Quimica Farmaceutica

Christian E. Eguan Castillo

4. 4 Relaciones cuantitativas
estructura–actividad (QSAR)

 QSAR es un intento de quitar el elemento de

la suerte de diseño de drogas por establecer
una relación matemática en la forma de una
ecuación entre actividad biológica y
parámetros físico-químicos mensurables.
Objetivo.-Permitir a cualquiera medir o calcular
estos parámetros para un grupo de
compuestos y como se relacionan con su
valores para la actividad biológica de estos por
medio de ecuaciones matematicas utilizando
métodos estadísticos tales como análisis de
regresión.
Por ejemplo, a menudo es posible
utilizar
datos estadísticos de otros
compuestos para calcular el valor
teórico de un
parámetro específico para un
compuesto aún no sintetizado
Son las principales características de un
medicamento que parecen influir en su
actividad.
Lipofilia, los efectos electrónicos dentro
de la molécula y el tamaño y la forma de
la molécula (estérico).
Lipofilia es una medida de solubilidad de
la droga en
membranas de lípidos. Esto suele ser un
factor importante para determinar cómo
fácilmente una
droga pasa a través de las membranas
de lípidos
 Los efectos electrónicos
de los grupos en la molécula afectará su
distribución de electrones, que a su vez
tiene una influencia directa sobre cómo
fácilmente y permanentemente la
molécula se une a su
molécula destino
Forma y tamaño de drogas
determinará si la
molécula es capaz de obtener
suficiente espacio cercano a su
lugar de destino a fin de vincular a
ese sitio.
Los parámetros utilizados para
representar estas propiedades son
los coeficientes de partición
para lipocidad, constantes de sigma
Hammett de efectos electrónicos y
TaftMs utilizan constantes para
estérico
ecuaciones derivadas de QSAR toma la
forma general

actividad biologica=funcion {parámetros}

en el que la actividad es normalmente

expresada como registro
[1 /(concentration term)], generalmente C,
la concentración mínima necesaria para
provocar una respuesta biológicas
definida
Cuando hay una mala correlación entre
los valores de un específico
parámetro y la actividad de la droga,
otros parámetros deben jugar más
parte importante de la acción de la droga,
por lo también deben ser incorporados
la ecuación QSAR.
4. 4. 1 Lipofilia
Dos parámetros se utilizan para
representar lipofilia, es decir el
coeficiente de reparto (P) y la constante
sustituyente lipofilia (pi). El ex parámetro
se refiere a la molécula entera mientras
que este último está relacionado con
grupos sustituyente.
Coeficientes de partición (P)
Un medicamento tiene que pasar a
través de una serie de membranas
biológicas en orden importante su
sitio de acción.
La precisión de correlación de la
drogas con coeficientes de partición
dependerá del sistema disolvente
utilizado como un modelo de la
membrana.
Depende de la naturaleza de la relación entre la
actividad p y drogas los valores de gama de p
obtenidos para los compuestos utilizados. Si
este intervalo es pequeño
los resultados se pueden expresar como una
ecuación de línea recta con la forma general:
log (1/C )= k1 logP +k2
los resultados se pueden expresar como una ecuación
de línea recta con la forma general:
log (1/C )= k1 logP +k2

Figura 4.5 a trazado parabólica para registro (1C) contra registro p

Constantes sustituyente lipofílicas Representan la
contribución de un grupo a el coeficiente de partición
y fueron definidos por Hansch y compañeros de
trabajo por la ecuación:
p =log PRH -log PRX
donde el PRH y PRX son los coeficientes de partición
del compuesto estándar y su mono sustituido
derivado respectivamente.
El valor de p para un sustituyente
específico variará con el entorno
estructural
del sustituyente, también depende
del sistema solvente usado
Un valor positivo de p indica que un
sustituyente tiene un mayor lipofilia de
hidrógeno, un valor negativo de p muestra que
el sustituyente tiene una menor lipofilia de
hidrógeno y así que probablemente aumentos
en la concentración del compuesto en medio
acuoso de sistemas biológicos.
Tabla 4.4 ejemplos de las variaciones
de los valores p con estructura
química
Constantes Lipofílicas se utilizan con
frecuencia cuando se trata de una serie de
análogos en el que sólo los sustituyentes
son diferentes