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La anemia aplsica es un sndrome de falla medular caracterizado por pancitopenia e hipoplasia medular. Las principales complicaciones de este trastorno son las infecciones recurrentes y el sangrado frecuente. Los criterios utilizados son los siguientes: Sangre: neutrfilos menores que 0.5 X 109/L, plaquetas menores que 20 X 109/L, reticulocitos
corregidos menores al 1%. Mdula: hipocelularidad severa o hipocelularidad moderada con clulas hematopoyticas que representan menos que el 30% de las clulas residuales. La aplasia severa corresponde a 2 o 3 criterios de sangre perifrica y un criterio medular.
Etiologa.
En teora, las bases de la falla medular son defectos primarios o dao a las clulas tallo medulares. Clnicamente es difcil distinguir entre una anemia adquirida o congnita, pero ms del 80% de los casos son adquiridos. En el tipo adquirido, las investigaciones sugieren que se trata de una enfermedad autoinmune. Una citometra de flujo muestra que las clulas CD34 (que incluyen a las clulas tallo) estn sustancialmente disminuidas. Estudios en cultivos in vitro sugieren perdida grave de los progenitores hematopoyticos, as como una respuesta baja aun con altos niveles de factores hematopoyticos.
Aunque se tenia como hiptesis que la anemia aplsica seria el resultado de defectos a varios niveles, de las propias clulas hematopoyticas, estroma con defectos o dao extrnseco, las conclusiones actuales apoyan mas a que el defecto en clulas tallo es el mecanismo central, aunque bien, los mecanismos previamente dichos son posibles. Generalmente los pacientes con anemia aplsica severa tienen el estroma con funcin adecuada, por lo que responden bien al trasplante de medula sea. La teora del componente autoinmune fue que se observaron recuperaciones autlogas en pacientes en quienes fueron inmunosuprimidos por un trasplante de medula sea, la cual fallo. Y posteriormente se mostro en varios estudios que aproximadamente el 70% de los pacientes con inmunosupresin mejoraron. El gen para el antgeno HLA-DR2 esta sobrerrepresentado para pacientes europeos y estadounidenses con anemia aplsica. La supresin de la hematopoyesis parece ser mediada por LT CD8 y HLA-DR+, que producen citosinas inhibidoras como interfern gamma o FNT, que inducen la apoptosis mediada por Fas-Fas ligando, adems de inducir la Nos, aumentando la citotoxicidad inmune.
La expresin constitutiva de Tbet, un regulador de transcripcin esencial para la polarizacin a Th1 ocurre en la mayor parte de pacientes con anemia aplsica. Mutaciones en el gen SAP, que regula la produccin de interfern, estn presentes en la anemia aplsica. Causas congnitas. Representan el 20% de las causas, incluyen las siguientes: Los pacientes usualmente tienen caractersticas dismrficas a la exploracin, en ocasiones la falla medular puede ser el signo de presentacin. Anemia de Fanconi. Disqueratosis congnita. Hipoplasia de cartlago y cabello. Sndrome de Pearson. Trombocitopenia amegacarioctica. Sndrome de Schwachman-Diamond Sndrome de Dubowitz Sndrome de Diamond-Blackfan. Anemia aplsica familiar. Causas adquiridas. Incluyen: Idioptica. Infecciosa: EBV, HIV, parvovirus y micobacterias. Exposicin a agentes qumicos, como el benceno. Enfermedad de injerto contra husped por transfusin. Trasplante de hgado. Embarazo. Fascitis eosinoflica.
Frmacos como cloranfenicol, fenilbutasona y oro pueden ser agentes causales. Muchos de los frmacos que causan la enfermedad, se trata de reacciones idiosincrticas y no por causa inmune. Aproximadamente 20% de los pacientes con anemia aplsica tienen evidencia de hemoglobinuria paroxstica nocturna, causado por un defecto gentico adquirido limitado al compartimento de las clulas tallo, afectando al gen PIGA. Asimismo, pacientes con tratamiento de inmunosupresin tienen mejora con respecto a la hemoglobinuria paroxstica nocturna.
Epidemiologa.
En EUA no se tienen datos precisos, pero estudios sugieren que hay de 0.6-6.1 casos por milln de habitantes. La incidencia anual en Europa es de 2 casos por milln de habitantes, en Bangkok hay cerca de 4 casos por milln de habitantes y en Japn cerca de 14 casos por milln de habitantes; se cree que se debe a factores ambientales, debido a que personas de ascendencia asitica en EUA tienen la incidencia similar al resto de los pobladores. La relacin es de 1:1 para hombres y mujeres. El pico de incidencia es en edad de 20-25 aos, y un pico subsecuente en personas mayores de 60 aos.
Pronstico.
La tasa de sobrevida a los 5 aos con tratamiento inmunosupresor es del 75%; en pacientes con trasplante medular de un hermano compatible es mayor del 90%.
La mayor causa de morbi-mortalidad son infecciones y sangrado; y adems que los pacientes con trasplante medular, tienen los riesgos inherentes al propio trasplante y el tratamiento implicado como la enfermedad de injerto contra husped. Aproximadamente 1/3 parte de los pacientes no responden al tratamiento inmunosupresor, y para los que responden, existe el riesgo de contraer hemoglobinuria paroxstica nocturna, sndromes mielodisplsicos, leucemia, etc.
Consideraciones clnicas.
Historia. La presentacin incluye sntomas relacionados con la disminucin de la produccin medular. El sntoma inicial esta relacionado con anemia o sangrado, as como en ocasiones fiebre o infecciones recurrentes. La anemia puede manifestarse como palidez, cefalea, palpitaciones, disnea, fatiga o edema. La trombocitopenia resulta en sangrado de encas o purpura, petequias o equimosis. La neutropenia se puede manifestar como infecciones recurrentes o ulceracin de boca y faringe. Es de mucha utilidad buscar antecedentes de exposicin a agentes qumicos o fsicos, enfatizando en el uso de solventes orgnicos y radiacin; as como obtener historia de viaje, ambiente, enfermedades infecciosas o antecedentes familiares. En ausencia de presentaciones fenotpicas francas de la enfermedad, la deficiencia medular puede ser congnita, y la historia familiar puede sugerir el trastorno, y hay que tener en cuenta la enfermedad para poder pensar en ella en este tipo de presentaciones. Hallazgos a la exploracin. Pueden presentarse signos de anemia o trombocitopenia; los signos de infeccin manifiesta no son usualmente muy aparentes en la exploracin. Puede existir ictericia y evidencia de hepatitis clnica. Los hallazgos de adenopata u organomegalia (hepatoesplenomegalia) son sugerentes de otro diagnstico (como alguna leucemia). Deben buscarse signos de un sndrome de falla medular, como alteraciones en la pigmentacin de piel, baja estatura, microcefalia, hipogonadismo, retraso mental y anomalas esquelticas. La orofarnge (leucoplaquia oral), manos y lechos ungueales, deben ser cuidadosamente explorados para disqueratosis congnita.
Diagnstico diferencial.
Consideraciones diferenciales. La esplenomegalia congestiva y el lupus eritematoso sistmico; sepsis e infeccin por VIH, CMV, EBV o micobateria deben ser considerados. Diferenciales: Leucemia linfoblstica aguda. Leucemia mielgena aguda. Metaplasia mieloide agnognica con mielofibrosis. Virus herpes tipo 6.
Exmenes complementarios.
Una evaluacin esqueltica sera de utilidad para el estudio, debido a su relacin con los sndromes de falla medular congnitos. En general los estudios radiolgicos no son necesarios para llegar al diagnstico. Citometra hemtica y frotis perifrico. Se observa reduccin de plaquetas, eritrocitos, granulocitos, monocitos y reticulocitos. A veces se observa una macrocitosis leve. El grado de citopenia es un buen indicio de la severidad de la enfermedad, y la cuenta corregida de reticulocitos casi siempre se encuentra disminuida. El frotis perifrico es til para distinguir la aplasia de otras causas displsicas o inflitrativas. Poiquilocitos en forma de lgrima y cambios en eritroblastos y leucoblastos sugiere un proceso infiltrativo. En pacientes con un sndrome mielodisplsico muy frecuentemente tienen ciertas caractersticas especficas, como eritrocitos con deseritropoyesis, neutrfilos con hipogranulacin, hipolobulacin o ncleos apoptticos. Los monocitos son hipogranulares y en su ncleo se puede ver el contenido de nuclolo. Un proceso leucmico puede tener evidencias de mieloblastosis en frotis perifrico. Pruebas en sangre perifrica. En electroforesis para Hb y prueba de tipo sanguneo pueden mostrar niveles de hemoglobina fetal y antgeno I eritrocitario elevados, sugiriendo estrs eritropoytico. Tambin se observan en sndromes mielodisplsicos, pero son proporcionales a la macrocitosis. Se deben efectuar pruebas como funcin renal, transaminasas, bilirrubinas y LDH en caso de sospecha de hepatitis, as como pruebas serolgicas para HIV, EBV, CMV. La prueba Ham puede utilizarse para el diagnstico de hemoglobinuria paroxstica nocturna. Se hace incubacin con diepoxibutano para ver la fragilidad cromosmica, en caso de anemia de Fanconi; y debe usarse aun sin datos fenotpicos, ya que el 30% de los pacientes se muestran sin alteraciones detectables a la exploracin. Aspiracin y biopsia de medula sea. En anemia aplsica, se observa hipocelularidad, sin embargo puede aparentar hipocelularidad en muestras por aspiracin, como por hemodilucin, o una toma medula en reas menos hematopoyticas. La biopsia revela mejor la celularidad. Se considera hipocelularidad cuando hay
menos del 30% de clulas hematopoyticas en pacientes menores de 60 aos, y del 20% cuando son mayores de 60 aos. En los sndromes mielodisplsicos, la celularidad puede estar aumentada o disminuida. Islotes de clulas inmaduras o una localizacin anormal de progenitores inmaduros, indican mielodisplasia. Estos pacientes tienen anomalas de los megacariocitos, siderosis en anillo mayor a 5% y anomalas granulociticas. En ocasiones puede haber fibrosis medular. Re arreglos cromosmicos son considerados diagnsticos de una mielodisplasia, con trisomas 8 y 21, deleciones 5, 7 y 20 mas comnmente. Pueden emplearse pruebas genmicas como hibridacin in situ con fluorescencia para distinguir entre clona maligna y no maligna en anemia aplsica.
Tratamiento.
Trasfusin. Pueden requerirla los pacientes como medio de soporte hasta que el diagnostico y tratamiento sean establecidos. En pacientes en los que se planea un trasplante medular, debe tenerse especial cuidado y planeacin con respecto a la trasfusin, para no sensibilizar al receptor con antgenos no HLA de los mltiples donadores de la trasfusin. Trasplante medular. Es el tratamiento de eleccin en pacientes jvenes con anemia aplsica; uno de los mayores problemas es la alta incidencia de rechazo (10%) en donador hermano compatible, y guarda fiel correlacin con el numero de trasfusiones previas. La radiacin corporal total previa y el uso de ciclofosfamida-fludarabina se asocian con incidencia reducida de rechazo de injerto, menor incidencia de enfermedad de injerto contra husped y una mayor sobrevida. En cambio el trasplante de un donador sin relacin con el aceptor, tiene un peor pronostico, menor sobrevida a los 5 aos (29-36% en comparacin con 50-80% con un donador relacionado) y mayor incidencia de complicaciones propias del trasplante. Terapia por inmunosupresin. El uso de globulina antitmica y ciclosporina A se relaciona con una respuesta del 60-80% y una supervivencia a 5 aos del 75% en la mayor parte de los reportes, pero la sobrevida libre de eventos adversos esta en un rango de 35-50%. La respuesta inicial es buena, pero las recadas son comunes y usualmente se requiere inmunosupresin continua. Aproximadamente una tercera parte de los pacientes recaen al momento de corte de la ciclosporina A.
Es necesario considerar ciertas pautas para el tratamiento de las ATC: a) Investigar la causa. b) Aun con hallazgos de ferropenia, no administrar hierro (por los aumentos depositados). c) La administracin de EPOrHu (eritropoyetina recombinante humana) debe dejarse cuando no se consigue resultados satisfactorios con el tratamiento de la enfermedad de base y las correcciones de los factores antianmicos. d) La trasfusin de componentes sanguneos se deja para casos con descompensacin cardiorespiratoria.
Anemias por hemolisis exagerada. Se dividen en: mediadas por anticuerpo y mediadas por el agente patgeno, como protozoarios (plasmodium, toxoplasma, leishmania, tripanosoma) y bacteria (bartonella, chlostridiae, Vibrio cholerae, M. tuberculosis). Paludismo: Mxico, Centroamrica y Hait son zonas endmicas. La anemia es comn en el paludismo y depende del estado del paciente. Las especies son P. vivax, P. ovale (que invaden solo a reticulocitos), P. malarie (solo a clulas maduras) y el P. falciparum (infecta en todos los estados de maduracin). Los mecanismos son la digestin de la Hb y la rotura celular eritrocitca. Otros protozoarios, como el T. gondhii y Trypanosoma gambiense pueden causar infecciones con anemia hemoltica grave. Bartonelosis: Bortonella bacilliformis, bacilo flagelado, especialmente en Per, Ecuador y Colombia, transmitida por el mosquito Phlebotomus. La fase crnica se conoce como fiebre de Oraya y la crnica como verruga peruana, con manifestaciones eruptivas de piel. Otros agentes: el C. perfringens origina cuadros septicmicos que pueden producir anemias hemolticas graves. En pacientes con sepsis por bacterias (tanto G+ y G-) se encuentra anemia
hemoltica en 40% de los casos. El M. tuberculosis puede causar cuadros graves de pancitopenia o reacciones leucemoides, hasta anemias hemolticas severas. Es ms comn en tuberculosis miliar. Anemia relacionada al SIDA: aproximadamente el 15% de los pacientes asintomticos tienen anemia, y un 80% en pacientes con el sndrome establecido. Se debe a que hay invasin medular por M. avium intracellulare, falta de maduracin de precursores del normoblasto por el parvovirus humano B19; inhibicin de la eritropoyesis por parte de las clulas T supresoras, mielosupresin por frmacos e invasin directa del VIH-1 a las clulas tallo.
El rin se encarga de producir entre el 85 y 90% de la EPO y se produce en las clulas intersticiales o endoteliales de la corteza. Esta misma disminucin de EPO causa la vida acortada de los eritrocitos. Muchas de las veces los signos propios de la anemia son los que dan la sospecha y la investigacin del trastorno. En anemia no complicada es generalmente normoctica normocrmica, y en casos mas graves pueden encontrarse acantocitos. Los reticulocitos pueden estar normales o incluso elevados, aunque a la cuenta corregida no suelen pasar el 2%. Hay una estrecha correlacin entre la depuracin de la creatinina y el grado de anemia: no hay anemia si la depuracin de creatinina es superior a 40ml/min, cuando es menor de 20ml/min la Hb casi siempre est por debajo de los 10g/dl. Si no hay procesos adjuntos (como hemorragias crnicas, complicaciones en el tratamiento, etc.) el hierro srico casi siempre est en los valores normales y la capacidad de fijacin es normal o baja y la ferritina por lo general est aumentada. Tratamiento. Se recomienda llegar a un hematocrito del 33 al 36%. El tratamiento ideal es el trasplante renal; la hemodilisis corrige solo ligeramente la anemia. Actualmente el tratamiento de eleccin en sujetos sometidos a hemodilisis, en fase de predilisis y en CAPD es el uso de EPrHu, que se administra subcutnea o IV, de 50 a 150U/kg tres veces por semana.
e) Anemias microangiopticas por liberacin de mucinas por el carcinoma. El mecanismo es, en esencia, fragmentacin de eritrocitos cuando atraviesan capilares y arteriolas anormales; se ve (pero no exclusivamente) en carcinomas productores de mucina, como de estmago y mama. f) Factores nutricionales e inanicin. Tratamiento. Adems de tratar el problema de base, se puede utilizar la EPOrHu que tiene buena respuesta en mas del 50% de los pacientes, sea que estn o no en quimioterapia y radioterapia. Se utilizan dosis de 150 a 300 U/kg, tres veces por semana.
con reticulocitosis y antiglobulina humana +; la respuesta a los corticoesteroides es adecuada en 2/3 partes de los pacientes.
Bibliografa: Harrison: Principios de Medicina Interna; Anemia aplsica y otros sndromes hipoproliferativos, Cap. 102, Neal S. Young. Adamson. Ed McGrow-Hill 2009 Aplastic Anemia, Sameer Bakhshi. Medscape Reference. 1 Nov 2011 Chronic Anemia, Christopher D Bradden. Medscape Reference. 6 Jun 2011 Fundamentos de hematologa, Ruiz Arguelles, 4ta edicin, Editorial Panamericana 2009