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Modulo I Anatoma y Fisiologa vascular.

Estructura y Conceptos Vasculares Generales
Seccin 1

Estructura celular del sistema vascular. La sangre.

Objetivos. Conocer el sistema circulatorio Definir concepto de sangre. Describir los componentes de la sangre. Identificar dos tipos de glbulos blancos asociados a las placas de ateroesclerosis. Explicar el papel de las plaquetas y sus mecanismos de accin bsicos en la repuesta fisiolgica a la lesin vascular. Descripcin la composicin del plasma. Definir concepto de suero.

Funciones del Aparato Circulatorio El aparato circulatorio tiene varias funciones, sirve para llevar los alimentos y el oxgeno a las clulas y para recoger los desechos metablicos que se han de eliminar despus por los riones, en la orina, y por el aire exhalado en los pulmones, rico en anhdrido carbnico o dixido de carbono (CO2). De toda esta labor se encarga la sangre, que est circulando el constantemente. Adems

aparato circulatorio tiene otras

destacadas funciones: interviene en las defensas del organismo, regula la temperatura corporal. Divisin en circuitos La circulacin de la sangre puede dividirse en dos ciclos, tomando como punto de partida el corazn. Circulacin mayor o circulacin somtica o general. El recorrido de la sangre comienza en el ventrculo izquierdo del corazn, cargada de oxgeno, y se extiende por la arteria aorta y sus ramas arteriales hasta el sistema capilar, donde se forman las venas que contienen sangre pobre en oxgeno. Desembocan en una de las dos venas cavas (superior e inferior) que drenan en la aurcula derecha del corazn. Circulacin menor o

circulacin pulmonar o central. La sangre pobre en oxgeno parte desde el ventrculo derecho del corazn por la arteria pulmonar que se bifurca en sendos troncos para cada uno de los pulmones. En los capilares alveolares

pulmonares la sangre se oxigena a travs de un proceso conocido como hematosis y se reconduce por las cuatro venas pulmonares que drenan la sangre rica en oxgeno, en la aurcula izquierda del corazn. Es importante notar que la sangre venosa pobre en oxgeno y rica en carbnico contiene todava un 75% del oxgeno que hay en la sangre arterial y solamente un 8% ms de carbnico. Circulacin sangunea. Ni el circuito general ni el pulmonar lo son realmente ya que la sangre aunque parte del corazn y regresa a ste lo hace a cavidades distintas. El crculo verdadero se cierra cuando la sangre pasa de la aurcula izquierda al ventrculo izquierdo. Esto explica que se describiese antes la circulacin pulmonar, por el mdico Miguel Servet, que la circulacin general por William Harvey. Es interesante resear que cuando se descubri la circulacin todava no se podan observar los capilares y se pensaba que la sangre se consuma en los tejidos. Circulacin portal. Es un subtipo de la circulacin general originado de venas procedentes de un sistema capilar, que vuelve a formar capilares en el hgado, al final de su trayecto. Existen dos sistemas porta en el cuerpo humano:

1. Sistema porta heptico: Las venas originadas en los capilares del tracto
digestivo desde el estmago hasta el recto que transportan los productos de la digestin, se transforman de nuevo en capilares en los sinusoides hepticos del hgado, para formar de nuevo venas que desembocan en la circulacin sistmica a travs de las venas suprahepticas a la vena cava inferior.

2. Sistema porta hipofisario: La arteria hipofisaria superior procedente de la

cartida interna, se ramifica en una primera red de capilares situados en la eminencia media. De estos capilares se forman las venas hipofisarias que descienden por el tallo hipofisario y originan una segunda red de capilares en la adenohipfisis que drenan en la vena yugular interna. Capas del Sistema Circulatorio Interna. A esta capa se le denomina endocardio en el corazn, e ntima en los vasos sanguneos. Por su especial constitucin y funcin se plantea que es la unidad o parte metablica del vaso; en ella se distinguen: 1. Endotelio, integrado por clulas endoteliales que tapizan la luz del vaso que actan a modo de barrera. El corazn y la mayor parte de los vasos sanguneos de los

tejidos somticos (arterias, arteriolas, capilares, vnulas y venas), muestran un endotelio contino, los capilares viscerales presentan fenestras en su pared. En los rganos donde el intercambio transcelular es intenso, como ocurre en el hgado, el bazo y la mdula sea, el endotelio es discontinuo, sitio por donde pasan las macromolculas. El endotelio descansa sobre una membrana basal que vara en grosor y continuidad. 2. Subendotelio, constituido por tejido conjuntivo donde se localizan fibras colgenas, fibroblastos, clulas cebadas y elementos del sistema de macrfagos; estos ltimos actan renovando los elementos caducos de esta capa interna. Media. Se le denomina miocardio en el corazn y en los vasos sanguneos se denomina de acuerdo a su caracterstica histolgica predominante. La constitucin histolgica est en estrecha relacin con la funcin que realiza cada parte del sistema. En general encontramos fibras musculares lisas y tejido conjuntivo con predominio de fibras elsticas, algunas fibras colgenas finas y glucosaminoglucanos. En los vasos sanguneos las fibras musculares lisas estn dispuestas en lminas concntricas helicoidales bien desarrolladas; por ejemplo, en las arterias musculares y arteriolas. En el corazn la capa media est integrada por fibras musculares estriadas involuntarias (cardiacas). Externa. En el corazn sta capa constituye el epicardio (serosa) y en los vasos sanguneos es una capa de tejido conjuntivo, denominada adventicia. En el tejido conjuntivo, pueden observarse algunas fibras musculares lisas, vasos sanguneos (vasa vasorum), linfticos y nervios. Los elementos fibrilares estn embebidos en una matriz de sustancia amorfa (glucosaminoglucano). El epicardio est cubierto por una capa de clulas mesoteliales que representan la hoja visceral del pericardio.

La Sangre
La sangre es el tejido circulante del organismo. Es un lquido que contiene suspendido en l elementos formes que circulan por los vasos sanguneos y es bombeada por el corazn. Realiza mltiples funciones, todas las cuales contribuyen
Eosinfilos (1%-4%)

Glbulos Blancos Leucocitos

Neutrfilo
(59%-60%)

Glbulos rojos (Eritrocitos o hemates)

Plaquetas
Monocitos (5%-10%)

Basfilos (< 1%)

Linfocitos T y B (25%)

a mantener la homeostasis (constancia del medio ambiente interno del cuerpo). La sangre acta como transportador, aportando el oxigeno procedente de los pulmones, los nutrientes procedentes del aparato digestivo y las hormonas procedentes de los rganos endocrinos, a las clulas del cuerpo. Tambin trasporta los residuos de la clulas hacia los lugares de excrecin. La sangre acta como un regulador, ayudando a mantener la temperatura corporal, el pH de los tejidos y el volumen de lquido. Adems la sangre tiene una funcin protectora, evita las infecciones y la prdida de sangre a travs de los vasos sanguneos.

Composicin de la Sangre.
La sangre es considerada un tejido lquido. Aunque parezca un lquido rojo espeso, en realidad contiene elementos formes y elementos lquidos. Los elementos formes de la sangre: Glbulos rojos (hemates, eritrocitos) Glbulos blancos (leucocitos) Plaquetas.

El liquido se denomina plasma (elemento lquido de la sangre, trasporta los glbulos rojos y blancos, las plaquetas y los solutos por todo el cuerpo). Aproximadamente un 55 % del volumen de la sangre corresponde al plasma y los elementos formes (hemates, leucocitos y plaquetas) constituyen el 45 % restante. Plaquetas. Las plaquetas con clulas hemticas que se forman en la mdula sea y proceden de las clulas madre (tem cell) que maduran para dar lugar a unas clulas precursoras de gran tamao, denominadas megacariocitos (clulas que se encuentran normalmente en la mdula sea y se diferencian para dar lugar a las plaquetas). Las plaquetas constituyen menos del 1 % del volumen sanguneo total del organismo, y su nmero es superior al billn. Una sola gota de sangre de un pinchazo contiene decenas de miles de plaquetas. A pesar de su carcter microscpico, las plaquetas son las clulas ms importantes para facilitar al organismo su respuesta a una lesin. En presencia de una lesin vascular, las plaquetas inician la reparacin de las paredes daadas mediante la liberacin de sustancias potentes que son capaces de desencadenar una cascada de fenmenos. Esta cascada de fenmenos da lugar

a formacin de un tapn hemosttico (que detiene la salida de la sangre), que a su vez, puede detener el sangrado y dar lugar a la formacin de un trombo (cogulo de sangre).

Formacin del tapn plaquetar.

Este proceso tiene lugar en tres pasos: Adhesin plaquetaria. Activacin de las plaquetas. Agregacin de las plaquetas. Durante la fase de adhesin de las plaquetas, estas son atradas hacia el lugar de la lesin, en donde quedan adheridas a substratos en los que interviene el colgeno que ha quedado expuesto por la lesin del endotelio. La adhesin de las plaquetas al colgeno requiere la presencia de un factor de la coagulacin (sustancia de la sangre que se necesita para que se produzca la coagulacin) al colgeno. Cuando un vaso sanguneo sufre una lesin, la capa de clulas endoteliales se rompe y deja al descubierto una capa subyacente de colgeno, que atrae a las plaquetas de la sangre; las plaquetas al estar en contacto con el colgeno liberan una sustancia vasoconstrictora potente (sustancia que produce contraccin del vaso sanguneo) A2. como Este en serotonina proceso que y se la tromboxano Debemos denominado Factor von Willebrand. Este factor fija las plaquetas

denomina activacin plaquetaria. tomar cuenta activacin de las plaquetas no slo se produce en la fase inicial de la cadena de

fenmenos que conducen a la formacin del coagulo, sino que puede darse tambin durante todo el ciclo de la coagulacin. Durante el proceso de agregacin plaquetaria, se forman puentes de fibringeno que unen las plaquetas entre s. El fibringeno es una protena plasmtica que se une al receptor glicoproteinico IIIb/III (receptores de membranas plaquetaria) activas. Adems, las que aparece en la membrana de las plaquetas producen una sustancia denominada plaquetas

adenosindifosfato (ADP), que fomenta el que otras plaquetas se agreguen y formen un tapn hemosttico. El ADP y el Tromboxano A2 activan la glucoprotena IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), un receptor que contribuye a producir la formacin del tapn hemosttico. El ADP y el tromboxano A2 fomentan la agregacin plaquetaria y la formacin de un tapn hemosttico que impide una mayor prdida de sangre. Es importante recordar el ADP ya que juega un papel fundamental en la agregacin plaquetaria y en el mecanismo de accin de Clopaspen. La plaquetaria afectada por agregacin se ve factores

como: la gravedad de la lesin, el estado fsico del vaso sanguneo, el la del edad flujo del hematcrito, la velocidad y

viscosidad de la sangre, sanguneo plaquetaria

paciente. La agregacin desempea y un importante papel en la ateroesclerosis (formacin de placas en el endotelio vascular y media de las arterias) y la aterotrombosis (ruptura de la placa posterior formacin del trombo). La coagulacin de la sangre debido a una enfermedad de los vasos sanguneos puede causar la obstruccin, es decir, la obstruccin de un vaso sanguneo que detiene el flujo de sangre a travs del mismo. Cuando esto ocurre, los tejidos situados mas all del lugar donde se encuentra el cogulo pueden sufrir de

anoxia (ausencia completa de oxgeno). La obstruccin parcial o transitoria puede causar hipoxia (disminucin de oxgeno).

Glbulos Rojos
Los glbulos rojos, denominados tambin eritrocitos o hemates, constituyen aproximadamente el 43% de la sangre. Estas clulas hemticas transportan el oxgeno a las clulas de todo el organismo y llevan el dixido de carbono a los pulmones. Los hemates carecen de ncleo. Cada clula hemtica contiene en su interior 250 millones de molculas de hemoglobina; esta molcula de hemoglobina fija, mantiene y libera el oxgeno y, en menor grado el dixido de carbono. Como resultado de esto, la hemoglobina permite a los hemates actuar como transportadores de estos gases entre el pulmn y los tejidos. Los hemates son discos bicncavos flexibles que, pueden contornearse y doblarse para pasar por los capilares ms pequeos y llegar a todos los tejidos del organismo.

Glbulos Blancos
Los glbulos blancos, tambin denominados leucocitos, protegen el cuerpo de los microorganismos o agentes txicos. Son ms grandes en comparacin con los hemates, menos flexibles y mucho menos numerosos. Menos del 1% de la sangre est formada por leucocitos. La sangre contiene cinco tipos principales de glbulos blancos, cada uno de los cuales con su propia funcin especializada: Linfocitos, Neutrfilos, Eosinfilos, Basfilos y Monocitos. Los linfocitos se desarrollan y maduran en el tejido linftico, especialmente en los ganglios linfticos, el timo y el bazo. Tienen funciones complejas en la respuesta inmunitaria. Existen dos tipos de Linfocitos: Linfocitos T y

Linfocitos B.
Los neutrfilos son fagocitos, clulas capaces de ingerir y destruir los microorganismos mediante un proceso denominado fagocitosis. Los basfilos atacan a los microorganismos de mayor tamao, como los parsitos, rodendolos y liberando sustancias qumicas txicas.

Los eosinfilos son clulas blancas vinculadas con las reacciones alrgicas. Los monocitos son clulas inmaduras que al madurar se denominan macrfagos. Los macrfagos como los linfocitos intervienen en el desarrollo y progresin de las lesiones aterosclerticas.

Plasma
El plasma es el elemento lquido de la sangre. Es un lquido amarillo plido que transporta clulas hemticas, plaquetas y solutos por todo el cuerpo. El plasma es agua en un 90%. El 10% restante contiene ms de 100 solutos diferentes, y est formado por: Protenas: Albmina, fibringeno, plasmingeno, etc. Productos de degradacin procedentes del metabolismo. Nutrientes orgnicos como aminocidos, glucosa, etc. Electrolitos como iones de sodio, potasio calcio, cloro, etc. Dixido de carbono y cantidades mnimas de oxgeno.

El fibringeno (importante protena plasmtica) desempea un papel crucial en la hemostasia. Durante el proceso de coagulacin, el fibringeno se une a los receptores GpIIb/IIIa de las plaquetas y se convierte en hebras de fibrina, en forma de red, que da lugar a la formacin del tapn plaquetario. El plasmingeno (otra protena plasmtica) facilita la disolucin del cogulo tras la cicatrizacin de la lesin. El suero es la porcin acuosa de la sangre que queda tras la coagulacin.

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Anatoma y Fisiologa del Sistema cardiovascular.

Seccin 2

El corazn
Objetivos.

Describir la funcin del corazn. Describir cuatro puntos anatmicos y su funcin. Indicar la estructura del corazn. Conocer las cuatro cmaras del corazn y sus funciones. Conocer las vlvulas cardacas y las funciones de stas. Conocer las tres capas que conforman el corazn. Arterias, capilares y venas. Conocer el ciclo cardaco.

Corazn
El corazn es un rgano muscular hueco que bombea la sangre por todo el cuerpo y que est situado en el trax entre los pulmones, con un ligero descanso hacia el lado izquierdo de la lnea media (centro). A menudo se hace referencia a las caras o lados del corazn o puntos de referencia. Los trminos comnmente utilizados para indicar las caras del corazn son las siguientes: Anterior, Posterior, Inferior, Vrtice o pex. Cmaras Cardacas El corazn est divido en derecho e izquierdo, separados por un tabique o pared muscular gruesa. Cada lado, derecho e izquierdo, est dividido a su vez horizontalmente en dos cmaras. Por lo cual el lado derecho est conformado

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por 2 cmaras, aurcula y ventrculo derecho y el lado izquierdo por 2 cmaras, aurcula izquierda y ventrculo izquierdo.

La aurcula derecha recibe la sangre desoxigenada procedente de los tejidos que llegan a travs de la venas, denominadas cava superior y cava inferior. La sangre fluye de la aurcula derecha al ventrculo derecho,
donde es bombeada hacia los pulmones a travs de la arteria pulmonar, la nica arteria del cuerpo que transporta sangre desoxigenada. La aurcula izquierda recibe sangre oxigenada que vuelve de los pulmones a travs de las venas pulmonares (nicas venas que transportan sangre oxigenada), la sangre pasa al ventrculo izquierdo. El ventrculo izquierdo bombea la sangre rica en oxgeno hacia la aorta (la arteria ms grande del organismo) y a travs de las arterias a todo el organismo. Vlvulas Cardacas Las vlvulas aseguran un flujo sanguneo eficiente a travs del corazn e impiden que la sangre se regrese a las cmaras cardacas. Estas vlvulas son: La Vlvulas auriculoventriculares. Vlvulas semilunares. vlvula tricspidia son y las la vlvula vlvulas

semilunar

auriculoventriculares que comunican las aurculas con los ventrculos. Las vlvulas tricspide separan la aurcula derecha del ventrculo derecho y la vlvula mitral comunica la aurcula izquierda con el ventrculo izquierdo. La vlvula pulmonar y la vlvula artica son vlvulas semilunares que comunican los ventrculos derecho e izquierdo de las arterias principales e impiden que la sangre retorne a los ventrculos. Estas estructuras estn constituidas por un repliegue del endocardio y un ncleo de tejido conjuntivo denso que se contina con el tejido conjuntivo de los anillos fibrosos. Las vlvulas estn conectadas a los msculos papilares mediante las cuerdas tendinosas o fibrosas que sirven para estirar las vlvulas e impedir su eversin al contraerse los ventrculos.

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Tejido Cardaco La pared del corazn est formada por tres capas de tejidos: Endocardio. Miocardio. Epicardio.

Endocardio: es la capa ms interna del cuerpo, recubre las aurculas y los ventrculos, as como las vlvulas cardacas. Este tejido equivale al endotelio de los vasos sanguneos. El endocardio reviste las cavidades, las vlvulas y las cuerdas tendinosas de insercin de los msculos papilares cardacos. Est constituido por el endotelio, que "descansa" sobre una membrana basal que lo separa del subendotelio de tejido conjuntivo laxo y que en la medida que se aproxima al miocardio se hace ms denso y rico en fibras elsticas y colgenas, constituyendo la parte ms profunda del endocardio o subendocardio, donde se pueden apreciar vasos sanguneos, nervios, algunas clulas adiposas y parte del sistema de conduccin de impulsos cardacos (fibras de Purkinje). El tejido conjuntivo de esta capa se contina con el perimisio del miocardio. Miocrdio: es la capa media y la ms gruesa y muscular de las tres. Forma la mayor parte de la pared cardaca. Est conformada por msculo cardaco. El miocardio o capa media del corazn contiene principalmente tres tipos de estructuras: el miocardio propiamente dicho, el sistema conductor de impulsos y el esqueleto cardaco. El miocardio es la capa ms gruesa del corazn, su espesor es mayor en los ventrculos que en las aurculas, sobre todo en el ventrculo izquierdo. Su constitucin corresponde a la que hemos estudiado al considerar el tejido muscular estriado cardaco y forman parte el tejido conjuntivo, grasa y numerosos capilares para satisfacer sus requerimientos energticos. El miocardio, est organizado en capas y haces de fibras de un patrn complejo. Las clulas musculares del atrio son ms pequeas que las del ventrculo y presentan pequeos grnulos neuroendocrinos que contienen la hormona atrial natriurtica. Esta hormona incrementa la excrecin de agua, sodio y potasio por los tubos contorneados del rin y disminuye la presin por inhibicin de la renina.

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El Sistema musculares

de

conduccin

de

impulsos est constituido por fibras ya que se especializan no en la

cardacas

modificadas,

contractilidad, sino en la ms rpida conduccin de impulsos. En los mamferos, el miocardio posee este sistema para iniciar y conducir rtmicamente los impulsos electroqumicos que generan la contraccin coordinada y la relajacin de las cuatro cmaras cardacas (ventrculos y aurculas). Este sistema conductor est representado por el nodo senoauricular, haz de His. el El por en nodo y el est una la cerca este nodo aurculoventricular senoauricular representado masa aurcula superior. pequea derecha, Desde

del orificio de la vena cava marcapaso, los impulsos se inician y diseminan a travs del msculo cardaco a una velocidad de 1 m/s; de esta forma la onda de despolarizacin es conducida en la al la nodo pared aurcula aurculoventricular, localizado interna derecha. Su baja conduccin produce un retraso de 0.08-0.12 s. durante los cuales se completa la contraccin auricular. Los impulsos pasan rpidamente (4-5 m/s) al haz aurculoventricular (haz de His), localizado en el tabique interventricular que da una rama a cada ventrculo. Las fibras musculares modificadas que constituyen este sistema son de tres tipos: nodales, de Purkinje y de transicin, de acuerdo a su localizacin y caractersticas histolgicas, ya sea en los nodos senoauricular o aurculoventricular, el haz de His, especialmente en sus ramificaciones en cada ventrculo, en que penetran hasta el miocardio donde terminan, en las fibras musculares cardacas tpicas o corrientes mediante las fibras de transicin. de

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Las Fibras nodales son ms delgadas y poseen menos miofibrillas que las fibras musculares cardiacas normales de los atrios (aurculas) a las cuales estn conectadas mediante uniones de hendidura. En ambos nodos estas fibras especializadas forman una masa pequea y ms clara que el resto de los miocitos auriculares (atriales) tejido conjuntivo fibroelstico y una arteria nodal. El nodo senoauricular (senoatrial) funciona como un verdadero marcapaso. El nodo atrio ventricular se conecta en el lado atrial con fibras atriales comunes y cerca del tabique atrioventricular con las clulas especializadas del haz atrioventricular y no funciona como marcapaso sino como clulas de induccin que retardan moderadamente la transicin de impulsos aunque en algunas circunstancias patolgicas pueden actuar tambin como marcapaso. Las Fibras de Purkinje poseen un dimetro mayor que las fibras cardacas normales. Al M/O se observan estras transversales en menor proporcin y el ncleo central, las miofibrillas tienden a situarse hacia la periferia, por lo que en cortes teidos con H/E se ven de un color rosado ms claro sobre todo alrededor del ncleo por su gran contenido de glucgeno. Las fibras de Purkinje se distribuyen primero a los msculos papilares y despus a las paredes laterales de los ventrculos donde aparecen como una red subendocrdica. Al microscopio electrnico (M/E) estas clulas especializadas en la conduccin de impulsos, adems de las pocas miofibrillas se observan abundantes mitocondrias, el retculo sarcoplsmico est menos desarrollado y muy pocos tbulos T. Las Clulas de transicin son aquellas cuyas caractersticas histolgicas tienen un aspecto intermedio entre las fibras de Purkinje y la clula cardacas normales, sirven de unin entre las fibras de Purkinje y los miocitos de ambos ventrculos. El Esqueleto Cardiaco es el sistema central de sostn y est formado por tejido conjuntivo fibroso denso, en el que se insertan los msculos y vlvulas cardiacas. Consta de tres elementos: tabique membranoso, trgono fibroso y anillos fibrosos. El tabique membranoso es la porcin fibrosa del tabique interventricular. El trgono fibroso es una masa de tejido fibroso entre orificios arteriales y conductos auriculoventriculares y por ltimo, los anillos fibrosos del esqueleto

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cardaco rodean los orgenes de las arterias aorta y pulmonar, as como de los conductos auriculoventriculares. Epicardio: es la capa ms externa del corazn. El pericardio es la capa serosa que recubre al corazn y est constituida por dos hojas, visceral y parietal, entre las cuales se encuentra una cavidad que contiene un lquido para facilitar el deslizamiento cardaco en el mediastino durante las contracciones. Este espacio est revestido por clulas mesoteliales. Al pericardio visceral se le conoce tambin como epicardio. En l se distinguen dos capas: la externa, localizada por dentro de las clulas mesoteliales y constituida por fibras elsticas y la interna, subepicardio, que est en relacin con el miocardio y est constituida por tejido conjuntivo laxo con abundantes vasos sanguneos y linfticos, nervios y tejido adiposo. El corazn y los grandes vasos sanguneos estn envueltos por una bolsa denominada pericardio. El pequeo espacio que existe entre el pericardio y el epicardio se denomina espacio pericardio. Vasos sanguneos. El

corazn recibe sangre de las arterias coronarias y el drenaje est a cargo de las venas cardacas que desembocan en el seno coronario aurculas. Linfticos Son cardacos. se o en las

abundantes,

disponen en el subendocardio y estn en asociacin con fibras musculares cardacas. Nervios cardacos. La inervacin proviene del IX par craneal, neumogstrico y del simptico. Las fibras del primero tienen accin inhibitoria y, las del segundo, excitatoria. Estas fibras entran en relacin con el sistema conductor de impulsos y con los vasos coronarios; entre ellas, hay fibras sensitivas y motoras. En

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relacin con el sistema conductor de impulsos hay ganglios nerviosos autnomos. Arterias Como vimos en la clasificacin, hay tres tipos principales de arterias, aunque todas conducen sangre, cada tipo de arteria ejecuta funciones especficas e importantes para la cual se adapta su estructura histolgica. Por ello se dividen en: 1) Arterias de gran calibre o elsticas; 2) Arterias de mediano o pequeo calibre, musculares o de distribucin y 3) Arteriolas. Aunque debemos sealar que salvo algunos casos tpicos podemos encontrar elementos transicionales en la estructura histolgica de las arterias. La ntima consta de un revestimiento endotelial, un subendotelio y de la membrana elstica interna; esta ltima, constituida por una condensacin de fibras elsticas. La media presenta msculo liso dispuesto en espiral, fibras elsticas y colgenas en proporcin variable, y la adventicia est constituida por tejido conjuntivo principalmente. Arterias elsticas. A estos vasos pertenecen las arterias de gran calibre: aorta y pulmonar, que reciben y conducen sangre a altas presiones. En ellas se distinguen las tres tnicas ya mencionadas. La ntima mide de 100-130 m de espesor y contiene clulas endoteliales que tienen vesculas membranosas y filamentos. Los endoteliocitos estn unidos a otros por uniones ocludens (estrechas) y uniones espaciadas intercaladas. La membrana basal es fina. La capa subendotelial, la cual contiene tejido conjuntivo laxo, fibras elsticas orientadas longitudinalmente, fibroblastos diseminados y algunas fibras musculares lisas en su parte profunda. Al microscopio ptico (M/O) es difcil observar la membrana elstica interna, pero al M/E estas aparecen como la primera lmina elstica adherida a la tnica media. La media es la tnica ms gruesa, en los humanos mide 500m y est compuesta esencialmente por 40 a 70 lminas de elastina concntricas y fenestradas, de las cuales salen redes de fibras elsticas anastomosadas entre s. Entre las lminas de elastina fenestradas hay sustancia amorfa, fibroblastos y fibras musculares lisas.

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La adventicia es una capa delgada de tejido conjuntivo laxo, que no distingue fcilmente del tejido conjuntivo circundante. Las fibras colgenas y elsticas se disponen en una espiral abierta. En esta tnica observamos los vasa vasorum, capilares linfticos y nervios que se extienden hasta el 1/3 externo de la hoja media. No hay una lmina elstica externa precisa que delimite esta tnica de la capa media. La constitucin de esta capa media explica la distensibilidad de la pared arterial al recibir la sangre a gran presin que se eyecta de ambos ventrculos durante el sstole y como se mantiene la presin durante la distole ventricular. Arterias musculares. El componente ms abundante de este tipo de arteria es el tejido muscular y su dimetro es variable, desde 0.4-1mm. En la capa ntima el endotelio es similar al de las arterias elsticas, observndose en las clulas endoteliales dos tipos de uniones: espaciadas y estrechas. La membrana basal es delgada y continua en las grandes arterias. La capa subendotelial desaparece al disminuir el calibre del vaso, y comprende fibras colgenas y elsticas. La membrana elstica interna es prominente y fenestrada. Por su parte, la capa media es principalmente muscular y en los humanos consta de 10 a 40 capas. Las clulas musculares estn rodeadas por una membrana basal, fibras colgenas, las cuales estn entremezcladas con fibras elsticas y sustancia intercelular amorfa, principalmente elastina. La adventicia es una capa gruesa, con una parte interna densa y una externa laxa. Contiene haces de colgeno y fibras elsticas, fibroblastos y adipocitos y escasas fibras musculares lisas. La lmina elstica externa est presente. La capa adventicia posee los vasa vasorum, linfticos y fibras nerviosas, los cuales penetran hasta el tercio externo de la tnica media. Las arterias musculares al aumentar de calibre aumentan sus elementos elsticos y se convierten en las arterias msculo elsticas. Arteriolas. A este tipo pertenecen las arterias musculares con un dimetro de 100m o menos. La ntima no posee capa subendotelial y s aparece la lmina elstica interna que la separa de la tnica media que puede contener hasta tres capas circulares de fibras musculares lisas que realmente se disponen en espiral.

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La adventicia, de tejido conjuntivo laxo est constituida principalmente por fibras colgenas y elsticas y en las arteriolas de mayor dimetro es evidente la membrana elstica externa separando la adventicia de la tnica media. En la medida que disminuye el dimetro de la arteriola, su pared se adelgaza, hacindose menos evidentes las membranas elsticas externa e interna y disminuyendo las capas de clulas musculares lisas de la capa media, as como la adventicia. La sangre que circula por el interior del sistema vascular arterial debe llegar con menor presin al lecho capilar, ya que la pared de los capilares es muy delgada para permitir la difusin e intercambio constante con las clulas, tejidos y rganos, por lo que la pared muscular relativamente desarrollada de las arteriolas y su luz estrecha y angosta ofrecen notable resistencia al paso de la sangre y permite que se generen presiones importantes en todo el rbol arterial anterior y la sangre llegue con menos presin a los capilares. El tono de las clulas musculares lisas de la pared de las arteriolas est regulado por el Sistema Nervioso Autnomo y por hormonas, por lo que s ste aumenta por encima de lo normal aparece hipertensin. Arterias especializadas. Ciertas arterias reflejan cambios en sus paredes, de acuerdo con el tipo de requerimiento funcional. Las arterias cerebrales, al estar protegidas por el crneo, poseen una pared delgada y una membrana elstica interna desarrollada. En las arterias uterinas y en las del pene, las papilares del corazn y la del cordn umbilical, las fibras musculares se disponen en dos capas. Por su importancia describiremos la estructura de la capa ntima de las arterias coronarias, pues difiere del resto de las arterias musculares. Ello se debe a que en el recin nacido, en los sitios de ramificacin de las arterias coronarias, emigren a la tnica ntima clulas musculares lisas indiferenciadas de la tnica media, pasando por las fenestraciones de la lmina elstica interna, formando a partir de la secrecin de elastina que generan estas clulas indiferenciadas unas "almohadillas" msculo elsticas, que favorecen el depsito de colesterol a este nivel y la formacin de placas de ateroma, y que adems se va extendiendo a lo largo de la tnica ntima, lo que hace mas angosta la luz de las arterias coronarias facilitando la formacin de trombos por agregacin plaquetaria.

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Arterias Coronarias
El corazn dispone de sus propios vasos que le garantizan su perfusin sangunea. En el corazn a sano, travs y el de miocardio las es prefundido travs del y arterias en el

coronarias y sus ramas, que transcurren a epicardio penetra Se miocardio endocardio. denomina

circulacin coronaria al flujo sanguneo que transcurre a travs de numerosos vasos sanguneos que penetran el tejido cardiaco. Una perfusin adecuada del miocardio es esencial para una funcin cardaca correcta. Si el miocardio en desprovisto de su irrigacin sangunea, aunque sea de manera transitoria, puede producirse un trastorno denominado isquemia. La isquemia miocrdica se debe a menudo a la oclusin de una o varias ramas de la arteria coronaria, que es consecuencia del desarrollo de ateroesclerosis y la ruptura de una placa. La interrupcin del aporte sanguneo al miocardio reduce el suministro de oxgeno que llega al msculo cardaco. Cuando la demanda de oxgeno es superior al aporte del mismo, puede producirse la angina de pecho y el infarto de miocardio.

Arteria y venas coronarias

Las arterias coronarias derecha e izquierda tienen su origen en la aorta, inmediatamente despus de la vlvula artica. A diferencia de otras arterias, las arterias coronarias se llenan de sangre principalmente durante la distole ventricular, cuando los ventrculos se relajan. De sta forma, las arterias coronarias no son exprimidas cuando se contrae el ventrculo. Las arterias coronarias se subdividen en: Arterias coronarias derechas. Arterias coronarias izquierdas.

Estas ramas se subdividen para aportar flujo sanguneo a todo el corazn. Las venas coronarias transcurren junto a las correspondientes arterias coronarias y devuelven toda la sangre desoxigenada procedente del miocardio a la aurcula derecha.

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Circulacin colateral
Nuestro cuerpo reconstruye continuamente los vasos sanguneos que necesita para satisfacer las demandas de diversos tejidos y compensar los efectos de las enfermedades. Es caracterstico que sta reconstruccin se realice mediante la circulacin colateral, es decir, el desvo de la sangre a travs de una red de pequeas arterias hacia un rea que requiere un aporte de sangre mayor. La circulacin colateral se establece a menudo en una anastomosis (unin de dos o ms vasos sanguneos). En situaciones patolgicas como la isquemia miocrdica crnica, es probable que se produzca una circulacin colateral ya que el aporte de oxgeno al miocardio se reduce a lo largo de varios aos, como ocurre con el proceso ateroesclertico. El miocardio con una isquemia crnica compensa el aporte de oxgeno insuficiente mediante el desarrollo de una circulacin colateral cuando el aporte sanguneo a travs de las vas normales es insuficiente. La circulacin colateral puede establecerse de manera progresiva a medida que avanza la enfermedad o rpidamente (en das o semanas) en respuesta a una obstruccin brusca de una arteria coronaria. Sin embargo, en muchos casos de obstruccin aguda de una arteria coronaria, la circulacin colateral es insuficiente y puede producirse un infarto de miocardio. Capilares sanguneos. Los capilares (capix, cabello) son tubos endoteliales muy finos, de paredes delgadas que se anastomosan y cuya funcin es la de realizar el intercambio metablico entre la sangre y los tejidos. Estos pueden disponerse en diferentes formas, segn los rganos en los que se encuentren, por lo cual aparecen formando redes, haces y glomrulos. El dimetro de los capilares sanguneos vara de 6-8 m y la cantidad de ellos en un rgano est relacionada con la funcin de dicho rgano. En el miocardio la densidad de capilares por mm2 es de 2 000, mientras en el tejido conjuntivo cutneo es de 50. En el hombre, el rea total superficial se ha estimado en 100 m2: 60 para los capilares sistmicos y 40 para los pulmonares. Estudio histolgico de la pared de un capilar, observado al microscopio ptico (M/O) y al microscopio electrnico (M/E). A pesar de su delgada pared, en un capilar se distinguen dos capas fundamentalmente: una interna o ntima (endotelial), constituida por el

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endotelio, la membrana basal y los pericitos o clulas adventicias, y una externa de tejido conjuntivo pericapilar. La capa ntima o endotelial est compuesta solamente por endotelio, es decir, clulas aplanadas que mediante tcnicas de impregnacin de plata muestran forma poligonal. Estas clulas aplanadas muestran una regin central ms gruesa, debido a la presencia del ncleo y se orientan siguiendo el eje longitudinal del capilar. Al M/E lo ms notable es la presencia de numerosos pliegues de membrana plasmtica que miden de 60-70 m de dimetro, denominados vesculas membranosas. Estas vesculas abren a cada lado del capilar y algunas aparecen libres en el citoplasma de las clulas endoteliales. Su funcin est relacionada con el transporte transendotelial y en ocasiones, forman fenestras. La mayora de los organitos citoplasmticos se observan prximos al ncleo. La presencia de filamentos finos o gruesos es ocasional cerca de la zona de unin con clulas vecinas o en la membrana abluminal, es decir, en la cara celular contraria a la luz capilar. Mediante investigaciones citoqumicas cuantitativas se ha demostrado en las clulas endoteliales un gran espectro enzimtico, relacionado con la gliclisis anaerbica, la fosforilacin oxidativa y la desulfacin. Algunas de estas enzimas se La encuentran superficie en las vesculas contiene, membranosas adems, (ATP asa, fosfatasa para y la nucleotidasa), y en las zonas de unin (adenilciclasa sensible a catecolaminas). endotelial sitios receptores angiotensina. Otras de las propiedades de las clulas endoteliales es sintetizar y secretar glucosaminoglucanos sulfatados del tipo de heparina. Las superficies luminal y abluminal capilares estn polarizadas: la superficie luminal est cargada negativamente, y evita la agregacin y aglutinacin intravascular. En la superficie luminal pueden observarse pliegues. Por fuera de la superficie abluminal existe una matriz amorfa de 30-50 nm que separa el endotelio de la membrana basal; esta matriz se piensa que es producida por los endoteliocitos. Membrana basal. Es una fina capa microfibrilar que mide de 40-80 nm de grosor. Est compuesta principalmente por fibras colgenas (tipo III y IV) y presenta un alto contenido de carbohidratos.

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Pericitos. La clula endotelial puede establecer relacin estrecha con las prolongaciones de los pericitos vecinos. Los pericitos son clulas de citoplasma claro con mltiples prolongaciones. Poseen un ncleo biconvexo que protruye hacia la parte externa de la clula, de cromatina, finamente granular. Su citoplasma posee microfilamentos. Los pericitos poseen capacidad fagoctica. Clasificacin de los capilares. Basada fundamente las variaciones en su apariencia y la continuidad del endotelio y su lmina basal, al M/E se observan tres tipos principales de capilares: continuos (tipo I), fenestrado (tipo II) y discontinuos o sinusoides (tipo III). En los capilares continuos el endotelio es continuo y la membrana basal tambin. En los capilares fenestrados los endoteliocitos poseen un citoplasma atenuado que muestra aberturas circulares denominas fenestras, con un dimetro de 60-68 nm. Cada fenestra est usualmente cerrada por un diafragma de 4-6 nm con un nudo central. Los capilares discontinuos o sinusoides son vasos de paredes finas y calibre regular, formados por endoteliocitos vecinos. El endotelio deja espacios vacos, a cientos de nanmetros (nm) de dimetro y la membrana basal puede ser discontinua o estar ausente. En algunos rganos formando parte de la pared de estos capilares, podemos encontrar clulas fagocticas pertenecientes al SMF.

Tipos de Calibre capilares en m

Tipo I Tipo II 7

Caractersticas
Endotelio continuo, membrana basal continua

Localizacin
SNC, piel, pulmn, msculos, gnadas, Pncreas exocrino Glomrulo renal, mucosa gastrointestinal, glndulas endocrinas, cuerpo ciliar del ojo, plexo coroideo, Bazo, mdula sea, hgado, hipfisis

7-11 Endotelio fenestrado, membrana basal continua

Tipo III (sinusoide)

20-30 Capa interna formada por endotelio discontinua y clulas fagocticas, membrana basal interrumpida

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Capilares arteriales, precapilares y metarteriolas. Estas son transiciones entre

las arteriolas y los capilares que controlan el riego sanguneo en el lecho capilar y constituyen esfnteres capilares. Poseen una luz ms amplia que la de los capilares o incluyen fibras musculares lisas en sus paredes. Por su parte externa la adventicia se contina con el tejido conjuntivo de los rganos vecinos.

Capilares venosos o postcapilares. Poseen un dimetro de 8 a 30 m. Su

pared est constituida por endotelio, membrana basal y tejido conjuntivo fino con algunos pericitos. Representan la transicin entre los capilares y las vnulas e intervienen en el intercambio de agua y metabolitos.

Venas
Las propiedades estructurales de la pared de las venas dependen tambin de las condiciones hemodinmicas. La baja presin en ellas y la velocidad disminuida con que circula la sangre, determinan el dbil desarrollo de los elementos musculares en las venas. De la misma forma, el desarrollo muscular es desigual y depende de que la sangre circule bajo la accin de la gravedad o en contra de ella. Todo esto determina diferencias estructurales. Las venas se clasifican en dependencia del calibre del vaso, en: venilla o vnulas, venas de pequeo, mediano y gran calibre. Vnulas. Poseen un dimetro de 30 a 50 m que progresivamente se incrementa hasta alcanzar, en las mayores unos, 300 m. Se caracterizan por presentar un endotelio continuo y ocasionalmente fenestrado que se apoya en una membrana basal continua y poseer pericitos que se hacen ms numerosos en la medida que aumenta de dimetro. No poseen tnica media. La adventicia es delgada y contiene fibroblastos, macrfagos, plasmocitos y mastocitos. Desempean una funcin importante en el intercambio de lpidos con los tejidos circundantes, sobre todo en la inflamacin, ya que son muy lbiles a la histamina, serotonina y bradiquina, las cuales inducen la abertura y el debilitamiento de las uniones de sus endoteliocitos (de tipo ocludens) facilitando la salida de los leucocitos y el plasma en los sitios de inflamacin. Las vnulas de mayor dimetro (ms de 50m) poseen una capa media compuesta por una o dos capas de clulas musculares lisas aplanadas. Los endoteliocitos descansan sobre una membrana basal, de sustancia amorfa y una malla delicada de colgeno y fibras elsticas (rin y bazo). Su adventicia

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es relativamente gruesa y contiene elementos del tejido conjuntivo, tales como fibroblastos y fibras nerviosas amielnicas. A estas vnulas se les suele denominar vnulas musculares. Venas de pequeo y mediano calibre. Las venas pequeas miden aproximadamente de 0,2 a 1 mm de dimetro. La ntima est formada por endotelio y una fina membrana basal, mientras que la media contiene de dos a cuatro capas de fibras elsticas y colgenas. La adventicia posee haces de fibras colgenas y elsticas orientadas longitudinalmente, pocos fibroblastos y macrfagos y vasa vasorum. Las de mediano calibre desde 1 hasta 10 mm todas las venas de los rganos y de la parte distal de las extremidades pertenecen a esta categora. La ntima es delgada al igual que la membrana basal y la capa subendotelial contiene colgeno y fibras elsticas diseminadas. Las venas que conducen sangre en contra de la fuerza de gravedad (en las extremidades inferiores) poseen una capa elstica pobremente definida, y la ntima enva hacia la luz varios pares de pliegues semilunares denominados valvas o vlvulas, formadas por un centro de tejido conjuntivo cubierto de endotelio. Estas vlvulas poseen mrgenes libres dirigidos hacia el corazn y ayudan a evitar el flujo retrgrado en la sangre. La media es ms delgada que en las arterias de calibre similar y poseen pocas fibras musculares lisas entretejidas con fibras colgenas y elsticas. La adventicia es ms gruesa que la media y est compuesta por tejido conjuntivo laxo y fibras musculares lisas. Poseen tambin vasa vasorum (muy abundantes), vasos linfticos y nervios mielnicos. Venas de gran calibre. En los humanos estas venas miden de 9 a 19 mm de dimetro (yugular externa, innominada, pulmonar, iliaca externa, renal, adrenal, mesentrica superior, esplnica, portal y vena cava) y sus paredes son extremadamente finas. La ntima posee la misma configuracin que las de mediano calibre. Las clulas endoteliales estn unidas por dos tipos de uniones: estrechas y espaciadas. La membrana basal es delgada en comparacin con el resto de la ntima y poseen una elstica interna fenestrada. La media es delgada, con muy pocas fibras musculares lisas y tejido conjuntivo laxo y est muy reducida en algunas zonas de la vena cava. Poseen pocas capas de fibras musculares; y la membrana elstica interna esta pobremente definida o est ausente. La adventicia representa la mayor parte de la pared y

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contiene tejido conjuntivo laxo con haces gruesos de fibras colgenas y elsticas orientados longitudinalmente, fibras musculares lisas, vasa vasorum, linfticos y un rico plexo nervioso. Venas especializadas. Las adaptaciones funcionales han provocado un aumento de los elementos estructurales, especialmente en la comparacin muscular de algunas venas; por ejemplo, las venas coronarias tienen los haces musculares de la capa media dispuestos longitudinalmente. En la vena porta existen dos capas musculares, una interna circular y una externa longitudinal. Las venas de las fosas nasales, el pene y otras poseen esfnteres musculares que regulan el flujo de sangre. En las suprarrenales la ntima est desarrollada a modo de almohadillas que hacen prominencia en la luz. Anastomosis arteriovenosas. Las anastomosis arteriovenosas son

conexiones directas entre las arterias y venas, que posibilitan el paso directo de la sangre sin pasar por los capilares y que son muy abundantes sobre todo en la piel, donde contribuyen a la conservacin del calor, ya que estas anastomosis poseen una gran actividad vasomotora y reaccionan a estmulos trmicos, mecnicos y qumicos. Segn Afanasiev estas anastomosis arteriovenosas pueden clasificarse como msculo epitelioides simples, glomeruliformes y almohadillas de cierre. Las msculo epitelioides simples parten de la arterias, formando ngulos rectos y tienen una trayectoria en espiral hasta llegar a la vena. Las clulas musculares se acortan y redondean tomando un aspecto epitelial, de ah su nombre de epitelioideas. En la glomeruliformes o glomus las arterias se dividen en dos a cuatro ramas antes de llegar a la vena; todas las ramas estn rodeadas por una vaina comn de tejido conjuntivo. Presentan tambin carcter epitelioide en la musculatura. Este grupo de anastomosis arteriovenosa es frecuente en la piel de los extremos de los dedos. El tipo de anastomosis almohadillas en cierre se caracteriza por tener una capa muscular desarrollada en disposicin longitudinal en el subendotelio de la ntima. Esta capa puede rodear la luz del vaso y disponerse en "parches" o "almohadillas". Se encuentran en pleura, pulmones, diafragma y mesenterio. Resumiendo, la funcin de las anastomosis arteriovenosas es servir como grifos o llaves especficas del torrente vascular y desempean una funcin importante

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en los mecanismos compensatorios relacionados con los espasmos capilares provocados por factores mecnicos. Vasa vasorum. Durante el desarrollo del captulo nos hemos referido a los vasa vasorum. Las arterias de dimetro mayor que 1 mm poseen en sus paredes vasos nutrientes o vasa vasorum (vasos de los vasos). Ellos penetran hasta la regin profunda de la capa media. La ntima y parte de la tnica media se nutren por difusin de sustancias de la luz del vaso. En las venas, por contener sangre poco oxigenada, los vasa vasorum abastecen de sangre a las tres capas de la pared. En las paredes de los vasos tambin encontramos nervios, los cuales pueden ser de dos tipos: mielnicos y amielnicos. Las fibras mielnicas se relacionan con las fibras musculares lisas de la capa media y las mielnicas pueden ser sensoriales o motoras. CICLO CARDIACO. Durante cardaco aurculas un normal, se latido las contraen

simultneamente mientras los ventrculos se relajan para permitir la entrada de la sangre. De igual manera cuando los ventrculos se contraen, las aurculas se relajan. El termino sstole describe la fase de contraccin de las aurculas o los ventrculos, y la distole corresponde a la fase de relajacin de las cmaras. El ciclo cardiaco es el latido completo, formado por una sstole y una distole de ambos aurculas, junto con la sstole y distole de ambos ventrculos. Hay que tener en cuenta que ambas aurculas se contraen simultneamente y luego se relajan al mismo tiempo. Por lo tanto, los ventrculos se contraen y relajan simultneamente.

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Aterosclerosis y Endotelio
Seccin 3
Objetivos.

Definir Endotelio vascular. Conocer la estructura y funcin del Endotelio vascular. Conocer las arterias coronarias. Conocer la funcin de las arterias coronarias. Conocer la finalidad de la circulacin colateral.

El endotelio es considerado como un rgano metablico y endocrino con intensa actividad como barrera fsica al paso de clulas y macromolculas, con propiedades antiadherentes y anticoagulantes y es el lugar de acumulacin de los componentes de la placa de ateroma. La historia del concepto actual del endotelio puede dividirse en antes y despus de los experimentos de Furchgott y Zawadzki, quienes demostraron la existencia de un factor vaso relajante endotelio demostracin dependiente (FRDE). cambi del Esta en

forma cualitativa los puntos de vista vigentes acerca del endotelio, que pas a ser considerado un rgano de regulacin de tipo secretor. El recubrimiento endotelial de los vasos no es precisamente una mera barrera fsica que separa la sangre que circula por su interior del compartimiento celular subyacente conformada por la capa muscular. A travs del endotelio hay un continuo trasiego de nutrientes entre la sangre y los tejidos, pero al mismo tiempo se est impidiendo el paso de macromolculas y por supuesto de elementos formes celulares. A su vez, el endotelio permanece en ntimo

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contacto no slo con los elementos formes en la sangre, sino tambin, con distintas substancias como inmunoglobulinas, factores de coagulacin y con una ingente cantidad de pptidos, hormonas y factores circulantes.

FISIOPATOLOGIA
En los ltimos aos se ha demostrado que el endotelio vascular sintetiza y libera diversos factores vaso activos de gran importancia en la fisiologa y patologa vasculares, entre ellos cabe destacar la prostaciclina (PGI2), el tromboxano A2 (TXA2), el factor relajante derivado del endotelio (FRDE), la endotelina (ET), el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (FHDE) y los factores constrictores derivados del endotelio (FCDE). Histolgicamente, el endotelio es una capa simple de 10-50 m de espesor, formada por clulas poligonales, orientadas longitudinalmente en direccin al flujo sanguneo, que muestra heterogeneidad estructural: en algunos lechos vasculares las clulas endoteliales (CE) estn apretadamente interconectadas con las adyacentes y estn rodeadas por una membrana basal continua (endotelio continuo); en otra forma de endotelio se presentan aberturas u orificios (endotelio agujereado), y en otros casos hay orificios, hendiduras y membrana basal pobremente constituida (endotelio discontinuo). Esto ha llevado a reconocer que hay distintos tipos de CE, diferentes unos de otros en estructura, y en cierto grado en funcin. Es as que el endotelio puede ser continuo (con y sin orificios) o discontinuo. El continuo sin aberturas se encuentra en arterias, venas y capilares del cerebro, piel, corazn y pulmn. Endotelio con orificios o agujeros est presente en zonas caracterizadas por filtracin incrementada o con mayor transporte transendotelial, como por ejemplo capilares de glndulas de secrecin interna, mucosa gastrointestinal, plexo coroideo, glomrulos y algunos tbulos renales. La mayora de los agujeros tienen diafragmas que los atraviesan formadas por la glucoprotena PV-1 (protena integral de membrana asociada a las caveolas endoteliales y a los orificios, que liga heparina con gran afinidad). En las CE se forman invaginaciones. Adems los orificios o agujeros estn tapizados por protenas (coated pits) como la clatrina o la caveolina. Los orificios tapizados o revestidos por clatrina se profundizan formando vesculas. Las invaginaciones en zonas ricas en colesterol y esfingolpidos son llamadas caveolas, y en su estructura participa la caveolina. Esas estructuras son esenciales para el

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proceso de endocitosis. Las CE liberan diversas sustancias, tales como el xido ntrico (NO), el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), la endotelina-1 (ET-1), factores de crecimiento, citoquinas y molculas de adhesin. El NO inhibe la adhesin de leucocitos y plaquetas, asi como la agregacin plaquetaria y el crecimiento de clulas musculares lisas vasculares (CMLV), y tambin interfiere con la produccin de molculas de adhesin. Contribuye grandemente a la estructuracin y crecimiento de la placa ateromatosa. En circunstancias normales es vasodilatador, antiaterognico. La disfuncin endotelial se asocia con un estado proaterognico, con inestabilidad de la placa ateromatosa, y trastornos vasomotores. Las CE regulan las respuestas inmunolgicas, controlan la coagulacin, modulan el tono vascular, la angiognesis y la reparacin tisular, y participan en el intercambio entre la sangre y los tejidos.

Funciones del endotelio

a) Regulacin del tono vascular Sntesis de compuestos vasoactivos: NO, EDHF, ET-1, PGI2 Presencia de ECA, produccin de Angiotensina II Produccin de PN tipo C b) Funcin trfica para capas ntima y media; control de inflamacin Produccin de colgeno y MMPs, fibronectina, elastina, laminina, mucopolisacridos, estimulacin de clulas musculares lisas y por ellas de factores de crecimiento Expresin de MCP-1 (Monocyte chemotactic Protein-1) Expresin de molculas de adhesin (VCAM-1, ICA;-1, selectinas) Produccin de TNF alfa, IL-1, IL-6 e IL-8 c) Funcin metablica: Ligadura de lipoprotein lipasa d) Funcin coagulante/anticoagulante: Sntesis y ligadura de factores hemostticos: NO, FT, Heparn sulfato, factor vonWillebrand, trombomoduln, trombina, protenas C y S, PAI-1, uPA y tPA; prostaglandinas

Efectos del endotelio favorables y protectores de aterosclerosis

a) Induccin de vasodilatacin b) Efectos antiinflamatorios c) Efectos antioxidantes d) Inhibicin adhesin y migracin

El endotelio cubre la superficie interna de toda la vasculatura ocupando un rea que mide alrededor de 1200 m. El plasmalema luminal de las CE posee un glicoclix

de leucocitos e) Inhibicin de proliferacin y migracin de clulas musculares lisas f) Inhibicin de adhesin y agregacin plaquetarias g) Efectos anticoagulantes h) Efectos profibrinolticos

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cargado negativamente que tiende a repeler a los neutrfilos y a impedir la adherencia, y que es anti-trombognico al poseer heparina, antitrombina III y trombomoduln. Las CE poseen adems numerosos receptores para distintos componentes vasoactivos, vasodilatadores y vasoconstrictores: acetilcolina, catecolaminas, histamina, serotonina, bradikinina y nucletidos de adenosina. El endotelio vascular est situado en una posicin idnea en el sistema cardiovascular, que le permite detectar cambios mecnicos (presin y rozamiento), qumicos (presin de oxgeno) y humorales (aminas, pptidos, nucletidos, derivados del cido araquidnico). El endotelio traduce dichos cambios en ajustes compensatorios del tono vascular mediante la produccin y liberacin de sustancias biolgicamente activas como PGI2, FRDE, ET, FHDE y FCDE. Debido a stas caractersticas el endotelio vascular juega un importante papel en la homeostasis cardiovascular. Ante una prdida de continuidad de la pared vascular, el endotelio tiende a manifestarse en sus capacidades vasoconstrictoras, coagulantes y adherentes, y lo opuesto ocurre en circunstancias en que se necesita aumento de riego sanguneo local. La clula endotelial se relaciona con las clulas de la sangre, ms concretamente leucocitos y plaquetas mediante la sntesis y expresin de diversas molculas con capacidad adherente de leucocitos (ELAM, ICAM, VCAM) o plaquetas (GMP140) y reacciona ante la presencia de citoquinas expresando protenas de adhesin mediadores y del de complejo mayor y de histocompatibilidad, cambios sintetizando morfolgicos. accin local experimentando

Activacin de las Clulas Endoteliales

La activacin de las CE se produce como respuesta a citoquinas: tambin interviene el NF-kB (Nuclear Factor kappa B) que entre otras funciones promueve la expresin de P-selectina endotelial. Las anfilotoxinas como la C5a tambin estimulan a las CE. El NFkB es un factor de transcripcin sensible a potencial redox que regula una cantidad de genes inflamatorios, y su activacin genera la aparicin de diversos factores, entre ellos las molculas de adhesin de los leucocitos y citoquinas. Puede ser activado por radicales libres, MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase), productos bacterianos, radiaciones ultravioletas, lipopolisacrido. La familia NFkB est integrada por distintos

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miembros: p50, p52, p65 (RelA), c-Rel y RelB, siendo las formas ms comunes la p50 o p52/RelA htero-dmero. El NFkB interviene en respuestas inmunolgicas e inflamatorias, y es activado por la seal CD40/CD40L, que adems es potente activadora de las CE y promotora de aterosclerosis. En respuesta las CE adquieren un fenotipo proinflamatorio y expresan Factor Tisular y molculas de adhesin para leucocitos. CD40 es miembro de la familia del TNF- y est presente en los linfocitos T, plaquetas activadas y CML. El bloqueo de CD40 previene la progresin de la placa y promueve su estabilidad. El agente protector A20 previene la activacin de las CE al bloquear la activacin del NF-kB y tambin inhibe la cascada de las caspasas (responsables de la apoptosis). Se ha demostrado que A20 bloquea las respuestas inflamatorias, procoagulantes y apoptticas de las CE, mediadas por CD40/CD40L. Puede tener gran importancia en la progresin de las lesiones aterosclerticas. El RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor KB ligand) es el ligando del activador del receptor del NFB y est relacionado con el sistema osteoprotegerin. Conforma una red de citoquinas que controla la homeostasis sea y est implicada en la aterosclerosis y sndromes coronarios agudos. Est regulado hacia arriba en las lesiones aterosclerticas proclives a ruptura y contribuye a la transicin de placa estable a inestable. Es expresado por las CE activadas y por las clulas T almacenadas en la placa. Es miembro de la superfamilia del TNF-, que cuando se liga a RANK estimula la liberacin de quimioquinas, migracin de monocitos/macrfagos matriciales, y actividad de las mtaloproteinasas (MMPs), aumenta la permeabilidad endotelial y la neoangiognesis y probablemente promueve calcificacin vascular. Las CE normales en estado inactivo mantienen la homeostasis, regulando el equilibrio entre factores procoagulantes y anticoagulantes: por ejemplo elaborando trombomodulna e inhibiendo la formacin de Factor Tisular (FT) para evitar la formacin inadvertida de trombo; adems inhiben la inflamacin al liberar prostaciclina (PGI2) y evitar la adherencia de leucocitos. Pero cuando son activadas expresan FT y PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) y molculas que intervienen en la inflamacin como la E-selectina y la interleucina-1 (IL-1). Puede decirse entonces que es fundamental la participacin del endotelio en la hemostasis y en la trombosis, con mecanismos tales como vasoconstriccin local, adhesin y agregacin de plaquetas y desencadenamiento de las reacciones que llevan a la formacin del cogulo. Cuando la barrera endotelial no est daada ella impide el contacto entre

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plaquetas y la matriz extracelular y las CE inhiben la adhesin y agregacin plaquetaria y favorecen la actividad fibrinoltica, aparte de intervenir como anticoagulante. Cuando se lesiona o activa el endotelio las CE liberan FT que forma un complejo con el Factor VII para iniciar la coagulacin, se inhibe la actividad fibrinoltica y la expresin de trombomodulina, y comienza la adhesin plaquetaria. La activacin de la cascada de la coagulacin produce liberacin de sustancias que participan en reacciones inflamatorias (mitigadas por la limitacin de la hemorragia realizada por el endotelio); los anticoagulantes que libera el endotelio como respuesta balancean la situacin evitando exceso de coagulacin y la trombosis in situ. En el individuo sano el efecto predominante de la activacin del endotelio es la vasodilatacin, consecuencia de la liberacin del EDRF (Endothelial Derived Relaxing Factor, que es xido ntrico (NO), de prostaglandina I2 (PGI2 = prostaciclina) y de EDHF (Endothelial Derived Hyperpolarizing Factor). El endotelio tambin produce sustancias vasoconstrictoras como la endotelina-1 (ET-1) y la Angiotensina II (Ang II) tisular. La acetilcolina y la trombina tienen accin vasodilatadora cuando la integridad del endotelio est preservada, y vasoconstrictora cuando el endotelio ha desaparecido o est lesionado. Las plaquetas producen tromboxano (TXA2) y serotonina. El FT es el iniciador primario del proceso de coagulacin. Es una glucoprotena que se liga al Factor VII/Factor VIIa, y es expresada en muchas clulas incluyendo fibroblastos y pericitos de las paredes de los vasos sanguneos, as como en el msculo cardiaco, pero est ausente en las clulas de la sangre y en las CE no activadas. El endotelio vascular normal tiene protenas fibrinolticas, anticoagulantes naturales, e inhibidores plaquetarios que mantienen la superficie antitrombtica. El FT juega un papel central expresado localmente en sitios de injuria vascular o de monocitos circulantes en el fenotipo trombtico, por lo cual su antagonista el TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor), ha merecido considerable atencin. El TFPI se expresa en las CE. La administracin de heparina causa movilizacin hacia la circulacin de TFPI, aumentando la actividad anticoagulante y prolongando la vida de proteasas de serina. Uno de los activadores de la CE es el MAC (Membrane Attack Complex) el cual induce rpidos cambios conformacionales del endotelio que incluyen creacin de brechas intercelulares (gaps), expresin de la molcula de adhesin Pselectina, y activacin de proteinasas que liberan heparn-sulfato. El MAC

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provoca adems regulacin hacia arriba de FT, de COX-2 (ciclooxigenasa-2) y de quimioquinas (en un perodo de horas). En la IC (insuficiencia cardiaca) la activacin neurohormonal genera vasoconstriccin con aumento de la resistencia perifrica. Adems, hay atenuacin del necesario aumento fisiolgico del flujo sanguneo hacia el msculo en ejercicio. Estos efectos no son consecuencia exclusiva del aumento de las catecolaminas y/o de la Angiotensina II, sino que tambin se aade una perturbacin del sistema vasorregulador ubicado en el endotelio. En la tabla siguiente se encuentra una lista de enfermedades vasculares en las que puede aparecer una disfuncin endotelial o en las que una alteracin endotelial puede ser un mecanismo preponderante de enfermedad.

Tabla 1. Enfermedades vasculares con posible disfuncin endotelial.

Arteriosclerosis Sndrome de Raynaud Tromboangeitis obliterante Homocistinemia Trombosis venosas Pi de trinchera Patologa vascular de la diabetes Vasculitis Hipertensin pulmonar primaria Enfermedad de Kawasaki

Con relacin a la lesin endotelial el grado mximo posible de alteracin es la ausencia de la capa de endotelio, tal como se observa en las placas de ateroma ulceradas o en la disfuncin endotelial secundaria al paso de catteres de angioplastia. De mayor importancia puede ser la deteccin de grados menores de disfuncin endotelial que se manifiestan por alteraciones a nivel subcelular. Al parecer existe una correlacin entre el aumento de los niveles del factor VIII Von Willebrand y el desarrollo de lesiones arteriosclerticas. El modelo fisiopatolgico de la formacin de la placa de ateroma inclua hasta hace poco tiempo, slo dos elementos principales. Por un lado, la idea de que un dao de caractersticas poco identificadas, aunque relacionado con el efecto del flujo arterial o alta presin creaba las condiciones para la migracin

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transendotelial de macrfagos con una desestructuracin subsecuente de la pared vascular en la zona de acumulacin macrofgica. El segundo elemento ntimamente relacionado con el primero, era la acumulacin lipdica en los referidos macrfagos seguida de proliferacin miointimal, prdida de propiedades anticoagulantes y acumulo de plaquetas y macromolculas, dando lugar al desarrollo de la placa ateromatosa. Los datos recientes acerca de la produccin de mediadores por el endotelio proponen un papel relevante de la patologa endotelial en el desarrollo de lesiones arteriosclerticas; as, sabemos que un defecto en la produccin de NO (oxido ntrico) puede condicionar fenmenos de proliferacin vascular localizados, as como disminuir la inhibicin endotelial de la activacin plaquetaria. A su vez, un aumento de endotelina puede favorecer la proliferacin de clulas de msculo liso vascular y provocar adhesin local de leucocitos. Si bien la Endotelina parece desprovista de efecto sobre las plaquetas, el GMPC es un agente antiagregante y antiadherente eficaz. No se han identificado sin embargo, efectos evidentes de la Endotelina sobre la adhesin de macrfagos monocitarios al endotelio. La regulacin de molculas de adhesin que se conoce mejor en los procesos inflamatorios, no est todava suficientemente clarificada en la arteriosclerosis. Ms an, la relacin entre la expresin de protenas de adhesin y los otros mecanismos localizados en la clula endotelial est por ser estudiada. Los datos de que se dispone actualmente en cuanto a la accin de la endotelina y GMPC sobre protena de adhesin se refieren a leucocitos, desconociendo an resultados en clulas endoteliales. En individuos arteriosclerticos se ha evidenciado que existe una disminucin selectiva de la relajacin dependiente del endotelio, especialmente evidente en la circulacin coronaria. El endotelio realiza un importante papel funcional en la microcirculacin modulando el tono del msculo liso vascular, participando en la hemostasia, regulando el crecimiento del msculo liso y como consecuencia, actuando como rgano diana en la hipertensin y en la arteriosclerosis.

Entre sus principales actividades estn:

a) regulacin de los lpidos plasmticos, b) prevencin de la adhesin de las clulas sanguneas a la pared del vaso,

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c) produccin de factores hemostticos como el factor VIII Von Willebrand, d) transporte capilar de agua, solutos y macromolculas, e) liberacin de inhibidores (heparina) y activadores (factores de crecimiento) del crecimiento del msculo liso, f) activacin (angiotensina I) e inhibicin (bradiquinina, noradrenalina, serotonina) de hormonas circulantes y g) sntesis y liberacin de sustancias vasodilatadoras (prostaciclina, factor relajante derivado del endotelio u xido ntrico) y vasoconstrictoras (factor constrictor dependiente de endotelio, endotelina, angiotensina II, histamina).

Las clulas endoteliales (CE), la vasomotilidad y la hemostasis

Las CE estn expuestas a fuerzas mecnicas que van a modular la regulacin del tono vascular y de all la hemostasis. Cuando se produce denudacin endotelial traumtica, aparece inmediatamente adhesin y agregacin de las plaquetas que van a recubrir la zona lesionada y luego a excretar una serie de sustancias, procurando restaurar el equilibrio hemosttico y mantener la regulacin vasomotora. Las CE se relacionan con otras clulas - como las clulas musculares lisas vasculares (CMLV), leucocitos, plaquetas y macrfagos - a travs de mediadores vasoactivos que sintetizan o excretan, o por uniones intercelulares o por molculas de adhesin, como hemos visto. La sntesis y liberacin de factores derivados del endotelio como la PGI2, el xido ntrico (ON), y el factor von Willebrand son dependientes del Ca++; o sea que cambios en el intercambio transitorio de Ca++ modulan el tono vascular. Las CE, los macrfagos y las clulas cebadas sintetizan y liberan ON y es probable que tambin lo hagan los eritrocitos para modular su propia fisiologa. Estas clulas responden a los estmulos incrementando la cantidad de Ca++ citoslico, el cual proviene de sus almacenes intracelulares o del espacio extracelular, y que penetra por canales apropiados del plasmalema, puestos en actividad por los receptores. El endotelio mantiene una estrecha relacin con las plaquetas. Cuando el endotelio es daado se produce primero activacin y adhesin de las plaquetas al endotelio, y luego agregacin plaquetaria. Las plaquetas liberan sustancias como el ADP, la serotonina y el tromboxano (TXA2), los cuales ejercen importantes acciones sobre la vasomotilidad.

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Las plaquetas activadas modulan las propiedades quimiotcticas (MCP-1) y adhesivas (ICAM-1) de las CE mediante un mecanismo dependiente del NF-kB. La activacin del NF-kB por las plaquetas puede contribuir a los procesos inflamatorios precoces en la aterognesis. Las CE intervienen en el remodelamiento vascular y en la formacin de lesiones. Constituyen una interfase con la sangre y censan cambios en presin, flujo, seales inflamatorias y niveles de hormonas circulantes. Las CE tambin responden liberando o activando sustancias que regulan 4 procesos: 1) Crecimiento celular; 2) Apoptosis; 3) Migracin celular y 4) Composicin de la matriz extracelular (MeC).

El xido ntrico (ON)

Furchgott y Zawadzki demostraron en 1980 que la aceticolina (AC) y agentes muscarnicos relacionados relajan vascular cuando est atribuyendo el a ella tejido slo endotelio intacto, este

previamente su

contracturado

fenmeno a la presencia de un factor humoral producido in situ al que denominaron EDRF(Endothelial Derived Relaxing Factor). Observaron que su accin era inhibida por la hemoglobina y por los radicales libres, mientras que se potenciaba con la super-xido dismutasa (SOD), que es un barredor del radical libre anin superxido (O2-). Tambin sealaron que el EDRF es un potente inhibidor de la adhesividad y agregabilidad plaquetaria, y activador de la guanilato-ciclasa provocando aumento de GMPc en las clulas musculares lisas o en las plaquetas, con inhibicin de la contractilidad. En 1986 Furchgott y al mismo tiempo Ignarro sugirieron que el EDRF era xido ntrico (ON) o algo muy cercanamente relacionado. A su vez Moncada logr demostrar que el EDRF es el xido ntrico (ON), el que se forma a partir de los tomos terminales guanido nitrgeno de la l-arginina, estimulado por la bradiquinina. El ON es una citoquina autocrina de accin

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fugaz, dado que la hemoglobina lo neutraliza en 5-6 segundos. Interviene como un factor vasodilatador de gran importancia en la regulacin del tono vascular contrarrestando la vasoconstriccin vinculada a la mayor entrada de calcio en la clula. El mediador - derivado de las plaquetas - responsable de la estimulacin del ON es el ADP, aunque tambin contribuye algo la serotonina. El ON inhibe la adhesin de plaquetas, neutrfilos y monocitos al endotelio; es vasodilatador poderoso y acta sinergicamente con la PGI2 (prostaciclina), y adems inhibe el crecimiento de clulas musculares lisas vasculares (CMLV). Algunas de las acciones del ON pueden ser inhibidas por la toxina pertussis, quien incrementa la existencia de proteina Gi. Generalmente cuando se activa el EDRF-ON se activa el EDHF y la PGI2. Las sustancias endgenas estimulantes de esas activaciones son hormonas circulantes como las catecolaminas o la vasopresina, autacoides formados en la pared vascular como la histamina, bradiquinina o Sustancia P, sustancias aportadas por las plaquetas como la serotonina o el ADP, o que se forman durante la cascada de la coagulacin, como la trombina. Cuando se activa la cascada de la coagulacin, se produce trombina que forma fibrina a partir del fibringeno. Si el endotelio est intacto la trombina causa vasodilatacin, e inhibe las plaquetas a travs de un mecanismo dependiente del endotelio (la trombina estimula la liberacin de ON), o sea que neutraliza la activacin directa de las plaquetas por la trombina, constituyendo una forma de retroalimentacin negativa protectora. El ON es un gas inorgnico radical libre que acta como mensajero biolgico en soluciones fisiolgicas. En condiciones lquidas aerbicas es espontneamente oxidado a su producto final (estable e inactivo) nitrito y en menor cuanta a nitrato (la suma de nitrito y nitrato ha sido denominada ONx). El ON reacciona con la Hb para formar nitrato y metaHb y se liga al medio heme de la enzima guanilatociclasa provocando aumento de la sntesis de GMPc. Estimula adems la ciclooxigenasa e inhibe la ribonucletido reductasa, el citocromo P450 y la oxidasa de NADPH. Una vez generado el ON activa la guanililciclasa soluble (GCs) para producir GMPc el que a su vez activa las kinasas PKGI y PKGII dependientes del GMPc. La GCs es un hterodmero compuesto de dos subunidades a1 y b1. La hipercolesterolemia inducira sobreexpresin de GCs disfuncional. En las CMLV

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el aumento de GMPc produce una cada del Ca++ intracelular con subsiguiente disminucin de la contractilidad. El GMPc es sintetizado por enzimas de la membrana plasmtica llamadas guanililciclasas o guanilato ciclasas (GC), de las cuales se han encontrado desde la A hasta la G (GC-A hasta GC-G). La guanililciclasa soluble es parcialmente homloga a esas enzimas, y es el receptor del ON. Las GCs de la membrana tiene una tipologa caracterstica que consiste en un dominio extracelular, una regin transmembrana y un dominio intracelular que contiene la regin cataltica en su terminal carboxilo. Estas enzimas funcionaran como receptores para ligandos especficos. Los activadores de las GC solubles son pequeas molculas gaseosas como el ON y el CO, mientras que las GC de membrana son activadas por pptidos. La primera de las GC que fue aislada presenta receptores para la familia de los PNs: GC-A para el PNA y el PNMC y GC-B para el PN tipo C. El aumento de la actividad de la ONs puede incrementar el dao inducido por el estrs oxidativo. La vida media del ON es determinada fundamentalmente por su reaccin con la oxihemoglobina y con el anin superxido..

Acciones del ON
El ON regula el consumo miocrdico de oxgeno, efecto que se pierde en la IC (insuficiencia cardiaca). En ese caso hay un aumento del consumo de oxgeno a cualquier nivel de trabajo. Acta como integrante de un sistema de sealamiento y como antioxidante. Cuando por determinadas circunstancias se forman cantidades importantes de ON, el medio se modifica apareciendo anin superxido quien promueve la formacin de especies nitrogenadas como el trixido de dinitrgeno y el peroxinitrito (OONO-): ste ltimo es un potente oxidante que participa en la oxidacin de grupos sulfhidrilos, de lpidos y la nitracin de residuos de tirosina, y en altas concentraciones es sumamente txico. El peroxinitrito altera la contractilidad en corazn aislado y se ha observado que cuando se aade peroxinitrito exgeno al cultivo de clulas miocrdicas de ratn se produce sobrecarga de calcio y cese de actividad contrctil. Sin embargo el peroxinitrito en bajas cantidades puede ser cardioprotector al atenuar la interaccin neutrfilo/endotelio. Por su parte las especies nitrogenadas producen estrs oxidativo y nitrogenado, punto de partida de toxicidad celular; intervienen en la inflamacin, en el shock sptico y en la injuria por isquemia/reperfusin.

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El ON tiene numerosas funciones antiaterosclerticas. En forma autocrina inhibe la apoptosis de clulas endoteliales, suprime la activacin inflamatoria y aumenta la de los barredores de radicales libres. Dentro de los efectos paracrinos de ON estn la inhibicin de la agregacin plaquetaria, la inhibicin de la proliferacin de CML y la promocin de la remodelacin vascular positiva. El ejercicio - en pacientes con enfermedad coronaria - asociado a la activacin de eONs mediada por Akt, tiene efectos antiaterosclerticos. El ON participa importantemente en la modulacin de los barorreflejos arteriales y de la descarga simptica en la IC, probablemente a travs del Sistema Nervioso Central (SNC). Hay evidencias que muestran la modulacin por el ON de la actividad simptica refleja a nivel del SNC. La Ang II aumenta la liberacin de ON en estructuras neuronales in vivo o en cultivo. Hay una interrelacin entre Ang II y ON, de forma tal que una reduccin de la sntesis de ON mediara una amplificacin de la seal de la Ang II para aumentar la descarga simptica. El bloqueo de ON incrementa la actividad nerviosa simptica solamente cuando los niveles de Ang II estn aumentados. El ON - adems de su intervencin relevante como vasodilatador - juega un papel importante en la regulacin de la funcin cardaca por su accin inotrpica negativa. Afecta la funcin diastlica acelerando la relajacin ventricular. En la IC la respuesta disminuida a los agonistas beta se correlaciona con un aumento de la produccin de ON por los miocitos pudiendo ser imitada administrando citoquinas como el TNF-, la IL y el IFN (Interferon gamma). Las citoquinas inhibiran la estimulacion beta del AMPc. El TNF altera la estabilidad del ARN mensajero (ARNm) de la ONs. En la IC se producira una reduccin de la expresin del ARNm de la ONs, probablemente por reduccin de la tensin de roce. En la IC existe una alteracin del sistema vasorregulador dilatador a consecuencia de disfuncin endotelial; hay aumento de la expresin del TNF y de la iONs; y hay reduccin de produccin de ON por la microvasculatura en pacientes en casos terminales. El ON puede inhibir la contractilidad y ser citotxico por su capacidad de producir estrs oxidativo y apoptosis. En recientes investigaciones se ha comprobado que el ON inhibe la hipertrofia mioctica, probablemente a travs de la PKG-1 (Proten Kinasa dependiente del GMPc). Hare y col. han demostrado que el ON inhibe la respuesta inotrpica positiva a la estimulacin beta-adrenrgica en pacientes con IC. La inhibicin

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del ON cardaco aumenta la respuesta a la estimulacin beta en pacientes con miocardiopata dilatada idioptica pero no en controles con funcin ventricular normal. La mayora de los estudios se refieren a la accin del ON sobre la funcin sistlica, o sea el inotropismo. Paulus y Shah sealan que el ON tiene efectos sobre la funcin diastlica basal, que comprenden un enlentecimiento de la relajacin del VI y un aumento de su distensibilidad. Hay variaciones en la liberacin de ON de acuerdo con las cargas cardacas, que producen seales a travs de precarga, flujo coronario, fuerzas mecnicas y frecuencia cardaca y que pueden constituir un valioso mecanismo de retroalimentacin autorregulatoria que optimiza la funcin diastlica y de la bomba globalmente. Parece adems que debe asignarse un papel trascendente al ON en el acondicionamiento miocrdico por isquemia previa. El ON interviene en la formacin de radicales libres derivados del oxgeno los que pueden gatillar ese acondicionamiento. La produccin basal de ON en los pulmones de pacientes con IC est alterada, probablemente por el alto tono vascular pulmonar observable en pacientes con disfuncin de moderada a severa. Se ha sealado que en la IC existe un aumento de la respuesta ventilatoria ante ejercicio, que estara vinculada entre otras cosas a la atenuada produccin de ON, con subsiguiente defectuosa vasodilatacin de vasos pulmonares e incremento del espacio muerto (discordancia ventilacin/perfusin). Los efectos sobre la contractilidad del ON en la IC son: 1) efecto acelerador de la relajacin del VI que abrevia la contraccin y reduce ligeramente la PFD previniendo desperdicio de trabajo mecnico contra ondas de presin reflejadas arteriales; 2) Efecto cardiodepresor de VI (caida de dP/dt max y desplazamiento a la derecha de la relacin PV de fin de sstole pero slo siguiendo al tratamiento previo con agonistas beta y no en condiciones basales); 3) Mayor distensibilidad que aumenta la respuesta Starling o la reserva de precarga.

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Vasorregulacin endotelial
Chesebro y Fuster sealan que hay sustancias cuya accin vasodilatadora es dependiente o no de la integridad endotelial. Dentro de las dependientes del endotelio estn la acetilcolina, el ADP, la serotonina, la vasopresina y la trombina. Las no dependientes son la NTG, la papaverina, el nitroprusiato sdico, la adenosina y la PGI2. Los factores mecnicos como la tensin de roce activan la liberacin de ON. Los factores vasodilatadores derivados del endotelio incluyen entonces a la PGI2, el ON y los EDHF. En el grupo de los EDHF se incluye a los cidos epoxieicosatrienoicos (EETs), que responden a estmulos como la acetilcolina, la bradiquinina y la tensin de roce. Los EETs son metabolitos citocromo P-450 del cido araquidnico y son producidos por el endotelio. Los metabolitos del citocromo P-450 contribuyen a la regulacin del tono vascular. Los vasodilatadores mencionados actan provocando la apertura de canales de K+. Algunos autores suponen que el perxido de hidrgeno (H2O2), un radical libre, funciona como EDHF. La superxidodismutasa convierte al anin superxido en perxido de hidrgeno. Para Chauhan y col. el CNP (Pptido Natriurtico tipo-C) es el EDHF. La capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio est reducida en pacientes hipertensos. La inhibicin de las ONs aumenta la presin arterial, pero se niega la relacin entre la alteracin gentica de la ONs y la hipertensin arterial. En ratas SHR la administracin de inhibidores de la ciclooxigenasa con disminucin de la produccin de PGH2 (endoperxido) y TXA2 (Tromboxano), restituye la capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio, sugiriendo que la relajacin alterada se debera en parte a la existencia concomitante de vasoconstrictores. El ON aumenta la distensibilidad arterial, la cual disminuye cuando se bloquea la sntesis endgena de ON por medio de L-NMMA. El efecto de la acetilcolina en grandes arterias es dependiente del ON. El ON juega un importante papel en la fisiopatologa renal, participando en la la vasorregulacin de

microcirculacin glomerular modulando el tono vascular de la arteriola eferente y relajacin del mesangio.

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Interviene tambin en la excrecin de Na+ e inhibe la liberacin de renina en las clulas yuxtaglomerulares. En el endotelio actan localmente sustancias vasoconstrictoras, dentro de las que se incluye a los radicales libres derivados del oxgeno, el endoperxido PGH2, y el tromboxano (TXA2), estos dos ltimos derivados del Acido Araquidnico, y a la ET-1, la cual no intervendra en los cambios instantneos que se suceden en la vasorregulacin, sino en la modulacin a largo plazo del tono vascular. Hay una biodegradacin aumentada de ON producida por el anin superxido. Bauersachs encuentra disminucin de ON en la IC. Habra una reducida actividad de guanilatociclasa soluble pese a que su expresin est aumentada, inducida por el anin superxido, con disminucin de GMPc. La elevacin de niveles plasmticos de perxidos lipdicos indica la presencia de estrs oxidativo en la IC. La fuente de anin superxido parece ser el msculo liso vascular en respuesta a la Ang II la cual estimula la expresin de la oxidasa dependiente de NAD(P)H. El endotelio produce a su vez los EDCF (Endothelium Derived Contracting Factor) representados por distintas sustancias: 1) Metabolitos vasoconstrictores del acido araquidnico o de los radicales libres (el anin superxido es para algunos el EDCF2); 2) el EDCF liberado por anoxia (EDCF1); 3) El ET-1, de accin prolongada y duradera. En resumen las CE producen por lo menos tres sustancias que causan relajacin del MLV: EDRF identificado como ON, el EDHF, y la PGI2; y una que produce vasoconstriccin, el ET-1.