estos segmentos anti sensibilidad a estas secciones objetivo bloquean la operacin de estos genomas. Un medicamento anti sensibilidad fosforotiato llamado fomivirsen se ha introducido, usado para tratar infecciones oculares en pacientes de sida causadas por el citomegalovirus y otros antivirales anti sensibilidad se estn investigando. Un tipo de estructura anti sensibilidad que se ha probado especialmente vlido en investigacin es el Morfo lino anti sensibilidad. Los Morfo lino se han utilizado experimentalmente para suprimir muchos tipos de virus como los calicivirus, los flavivirus (como el WNV,2 el Dengue3 y el HCV4 ) y los coronavirus y estn actualmente en desarrollo clnico. Otra tcnica an ms enrevesada inspirada por los genmicos es un conjunto de medicamentos basados en ribosomas, que son enzimas que hacen trizas el ARN o el ADN viral en determinados lugares. Segn el orden natural de las cosas, las ribosomas se utilizan como parte de la secuencia de manufacturacin viral, pero estas ribosomas sintticas estn diseadas para destrozar el ARN y el ADN en ciertos logares que las deshabilita. Una ribosoma antiviral para tratar la hepatitis C est en etapa de pruebas y se estn desarrollando ribosomas antivirales para tratar el VIH. Una variacin interesante de esta idea es la utilizacin de clulas genticamente modificadas que pueden producir ribosomas adaptadas personalmente. Esto es parte de un esfuerzo mayor para crear clulas genticamente modificadas que puedan ser inyectadas en pacientes para atacar patgenos por generacin especializada de protenas que bloquean la replicacin viral en varias fases del ciclo de vida de los virus. Algunos virus incluyen una enzima conocida como proteasa que destruye las cadenas de protenas virales para que ellas se puedan ensamblar en su configuracin final. El VIH incluye una proteasa y por ello investigaciones considerables se han realizado para encontrar "inhibidores de proteasa" para atacar el VIH en dicha fase de su ciclo de vida. Los inhibidores de proteasa estuvieron disponibles en los aos 1990 y han probado su efectividad, aunque pueden tener extraos efectos secundarios, por ejemplo causando la aparicin de grasa en sitios inusuales. Los inhibidores de proteasa mejorados estn ahora en desarrollo. La etapa final del ciclo de vida de un virus es la aparicin de virus completos de la clula husped y este paso ha sido tomado como objetivo por los desarrolladores de antivirales. Dos medicamentos llamados zanamivir (Relenza) y oselta mivir (Tamiflu) que han sido introducidos recientemente para tratar la gripe previenen el lanzamiento de partculas virales bloqueando una molcula llamada neuraminidasa que se

encuentra en la superficie de los virus de la gripe y tambin parece ser constante a travs de variedades de gripe.

Una segunda categora de tcticas para luchar contra los virus implica animar al sistema inmune para atacarles, ms que atacarles directamente. Algunos antivirales de este tipo no se basan en un patgeno especfico, en vez de estimular el sistema inmune para atacar a una gama de patgenos. Una de las sustancias de esta clase ms conocidas son los interferentes, que inhiben la sntesis viral en clulas infectadas. Una forma de interferon humano llamada "interfer alfa" est establecida como un tratamiento para la hepatitis B y C y otros interferones estn tambin siendo investigados como tratamientos para varias enfermedades. Una alternativa ms especfica es sintetizar anticuerpos, las protenas moleculares que pueden enlazarse a un patgeno y le marcan para atacar a otros elementos del sistema inmune. Una vez que los investigadores identifiquen un objetivo particular en el patgeno, pueden sintetizar ciertas cantidades de idnticos anticuerpos "monoclonales" para enlazarlos al objetivo. Una sustancia mono clon est vendindose actualmente para ayudar a luchas contra el virus sincitial respiratorio en bebs y otro probndose como un tratamiento para la hepatitis B. Los exmenes de los genomas de virus y la comparacin con el genoma humano muestran que algunos son enrevesados, generando protenas que imitan a las utilizadas por el sistema inmune humano, confundiendo la respuesta del sistema inmunitario. Los investigadores estn ahora buscando antivirales que puedan reconocer estas protenas intrusas y deshabilitarlas. Todos los medicamentos diseados para luchar contra los patgenos tienen un problema comn: a largo plazo, los patgenos evolucionan adquiriendo resistencia a los medicamentos. Esto significa que ningn antiviral ser una solucin permanente. De hecho, la estructura de un antiviral tendr que ser modificado segn cambie su patgeno. As es la naturaleza del juego. Sin embargo, los antivirales estn prometiendo actualmente ser la mayor innovacin en farmacia desde la introduccin de los antibiticos durante la Segunda guerra Mundial y prometen ser un gran paso hacia adelante en el campo de la salud.

Caractersticas de un antiviral Para que un frmaco antiviral sea considerado para el tratamiento de una infeccin viral debe cumplir ciertos requisitos indispensables. El frmaco debe ser especficamente activo contra el virus target (blanco), inhibiendo algn paso esencial de su metabolismo y debe poder debilitar a las cepas resistentes que puedan surgir. Adems, debe tener ciertos parmetros que permitan al frmaco ser de alta indisponibilidad oral, rpida penetracin en los tejidos infectados y atxicos para las clulas normales y el organismo en general a corto y largo plazo. El frmaco debe ser transformado a su forma activa solamente en clulas infectadas, debe ser excretado sin ser metabolizado o sin generar metablicos txicos, y debe tener baja frecuencia de administracin. Finalmente, el frmaco debe tener bajo costo para que pueda estar disponible para toda la poblacin. Todas estas caractersticas, entre otras, dificultan el descubrimiento de nuevos frmacos efectivos para el tratamiento de las enfermedades virales.