Tema 5

Farmacologa General

PARMETROS FARMACOCINTICOS Y MODELOS COMPARTIMENTALES

Vertiente CUANTITATIVA de la farmacocintica

Hemos visto la vertiente descriptiva de la serie LADME Ahora veremos frmulas, parmetros y modelos matmticos que nos permitirn determinar:
DOSIS FORMA FARMACUTICA VA DE ADMINISTRACIN INTRVALO DE ADMINISTRACIN

Adecuada al medicamento y al paciente

INDICE
1. Curso temporal de concentraciones plasmticas 2. Parmetros fcocinticos en un modelo monocompartimental 3. Pautas de administracin
1. dosis nica 2. dosis mltiple

4. Monitorizacin de fcos

1.Curso temporal de concentraciones plasmticas

Va extravasal

Va intravenosa
Concentracin plasmtica 2 3

1 absorcin >> eliminacin 2 absorcin = eliminacin 3 absorcin << eliminacin 4 eliminacin Solamente eliminacin
4

Tiempo

Admn del fco y toma de muestras a diferentes tiempos

Asumimos que las Cp de fco determinarn la [fco] en el lugar de accin, duracin e intensidad del efecto fcolgico

En base a ello determinamos una serie de parmetros relacionados con la Cp del fco
Concentracin mnima eficaz (CME) Cp de fco mnima a partir de la cual aparece efecto fcolgico. Indica que hay suficiente fco en el lugar de accin

En base a ello determinamos una serie de parmetros relacionados con la Cp del fco
Periodo (o tiempo) de latencia (PL) Tiempo que pasa desde la admn del fco, hasta la aparicin del efecto fcolgico (hasta que se llega a la CME)

En base a ello determinamos una serie de parmetros relacionados con la Cp del fco
Concentracin mxima (Cmx) Cp ms alta de la curva (absorcin=eliminacin) Tmx Tiempo tras el cual se alcanza la Cmx

En base a ello determinamos una serie de parmetros relacionados con la Cp del fco
Duracin del efecto (TE) Periodo de tiempo durante el cual el fco se mantiene en Cp eficaces fcolgicamente (por encima de la CME) T1 T2 TE= T1- T2

En base a ello determinamos una serie de parmetros relacionados con la Cp del fco

Intensidad del efecto (IE) (IE) = Cmax - CME

En base a ello determinamos una serie de parmetros relacionados con la Cp del fco
Concentracin mnima txica (CMT) Cp de fco por encima de la cual el fco da lugar a efectos adversos relacionados con la dosis.

En base a ello determinamos una serie de parmetros relacionados con la Cp del fco
Rango o margen teraputico (CMT CME) Intervalo de Cp del fco que producen efecto fcolgico sin dar lugar a efectos adversos relacionados con la dosis.

Alteraciones en la serie LADME modificar la Cp del fco y sus efectos

CMT CMT

Concentracin plasmtica

CME

Concentracin plasmtica

CME

Tiempo

Tiempo

Menor absorcin o mayor eliminacin

Mayor absorcin o menor eliminacin

Menor intensidad y duracin del efecto farmacolgico

Mayor intensidad y duracin de efecto farmacolgico Efectos adversos relacionados con la dosis

Infratratamiento

Sobretratamiento

Vas de admn y forma farmaceutica (liberacin-absorcin) tienen un efecto importante

A) Influencia de la va de administracin B) Influencia de la preparacin farmacutica

Va intravenosa
Concentracin plasmtica Concentracin plasmtica

Va intramuscular Va oral Va rectal

Solucin Cpsulas Comprimidos

CME

CME

Tiempo

Tiempo

Modelos farmacocinticos
Simplifican los numerosos y complejos procesos que tienen lugar desde que fco es administrado al organismo hasta su total eliminacin. Si bien el organismo es un sistema multicompartimental de elevada complejidad, los modelos monocompartimental y el bicompartimental son los ms utilizados. Nos permiten calcular parmetros fcocinticos necesarios para establecer: Dosis, Forma farmaceutica, Va de admn e Intrvalo de admn MS APROPIADO EN CADA CASO (fco-individuo)

Modelo monocompartimental
Modelo ms sencillo basado sobre unas premisas que simplifican la realidad y aunque con limitaciones nos permiten abordar el estudio de las caractersticas cinticas de un fco El modelo asume que: a) Organismo = compartimento nico b) Distribucin del fco inmediata y homognea c) Liberacin y Absorcin se unen=ENTRADA d) Metabolismo y Excrecin se unen=ELIMINACIN e) La entrada y eliminacin del fco son directamente proporcionales a la concentracin de fco.

Modelo bicompartimental
Modelo un poco ms complejo basado en las siguientes premisas A diferencia del monocompartimental a) Organismo = 2 compartimentos CENTRAL: rganos irrigados o agua del organismo PERIFRICO: rganos irrigados y tejidos b) Distribucin en 2 fases: 1 CENTRAL: rpida y homognea, todo el agua 2 PERIFRICA: ms lenta, en tejidos Al igual que en modelo monocompartimental Liberacin y Absorcin se unen =ENTRADA Metabolismo y Excrecin se unen = ELIMINACIN

Modelo monocompartimental, Dosis nica.

CONSTANTES DE VELOCIDAD
Velocidad de DESAPARICIN del fco de un compartimento n de molculas de un fco que desaparece de un compartimento por unidad de tiempo. Velocidad de absorcin (ka) desaparicin desde lugar de admn. hacia plasma Velocidad de eliminacin (ke) el fco. desaparece del plasma

Plasma

Compartimento Absorcin:
Liberacin del fco de forma farmacutica Disolucin Metabolismo presistmico. Absorcin propiamente dicha

Eliminacin:
Metabolismo Excrecin

Modelo monocompartimental, Dosis nica.

CONSTANTES DE VELOCIDAD TIPOS DE CINTICAS

PROCESO DE ORDEN 1:
la velocidad de desaparicin (-dC/dt): n de molculas de fco que desaparece (-dC) de un compartimento por cada unidad de tiempo (dt) y depende de la constante de desaparicin (K) y del n de molculas que se encuentren en solucin en el lugar del que desaparece (C).
Velocidad de desaparicin
Transformacin semilogartmica

CINTICA LINEAL
Orden 1
Difusin pasiva Mayora de formas farmacuticas

% fco que queda por desaparecer

K= pendiente

Tiempo

Tiempo

-dC/dt = kC

Concentracin del fco

Modelo monocompartimental, Dosis nica.

CONSTANTES DE VELOCIDAD TIPOS DE CINTICAS

PROCESO DE ORDEN 0:
la velocidad de desaparicin (-dC/dt): n de molculas de fco que desaparece (-dC) de un compartimento por cada unidad de tiempo (dt) solamente depende de la constante de desaparicin (K) Orden 0
Velocidad de desaparicin
Transformacin semilogartmica

Difusin facilitada Transporte activo

perfusin intravenosa gases anestsicos preparados de absorcin mantenida i.m., s.c. o drmicos preparados orales de liberacin lenta,

% fco que queda por desaparecer

K= pendiente

Tiempo

Tiempo

-dC/dt = k

Concentracin del fco

PARMETROS RELACIONADOS CON LA ABSORCIN: Velocidad de absorcin: Cintica de orden 1

-dC / dt = ka C
Velocidad de absorcin: la concentracin de fco que se absorbe por unidad de tiempo (-dCp/dt) va disminuyendo exponcenialmente, a medida que disminuye la concentracin del fco en el compartimento del que desaparece. Ejemplo: Ka = 0,05 h -1 indica que en 1 hora se absorber el 5 % de las molculas de fco en disolucin. La semivida de absorcin (t1/2a ): tiempo que tarda en reducirse a la mitad el nmero de molculas de fco que quedan por absorberse, es inversa a la Ka t1/2a = 0,693/Ka*
(*ya veremos de donde obtenemos este valor)

Difusin pasiva, mayora de formas farmacuticas

PARMETROS RELACIONADOS CON LA ABSORCIN: Biodisponibilidad

Biodisponibilidad

AUC = Co/ke
ABCA=ABCB
Concentracin plasmtica

Cantidad de fco absorbida en relacin a Bioequivalencia la cantidad y fco administrada. AUC, Cmaxde Tmax Se calcula el rea bajo la curva (ABC) ABCA=ABCB Cmaxde Cp B A=Cmax del fco.
Concentracin plasmtica

A B
CME

TmaxA=TmaxB

ABC = Co/ ke Se expresa en % en relacin a La Va intravascular: Biodisponibilidad del 100%

CME

Tiempo

Tiempo

Requisito para EFG: Para el mismo principio activo: 2 formulaciones con Comparamos el ABC por diferentes vas de admn y formas el mismo principio activo farmacuticas con ABCiv = 100%, y ser bioequivalentes han de nos permite determinar dosis adecuada

PARMETROS RELACIONADOS CON LA ABSORCIN: Bioequivalencia

Parmetro ms restrictivo Requisito para especialidades Biodisponibilidad farmacuticas genricas o(EFG) AUC = C /ke Un fco genrico, adems de la A misma formulacin y principio activo que otro fco ya B comercializado ha de ser bioequivalente: =ABC =Cmax =Tmx diferencia aceptables 20%
Concentracin plasmtica
CME

Bioequivalencia

AUC, Cmax y Tmax

ABCA=ABCB CmaxA=CmaxB
Concentracin plasmtica

ABCA=ABCB

TmaxA=TmaxB

CME

Tiempo

Tiempo

PARMETROS RELACIONADOS CON LA DISTRIBUCIN

El volumen de distribucin aparente (Vd): relaciona la cantidad total del fco que hay en el organismo en un determinado momento con la Cp del fco

Vd= Dosis C0
El Vd se utiliza para calcular la dosis inicial que debe administrarse para alcanzar con rapidez niveles teraputicos en situaciones urgentes (dosis de choque).

Dosis = Vd x Cp x peso corporal (kg)

PARMETROS RELACIONADOS CON LA ELIMINACIN (ke)

1.- Dosis nica intravenosa. Curva de concentraciones plasmticas exponencial ajustable a la eliminacin del fco en un proceso de orden 1. 2.- Transformacin logartmica

C=C0 e-kt

logC = logC0- k . t 2,303 2,0303

Constante de eliminacin, ke: pendiente directamente proporcional a velocidad de eliminacin

Cp

PARMETROS RELACIONADOS CON LA ELIMINACIN (t1/2)

Vida media biolgica (t1/2): tiempo necesario para que la concentracin del fco se reduzca a la mitad

logC = Log Co kt/2.303 logC = Log Co/2 kt/2.303 t1/2 = 0.69ke

A mayor velocidad de eliminacin menor vida media

Depende de:
Distribucin Metabolismo Excrecin

Permite establecer:
Intervalo de dosificacin En caso de intoxicacin
tiempo necesario para que desaparezca el efecto txico

PARMETROS RELACIONADOS CON LA ELIMINACIN (Clr)

Aclaramiento renal (Clr): volumen plasmtico que el rin
es capaz de depurar de fco por unidad de tiempo.

Clr = (Cu x Vu)/Cp

Cu: Conc. Fco en orina; Vu: flujo urinario; Cp: Conc. Fco en plasma Muy variable 1 a 700 ml/min; Importante: Fcos excretados sin metabolismo previo Depende de: Filtracin glomerular: Filtra 20% del flujo plasmtico Deja pasar mol. <20.000 Da Secrecin tubular Transportadores activosInteracciones Difusin pasiva pKa, pH de la orina

RESUMEN PARMETROS MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS NICA

1. Absorcin Biodisponibilidad. ABC = Co/ke Bioequivalencia (EFG): = ABC, Cmax, Tmax 20% 2. Distribucin (volumen de distibucin aparente) Vd = dosis/Co Dosis = Vd x Cp x peso corporal (kg) 3. Eliminacin C = Co . e-kt log C = log Co k . t/2,303 Constante de eliminacin ke Vida media biolgica t1/2 = 0.69ke Aclaramiento renal Clr = (Cu x Vu)/Cp
r

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS MLTIPLES

Tratamientos prolongados, intervalos de admn () regulares para mantener efecto teraputico. 1) Dosis de choque 2) Situacin de equilibrio estacionario: mantener controlada la fluctuacin (Cmnss-Cmxss) dentro del rango teraputico.

Cp

Cp

Equilibrio estacionario

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS MLTIPLES

DOSIS DE CHOQUE Inicio del tratamiento, mx. efecto en menor tiempo. Si la va es intravenosa: biodisponibilidad 100% (f=1) Dosis de choque= Cp x Vd Si la va es de otro tipo hay que tener en cuenta que la biodisponibilidad (f <1) Dosis de choque= (Cp x Vd)/f

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS MLTIPLES

DOSIS DE MANTENIMIENTO VA ORAL D/ = (Cmed ss x Cl)/f
D: dosis : Intervalo de admn D/ : Tasa de dosis por intervalo de admn.: (dosis/horas; dosis/das) Cmed ss: [fco] media deseada en equilibrio esttico f: biodisponibilidad del fco va oral Cl: aclaramiento del fco

Con esta formula establecemos la dosis/tiempo

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS MLTIPLES

DOSIS DE MANTENIMIENTO VA ORAL D/ = (Cmed ss x Cl)/f EJEMPLO Queremos una Cp de 6 mg/l de un fco con rango teraputico de 4 a 10 g/ml, Cl = 25 L/h y f = 83%. Aplicamos la frmula: D/ = (6 mg/L x 25 L/h)/0.83 D/ = 181 mg/h; da= 24 h D/ = 181 mg/h x 24 = 4.34 ~ 4.5 g/da

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS MLTIPLES

DOSIS DE MANTENIMIENTO VA ORAL D/ = (Cmed ss x Cl)/f
Pero necesitamos fraccionar la dosis estableciendo una pauta de dosificacin para que las Cp de fco (tanto la Cmax ss como la Cmin ss) estn siempre dentro del rango teraputico del fco (4-12g/ml). Cuando ( = t1/2), Cmx ss / Cmin ss ~ 2. EJEMPLO ANTERIOR D/ = 181 mg/h 4.3 g/da; = t1/2= 4h D = D/ x D = 181 mg/h x 4 = 724 mg cada 4h

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS MLTIPLES

DOSIS DE MANTENIMIENTO VA ORAL D/ = (Cmed ss x Cl)/f
Qu cantidad de fco esta tomando el paciente si el comprimido es de 750 mg?

Cmed ss = (f x D/) / Cl) Cmed ss = (0.83 x (750mg/4h)) / 25 L/h Cmed ss ~ 6.23 mg/L = 6.23 g/ml Dentro del rango teraputico (4-10 g/ml)

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS MLTIPLES

Hay otras frmulas, todo depende de qu variables sepamos: D= (Cmed ss x Vd x t)/ f x 1.44. t1/2 A veces queremos saber las Cmax ss y Cmin ss: la Cmax ss est muy cerca de la CMT (toxicidad) y/o la Cmin ss es baja (Infratratamiento) Cmx ss= (f x D) / Vd x 1/1-e-kt Cmin ss= Cmx ss x e-kt e-kt: fraccin de dosis restante a lo largo de 1/1-e-kt: Factor de acumulacin del fco

TANTAS FRMULAS! PARA QU?

Monitorizacin teraputica de fcos Objetivo: Asegurar el uso racional de los medicamentos estableciendo dosis y pautas de admn individualizadas que consigan mx. eficacia y mn. riesgo. Cundo est justificada? 1) Comprobar que la respuesta teraputica es adecuada a la pauta de tratamiento individualizada 2) Reduccin de efectos adversos 3) Comprobar que se cumple la pauta de admn

Qu tipo de fcos se pueden y/o deben monitorizar?

Es necesario que el fco presente una buena correlacin entre Cp y efecto Fcos:
a) con alta variabilidad interindividual b) con estrecho margen teraputico c) con efecto teraputico o txico cuantificable d) con efectos diferenciables de los sntomas de la enfermedad e) con efectos observables en un periodo de tiempo relativamente aceptable f) No den lugar a metabolitos activos

EJEMPLOS DE FCOS FRECUENTEMENTE MONITORIZADOS

Antibioticos aminoglucsidos Digitlicos (insuficiencia cardaca congestiva (ICC) y alteraciones del ritmo cardaco, ej. digoxina) Antiepilpticos de 1 generacin: (Fenitona, carbamazepina) Antiarritmicos (propanolol) Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) Antineoplsicos: (Metotrexato) Inmunosuopresores: (Ciclosporina).