Neurotransmisores

Otto Loewi 1921

N. vago

Bradicardia Bradicardia

El efecto bradicardizante se debía a una sustancia química liberada

como consecuencia de la estimulación del N. Vago

NEUROTRANSMISOR
Sustancias que se cree actúan como
neurotransmisores en el SNC
Acetilcolina
Acetilcolina (AcCH)
-Primera sustancia catalogada como NEUROTRANSMSOR (Otto Loewi
1921)
- Acetilcolina cumple funciones como neurotransmisor en el SNC y en
el SNP (autonómico y en la unión neuromuscular)
-Las neuronas colinérgicas del SNC forman circuitos locales
(interneuronas estriatales) y circuitos de proyección (tronco cerebral y
corteza cerebral)
-La AcCh, tanto en el SNC como en el SNP, actúa a través de dos clases
de receptores: RECEPTORES NICOTÍNICOS (ionotrópicos) y
MUSCARÍNICOS (metabotrópicos acoplados a proteína G)
- El sistema colinérgico participa en funciones como memoria,
aprendizaje, control del movimiento y de los estados de ánimo.

La pérdida de la memoria que ocurre en la

enfermedad de Alzheimer se asocia con la
degeneración del sistema Colinérgico
 Metabolismo de la AcCH
Colina-Acetil Transferasa (ChAT)

Sustratos Enzima
1.- Acetil-CoA proveniente de Glucosa y/o Citrato

Oxalacetao Ciclo de
Citrato
Glucosa Piruvato Acetil-CoA Krebs

Citrato Acetil-CoA
Citrato Liasa
2.- Colina

Colina: El sistema nervioso es incapaz de sintetizarla

Sintetizada en el hígado a partir de fosfatidilcolina, Glicerofosforilcolina, etc.

Captada por las células gracias a un sistema de transporte específico

La colina captada tiene dos destinos: Síntesis de Neurotrnasmisor AcCh y

síntesis de compuestos diversos (clicerofosfolípidos)
Metabolismo
de la AcCH

Colina Acetil-Coa

ChAT

AcCh

Colinesterasa

Colina Acetato
 Origen de la colina

50%

¿La diferencia AV
de Colina es
positiva o negativa?

Negativa: Produce
Colina libre, mas no
la sintetiza de novo
50%

Los números dentro de los recuadros: concentración disponible nM/ml

50%: Colina circulante (sanguínea)

Colina destinada a
la síntesis del AcCh 50%: Catabolismo de la AcCh
 Control de la
Síntesis de
AcCh

Km: La ChAT nunca

1mM se satura
Km: 1mM

El transportador
está saturado
Km:
Km: 1μM
1μM
[Colina]: 10μM
 Actividad de la ChAT
A la concentración citosólica
100% máxima de Colina la enzima no
Actividad

está saturada

50% La AcCT nunca expresa su

actividad máxima in vivo

1 mM
[Colina]
Actividad del transportador de Colina de alta afinidad
Actividad

100% A la concentración extracelular

normal de Colina el
transportador si está saturado
50%
El sistema trabaja al máximo
de su capacidad

1 μM 10 μM
[Colina]
 Pero, la Síntesis de Acetilcolina no se ve
afectada por los inhibidores de la AChT.

Debe existir otro mecanismo

Los inhibidores del transportador de Colina

de alta afinidad SI disminuyen la síntesis de
AcCh
El hemicoliniun, un inhibidor del transportador de colina de alta afinidad
efectivo a dosis submicromolares,
Disminuye la síntesis del neurotransmisor ACCh in vivo
 Transportador de colina de alta afinidad

Alta afinidad:
Km: 1-5μM

El transporte de Colina de alta afinidad emplea el gradiente electroquímico del

Sodio (Mete Sodio y Colina) y se detiene cuando las concentraciones de Colina
llegan a ser entre 100- y 1000 veces mayores en el axoplasma.

Debido a que la ChAT (colina acetil-transferasa) está en equilibrio de sustratos

y productos, la liberación de AcCh estimula la utilización de colina: disminuye
la concentración citosólica de colina.

Se favorece la captación de Colina mediada por el transportador

El modelo anterior implica la activación de la enzima
ChAT para compensar el déficit de AcCh

Pero, la Síntesis de Acetilcolina no se

ve afectada por los inhibidores de la
AChT

Debe existir otro mecanismo

Actividad del transportador de Colina de alta afinidad

Actividad 100%

50%

1 μM 10 μM
[Colina]

¿ Modificando la afinidad del transportador?

NO
¿ Modificando la Vmax del transportador?

SI

Aumentando el número de transportadores

Modelo más aceptado
1.- El transportador
de alta afinidad está
presente en las
vesículas sinápticas

Así se
garantiza la
síntesis de
AcCh en
situaciones de
gran demanda

2.- Al aumentar la actividad sináptica se aumenta

paralelamente el número de transportadores en la membrana
 V-ATPasa

Vesamicol (no comp)

El almacenamiento en las Utiliza un la fuerza de un

vesículas sinápticas de AcCh gradiente de pH establecido por
se efectúa por un transportador la V-ATPasa
vesicular
La liberación de acetilcolina se efectúa mediante la fusión de
las membranas vesiculares y pre-sináptica en las zonas activas

Mecanismo
dependiente de la
formación del
complejo de fusión

Una vez en el espacio sináptico la AcCh es degradada

rápidamente por la enzima COLINESTERASA
 Degradación de Acetilcolina
COLINESTERASA

Disminuye la concentración sináptica de Acetilcolina

Cada molécula de enzima Puede hidrolizar 1000 moléculas

de AcCh por segundo
Ubicada en el espacio sináptico, anclada a la membrana (cara externa) o en la
lámina basal y en el citoplasma
 Proteína Globular

Ancladas a la membrana por

una molécula de
fosfatidilinositol esterificada

Ancladas a la lámina basal

 Alta afinidad por AcCh
Presenta inhibición por sustrato
Colinesterasas
verdaras Más sensible a inhibición por
órgano-fosforados
Ubicada en tejido neuronal

Colinesterasas

Alta afinidad por

Colinesterasas Butiilcolina (éster de colina)
falsas No presenta inhibición por
sustrato
Ubicación e tejido no
neuronal
 Unión AcCh a la
colineteasa y ataque
nucleofílico por la serina

Acilación de la enzima
Colina
(Producto intermedirio)

Reactivación enzima por

hidrólisis
 Inhibnidor Reversible: Compite con
Edrofonio la acetilcolina por el sitio activo de la
enzima

Inhibnidor Reversible: No compite

Galamina con la acetilcolina por el sitio activo
de la enzima. Se une a un sitio
periférico y disminuye la afinidad de
la enzima por AcCh
Inhibidores de
la
Colinesterasa Inhibidores reversibles: Se unen al sitio
activo y originan la CARBAMILACIÓN
Fisostigmina y de la enzima (más estable que la
Neostigmina Acilación de la enzima pero es
reversble). La reactivación toma
minutos

Inhibidor Irreversible: Forma un

Organofoforados Éster fosfórico (enlace covalente)
con la enzima: muy estable.
Organofosforados
-El enlace covalente es muy estable.
-El tiempo requerido para reactivar la enzima
(hidrólisis) es mayor que el tiempo necesario
para sintetizar nueva enzima INHIBICIÓN
IRREVERSIBLE
-La Pralidoxina (agente altamente nucleofílico,
puede reactivar la enzima al inducir la ruptura
del Ésterfosfórico

¿ Cual es la consecuencia directa de la

inhibición de la Colinesterasa ?
AUMENTO DE LA CONCENTRACIÓN SINÁPTICA DE ACETILCOLINA
Algunos productos de uso común contienen
inhibidores de la Colinesterasa
Organofosforado Carbamato
Uso médicos de los inhibidores de la
colinesterasa
Casos de disminución de la transmisión
colinérgica:

Enfermedad de Alzheimer
Degeneración de las neuronas
Colinérgicas del SNC

Miastenia Gravis
Parálisis flácida autoinmune
Mal uso de los inhibidores de la colinesterasa

Uso militar: Ataque con gas Sarín en

neurotoxinas Tokio (1995)
 Receptores para Acetilcolina

Canales iónicos activados por ligando

Nicotínicos Ubicados en el SNC, SNP (neuronas post-ganglionares

autonómicas simpáticas y parasimpáticas), médula
adrenal y la sinapsis neuromuscular (músculo
esquelético)
Agonista: Nicotina
Antagonista: tubocurarina (Curare: veneno natural)

Receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G

Ubicados en el SNC, SNP (células diana del sistema
Muscarínicos parasimpático) y la sinapsis neromuscular
Agonista: Muscarina
Antagonista: Atropina
 Receptores Nicotínicos
Formado por 5 subunidades: α, β, γ,
ε, δ
Compuerta compuesta por aminoácidos
polares con carga negativa (Asp, Glu)
Permeable a cationes (Sodio, Potasio)
Sitio de unión a la AcCh en la subunidad α
Rápida dessensibilización
La secuencia de
aminoácidos negativos del
segmento TM2 de las 5
subunidades condiciona un
flujo de cationes (Na y K)

Anillos con carga negativa

Potencial de acción Post-sináptico en la unión Neuromuscular

La activación de los receptores para acetilcolina producen

una rápida y corta despolarización del sarcolema
Receptores Nicotínicos

Canales para calcio

dependientes de voltaje
Sub-Clasiicación de los receptores Nicotínicos

Localizado en la Unión Neuromuscular

Receptor N1 Bloqueo irreversible: α-Toxinas de serpiente

Localizado en las neuronas Post-ganglionares de los

Ganglios simpáticos y parasimpáticos y la Médula supra-
renal (ganglio simpático especializado)
Receptor N2
No sufren Bloqueo irreversible por α-Toxinas
de serpiente
 Distribución de los Receptores colinérgicos en el
Sistema nervioso autonómico

Neurona Parasimpática Pre- Neurona Para-Simpática Post-

DIANA PARA-
ganglionar: Colinérgica ganglionar: Colinérgica
SIMPÁTICA

R-muscarínico
R-N2

AcCh AcCh

Neurona Simpática Pre- Neurona Simpática Post- DIANA

ganglionar: Colinérgica ganglionar: Catecolaminérgica
SIMPÁTICA

R-Adrenérgico
R-N2

AcCh Catecolamina
 Distribución de los Receptores colinérgicos en el
Sistema nervioso autonómico

Neurona Parasimpática Pre- Neurona Para-Simpática Post-

DIANA PARA-
ganglionar: Colinérgica ganglionar: Colinérgica
SIMPÁTICA

R-muscarínico
R-N2

AcCh AcCh

Neurona Simpática Pre- Neurona Simpática Post- DIANA

ganglionar: Colinérgica ganglionar: Colinérgica
SIMPÁTICA

R-muscarínico M3
R-N2

AcCh AcCh
Sub-Clasiicación de los receptores Muscarínicos

Receptor M1 Localizado en el SNC (corteza, hipocampo, Estriado)

Localizado en el corazón y musculatura lisa visceral y

Receptor M2 vasos sanguíneos (excepto cuello y cara)

Localizado en las glándulas, vasos sanguíneos del cuello y

Receptor M3 la cara y las glándulas sudoríparas (post-ganglionar
simpáticas colinérgica)

Receptor M4 Localizado en el músculo liso del ileon, corazón (en

menor proporción)
 Distribución de los Receptores colinérgicos MUSCARÍNICOS en
el Sistema nervioso autonómico Para-Simpático
DIANA PARA-SIMPÁTICA

R-M2 CORAZÓN: M2
Neurona Para-Simpática Post-
ganglionar: Colinérgica

R-N2

AcCh R-M3
GLÁNDULAS: M3

R-M2-M3
MÚSCULO LISO:
M2 y M3
 Distribución de los Receptores colinérgicos
MUSCARÍNICOS en el Sistema nervioso autonómico

DIANA SIMPÁTICA
(COLINÉRGICA)

Neurona Para-Simpática Post- R-M3

ganglionar: Colinérgica
GLÁNDULAS
SUDORÍPARAS: M3
R-N2

AcCh

R-M3
VASOS SANGUÍNEOS DE
CARA Y CUELLO: M3
Cascadas de señalización mediadas por receptores
colinérgicos MUSCARÍNICOS

M 1-3-5: PLC……..Gq

M 2-4: AMPc……..Gi

M 2: K……..Go

Los receptores M2 también se ubican en la terminal sináptica de

la placa motora: Receptores pre-sinápticos o autoreceptores

¿ Cual es la función y el mecanismo de acción de los

autorreceptores de acetilcolina tipo M2?