Dr. Andrs Aizman Sevilla Dr. R. Jalil Julio, 2001 INTRODUCCION El sd.

nefrtico (SN) corresponde a una combinacin de anormalidades clnicas y de laboratorio comunes a una variedad de patologas que tienen en comn un aumento en la permeabilidad de la pared capilar glomerular a protenas plasmticas (1). As, el SN puede definirse como proteinuria > a 3,5 gr/24 hrs/1,73 m2 (en la prctica > a 3 gr/24 hrs) que produce hipoalbuminemia (< 3.0 gr/dl) y en forma variable, edema, hiperlipidemia, lipiduria e hipercoagulabilidad (1,2,3,4,5,6). La definicin de proteinuria nefrtica es sin embargo arbitraria y no debe darse especial importancia al criterio para distinguir una proteinuria nefrtica de una no-nefrtica (1,2) El componente principal entonces es la proteinuria, los otros componentes y complicaciones del sndrome son secundarios a sta y pueden ocurrir en pacientes con bajos niveles de proteinuria o estar ausentes incluso en aquellos con proteinuria masiva (3,6). Su importancia radica en el mal pronstico que otorga a la evolucin de la nefropata original (a excepcin de aquellas con buena respuesta al tratamiento esteroidal) y a la serie de complicaciones sistmicas asociadas que requieren de un abordaje teraputico global independiente de la enfermedad de base (1). El SN es una de las enfermedades ms severas encontradas en nefrologa. En casos severos los pacientes estn agradecidos cuando alcanzan la fase terminal de la enfermedad, lo cual implica el cese de la funcin renal y el trmino de la proteinuria (7). El SN puede ocurrir en el contexto de una variedad de enfermedades primarias y sistmicas. En Adultos, aproximadamente un 30% de los casos presenta una enfermedad sistmica como Diabetes Mellitus, Amiloidosis o Lupus Eritematoso Sistmico. El resto de las causas corresponden en su mayora a nefropatas primarias, principalmente glomerulonefritis membranosa (30-40%), glomeruloesclerosis focal y segmentaria (15-25%) y enfermedad por cambios mnimos (20%) (1,3). Diversas neoplasias se asocian al SN. Los tumores slidos generalmente se asocian a glomerulopata membranosa, mientras linfomas y leucemias lo hacen con la enfermedad por cambios mnimos (5).

Por ltimo, es importante sealar que distintas drogas como penicilamina, AINEs, sales de oro, captopril y otras tambin se asocian a la aparicin del SN (1,5). FISIOPATOLOGIA La proteinuria en el SN se debe a un aumento en la permeabilidad de la pared capilar glomerular a macromolculas circulantes. Normalmente la membrana capilar glomerular restringe el paso de estas macromolculas sobre la base de tamao y carga inica. El ultrafiltrado glomerular debe atravesar (1) clulas endoteliales fenestradas, (2) la membrana basal glomerular (MBG) y (3) clulas epiteliales con sus podocitos. La barrera en funcin de la carga inica depende de la electronegatividad de la pared capilar, formada por cargas aninicas presentes en las clulas endoteliales y especialmente en componentes aninicos de la matriz extracelular localizados en la MBG (glucosaminoglicanos polianinicos). Esta barrera normalmente restringe el paso de pequeas protenas polianinicas (70-150 ) como la albmina. (1,2,5). La barrera en funcin del tamao depende de poros ubicados en la MBG y diafragmas ubicados entre los podocitos de las clulas epiteliales que restringen el paso de protenas mayores a 150 (8). La proteinuria en la mayora de las enfermedades glomerulares se debe a trastornos estructurales que aumentan el nmero de poros relativamente no selectivos. La prdida parcial de la selectividad aninica tambin puede contribuir en la prdida de protenas. La mayor excepcin a este mecanismo, es la enfermedad por cambios mnimos, en la cual la prdida de la barrera aninica (aparentemente por disminucin de la sntesis de polianiones a partir de las clulas epiteliales daadas) es la mayor responsable del aumento en la filtracin de protenas (8). La albmina es la protena que se pierde en mayor cantidad ya que es la protena ms abundante en el plasma, sin embargo tambin aumenta la excrecin de una serie de otras protenas plasmticas. Consecuencias y complicaciones: Proteinuria Si bien no suele considerarse como complicacin, la proteinuria per s tiene implicancias en trminos de su capacidad de causar dao renal y por ende progresin hacia la insuficiencia renal. Estudios demuestran que el rango de prdida de funcin renal en pacientes con proteinuria persistente se relaciona directamente con la magnitud de la misma (9).

Hipoalbuminemia La concentracin plasmtica de albmina disminuye como consecuencia de su prdida en orina. La relacin entre la magnitud de la proteinuria y la hipoalbuminemia es variable reflejando la influencia de la ingesta proteica, sntesis heptica de protenas, catabolismo proteico y cambios en la distribucin de la albmina entre los compartimientos intra y extravascular. La sntesis heptica de albmina normalmente tiene la capacidad de aumentar a un rango de aproximadamente 25 gr/da. No se sabe con certeza porqu pacientes que excretan 4-6 grs. de protenas en 24 hrs no son capaces de incrementar la sntesis de albmina para normalizar su concentracin plasmtica. Al mismo nivel de prdida de albmina, pacientes con SN tienen una albuminemia alrededor de 1 gr/dl menor que pacientes tratados con peritoneodilisis continua (10). Aparentemente un aumento en el catabolismo renal de protenas filtradas produce una prdida mayor de albmina que la estimada por su excrecin en orina. Existen pacientes con proteinuria en rango nefrtico que no presentan hipoalbuminemia importante, estos pacientes generalmente presentan formas secundarias de glomeruloesclerosis focal y segmentaria y no formas primarias. La liberacin de citoquinas en estas ltimas (FNTa, IL-1 por ej) podra suprimir directamente la sntesis heptica de albmina (3,10). Edema El edema es el sntoma que se presenta con ms frecuencia en pacientes con SN. Tpicamente desarrollan edema en extremidades inferiores, en regin periorbitaria y tejido escrotal. Tambin puede aparecer derrame pleural y ascitis (5). Se han propuesto 2 teoras que explican la aparicin de edema en estos pacientes. La teora clsica o hipovolmica y la teora de retencin renal primaria de Sodio (Na). La teora clsica plantea que el edema es secundario a hipoalbuminemia y la disminucin en la presin onctica resultante. Esto favorecera la extravasacin de lquido desde el compartimiento intravascular al intersticial, causando una disminucin del volumen plasmtico efectivo que estimulara mecanismos neurohormonales compensatorios (sistema simptico, eje renina-angiotensina-aldosterona y hormona antidiurtica) favoreciendo la retencin renal de Na y agua (1,3,5,10). Diversas observaciones van en contra de esta teora. Es importante sealar que la retencin de fluido en el compartimiento vascular no depende exclusivamente de la presin onctica del plasma sino de la presin onctica transcapilar (presin onctica plasmtica - presin onctica intersticial). La presin onctica del plasma es de aproximadamente 26

mmHg, mientras que la presin onctica del intersticio es de 10 a 15 mmHg debido a la acumulacin de pequeas cantidades de albmina filtradas normalmente a travs de la pared capilar. La disminucin de la presin onctica del plasma en pacientes nefrticos produce una menor entrada de albmina al intersticio y por ende una disminucin en forma paralela de la presin onctica intersticial. Como consecuencia, la gradiente transcapilar se mantiene relativamente constante a menos que la hipoalbuminemia sea aguda o muy severa (4,10) Ms an, pacientes con SN generalmente presentan volumen plasmtico normal o aumentado. La hipertensin arterial asociada a fases de proteinuria nefrtica tambin es consistente con hipervolemia (2). El bloqueo farmacolgico del sistema renina-angiotensina-aldosterona puede no aumentar la natriuresis, respuesta esperable si la retencin de Na fuese consecuencia de un aumento compensatorio de este sistema. Estudios en modelos animales sugieren que la retencin de Na en estos pacientes se debe a una mayor reabsorcin en tbulos colectores (sitio de accin del pptido natriurtico auricular (PNA)). Pacientes nefrticos presentan niveles plasmticos de PNA muy superiores a pacientes no nefrticos ingiriendo la misma cantidad de Na (4,10,11). Estudios tanto animales como humanos han demostrado resistencia a la accin del PNA, la que se debera en parte a un aumento en al actividad de la fosfodiesterasa en los tbulos colectores. Esto produce mayor degradacin del segundo mensajero del PNA, el GMP cclico. Inhibidores de la fosfodiesterasa revierten estos efectos y reestablecen la respuesta normal al PNA (2,10) Hiperlipidemia y lipiduria Existe un aumento variable en las concentraciones de VLDL, IDL y LDL en pacientes con SN, resultando en un aumento de la concentracin plasmtica de colesterol ya sea en forma aislada o en conjunto con un aumento en la concentracin plasmtica de triglicridos. La fraccin HDL en general se mantiene normal pero sus subtipos se distribuyen en forma anormal, con disminucin del subtipo HDL2 y aumento del HDL3 (2,12). El perfil lipdico resultante es un perfil altamente aterognico. Existen tres mecanismos principales que explican la hiperlipidemia: 1. aumento en la sntesis heptica de lipoprotenas, 2. disminucin del catabolismo lipdico y 3. disminucin del clearence de lipoprotenas mediado por receptores. (12) La hipercolesterolemia se debera principalmente a un aumento en la sntesis heptica de lipoprotenas que contienen colesterol y lipoprotena B. Esto ha sido documentado in vivo en ratas nefrticas. El hgado de stas muestra hipertrofia, aumento en la concentracin tisular de colesterol

y en la actividad de la enzima 3-hidroxi 3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa) (12). El estmulo que gatilla el aumento en la sntesis heptica de lipoprotenas no es totalmente conocido, aunque parece estar relacionado directamente con la hipoalbuminemia ya que infusiones de albmina normalizan los lpidos y lipoprotenas plasmticas. Sin embargo, otras macromolculas oncticamente activas son igualmente efectivas, lo que sugiere que una disminucin en la presin onctica sera el estmulo ms importante (12,13). Ms an, la severidad de la hiperlipidemia se relaciona en forma inversa con la cada en la presin onctica. Un aumento en la sntesis heptica de otras protenas puede jugar un rol importante en el desarrollo de hiperlipidemia. Por ejemplo, el aumento en la sntesis de la enzima colesteril ester transferasa (CETP) que normalmente transfiere colesterol esterificado desde HDL a lipoprotenas ricas en triglicridos (VLDL, IDL) Numerosas observaciones demuestran que una disminucin del catabolismo lipdico parece jugar un rol an ms importante en la hiperlipidemia de pacientes con SN (2,12) Es probable que la prdida urinaria o la disminucin de la actividad de alguna sustancia implicada en el catabolismo renal an no identificada sea el factor preponderante. (2) Por ejemplo se ha demostrado disminucin en la actividad de la Lipoproteinlipasa (LPL) en pacientes con SN. La albmina aumenta la actividad de esta enzima al unirse a cidos grasos libres (producto de la hidrlisis lipoproteica) por lo que la hipoalbuminemia podra causar una acumulacin de cidos grasos libres que inhiban la accin de esta enzima. La prdida urinaria de un cofactor de esta enzima tambin podra contribuir. Tambin se aprecia disminucin de la actividad de otra enzima clave en el catabolismo lipoproteico, la enzima Lecitin Colesterol Transferasa (LCAT). La albmina tambin se une a un producto de la reaccin de esta enzima (lisolecitina) por lo que su acumulacin podra inhibir su actividad. La prdida urinaria de LCAT tambin juega un rol importante. Lipiduria usualmente est presente en el SN (Figura 5). La filtracin de lipoprotenas es mnima en sujetos normales pero est francamente aumentada cuando aumenta la permeabilidad glomerular a macromolculas. As, la lipiduria es prcticamente patognomnica de enfermedad glomerular con la nica excepcin de la enfermedad poliqustica (14). La hiperlipidemia en pacientes nefrticos tiene implicancias clnicas importantes. El perfil lipdico que se observa en estos pacientes es un

perfil altamente aterognico. La coexistencia de hipertensin arterial e hipercoagulabilidad hace difcil precisar el rol de la hiperlipidemia por s sola en el aumento del riesgo de enfermedad coronaria pero a su vez crean una creciente preocupacin respecto a la alta incidencia de patologa cardiovascular en estos pacientes (1,12). Se ha demostrado un riesgo relativo de 5,5 en cuanto a mortalidad por enfermedad coronaria, 2,5 respecto a la posibilidad de desarrollar enfermedad coronaria y 5,3 de presentar un infarto agudo al miocardio en comparacin con pacientes controles (15). Incluso en poblacin peditrica la incidencia de enfermedad ateroesclertica es especialmente alta (9). Una segunda preocupacin es la capacidad de la hiperlipidemia de aumentar la injuria renal y promover la progresin hacia la insuficiencia renal (3,4,9,12,13). Los lpidos pueden contribuir directamente a la injuria glomerular y tbulointersticial. Estudios en modelos animales alimentados con dietas ricas en colesterol, muestran el desarrollo de hiperlipidemia, proteinuria y glomeruloesclerosis. Los lpidos se depositan en el rin enfermo tempranamente en el curso de la enfermedad renal. El depsito promueve la infiltracin mononuclear. Monocitos que infiltran el mesangio se diferencian en macrfagos que ingieren los lpidos depositados transformndose en clulas espumosas. Estas clulas liberaran mediadores inflamatorios que modifican la funcin glomerular. Las molculas de LDL adems aumentan la sntesis de componentes de la matriz. Molculas de LDL oxidadas son citotxicas para las clulas mesangiales y estimulan la produccin de tromboxano A2, un potente vasoconstrictor. En ratas, las anormalidades hemodinmicas asociadas con hiperlipidemia son revertidas por un antagonista del receptor de tromboxano (12). A pesar de esto, la mayora de los pacientes con hiperlipidemia primaria no desarrollan enfermedad glomerular. Esto sugiere que cuando la funcin renal es normal el rin est protegido de la injuria mediada por lpidos. En resumen, una vez iniciado el dao glomerular, la acumulacin de lpidos en el mesangio puede iniciar una respuesta inflamatoria crnica con infiltracin de macrfagos, muerte de clulas mesangiales y acumulacin excesiva de componentes de la matriz. Estos eventos son similares a aquellos que transforman estras grasas en placas fibrosas en la pared arterial. Hipercoagulabilidad y tromboembolismo Pacientes con SN tienen una elevada incidencia de complicaciones tromboemblicas arteriales y venosas (10-50%), particularmente

trombosis de vena renal (TVR), la que se presenta con mayor frecuencia en pacientes con glomerulopata membranosa (20-30%) (2,3,4,16) y glomerulonefritis membranoproliferativa (3). Se han descrito una serie de anormalidades hemostticas que conducen a un estado de hipercoagulabilidad. Los mecanismos que la producen pueden dividirse en dos grandes grupos: 1. Sntesis aumentada de factores procoagulantes, entre los que destaca el aumento del fibringeno (que se relaciona directamente con la mayor sntesis de albmina), Factor V y Factor VIII (2,4,9) y 2. Prdida urinaria de factores anticoagulantes, especialmente de antitrombina III, aunque tambin se ha descrito disminucin de la actividad de la protena C y S, plasmingeno, antiplasmina y del Factor XII (5,9,16). Existe adems trombocitosis y un aumento de la agregacin plaquetaria. Esta ltima se relaciona inversamente con la concentracin plasmtica de albmina y revierte tras infusiones de sta. La albmina se une al cido araquidnico y limita su conversin a tromboxano, un potente estimulador de la agregacin plaquetaria. Un aumento en la produccin de tromboxano puede contribuir a la hiperagregabilidad plaquetaria. Otra posibilidad es que la injuria inmune en el glomrulo resulte en un aumento de la actividad procoagulante. La TVR es ms comn en pacientes con glomerulopata membranosa y glomerulonefritis membranoproliferativa, la incidencia es mucho menor en pacientes con enfermedad por cambios mnimos, glomeruloesclerosis focal y Amiloidosis, en los cuales la formacin de complejos inmunes no juega un rol (16). No existen indicadores confiables del riesgo individual de hacer una complicacin tromboemblica, pero una albuminemia menor a 2,5 gr/dl, proteinuria mayor a 10 gr/24 hrs, niveles de fibringeno aumentados, antitrombina III menor a 75% e hipovolemia se asocian significativamente a un riesgo mayor (2,4). Trombosis de Vena Renal (TVR) Diversos factores estn implicados en la gnesis de esta complicacin en pacientes con SN (4). Adems del estado de hipercoagulabilidad, una disminucin del flujo a travs del glomrulo y por ende, hemoconcentracin en la circulacin postglomerular podra tericamente aumentar el riesgo. El tratamiento diurtico puede aumentar la hipovolemia y el riesgo de TVR. Algunos estudios muestran mayor incidencia en pacientes con tratamiento diurtico intensivo (4). El rol de la injuria inmune a nivel glomerular ya ha sido discutida y explicara la mayor incidencia en pacientes con glomerulopata

membranosa. Por ltimo, el uso de esteroides podra jugar un rol secundario ya que se ha observado un riesgo aumentado en pacientes sometidos a tratamiento esteroidal (4). La TVR constituye una de las complicaciones ms severas del SN debido a su capacidad de generar episodios de tromboembolismo pulmonar (TEP) en un 60-70% de los casos (9). Cuadro clnico: El modo de presentacin de la TVR vara de paciente en paciente pero puede dividirse en un modo de presentacin agudo y crnico. El cuadro agudo se caracteriza por el inicio brusco de dolor persistente en el flanco, hematuria macroscpica, aumento de volumen y disminucin de la funcin renal (4,16). En ocasiones puede ser bilateral causando insuficiencia renal aguda oligrica. Puede tambin apreciarse la aparicin de varicocele a izquierda ya que la vena testicular de este lado drena directamente en la vena renal (6). No ms de un 10% de los casos se presenta con sntomas (2). El cuadro crnico es el ms frecuente y generalmente asintomtico. En estos casos la aparicin de TEP puede ser la nica clave que haga sospechar el diagnstico (2). Puede sospecharse tambin, cuando existe edema de extremidades inferiores desproporcionado a la magnitud de la hipoalbuminemia por extensin del trombo a vena cava inferior. Los exmenes de eleccin para el diagnstico son la cavografa inferior con venografa renal selectiva, la tomografa axial computada y la resonancia nuclear magntica. Disfuncin endocrina La prdida de albmina y protenas transportadoras de hormonas son responsables de la mayora de los trastornos metablicos y endocrinos que se observan en pacientes con SN. Disfuncin tirodea La prdida de la protena transportadora de tiroxina (TBP) resulta en una disminucin de la concentracin plasmtica de T4 en aproximadamente el 50% de los pacientes nefrticos con funcin renal relativamente normal. Lo mismo sucede con T3. La concentracin de T4 y T3 libre, al igual que la de TSH suelen ser normales. A su vez, la relacin T4/T3 tpicamente es normal, sugiriendo un rango de produccin normal de T3. Como resultado, el tratamiento de sustitucin generalmente no es requerido en estos pacientes (4,17).

Cuando aparece insuficiencia renal en la evolucin de la enfermedad, las anormalidades suelen ser ms severas pudiendo requerir tratamiento. Vitamina D y metabolismo del Calcio El SN se asocia a la prdida de la protena transportadora de Vit D (VDBP). El precursor del calcitriol, calcidiol se une a esta protena y por ende tambin se pierde en orina. La concentracin de calcitriol libre sin embargo, es usualmente normal. Las consecuencias fisiolgicas en el metabolismo de la Vit D son inciertas (3,4,17). Slo un grupo pequeo de pacientes presenta hipocalcemia y aumento en las concentraciones plasmticas de hormona paratirodea. El hiperparatiroidismo puede producir alteraciones en el metabolismo seo, especialmente en pacientes de edad avanzada, SN persistente o recurrente, insuficiencia renal y aquellos que reciben tratamiento esteroidal (17). El tratamiento de reemplazo con Vit D no es entonces recomendado en pacientes con SN salvo en aquellos con enfermedad prolongada, hipocalcemia persistente o tratamiento esteroidal (4,17). Infecciones Pacientes con SN son ms susceptibles a contraer infecciones. Dicha susceptibilidad ha sido atribuida a la disminucin de los niveles de IgG y de los factores B y D del complemento, lo cual dificulta la opsonizacin de microorganismos encapsulados. Las infecciones bacterianas, especialmente la peritonitis pneumoccica fue la principal causa de muerte en nios con SN antes de la aparicin de los tratamientos antibiticos (2,3,4). El uso conjunto de inmunosupresores en el tratamiento de estos pacientes convierten esta complicacin en una constante preocupacin para el mdico tratante. Anemia Es frecuente observar anemia leve en pacientes con SN, la cual se debe a la prdida urinaria y disminucin en la sntesis de eritropoyetina, y a la prdida urinaria de transferrina (3,9). Desnutricin proteica El balance nitrogenado negativo en pacientes con proteinuria marcada, puede conducir a desnutricin, a veces enmascarada por el edema. El edema en la mucosa gastrointestinal puede contribuir produciendo sntomas como anorexia y vmitos (3). ENFRENTAMIENTO DIAGNOSTICO FRENTE A UN PACIENTE CON SN: La excrecin normal de protenas debe ser menor a 150 mg/da. Valores

superiores no deben ser ignorados. Es importante cuantificar la proteinuria ya que como se ha discutido, la cuanta de la misma orienta respecto a la severidad de la enfermedad de base y tiene implicancias pronsticas. Pacientes que tienen proteinuria mayor a 3 gr/da son considerados en rango nefrtico. Una alternativa a la medicin de la proteinuria en orina de 24 horas es calcular la relacin entre la concentracin de protenas y la de creatinina en una muestra aislada de orina. Esta relacin se correlaciona directamente con la proteinuria en gr/1,73 m2 (4,8). Es de suma importancia evaluar el sedimento urinario en busca de otros signos de enfermedad glomerular como hematuria, cilindros hemticos o lipiduria. Una vez documentada la proteinuria, el estudio inicial debe ir dirigido a diferenciar si el SN se debe a una enfermedad primaria o es secundario a un trastorno sistmico. En este sentido el enfoque inicial puede ser guiado en cierta manera por la epidemiologa. As, trastornos sistmicos, especialmente la DM deben ser rpidamente descartados (4). La etiologa puede ser sugerida por la historia y el examen fsico, particularmente en pacientes que presentan una enfermedad sistmica como DM, Insuficiencia Cardaca, LES, HIV o ingieren algn tipo de frmaco como AINEs, oro o penicilamina. La posibilidad de una infeccin o neoplasia tambin debe ser considerada, esta ltima especialmente en pacientes mayores (4). El laboratorio inicial debe incluir la medicin de creatinina plasmtica, perfil lipdico, glicemia y cuando la historia no es til, una ecografa renal que permita descartar lesiones estructurales como nefropata por reflujo o enfermedad poliqustica. Una serie de tests serolgicos suelen solicitarse como exmenes de rutina en estos pacientes. Estos incluyen: 1. Anticuerpos antinucleares (ANA), C3 y C4 (diagnstico de LES). 2. Electroforesis de protenas (en busca de Amiloidosis o mieloma mltiple). 3. Serologa para sfilis (asociado a nefropata membranosa) 4. Serologa para Hepatitis B y C (especialmente asociados a nefropata membranosa y membranoproliferativa respectivamente). 5. Crioglobulinas (en presencia de prpura no trombocitopnico) El uso rutinario de estos exmenes ha sido sin embargo cuestionado. Un

estudio que evalu la certeza diagnstica de varios nefrlogos pre y post tests serolgicos, al compararlos con el resultado histolgico, no mostr un aumento en la concordancia diagnstica. Adems, los tests raramente fueron anormales en ausencia de sospecha clnica, demostrando que la certeza diagnstica no mejora con el uso rutinario de estos exmenes (18). El rol de la biopsia renal es controversial. No existe un acercamiento nico respecto a su utilizacin en pacientes con SN. En general la biopsia se utiliza cuando la etiologa del SN est en duda con el fin de realizar el diagnstico de la enfermedad de base y as orientar el manejo (8). TRATAMIENTO El tratamiento del SN implica 1. el tratamiento de la enfermedad de base, 2. medidas generales dirigidas al control de la proteinuria cuando no se logra la remisin de la enfermedad con tratamientos inmunosupresores y 3. el tratamiento de las complicaciones (6). El tratamiento especfico de la enfermedad de base escapa al objetivo de esta revisin que estar dirigida a discutir los ltimos 2 aspectos. La proteinuria, como ha sido discutido previamente, es un factor promotor de insuficiencia renal, por lo que la disminucin de sta constituye un objetivo teraputico importante (2,3). Existen 3 medidas dirigidas a disminuir la proteinuria: Dieta hipoproteica Dietas que contienen 0,6 a 0,8 grs de protena por Kg de peso no han demostrado disminuir la proteinuria en forma consistente. Sin embargo, se ha demostrado que una dieta hipograsa con 0,7 grs de protena de soya por Kg de peso logra importantes beneficios en trminos de disminuir la proteinuria y mejorar el perfil lipdico (2,12). La desnutricin sin embargo, es un potente predictor de mortalidad en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal por lo que muchos nefrlogos prefieren utilizar dietas con contenido normal de protenas (2). Dietas hiperproteicas en contraparte no aumentan la concentracin plasmtica de albmina y pueden aumentar el rango de catabolismo proteico y proteinuria dado el aumento en el rango de filtracin glomerular que producen las protenas de la dieta (2). AINEs Diversos estudios han documentado una disminucin en la proteinuria obtenida con el uso de AINEs (2,9). Sin embargo, sus potenciales efectos adversos, en especial el sangramiento gastrointestinal han limitado su uso en este tipo de pacientes (2).

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) El uso de IECA es fundamental para disminuir la presin intraglomerular y la progresin de la enfermedad renal subyacentes. Los IECA disminuyen la proteinuria ms all de lo que pudiera esperarse por sus efectos sobre la presin arterial. Estudios que comparan IECA con distintos frmacos antihipertensivos, como bloqueadores de canales de calcio, demuestran que la disminucin de la proteinuria lograda por los IECA no se debe a sus efectos antihipertensivos ya que pese al mismo nivel de control de la presin arterial obtenido por ambas drogas, el efecto sobre la proteinuria es mucho mayor con los IECA, pudiendo incluso aumentar con el uso de bloqueadores de canales de calcio (19,20). Se ha demostrado que el tratamiento con IECA mejora la barrera glomerular en funcin del tamao en pacientes con nefropata membranosa, logrando una disminucin en la proteinuria que persiste por ms de 2 meses despus de interrumpido el tratamiento. (21). En resumen, la disminucin de la proteinuria lograda por los IECA permite enlentecer la progresin hacia la insuficiencia renal en forma independiente al control de la presin arterial (9). Esto refuerza el concepto de proteinuria como factor promotor de injuria renal per s. Edema en el paciente nefrtico La ausencia de hipovolemia en la mayora de los pacientes con SN tiene importantes implicancias teraputicas ya que el exceso de fluido puede ser removido sin inducir deplecin de volumen (3,10). El uso de diurticos y una dieta hiposdica constituyen los pilares de tratamiento. Dada la avidez renal de Na en pacientes con SN, diurticos de asa como la furosemida son indispensables (2). Al mismo tiempo es aconsejable inhibir la reabsorcin de Na a nivel distal, en donde sta est aumentada en pacientes nefrticos. Esto pude lograrse aadiendo tiazidas y diurticos ahorradores de potasio (2). A pesar de que la mayora de los pacientes responde al uso de furosemida, se observa una menor natriuresis que un pacientes normales. Esto se explica por la unin de la furosemida a la albmina. La cantidad del frmaco unido a la albmina disminuye con lo cual aumenta su distribucin en el espacio extravascular y por ende, disminuye su llegada al rin. Por otra parte, parte del frmaco filtrado que entra al lumen tubular se une a la albmina filtrada dificultando su unin con los transportadores de Na (2,10). En la prctica, esto implica que mayores dosis son necesarias para lograr el objetivo deseado. Pacientes que no responden pueden requerir la adicin de un diurtico tiazdico para bloquear la reabsorcin de Na a distintos niveles (10). Mucho se ha debatido respecto a la administracin conjunta de furosemida

y albmina con el objetivo de mejorar la respuesta a esta ltima. Dos estudios comparan el uso de furosemida versus el uso de furosemida en combinacin con albmina en pacientes nefrticos (22,23). Ambos demuestran que el efecto de la furosemida ms albmina es escasamente superior al de la furosemida sola. Ms an, al utilizar dosis mximas de furosemida, este aumento no es significativo. En la prctica resulta mejor entonces, aumentar la dosis de furosemida y no infundir albmina. El edema debe ser revertido lentamente ya que una natriuresis masiva puede agravar la insuficiencia renal, ocasionar hipovolemia y hemoconcentracin, aumentando el riesgo de complicaciones tromboemblicas. Hiperlipidemia Los principios del tratamiento son similares a los de otras poblaciones: 1. Dieta, 2. Eliminar otros factores de riesgo cardiovascular y 3. Tratamiento farmacolgico (6). Las medidas dietticas han demostrado disminuir los niveles de colesterol plasmtico, sin embargo, los efectos sobre LDL son menos marcados. Estudios recientes con una dieta rica en protenas de soya, demostr disminuir los niveles de colesterol, LDL y Apo B (2). Los Frmacos de mayor eficacia en el tratamiento de la hiperlipidemia en pacientes nefrticos son los inhibidores de la HMG-Co A reductasa como lovastatina y simvastatina (2,6,13,9) y los secuestradores de cidos biliares como el colestipol y la colestiramina. Los ltimos pueden producir una respuesta aditiva. Sus efectos gastrointestinales sin embargo, limitan su uso (13). Hoy en da, los inhibidores de la HMG-Co A reductasa son el tratamiento de eleccin para la hiperlipidemia en pacientes con SN, logran una disminucin del 30-35% en los niveles plasmticos de colesterol y LDL. La disminucin en los niveles plasmticos de colesterol puede proteger contra el desarrollo de ateroesclerosis y enlentecer la progresin de la enfermedad renal. El uso de IECA otorga un efecto hipolipemiante adjunto que puede ser aprovechado. La disminucin en la proteinuria lograda por los IECA se asocia a una disminucin de un 10 a 20% en los niveles de colesterol total y LDL (13). Complicaciones tromboemblicas Existen 2 aspectos en el tratamiento del estado de hipercoagulabilidad en pacientes con SN: tratamiento anticoagulante profilctico y el tratamiento

de la enfermedad establecida (16). La anticoagulacin profilctica es otro tema controversial en el tratamiento de pacientes con SN. Sarasin y Schifferli (24) utilizando un modelo de decisin de anlisis demostraron que el nmero de eventos tromboemblicos fatales prevenidos con tratamiento anticoagulante profilctico en pacientes con glomerulopata membranosa, excede el nmeros de hemorragias fatales. No es claro si este tipo de enfrentamiento es extrapolable a otros pacientes con SN (16). Cuando ocurre un evento tromboemblico este debe tratarse con heparina seguido por tratamiento anticoagulante oral mientras el pacientes se permanezca nefrtico (3,4,16). El efecto de la heparina puede estar atenuado en estos pacientes dado el dficit de antitrombina III (2,5,6). La funcin plaquetaria tambin est aumentada por lo que el uso de inhibidores plaquetarios, especialmente dosis bajas de aspirina parece razonable. No existen sin embargo estudios que demuestren su utilidad en estos pacientes (2) NUEVAS ESTRATEGIAS EN EL TRATAMIENTO El uso de antagonistas del receptor de angiotensina II ha demostrado tener la misma eficacia que los IECA en la disminucin de la proteinuria (7,25). La posibilidad de efectos aditivos de ambos frmacos no ha sido estudiada. Heparinoides: Estudios experimentales muestran que glicosaminoglicanos, constituyentes tanto de la MBG como de la heparina, actan como polianiones reestableciendo la carga negativa de la MBG y la arquitectura de los podocitos (7,26). El uso de glicosaminosglicanos en humanos ha demostrado disminuir leve pero significativamente la proteinuria. El tratamiento anticoagulante requerido en pacientes con SN debiera quizs realizarse con heparinas de bajo peso molecular envs de los tratamientos orales dado su efecto sobre la proteinuria y efectos protectores sobre la MBG. Ms an, se han desarrollado glicosaminoglicanos con efectos no anticoagulantes que estn siendo probados en pacientes con SN (7).