Inmunidad y Virus

Generalidades

El sistema inmune ha evolucionado para proteger un complejo interdependiente con

órganos (los vertebrados) de las consecuencias de la colonización por formas de vida
más simples y más especializadas.

Los virus son parásitos intracelulares obligados ,siendo el más íntimo de todos los
agentes patógenos. Al analizar la naturaleza de los eventos que resultan de la
confrontación con virus infectantes, estamos estudiando la fisiología básica de la
inmunidad de vertebrados. los eventos

Los virus forman un grupo heterogéneo de agentes infecciosos compuesto

principalmente por ácidos nucleicos rodeados de una capa de proteínas. Al entrar a la
célula, los virus hacen uso de la maquinaria de síntesis de la célula con el fin de
producir las proteínas y ácidos nucleicos que requieren para su replicación. Estos
componentes se ensamblan y liberan como partículas virales. Los virus pueden causar
enfermedades que van desde las infecciones agudas (polio, catarro común) a
infecciones crónicas relativamente benignas (Herpes simplex I) hasta infecciones
crónicas letales (virus de la inmunodeficiencia humana, HIV). El desarrollo de la
respuesta inmune a virus, es un desafío para la inmunología, ya que los virus se
localizan en el interior de la célula, y se replican rápidamente produciendo mutaciones.
Cuando estas mutaciones se presentan en los epitopos antigénicos, las células inmunes
efectoras previamente activas ya no pueden reconocer el virus alterado,
produciéndose una resistencia a la defensa inmune.

La vía de entrada de los virus es a través de las mucosas aunque también pueden
penetrar por picaduras de insectos y de jeringas hipodérmicas.

La entrada por la vía hemática, generalmente va a dirigir al virus hacia el bazo,

donde las células T, B y presentadoras de antígeno (APC) están listas para iniciar la
respuesta inmune. En las rutas periféricas mas comunes. los virus encuentran células
dendríticas (APC) que migran a tejidos periféricos donde esperan las señales de peligro
derivadas de infecciones, de citocinas inducidas por los virus por la interacción de
proteinas virales con recptores Toll o por activación de la proteina-cinasa por RNA viral
de doble cadena. Estas células dendríticas con antígeno, expresan el receptor de
quimocinas CCRT y migran hacia los ganglios linfáticos donde encuentran a las células
T y B, iniciándose la respuesta.

La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos los que son producidos y
liberados a la sangre por células plasmáticas que derivan a su vez de linfocitos B.

-Estos anticuerpos reconocen determinantes conformacionales en proteínas,

carbohidratos o antígenos particulados (como virus y bacterias) en las membranas de
las mucosas y en la sangre. Sin embargo, habitualmente no pueden penetrar en tejido
sólido, con la excepción de las lesiones

-La inmunidad celular está mediada por células T, que se diferencian en el timo para
expresar receptores de T que son específicos para pequeños péptidos presentados por
moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).
La infección viral en cualquier célula, típicamente conduce a la secreción de
interferones (IFN). Estos IFNs protegen a las células, en el medio local porque inducen
enzimas que inhiben la replicación viral.

Los interferones forman tres grupos principales: alfa, leucocitos (tipo 1); beta,
fibroblastos (tipo 1) ; gamma interferón inmune , de células Th1y NK principalmente
(tipo 2). Los interferones tiene diversas funciones , entre las que destacan la inducción
de mecanismos antivirales, activando genes con actividad antiviral. Además aumentan
la eficiencia de la respuesta adaptativa elevando la expresión de moléculas clase I y
clase II.

Generalmente los virus se erradican, antes de que invadan el organismo. La inmunidad

anti viral depende del reconocimiento de las células infectadas con virus, antes de la
proliferación de estos. Aunque la participación de las célulasLT cooperadoras (TCD4+)
es fundamental, las células directamente involucradas en la respuesta anti virus son
los linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL, CD8+) y las células asesinas naturales (NK), las
otras células también participan. Ambas células efectoras, reconocen los cambios en la
superficie celular (de manera diferente cada una) que reflejan una invasión por virus.

Los péptidos derivados de proteínas internas, de componentes de la célula o de un

virus que infecta las células se presentan generalmente por moléculas del MHC clase I
y se reconocen por células T CD8+, las que pueden destruir las células infectadas por
citotoxicidad o pueden liberar citocinas o ambos

Los péptidos derivados de proteínas fagocitadas originarias del huésped o de un agente

infeccioso, se digieren y se presentan por moléculas MHC clase II. Estos péptidos son
reconocidos por células T cooperadoras CD4+, liberadoras de citocinas, que
generalmente no son líticas. Debido a esta restricción en el reconocimiento, las células
T monitorean sólo alteraciones asociadas a las células. Esta característica junto con su
capacidad para recircular y después de activadas emigrar a órganos periféricos,
convierte a las células T en las células idóneas para la supervisión de la integridad
celular en los tejidos sólidos. El reconocimiento específico del antígeno por anticuerpos
y por células T generalmente da comienzo a mecanismos efectores muy poderosos
que controlan y eliminan a los agentes infecciosos por activación de complemento, por
reclutamiento de células inflamatorias, por fagocitosis, por destrucción celular y por
interferencia con las funciones celulares.

Los virus citopáticos se interceptan de forma muy eficiente, por las interleucinas
antivirales solubles y en difusión, que ponen un alto a la replicación viral convirtiendo
a las células de alrededor, en células resistentes a la replicación viral y al daño directo
causado por el virus.

Los virus no citopáticos son interceptados por las CTL CD8+ que destruyen las células
del hospedero infectadas, antes de que liberen su progenie; este mecanismo también
libera antígenos virales que inducen a las células T cooperadoras y a la respuesta de
anticuerpos.

Como la respuesta protectora de las CTL causa daño a las células del hospedero
infectadas, el balance entre la dispersión viral y la cinética de esta respuesta,
determina si la protección inmune, esto es, la eliminación del virus, o la
inmunopatología, sean los fenómenos predominantes.
Los anticuerpos neutralizantes son muy eficientes en evitar la reinfección y la
dispersión hematogénica del virus.

Las células NK destruyen una variedad de células infectadas por virus de manera
precoz, en la infección. Las células NK están constitutivamente presentes en animales
que nunca han sido inmunizados o infectados, no tienen restricción MHC y no
expresan receptores de T.

Las defensas no son perfectas. El análisis molecular de genomas virales, revela

numerosos homólogos de reguladores inmunológicos celulares codificados por el virus.
En muchos casos las maniobras evasivas especificadas por el genoma viral no se han
ligado a la virulencia del patógeno en cuestión.

Estrategias de Evasión Virales

Durante el curso de la evolución, se ha presentado una coadaptación continua de los

agentes infecciosos y de los hospederos, en los esfuerzos por lograr la supervivencia.
Los virus han desarrollado diversos mecanismos para evitar la generación de células
efectoras antivirales .

Expresión restringida de genes virales

(p.ej.virus herpes y retrovirus) infección latente de neuronas en que no aparecen las

proteínas virales expresadas en las células infectadas

Infección de sitios inmunológicamente privilegiados

En sistema nervioso central : la presencia de la barrera hemato-encefálica y la
presencia de células especializadas como las neuronas que casi no expresan moléculas
MHC.
En el riñón tienden a persistir los virus polioma BK y JC se replican y liberan en la
orina. También el citomegalovirus (CMV), esto parece ser debido a que las células T
tienen acceso limitado a las células epiteliales infectadas, que están protegidas por
una membrana basal y el endotelio microvascular, barreras difícilmente penetrables
por las células.

Escape viral del reconocimiento por anticuerpos

El ejemplo clásico lo constituyen los cambios shifts y las variaciones drifts (ir a la
deriva) de los virus influenza, producidos por mutaciones en un punto o bien por
recombinaciones. (ver datos de clase)

-Escape viral del reconocimiento por células T

Pérdida de reconocimiento por las células T apropiadas debido a la variación
antigénica en los péptidos virales, en los residuos de aminoácidos involucrados en el
procesamiento y en la unión de estos péptidos a moléculas MHC que directamente
establecen contacto con el receptor de la célula T (TCR) p.ej. virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B(HBV), virus Epstein-Barr (
EBV).

-Supresión de las moléculas de la superficie celular requeridas para el reconocimiento

por células T.
Los virus pueden escapar del reconocimiento de T, disminuyendo la expresión de las
moléculas necesarias para el reconocimiento eficiente de las células infectadas por
virus. Moléculas como MHC clase I para CD8,o clase II para CD4 y varias moléculas de
adhesión como ICAM-1 y LFA-3; p.ej. los adenovirus que forman un complejo con los
antígenos MHC, inhibiendo su glicosilación.

Interferencia con la presentación de antígenos:

Tanto internamente como a nivel del proteasoma, p.ej. el EBV interfiere mostrando
resistencia a la degradación o inhibiendo la presentación de antígenos por las
moléculas MHC, evitando la translocación en el retículo endoplásmico del HSV.

Interferencia con la función de citocinas y quimiocinas:

La proteína del EBV, BCRF , es homóloga a IL-10 y puede bloquear la síntesis de IL-2 e
interferón gamma.

Tolerancia inmunológica

El ejemplo clásico es la supresión de las respuestas por CTL específicas para el virus
de la coriomeningitis linfocitica (LCMV) en ratones acarreadores congénitamente
infectados. Los ratones adultos con LCMV montan una respuesta celular y humoral
vigorosa , principalmente de CTL CD8+. Los ratones al nacimiento o “in utero”, se
infectan crónicamente, mostrando una viremia de por vida, con niveles elevados de
virus infeccioso y antígeno viral en la mayor parte de los órganos infectados.

Copyright ,Lippincot Williams and Wilkins

Artículos de clase de Zinkernagel de Doherty y de Ploegh
(Science 1996-7)
Welsh (Ann,Rew.Immunology, 2004)

Octubre 2004

Notas de clase Inmunología Aplicada

M.D.Lastra

Más de virus e inmunidad

Memoria
(Zinkernagel)
La memoria inmunológica es un hito en el sistema inmune. La evolución puede
enseñarnos, qué brazos efectores de la memoria inmunológica, son biológicamente
relevantes contra cuales virus. Los anticuerpos parecen ser un mecani0smo protector
crítico contra los virus citopáticos. Como estos virus provocan daño celular y
enfermedad directamente, particularmente en la ausencia de una respuesta inmune,
las madres protegen a sus crías durante un período inmunocompetente crítico (una
consecuencia de el reconocimiento de T restringido por MHC) por la transferencia
pasiva de anticuerpos neutralizantes. En contraste, los linfocitos T citotóxicos (CTL)
parecen ser el mecanismo efector crucial contra los virus no citopáticos. Ya que el
polimorfismo de MHC ha hecho imposible la transmisión vertical de memoria de células
T, las crías inmunocompetentes no están , ni tienen porqué estar protegidas, contra
dichos virus no citopáticos. Durante la respuesta primaria y otra vez durante la
secundaria, la función más importante de los CTL es eliminar los virus no citopáticos,
que podrían si no, causar inmunopatologías letales.

Las frecuencias aumentadas de células B y T parecen permanecer en el hospedero,

independientemente de la persistencia del antígeno. Sin embargo, para proteger
contra los virus citopáticos, las células B de memoria tienen que producir anticuerpos
para mantener sus niveles protectores elevados; la diferenciación de células B, a
células plasmáticas, está dirigida por la persistencia del antígeno. De modo similar,
para proteger de la infección con virus no citopáticos, los CTL tienen que recircular a
través de los órganos periféricos. La activación y la capacidad de emigrar a tejidos
sólidos y la función citolítica efectora, también son dependientes de y dirigidos por la
presencia del antigeno.

Diagnóstico

Ante la sospecha de una enfermedad infecciosa de origen viral se deben conjugar tres
tipos de diagnósticos presuntivos: clínico, epidemiológico y etiológico de laboratorio. El
diagnóstico de laboratorio de una enfermedad vírica puede realizarse por métodos
directos o indirectos.

Cultivo del virus.

Las pruebas serológicas para detección de anticuerpos o de virus, son útiles para el
diagnóstico.

Los análisis moleculares

No obstante, lo más práctico es considerar las circunstancias epidemiológicas para

hacer el diagnóstico .

A continuación aparecen sitios con ejemplos del diagnostico de enfermedades

causadas por virus:
Laboratorio Genomik C.A http://www.labgenomik.com/hepatiti.htm

Cap. 6 Diagnostico: Test de detección http://www.oftalmo.com/sida/CAP06

Neumonía viral http://www.aibarra.org/Guias/7-2