PONENCIA 1
Mecanismos de compensación
en la enfermedad de Parkinson
M. Rosario Luquin
Introducción
Es conocido que la aparición de los síntomas mo-
tores típicos de la enfermedad de Parkinson (EP)
requiere la pérdida de al menos un 50-60% de neu-
ronas dopaminérgicas en la sustancia negra y que
una degeneración neuronal inferior al 50% cursa en
general de forma totalmente asintomática. Esto es
posible por el desarrollo temprano de mecanismos
de compensación que operan en el cerebro parkin-
soniano, probablemente desde que se inicia la de-
generación neuronal dopaminérgica. La puesta en
marcha de mecanismos de compensación podría
tener un efecto beneficioso sobre la sintomatología
parkinsoniana y también podría ejercer un efecto
deletéreo, como se ha postulado que podría suceder
en el caso de las vías excitadoras glutamatérgicas,
que se encuentran hiperfuncionantes en el cerebro
de los sujetos con EP.
Los mecanismos de compensación que operan
en el cerebro parkinsoniano pueden dividirse en
dos categorías: mecanismos dopaminérgicos, cuya
función sería mantener estables los niveles de do-
pamina estriatal, y mecanismos no dopaminérgi-
cos, encargados de frenar la hiperactividad de la vía
estriatopalidal indirecta creada por la degeneración
nigroestriada.
Mecanismos dopaminérgicos
Los mecanismos de compensación dopaminérgica
pueden dividirse a su vez en mecanismos presinápti-
cos y postsinápticos. Los mecanismos presinápticos
actuarían incrementando la síntesis de dopamina en
las neuronas todavía funcionantes, lo que se traduce
en un incremento del recambio de dopamina. Los
mecanismos postsinápticos consisten en un incre-
mento del numero de receptores postsinápticos D2.
La mayoría de los datos disponibles sobre la uti-
lidad de los mecanismos de compensación dopa-
minérgica derivan de modelos animales de EP en
www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 50 (Supl 1): S5-S6
los cuales pueden establecerse diferentes grados de Departamento de Neurología y
Neurocirugía. Clínica Universitaria
lesión nigroestriada; entre ellos, el modelo de par- de Navarra. Pamplona, Navarra,
kinsonismo inducido por MPTP en el mono se ha España.
utilizado ampliamente con esta finalidad. Por ejem-
Correspondencia:
plo, en monos se ha establecido que es necesaria una M. Rosario Luquin Piudo.
perdida neuronal del 43% y una reducción de los ni- Departamento de Neurología y
Neurocirugía. Clínica Universitaria
veles de dopamina del 80% para que aparezcan los de Navarra. Avda. Pío XII, 36.
síntomas. Del mismo modo, en este modelo se ha E-31008 Pamplona (Navarra).
establecido que el número de receptores dopami- E-mail:
nérgicos D1 no cambia tras la denervación, mientras rluquin@unav.es
que los D2 se reducen en una primera instancia y au-
Aceptado:
mentan con posterioridad, probablemente porque 30.11.09.
algunos de los receptores D2 asientan en las termi-
Cómo citar este artículo:
naciones nigroestriadas que degeneran inicialmente Luquin MR. Mecanismos de
[1]. Otros estudios, también en macacos, han demos- compensación en la enfermedad
de Parkinson. Rev Neurol 2010;
trado que la reinervación dopaminérgica y serotoni- 50 (Supl 1): S5-6.
nérgica del estriado contribuiría también de forma
© 2010 Revista de Neurología
favorable a la recuperación motora de los animales
[2]. Estudios mediante tomograf ía cerebral por emi-
sión de positrones (PET) con diferentes trazadores
(fluorodopa, 11C-dihidrotetrabenacina, marcador del
transportador vesicular de dopamina VMAT2, y
11
C-d-treometilfenidato, marcador del transportador
de membrana DAT), realizados en sujetos portado-
res de la mutación LRRK2 y asintomáticos desde el
punto de vista clínico, han demostrado también la
existencia de mecanismos de compensación [3]. Por
ejemplo, en estos sujetos existe una down-regulation
de la captación de DAT, mientras que la captación
de fluorodopa es normal, lo que indica que en los su-
jetos sintomáticos existe inicialmente una menor ac-
tividad de los mecanismos de recaptación de dopa-
mina con la finalidad de mantener niveles sinápticos
elevados de ésta. Por otra parte, en sujetos con EP
no tratada, estudios de PET con diferentes ligandos
para el receptor D2 han demostrado un incremento
de este subtipo de receptor, que desaparece cuando
se inicia la terapia dopaminérgica.
Otro posible mecanismo de compensación do-
paminérgico está ligado al incremento que experi-
menta el número de neuronas dopaminérgicas del
estriado (hasta un 300%) tras la denervación dopa-
S5
M.R. Luquin
minérgica. Aunque algunos autores han cuestionado
su funcionalidad, estas neuronas expresan, además
de los marcadores de las interneuronas estriatales,
todos los marcadores de las neuronas dopaminérgi-
cas, lo que implica que son funcionantes. Un dato
interesante es que el número de estas neuronas está
regulada por la cantidad de dopamina estriatal, ya
que su número está reducido en pacientes y monos
parkinsonianos tratados con levodopa [4-7].
Mecanismos no dopaminérgicos
Los mecanismos de compensación no dopaminér-
gicos se dirigen a reducir la hiperactividad de la vía
estriatopalidal indirecta, que está hiperfuncionante
en el cerebro parkinsoniano. Estudios experimenta-
les han demostrado que la hiperactividad del núcleo
subtalámico y del globo pálido interno preceden en
el tiempo al desarrollo de los síntomas parkinsonia-
nos, lo que indica la puesta en marcha de mecanis-
mos de compensación eficaces. En macacos tratados
con MPTP, se ha descrito la existencia de un incre-
mento en los niveles de metencefalina estriatal antes
de que se desarrollen los síntomas de enfermedad,
hallazgo que se ha interpretado como un mecanis-
mo de compensación para frenar la hiperactividad
GABA de la vía estriatopalidal indirecta [8,9].
Por otro lado, estudios en ratas han demostrado
que la denervación estriatal induce una pérdida de
espinas dendríticas en las interneuronas estriatales,
que contienen receptores D2 y constituyen el punto
de partida de la vía indirecta estriatopalidal. Estos
resultados apoyan la existencia de una alteración
específica de la neurotransmisión glutamatérgica
corticoestriatal en estadios precoces de la EP que
intentarían compensar el déficit de dopamina, pero
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que posteriormente pueden resultar perjudiciales
en la progresión de la enfermedad y en el desarrollo
de efectos secundarios cuando se instaura un trata-
miento dopaminérgico [10].
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