Ácidos grasos OMEGA-6 y OMEGA-3

II. Usos en dermatología veterinaria

Eduardo N. Maldonado
Médico Veterinario. Doctor en Biología.
Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. UNS-CONICET. Camino de la Carrindanga
Km 7. CC 857. Bahía Blanca. (8000).
e-mail: enmaldon@criba.edu.ar
Los ácidos poliinsaturados omega-6 y omega-3 (también llamados n-6 y n-3) son utilizados en
medicina veterinaria y humana como coadyuvantes de terapias farmacológicas en el tratamiento del
cáncer, de enfermedades cardiovasculares, y de patologías que afectan a la piel. En un sentido amplio,
los ácidos grasos poliinsaturados o polienoicos (AGPE) suministrados como suplementos dietarios
pueden considerarse "fármacos nutricionales" o "nutracéuticos" debido a que comparten
características de nutrientes (son componentes normales de la dieta) y de drogas (modifican funciones
fisiológicas preexistentes). Los primeros suplementos de ácidos grasos (AG) utilizados en veterinaria
contenían principalmente aceite de maíz y grasas de origen animal. Sin embargo la investigación
sobre los mecanismos de acción y los efectos que produce el aporte dietario de ácidos n-6 y n-3
restringió la terapia con AGPE a la utilización de fuentes de AG específicos como el cis-linoleico (LA), el
gamma-linolénico (GLA), el dihommo-gamma-linolénico (GLA), el eicosapentaenoico (EPA) y el
docosahexaenoico (DHA). En este artículo se describen algunas de las aplicaciones terapéuticas de los
ácidos n-6 y n-3 más ampliamente difundidas en medicina veterinaria, las correspondientes a la
dermatología de caninos y felinos.
Usos dermatológicos
Las enfermedades de la piel de los perros y los gatos que pueden tratarse con AGPE son las que
producen prurito e inflamación como la atopía canina y los síndromes seborreicos que cursan con
trastornos de la queratinización. En ambos tipos de enfermedades la suplementación dietaria con
ácidos n-6 y n-3 apunta no a eliminar la causa del problema sino a disminuir la intensidad de los
signos clínicos.
La integridad de la piel depende, entre otros factores, del tipo de grasa dietaria que debe contener
cantidades mínimas de AGPE para mantener la estructura y función de la epidermis. La composición
de los lípidos epidérmicos influencia los procesos de proliferación-descamación de la piel así como su
función normal de barrera de permeabilidad (Downing, 1993). Los AG poliinsaturados se incorporan en
lo que se considera el constituyente más importante de esta barrera, las ceramidas, así como en los
fosfolípidos de las membranas.
En el perro los ácidos n-6 son necesarios para que se mantengan intactas la estructura y función
normales de los queratinocitos, la barrera de permeabilidad que depende de las ceramidas, y un
manto piloso saludable (White, 1993). En la epidermis los queratinocitos carecen de delta-5 y delta-6
desaturasas, enzimas que intervienen en la formación de ácido araquidónico (AA) a partir del ácido
linoleico, y son por lo tanto incapaces de sintetizar directamente este importante AG. Los precursores
dietarios como el LA son absorbidos en el intestino delgado, transportados hacia el hígado que sí tiene
las desaturasas para sintetizar el AA que luego es exportado a la sangre en las lipoproteínas y
transportado hacia los queratinocitos epidérmicos (Ziboh, 1987). El ácido linoleico considerado "ácido
graso esencial" en el perro y en el gato no puede ser sintetizado en el hígado y debe ser provisto por
la dieta en su estructura original para mantener el metabolismo normal de las células epidérmicas
(Lloyd, 1989). Con respecto al AA si bien no contribuye a la función de barrera de permeabilidad
cumple un importante rol en la fluidez y la estabilidad de las membranas además de ser el principal
precursor de la producción de eicosanoides en la piel. En felinos el ácido araquidónico también es
considerado "esencial" ya que estos animales son incapaces de sintetizarlo porque carecen de
actividad delta-6-desaturasa en el hígado.
Atopía canina
Las enfermedades alérgicas de la piel más frecuentes en el perro son la hipersensibilidad a la saliva de
la pulga y la atopía (dermatitis alérgica inhalatoria) (Scott y col., 1995). Se ha estimado que
aproximadamente entre 10% y 15% de la población canina está afectada por este desorden
(Chalmers y Medleau, 1994).
El manejo médico de la atopía usualmente involucra el uso de inmunoterapia (hiposensibilización),
glucocorticoides y antihistamínicos. Sin embargo, los efectos colaterales de estos fármacos,
principalmente de los glucocorticoides, la presencia de enfermedades concurrentes que desaconsejan
su uso, y el rechazo de muchos dueños a los tratamientos prolongados con esteroides genera la
necesidad de buscar opciones terapéuticas que logren si no suplantar al menos restringir el uso de
estas drogas. En este sentido los AGPE proveen una alternativa más para el tratamiento de los perros
atópicos.
Los signos clínicos de atopía incluyen prurito de intensidad variable, automutilación de la piel, e
infecciones bacterianas secundarias. Cuando el animal se expone al antígeno sensibilizante los
mastocitos de la piel se degranulan liberando sustancias proinflamatorias como histamina, serotonina,
heparina, enzimas proteolíticas, factores quimiotácticos y eicosanoides. Estos últimos se forman
cuando una respuesta inflamatoria activa a las fosfolipasas A2, enzimas que liberan AG de 20
carbonos a partir de los fosfolípidos de las membranas que luego son metabolizados por las
lipooxigenasas y ciclooxigenasas formando eicosanoides cuyo tipo depende del AG liberado (Fig. 1).
Los ácidos n-6 como el araquidónico originan eicosanoides que son proinflamatorios,
inmunosupresores y proagregantes plaquetarios como las prostaglandinas (PGs) y los tromboxanos
(TXs) de la serie 2 y los leucotrienos (LTs) de la serie 4. Por el contrario los ácidos n-3 como el EPA
originan prostaciclina PGI3, TXs de la serie 3, y LTs de la serie 5, eicosanoides que son
antiinflamatorios, vasodilatadores, antiagregantes, y no son inmunosupresores (Teitelbaum y Walker,
2001).
El objetivo de la suplementación dietaria con AGPE en el tratamiento de enfermedades alérgicas de la
piel debe ser disminuir la síntesis de eicosanoides a partir del AA. Esto puede lograrse suplementando
la dieta específicamente con: 1. EPA y DHA (ácidos n-3) ya que se sabe que ambos AG compiten con
el AA por las enzimas que originan los eicosanoides (Lands, 1992); y con 2. GLA y DGLA (ácidos n-6)
ya que éste último se convierte lentamente en AA y compite con él por las lipooxigenasas además de
producir la liberación de PGE1 que inhibe a la fosfolipasa A2 (Ackerman, 1997).
En humanos con atopía (y probablemente en perros) se supone que existe una deficiencia de la
actividad de la enzima delta-6-desaturasa cuya consecuencia es la conversión incompleta del LA a sus
productos más insaturados y de cadena más larga como el GLA y el DGLA. Esta suposición es validada
parcialmente por el hallazgo de concentraciones aumentadas de LA y disminuidas de sus productos en
el suero y la piel de pacientes atópicos. Debido a la imposibilidad de desaturar al LA la suplementación
con este AG no resulta en concentraciones aumentadas de GLA en la sangre o la piel. En muchas
especies la piel normal es metabólicamente incapaz de convertir LA a GLA, aunque esto aún no se
demostró en caninos (Ackerman, 1995). La piel puede agregar carbonos a la cadena del ácido graso
convirtiendo GLA en DGLA y EPA en DHA pero no puede agregar dobles enlaces al LA y al ácido alfa-
linolénico (18:3n-3 [ALA]) para formar GLA y EPA. Esta es la razón por la que es importante
suplementar a perros y gatos atópicos con GLA y EPA específicamente (Ackerman, 1992). En humanos
el efecto beneficioso del tratamiento oral de la dermatitis atópica con aceites vegetales ricos en GLA
se ha demostrado en numerosos ensayos clínicos (Manku, 1982).
Debe recordarse sin embargo que, aunque cumplen un rol importante en el prurito, los eicosanoides
no son su única causa lo que explicaría en parte porqué el control de su síntesis no consigue eliminar
totalmente este signo clínico. Otros factores además de los eicosanoides afectan las vías metabólicas
que se utilizan durante una respuesta inflamatoria como la composición en AG de las membranas
celulares, los niveles tisulares de ciclooxigenasa y de lipooxigenasa, y la presencia de sustancias
inhibidoras tales como los corticoides.
La terapia con AGPE como tratamiento único no es particularmente efectiva en la reducción del prurito
en perros alérgicos aunque se han reportado respuestas de buenas a excelentes (reducción del 50 al
100% del prurito) en hasta un 35% de los perros tratados (Bauer, 1994). Otros estudios demostraron
respuestas consideradas buenas o excelentes entre el 18% y el 20% de los casos de atopía canina
(Ackerman, L.,1987,1988; Lloyds, 1989).
Si se demuestra que los AG por sí solos son insuficientes para controlar eficazmente el prurito en
perros atópicos debe considerarse el uso concurrente de antihistamínicos como la clemastina (0.1
mg/kg cada 12 h), la clorfeniramina (0.2 a 0.4 mg/kg cada 8 h), y la hidroxicina (2.2 mg/kg cada 8
h). Estos antihistamínicos tienen efectos aditivos (y posiblemente sinergísticos) con los AGPE
(Patterson, 1995). Se estima que deben administrarse en forma conjunta durante 2-3 semanas antes
de evaluar la eficacia del tratamiento combinado. Si la combinación de antihistamínicos y AGPE
fracasa debe incluirse la terapia sistémica con glucocorticoides.
Una alternativa a la administración de ácidos n-6 y n-3 en forma de cápsulas o aceites naturales para
el tratamiento de la atopía, es la manipulación de la relación n-6:n-3 en el alimento. Una relación
omega-6: omega-3 de 5:1 (5 partes de ácidos omega-6 por cada parte de ácidos omega-3) o de 10:1
parece ser adecuada para lograr efectos antiinflamatorios. El suministro de estas dietas a perros
Beagle durante 12 semanas aumentó el contenido de ácidos n-3 totales incluyendo EPA y DHA en el
plasma y la piel (Vaughn, 1994). Las dietas 5:1 y 10:1 aumentaron los porcentajes de EPA y DHA en
plasma mientras que el nivel de AA sólo disminuyó con la dieta 5:1. En la piel las concentraciones de
AG mostraron incorporación de ácidos n-3 pero en menores proporciones que el plasma. Con ambas
dietas (5:1 y 10:1) se observó una disminución de la síntesis de leucotrieno B4 y aumento de la de
leucotrieno B5. La disminución de LTB4 en los tejidos igual o mayor al 50% se considera lo
suficientemente importante como para atenuar el componente lipídico de la respuesta inflamatoria en
situaciones clínicas (Aked y Foster, 1987).
Del conocimiento surgido de los ensayos clínicos de la terapia con ácidos poliinsaturados en perros
atópicos surgen cinco reglas básicas para la suplementación con ácidos n-6 y n-3 (Harvey, 2000): 1.
Los AGPE no son efectivos cuando la inflamación cutánea es intensa, ya sea debida a bacterias,
levaduras, xerosis, o trauma autoinfligido; 2. La respuesta a los AGPE es dependiente de la dosis; 3.
El efecto de los AGPE se obtiene luego de un período de latencia de al menos 3 semanas, y los
beneficios máximos no pueden ser apreciados hasta después de 3 meses de tratamiento. Sin
embargo, estudios recientes muestran que la respuesta es más rápida (Reinhart, 1996; Scott y col.,
1997); 4. La administración conjunta de ciertos antihistamínicos produce efectos aditivos (y
probablemente sinergismo); y 5. Aun cuando no sean capaces de evitar la terapia glucocorticoide
sistémica, los AGPE pueden, en algunos casos, reducir significativamente las dosis de esteroides
requeridas para el control de la enfermedad. Al respecto Bond y Lloyd (1994) reportaron que el uso
concurrente de AGPE y de prednisolona permite reducir la dosis de esta última hasta en un 50 %.
Defectos de la queratinización
El uso de AGPE en el tratamiento de desórdenes de la queratinización (seborrea) no fue tan
intensivamente estudiado como en la atopía canina. Sin embargo, estudios preliminares sugieren que
la piel de perros con transtornos seborreicos contiene mayores concentraciones de ácido oleico y
menores de LA que la de perros normales. Esta anomalía puede corregirse suplementando la dieta con
aceite de girasol en dosis de 1.5 mL/kg cada 24 h (Campbell y col., 1992). Para la seborrea también
se considera útil el agregado a la dieta de EPA y DHA. En humanos con psoriasis la administración
conjunta de GLA y aceite de pescado mostró resultados alentadores. En perros con seborrea parece
razonable suplementar a los animales únicamente con aceites vegetales ricos en LA como los de
girasol o de maíz sin necesidad de recurrir a costosas formulaciones comerciales con altos contenidos
de GLA o EPA.
Las grasas insaturadas demostraron además un efecto micostático sobre Malazessia pachidermatis por
lo que serían útiles en las dermatitis seborreicas producidas por esta levadura (Huang, 1993).
Enfermedades pruríticas de los gatos
La hipersensibilidad a las pulgas, la atopía, el prurito idiopático y la alopecía bilateral son las
condiciones felinas más comúnmente tratadas con AGPE (Harvey, 2000), aunque también estos AG se
utilizaron en el complejo de granuloma eosinofílico. La mayoría de los estudios publicados sobre
terapia con ácidos poliinsaturados en gatos se realizaron administrando una combinación de aceites de
prímula y de pescado obteniéndose mayores disminuciones del prurito que en los perros
(aproximadamente 40% de respuesta buena a excelente en gatos con dermatitis miliar y 66% en
animales con granuloma eosinofílico).
Formas de administración y dosis
El comienzo de una terapia con ácidos poliinsaturados enfrenta al clínico con dos problemas
principales: 1. La elección del suplemento; y 2. La dosis a administrar.
En la elección de la forma comercial del suplemento dietario debe considerarse la fórmula y la
palatabilidad. Las formas farmacéuticas que contienen aceite de prímula (rico en LA y GLA) o de
pescado (rico en EPA y DHA) y los aceites naturales contienen cantidades variables de estos ácidos, y
su palatabilidad es elevada.
Para perros y gatos con alergias inhalatorias es importante seleccionar productos que contengan
cantidades apreciables de EPA, DHA, GLA y vitamina E. Los suplementos ricos en AGPE aumentan
sustancialmente los requerimientos de esta vitamina. El ácido linoleico está presente siempre que lo
está el GLA, dado que las fuentes primarias de GLA como el aceite de prímula son también ricas en
LA. Los perros con problemas de queratinización se beneficiarán de suplementos que contengan más
LA y otros nutrientes típicos como zinc, folato y retinoides. Las mejores fuentes de ácido cis-linoleico
son los aceites de girasol, de maíz, y de prímula.
Las dosis utilizadas actualmente tienen una base empírica y son sumamente variables. Así mientras se
usaron formas comerciales proveyendo 2700 mg LA, 136 mg GLA y 68 mg EPA cada 10 kg de peso
para el tratamiento de la atopía canina, en otros estudios se suministraron 640 mg de LA, 24 mg GLA,
60 mg EPA y 40 mg de DHA para un animal del mismo peso. Aunque algunos autores recomiendan
utilizar el doble de la dosis propuesta por los fabricantes del producto para obtener un mejor efecto,
tanto una como otra afirmación se basan en observaciones empíricas. No obstante sí se sabe que
existe una relación dosis-respuesta para la administración de aceite de pescado al menos para un
cierto rango de dosis (Harvey, 2000).
Si en lugar de suplementos comerciales se usan aceites vegetales como los de maíz o girasol (ricos en
ácidos n-6), o de pescado (ricos en ácidos n-3) nuevamente se enfrenta el problema de ignorar el
volumen de aceite a administrar por cuanto la proporción de AGPE que contienen es variable y no
existe una dosis para cada uno de los AG.
Según algunos investigadores el manejo de la relación de ácidos n-6:n-3 de la dieta permite no sólo
obviar la administración de formas comerciales de aceites o de los propios aceites naturales en forma
diaria, sino que asegura que, por ejemplo, si lo que se quiere es aumentar el aporte de ácidos n-3,
esto no se haga a expensas de una disminución de los ácidos n-6. En base a esta idea algunas
fábricas de alimentos balanceados promueven el uso de formulaciones conteniendo una relación n-
6:n-3 favorable para la disminución del prurito. Si bien esta estrategia de administración de AG
obviamente tiene una implicancia comercial, el uso de estos alimentos no debe ser permanente debido
a que si bien se demostró el potencial antiinflamatorio de ciertas relaciones omega-6: omega-3 resta
aún conocer mucho más sobre el impacto a largo plazo que puedan tener estas modificaciones sobre
el funcionamiento de órganos y sistemas.
Un último factor a considerar en la terapia con AGPE tiene que ver con el tiempo de latencia entre el
comienzo de la administración y la aparición de los efectos cutáneos (disminución del prurito y de la
seborrea). Si bien se estima que deben esperarse 3 semanas antes de que se produzca una
disminución significativa del prurito en perros atópicos que reciben terapia con AGPE, Reinhart y Scott
(1996) y Scott y col. (1997) demostraron que este efecto se logra en un tiempo menor. Esta
observación es lógica si se considera que en distintas especies, incluido el perro tanto el EPA como el
DHA aumentan en el plasma y en distintos tejidos ya a los dos o tres días de comenzada la
administración de ácidos n-3. La latencia observada podría deberse a que aún cuando se incorporen
rápidamente en los lípidos del plasma y de órganos como el hígado, la incorporación en la piel sea
más lenta. En el estudio de Reinhart y Scott (1996) se muestra además que los perros atópicos que
habían respondido favorablemente a una dieta con baja relación n-6/n-3 mostraron una recidiva del
prurito entre 3 y 14 días después de haber retornado a una dieta comercial standard. Este retorno a la
condición inicial sugiere que la incorporación de AGPE en los lípidos de la piel es reversible.
Conclusiones
La suplementación con AG debe considerarse como coadyuvante en el tratamiento de dermatitis
alérgicas y desórdenes de queratinización. El suministro de aceites de girasol o de maíz ricos en LA
puede mejorar el brillo y la calidad del manto piloso del perro. Por el contrario las fuentes de grasas
saturadas como las de origen animal no tienen efectos beneficiosos sobre la condición del manto o
sobre los procesos inflamatorios de la piel. Con respecto al prurito los AGPE son un auxilio importante
para el control de este signo en perros y gatos y permiten eliminar o disminuir el uso de drogas con
efectos colaterales importantes como los glucocorticoides. Sería deseable que futuras investigaciones
aporten nuevos datos principalmente sobre las dosis de cada uno de los AGPE utilizados para los
tratamientos así como sobre las relaciones entre ácidos omega-6 y omega-3 que serían necesarias
para alcanzar objetivos terapéuticos.
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