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Aspergilosis en El Transplante Pulmonar
Aspergilosis en El Transplante Pulmonar
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Send to friend Fundamento: Las infecciones por hongos son una causa frecuente de morbimortalidad en los
receptores de trasplante. Aspergillus spp. es un hongo ubicuo, capaz de producir diversas entidades
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clínicas con diferente gravedad.
Share Objetivo: Estudiar la incidencia y gravedad de las infecciones por Aspergillus spp. en el trasplante
pulmonar, analizando los diferentes cuadros clínicos y la respuesta a los fármacos antifúngicos.
This article is part of the Métodos: Hemos revisado las historias clínicas de todos los pacientes con trasplante pulmonar y
journal Enfermedades cultivos positivos para Aspergillus spp., realizados en nuestro centro entre junio de 1991 y diciembre
Infecciosas y de 1996.
Microbiología Clínica
Resultados: Once de 49 pacientes trasplantados (22%) han desarrollado infección por Aspergillus spp.
Cuatro pacientes presentaron aspergilosis invasiva y siete diferentes formas de traqueobronquitis. Han
fallecido, como consecuencia directa de la infección, 3 pacientes con aspergilosis invasiva (30%), a
Subscribe now to pesar del tratamiento antifúngico. Los 7 pacientes con traqueobronquitis respondieron al tratamiento
this journal antifúngico. A pesar de la profilaxis con itraconazol, 3 pacientes (10,3%) desarrollaron infecciones por
Aspergillus spp.
About the journal Conclusión: La aspergilosis invasiva en el postrasplante inmediato fue mortal a pesar del tratamiento.
Accredited Training Contrariamente, las diferentes formas de traqueobronquitis aspergilar se han resuelto con tratamiento
Send manuscripts combinado con anfotericina B liposomal o lipídica intravenosa, itraconazol y anfotericina nebulizada.
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Key words: Aspergillus spp. Trasplante pulmonar. Micosis. Anfotericina. Itraconazol.
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Introducción
Las infecciones por hongos son una causa frecuente de morbimortalidad en los pacientes con
trasplante de órganos. Su incidencia varía entre los diferentes grupos de trasplante y el órgano
trasplantado1-4. Aspergillus fumigatus es, en general, el hongo más frecuente en los pacientes
sometidos a trasplante pulmonar o cardiopulmonar en bloque.
Aspergillus spp., ubicuo en la naturaleza, puede colonizar la vía aérea, y varios factores favorecen el
desarrollo de infecciones. Los factores ambientales predisponentes son la existencia de zonas de
obras próximas al hospital o la contaminación de los sistemas de ventilación. Otros factores dependen
del propio huésped, como son: la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)5, la malnutrición,
la diabetes, la administración de antibióticos de amplio espectro durante un tiempo prolongado y las
intervenciones quirúrgicas de larga duración4. En los pacientes con trasplante pulmonar coinciden
otros factores que favorecen aún más las infecciones fúngicas6. En primer lugar, el receptor, que
padece una enfermedad pulmonar crónica, puede estar previamente colonizado3. Además, la
denervación pulmonar, con abolición del reflejo tusígeno, y el fallo del sistema mucociliar favorecen la
llegada de las esporas a los alvéolos7. Una vez que las esporas han alcanzado los alvéolos deben ser
fagocitadas por los macrófagos para impedir su germinación, pero la inmunodepresión inhibe el
funcionamiento de los macrófagos permitiendo el desarrollo de las esporas. Otro tipo de infecciones,
principalmente por virus inmunomoduladores, se han asociado a un mayor riesgo de infecciones
fúngicas, observándose en algunos centros que más del 90% de los episodios coinciden con
infecciones por citomegalovirus (CMV)1,2.
Los objetivos de este estudio han sido revisar la incidencia de las infecciones por Aspergillus spp. en
pacientes con trasplante pulmonar, todos ellos con iguales factores de riesgo, y la utilidad de los
fármacos antifúngicos empleados como profilaxis y tratamiento de estas micosis.
Material y métodos
Se han revisado los receptores de trasplante pulmonar realizado entre 1991 y 1996 que desarrollaron
cultivos positivos para Aspergillus spp. Todos los pacientes habían seguido un protocolo de
inmunosupresión con azatioprina, 2 mg/kg/día, ajustando la dosis para mantener los leucocitos >
5.000 cél/ml, ciclosporina manteniendo concentraciones sanguíneas cercanas a 400 µ g/ml en los
primeros meses y posteriormente próximos a 200 µ g/ml, y esteroides a dosis iniciales de 125 mg
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cada 8 h, disminuyendo la dosis en los días sucesivos hasta alcanzar 0,5 mg/kg/día, que se han
mantenido los primeros 3 meses y, con posterioridad, a dosis de 10 mg a días alternos.
La profilaxis bacteriana se inició inmediatamente después del trasplante con amoxicilina-ácido
clavulánico, y en los pacientes con fibrosis quística o bronquiectasias según los cultivos de esputo
previos al trasplante, modificándolo posteriormente según los cultivos de secreciones del donante y
del receptor. Los primeros 3 meses se realizó profilaxis frente a virus, con ganciclovir intravenoso
(i.v.) a dosis de 5 mg/kg cada 12 h durante 4 semanas, continuando con dosis de 5 mg/kg/día i.v. o
bien ganciclovir oral a dosis de 1 g cada 8 h durante 3 meses. A los 21 días postrasplante se inició la
profilaxis frente al Pneumocystis carinii con sulfametoxazol-trimetropina, que se mantuvo de por vida.
En cuanto a la profilaxis antifúngica, entre 1991 y 1994 se administraba fluconazol i.v. a dosis de 200
mg/día inmediatamente después del trasplante, seguido de fluconazol oral durante 3 semanas,
repitiendo esta pauta cada vez que el paciente recibía antibióticos o cuando requería aumento de la
inmunosupresión. Desde enero de 1995 se sustituyó el fluconazol oral por itraconazol oral a dosis de
200 mg/12 h durante los primeros 3 meses. No se dispuso de las concentraciones plasmáticas de
itraconazol a lo largo del estudio.
A todos los pacientes se les realizó fibrobroncoscopia a los 15 días del trasplante y cuando la situación
clínica, radiológica o el deterioro de la función respiratoria lo aconsejaban. Todas las muestras
obtenidas fueron procesadas para cultivos de hongos, bacterias, incluyendo micobacterias, virus y
observación de P. carinii. La identificación de cada microorganismo se realizó siguiendo las técnicas
habituales8.
Las diferentes infecciones originadas por Aspergillus spp. las definimos, según los criterios publicados,
como: a) aspergilosis invasiva cuando existe una diseminación del hongo por el parénquima
pulmonar, invadiendo vasos y en ocasiones órganos a distancia, y b) aspergilosis traqueobronquial,
definida por la visualización mediante broncoscopia de una mucosa inflamada y edematosa,
aislándose Aspergillus spp. de los exudados bronquiales y apreciando hifas del hongo en las biopsias
de mucosa. Entre las traqueobronquitis, en los pacientes con trasplante pulmonar o infección por el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se han descrito otras dos variedades diferenciadas por el
aspecto endoscópico: las ulcerativas, en las que las hifas llegan a alcanzar el cartílago bronquial, y las
seudomembranosas, cuando existen membranas grisáceas o blancas que recubren la tráquea o los
bronquios, formadas por material necrótico y acumulación de hifas10,11.
Resultados
Se han realizado un total de 49 trasplantes pulmonares, incluyendo dos retrasplantes, 21 bilaterales y
28 unilaterales, en 47 pacientes con una edad comprendida entre los 14 y 60 años (media de 41 ± 13
años). La enfermedad que motivó el trasplante fue fibrosis pulmonar en 15 casos (30,6%), EPOC en
14 (28,5%), fibrosis quística en 9 (18,3%), hipertensión pulmonar en 4 (8,1%), bronquiectasias en 3
(6,1%), linfangioleiomiomatosis en 2 (4%) y los dos retrasplantes (4%) se realizaron por dehiscencia
de la sutura bronquial. Dos pacientes con fibrosis quística ha-bían presentado con anterioridad al
trasplante episodios de aspergilosis broncopulmonar alérgica, que fueron tratados con esteroides e
itraconazol oral, pero en todos los casos los cultivos pretrasplante fueron negativos.
Once de los 49 pacientes han desarrollado algún tipo de infección por Aspergillus spp. (22,4%), de los
cuales cuatro tenían fibrosis quística, tres EPOC, dos fibrosis pulmonar, uno hipertensión pulmonar y
uno linfangioleiomiomatosis. Aspergillus spp. ha originado en 4 casos aspergilosis invasiva, y en siete
traqueobronquitis aspergilar.
Las características de los pacientes se exponen en las tablas 1 y 2. Tres aspergilosis invasivas se
desarrollaron en el postoperatorio inmediato, de una forma aguda y rápidamente progresiva. Los tres
casos presentaron fiebre y deterioro respiratorio con infiltrados alveolares radiológicos, coexistiendo la
infección por Aspergillus spp. con infecciones bacterianas. A pesar del tratamiento con anfotericina
liposomal, los tres pacientes fallecieron, demostrándose en el estudio post mortem invasión
multiorgánica por Aspergillus spp. El cuarto paciente desarrolló aspergilosis invasiva a los 8 meses del
trasplante, a pesar de recibir profilaxis con itraconazol a dosis de 100 mg/12 h. Inicialmente, el
paciente presentó disnea y expectoración con infiltrado perihiliar derecho (fig. 1 A y B), obteniéndose
en el lavado broncoalveolar y el broncoaspirado cultivos positivos de Proteus vulgaris y Aspergillus
spp. Tras iniciar tratamiento con anfotericina B complejo lipídico a dosis de 5 mg/kg/día, junto con
anfotericina inhalada (10 mg/8 h) y aumentando la dosis de itraconazol a 200 mg/12 h, el paciente
empeoró clínica y radiológicamente, con infiltrados bilaterales (fig. 2). Se continuó el tratamiento con
dosis de 7,5 mg/kg/día de anfotericina B complejo lipídico hasta una dosis de 9,4 g y supresión de
azatioprina, consiguiéndose resolución clínica y radiológica, excepto del infiltrado inicial, que en la TAC
se observó como una imagen redondeada y cavitada, sugerente de aspergiloma (fig. 3). La resección
quirúrgica confirmó la existencia de un aspergiloma pulmonar, sin infiltración del parénquima
circundante. Tras la cirugía se continuó el tratamiento con anfotericina B complejo lipídico hasta una
dosis total de 12 g. Los cultivos de broncoaspirado y lavado broncoalveolar posteriores fueron
negativos, y la evolución clínica favorable (fig. 4 A y B).
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Aspergillus spp. puede provocar diferentes cuadros clínicos9-11 con distinto pronóstico y en ocasiones
difíciles de diferenciar. Hablamos de aspergilosis invasiva cuando existe una diseminación del hongo
por todo el parénquima pulmonar, invadiendo vasos y órganos a distancia. Su pronóstico es malo, con
una elevada mortalidad, a pesar del tratamiento antifúngico. Otro cuadro clínico se caracteriza por la
visualización en la broncoscopia de una mucosa inflamada y edematosa, aislándose Aspergillus spp.
de los exudados bronquiales y visualizándose en la mucosa numerosas células inflamatorias con hifas
del hongo. Este cuadro ha sido definido como aspergilosis traqueobronquial y presenta buena
respuesta al tratamiento antifúngico con anfotericina o itraconazol. En los pacientes con trasplante
pulmonar se ha descrito otra entidad denominada aspergilosis traqueobronquial ulcerativa, con un
pronóstico intermedio entre las dos anteriores, que se reconoce por la visualización de úlceras
necrosantes en la mucosa bronquial en la zona de sutura o fuera de ella. En la histología se observan
zonas de necrosis con hifas que invaden el cartílago bronquial. Por último, se ha descrito también la
aspergilosis traqueobronquial seudomembranosa, caracterizada por membranas grisáceas o blancas
formadas por material necrótico y acumulación de hifas10,11 que recubren la tráquea o los bronquios.
La mortalidad de las infecciones fúngicas en los pacientes con trasplante de pulmón y cardiopulmonar
es muy variable de unas series a otras, aunque siempre superior a la mortalidad del resto de
infecciones, y oscila entre el 40 y el 100%1,4. Las diferencias entre las series se puede explicar por
incluir diferentes tipos de hongos y lugares de infección, siendo la aspergilosis pulmonar invasiva y la
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12,13
mucormicosis pulmonar las de mayor mortalidad (94%) . Con la utilización de la anfotericina B
11-19-23
liposomal e itraconazol se han descrito porcentajes de curación próximos al 30 y al 60% .
En la serie de receptores de trasplante pulmonar aquí presentada observamos los diferentes cuadros
clínicos producidos por Aspergillus spp. Tres de las aspergilosis invasivas se han desarrollado durante
el postoperato rio inmediato cuando la inmunodepresión era mayor, lo que puede favorecer la
diseminación del hongo. Las traqueobronquitis aspergilares han tenido mejor evolución, respondiendo
al tratamiento con anfotericina B liposomal o lipídica. La mortalidad de la aspergilosis invasiva ha sido
del 75%, falleciendo los 3 pacientes que desarrollaron el cuadro en el postoperatorio inmediato, a
pesar del tratamiento con anfotericina B liposomal. En la traqueobronquitis aspergilar, el tratamiento
ha conseguido la curación de todos los casos, aunque 2 pacientes fallecieron por complicaciones
sobreañadidas no relacionadas con la infección fúngica.
En conclusión, Aspergillus spp. es una causa frecuente de morbimortalidad en el paciente con
trasplante pulmonar. La aspergilosis invasiva en el postrasplante inmediato fue mortal a pesar del
tratamiento. Por el contrario, las diferentes formas de traqueobronquitis aspergilar se han resuelto
con tratamiento combinado con anfotericina B liposomal o lipídica intravenosa, itraconazol oral y
anfotericina nebulizada, por lo que creemos que cualquier cultivo positivo para Aspergillus spp. en un
paciente con trasplante pulmonar justifica un tratamiento antifúngico, aun sin evidencia de otros
signos de enfermedad.
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Anab; Mendaza, Pilarc; Estada, Juana
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Microbiología. Clínica Puerta de Hierro. Madrid.
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