Controlando el KIT

Dra. Belkis Noya

Hospital Universitario de Caracas
Universidad Central de Venezuela
Hussein M. Expression of KIT receptor tyrosine kinase protein in normal human skin:Preliminary observations Cell Biol International2007;31(7):748-751
 Inflamación

Aumento de factor
de células madre SCF

adhesión
y activación

Reber L, Da Silva C, Frossard N. Stem cell factor and its receptor c-Kit as targets for inflammatory diseases. Europ J Pharmacol 2006; 533: 327-340
 Mastocitos y Kit

Genistein
CD34+ Imatinib
mesilato
SU4984
SU5614

Histamina, citoquinas pro-inflamatorias

SCF
KIT
 Kit y piel
SCF
KIT

SCF
KIT

SCF
SCF
KIT KIT

Huttunen M, Naukkarinen A, Horsmanheimo M, Harvima I. Transient production of stem cell factor in dermal cells but increasing expression of Kit receptor
in mast cells during normal wound healing. Arch Dermatol 2002; 294:324–330.
Wang H, Tedla N, Hunt J,Wakefield D, McNeil H. Mast cell accumulation and cytokine expression in the tight skin mouse model of scleroderma. Exp Dermatol
2005; 14:295-302.
 Proliferación y KIT
Activación independiente de ligando Expresión exagerada de ligando

Pierottia M, Negrib T, Tamborinib E, Perroneb F, Priclc S, Pilottib S. Targeted Therapies: The Rare Cancer Paradigm Molecular Oncology
2010;4(1):19-37
 Proliferación y KIT

Activación autocrina y paracrina Mutación en las vías activadoras

Pierottia M, Negrib T, Tamborinib E, Perroneb F, Priclc S, Pilottib S. Targeted Therapies: The Rare Cancer Paradigm Molecular Oncology
2010;4(1):19-37
 Proteínas quinasas
• Diversas neoplasias malignas tienen
mutaciones en genes que codifican PK (evento
oncogénico primario) produciendo PK que ya
no son sensibles a las señales inhibitorias
normales
• La activación constante de estas vías induce la
proliferación celular, la activación de vías
antiapoptóticas favoreciendo la oncogenesis
 Proteínas quinasas
• Se disponen de nuevas terapias que son
inhibitorias de las PK activadas
• Debido a que son únicas en el tumor, la
toxicidad es menor ya que su blanco es solo la
célula maligna
• Otras neoplasias pueden ser caracterizadas por
mutaciones específicas que conducen a activar
proteínas que podrían ser blanco de drogas
antineoplásicas
 KIT y neoplasias
• Las mutaciones ocurren en diferentes sitios de
Kit en diferentes neoplasias

• El fenotipo patológico esta determinado por el

dominio del KIT afectado por la mutación y el
tipo de célula en la que ocurre la mutación

Akin C, Metcalfe D. The biology of Kit in disease and the application of pharmacogenetics. J Allergy Clin Immunol
2004;114:13-9
KIT y neoplasias
Akin C, Metcalfe D. The biology of Kit in disease and the application of pharmacogenetics. J Allergy Clin Immunol
2004;114:13-9
 Kit e inhibidores

PD173955

SU5416 SU6597

SU6668 AGL2043

Akin C, Metcalfe D. The biology of Kit in disease and the application of pharmacogenetics. J Allergy Clin Immunol
2004;114:13-9
Orfao A, Garcia-Montero A, Sanchez L, Escribano L. Recent advances in the understanding of mastocytosis: the role of KIT mutations British
Journal of Haematology 2007;138:12-30
 Clasificación mastocitosis

Orfao A, Garcia-Montero A, Sanchez L, Escribano L. Recent advances in the understanding of mastocytosis: the role of KIT mutations
British Journal of Haematology 2007;138:12-30
 Mastocitosis

La mutacion KIT D816V

es encontrada en la
gran mayoria de los
pacientes con
mastocitosis sistemica,
Asp816Tyr por lo tanto, la terapia
con imatinib no sera
Asp816Phe
apropiada para ellos

Asp816Val
Imatinib
SU9529
Orfao A, Garcia-Montero A, Sanchez L, Escribano L. Recent advances in the understanding of mastocytosis: the role of KIT mutations
British Journal of Haematology 2007;138:12-30
Mastocitosis
 Mastocitosis

• Recomendaciones de REMA
para el uso de Imatinib en
mastocitosis:
• Aquellos casos excepcionales
con ASM y MCL que son
negativos para la mutación
D816V KIT
• (2) Pacientes con mutaciones
yuxtamembrana (K509I y
F522C) asociado a curso
agresivo de la enfermedad (3)
casos con SM-AHNMD asociado
a FIP1L1/PDGFRA
Akin C, Metcalfe D. The biology of Kit in disease and the application of pharmacogenetics. J Allergy Clin Immunol 2004;114:13- 9
Orfao A, Garcia-Montero A, Sanchez L, Escribano L. Recent advances in the understanding of mastocytosis: the role of KIT mutations
British Journal of Haematology 2007;138:12-30
 Piebaldismo

Murakamia T, Fukaia K, Oisoa N, Hosomia N, Katoa A, Garganta C et al. New KIT mutations in patients with piebaldism J of Dermatol Science2004;(35):29-33
Melanoma y KIT
 IHQ de la expresión aberrante de c-kit en
melanoma

La expresión de la proteína CKIT aberrante se encuentra en la fase de crecimiento vertical

pudiendo ser un posible marcador contra el CKIT mutante.
Carlson J, Ross J, Slominski A. new Techniques in dermatopathology that help to diagnose and pronosticate melanoma
Clinics in Dermatology 2009; 27(1):75-102
 Melanoma en mucosas y KIT
• Reportes de mutaciones de KIT en melanomas
mucosos, mientras que en la mayoría de los
melanomas cutáneos parece no tener gran
importancia.
• 12 casos de melanoma metastásico con mutaciones
de KIT han sido exitosamente tratados con
inhibidores de c-KIT (imatinib, sunitinib, dasatinib o
sorafenib).
• Reporte de un caso con mutación activa de
melanoma anal metastásico que respondió a imatinib
Satzger I, Küttler U, Völker B, Schenck F, Kapp A, Gutzmer R. Anal mucosal melanoma with KIT-activating mutation and response to imatinib
therapy-case report and review of the literature. Dermatology. 2010;220(1):77-81.
 La localización del melanoma
influye en las mutaciones del
BRAF
Inhibidor RAF
(BAY 43-9006) sorafenib Aquellos que se originan de
áreas con daño solar
66% de melanomas
intermitente (tronco,
extremidades) muestran una
frecuencia de mutaciones del
BRAF mayor que los
melanomas de aquellas áreas
sujetas a daño solar crónico .
Las mutaciones del BRAF en el
melanoma acral son raras

CurtinJ, Busam K, Pinkel D, Bastian B. Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J. Clin. Oncol. 2006;24, 4340-4346
Jilaveanu L, Aziz S, Kluger H. Chemotherapy and biologic therapies for melanoma: do they work? Clinics in Dermatology 2009;27:614-625
 Melanoma y sorafenib
• Inhibidor multikinasa
• Inhibidor de Raf kinasa (via Ras)
• Las mutaciones en esta vía se han evidenciado en
aproximadamente 20% de las neoplasias
• Sorafenib también bloquea las señales de VEGFR-
2, VEGFR-3, FLT3, y PDGFRb
• Se ha demostrado potencial antitumoral en
diversos tumores sólidos incluido melanoma
• Dosis recomendada: 400 mg BID
Kupsch P, Henning BF, Passarge K, Richly H, Wiesemann K, Hilger RA, et al. Results of a phase I trial of sorafenib (BAY 43-
9006) in combination with oxaliplatin in patients with refractory solid tumors, including colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer
2005;5:188-96.
 Tratamiento melanoma
• Realzar diferencias entre variantes
clinicopatológicas de melanoma cutáneo que
pueden tener implicaciones terapéuticas como
los melanomas con mutaciones de c-kit que
responden a la terapia con imatinib

Carlson J, Ross J, Slominski A. new Techniques in dermatopathology that help to diagnose and pronosticate melanoma
Clinics in Dermatology 2009; 27(1):75-102
Garrido M, Bastian B. KIT as a therapeutic target in melanoma. J Invest Dermatol. 2010 Jan;130(1):20-7.
 SHE e Imatinib
• Inhibidores de TK: SHE
• Eosinofilia persistente por
encima de 1500/ mm3 >6 m
• Ausencia de evidencia para
otras causas conocidas de
hipereosinofilia
Compromiso de múltiples
órganos.
• Fusion del gen PDGFR con el
gen FIP1L1 constituyendo una
tirosina kinasa activada
(PDGFFRFIP1L1)
 SHE e Imatinib
• Los pacientes en los cuales la fusión PDGFR-FIP1L1
fue detectada alcanzaron una remisión larga o
completa
• Las recurrencias también respondieron a Imatinib
• Pacientes que no tenían la mutación respondieron
pobremente al Imatinib
• Se debe realizar despistaje a los pacientes de SHE
para detectar la mutación de fusión PDGFR-FIP1L1 e
indicar Imatinib en base al perfil molecular obtenido

Baccarani M, Cilloni D, Rondoni M, Ottaviani E, Messa F, Merante S, et al. The efficacy of imatinib mesylate in patients with FIP1L1-
PDGFRalpha-positive hypereosinophilic syndrome: results of a multicenter prospective study. Haematologica 2007;92:1173-9.
 Esclerosis localizada y sistémica

Bibi Y, Gottlieb A. A potential role for imatinib and other small molecule tyrosine kinase inhibitors in the treatment of systemic and localized
sclerosis. J Am Acad Dermatol 2008;59:654-8
 Sarcoma de Kaposi y KIT

Douglas J, Whitford J, Moses A. Characterization of c-Kit expression and activation in KSHV-infected endothelial cells Virology 2009;390:174-185
 Sarcoma de Kaposi y KIT

• Virus herpes E6/E7 inducen

la sobre-expresión de c-Kit
lo cual es responsable de la
capacidad de
transformación de las
células de SK
• Esta transformación es
dependiente del tipo celular
• Solo ocurre en células
linfáticas
Douglas J, Whitford J, Moses A. Characterization of c-Kit expression and activation in KSHV-infected endothelial cells Virology 2009;390:174-185
 DFSP y KIT
Esta caracterizado por una translocación t(17;22)(q22;q13) reportada en la mayoría
de los casos (89–96%)

Cr 17 Cr 22

Factor de crecimiento derivado de plaquetas B

Promotor Col1A1 Colágeno tipo 1α1 (PDGFB)

Factor de crecimiento derivado de plaquetas B

Promotor Col1A1
(PDGFB)

Proteína COL1A1-PDGFB

McArthur G, Demetri G, van Oosterom A, Heinrich M, Debiec-Rychter M, Corless C, et al. Molecular and clinical analysis of locally advanced
dermatofibrosarcoma protuberans treated with Imatinib: Imatinib Target Exploration Consortium Study J. Clin. Oncol. 2005;23:866-873.
 DFSP y KIT

• La estimulación
autocrina/paracrina de
PDGFRB constituye el
evento critico en la
patogénesis de DFSP
por lo que la inhibición
de PDGFRB por Imatinib
podría ser efectiva

Greco A, Roccato E, Miranda C, Cleris L, Formelli F, Pierotti M. Growth-inhibitory effect of STI571 on cells transformed by the COL1A1/PDGFB
rearrangement. Int. J. Cancer 2001;92:354-360.
 DFSP y KIT
• 10 pacientes con DFSP: avanzado localmente o con MT
• Imatinib mostro actividad significante en 9 pacientes
con alta tasa de respuesta o regresión de la
enfermedad
• Ensayos clínicos:
• Imatinib como uso adyuvante en la reducción del
tamaño del tumor previo a la resección
• El uso como adyuvante después de la IQx
• Como tratamiento de FS-DFSP

McArthur G, Demetri G, van Oosterom A, Heinrich M, Debiec-Rychter M, Corless C, et al. Molecular and clinical analysis of locally advanced
dermatofibrosarcoma protuberans treated with Imatinib: Imatinib Target Exploration Consortium Study J. Clin. Oncol. 2005;23:866-873.
 Nuevos agentes terapéuticos

Heidary N, Naik H, Burgin S. Chemotherapeutic agents and the skin: An update. J Am Acad Dermatol 2008;58:545-70
 Resistencia a Imatinib
• PKC412 ( estaurosporine): actividad inhibitoria contra PKC,
Kit, fms-like tirosina tyrosine kinasa 3, y PDGFR.
• Usado en pacientes con resistencia al Imatinib en
enfermedad mieloproliferativa
• 17-Alilamino-17-demetoxigeldanamicina, se une a la
proteína chaperona de shock térmico (Hsp) 90 y
desestabiliza sus proteínas cliente porque las dirige a las
vías de proteosomas (el kit con o sin mutación es una de
esas proteínas cliente)
• Se esta estudiando si estas drogas tienen efectividad contra
mastocitosis sistémica con mutación 816
Gotlib J, Berube C, Ruan J, Growney J, Dugan K, Falkow R, et al. PKC412, inhibitor of the KIT tyrosine kinase, demonstrates efficacy in
mast cell leukemia with the D816V KIT mutation [abstract]. Blood 2003; 102:3420a.
Fumo G, Akin C, Metcalfe DD, Neckers L. 17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG) is effective in down-regulating mutated,
constitutively activated KIT protein in human mast cells. Blood 2004; 103:1078-84.
 Dasatinib y nilotinib
• Inhibidores de TK BCRABL
• Dasatinib: se une a BCR-ABL activos e inactivos, asi como a la mayoría de
mutantes ABL, superando la resistencia
• Nilotinib tiene mayor afinidad que Imatinib.
• Fase crónica y acelerada de CML con resistencia o intolerancia a Imatinib.
• Dasatinib: Fase blástica mieloide o linfoide de CML y el tratamiento de LLA
con cromosoma Philadelphia +
• Dasatinib también inhibe la quinasa SRC (que produce señales
intracelulares, muchas de ellas relacionadas con la proliferación celular),
c-kit, PDGFR y efrina A
• Nilotinib también puede inhibir TEL-PDGFRb (que causa leucemia
• mielomonocítica crónica), FIP1L1-PDGFRa (que causa SHE) y c-kit

Weisberg E, Manley P, Mestan J, Cowan-Jacob S, Ray A, Griffin J. Nilotinib: A novel and selective inhibitor of BCR-ABL. Br J Cancer
2006;94:1765-9
 Futuro

Pierottia M, Negrib T, Tamborinib E, Perroneb F, Priclc S, Pilottib S. Targeted Therapies: The Rare Cancer Paradigm Molecular
Oncology 2010;4(1):19-37
G. Giamas, et al., Cell. Signal. (2010), doi:10.1016/j.cellsig.2010.01.011
GRACIAS