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Fármacos en desarrollo en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
J.Tamargo Menéndez, E. Delpón Mosquera

INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardiaca (IC), aguda y crónica, es una enfermedad grave, que representa la principal causa de hospitalización en pacientes de más de 65 años y conlleva una importante mortalidad. El coste de la enfermedad es muy alto, tanto por su elevada prevalencia como por las frecuentes hospitalizaciones y el encarecimiento de las pruebas diagnósticas, y representa casi un 2 % del gasto sanitario anual (1). Sólo en Estados Unidos, se ha calculado que la IC afecta a más de 5 millones de personas y es la causa de 700.000 muertes, con un coste estimado para el sistema sanitario de 50 billones de dólares anuales (2). A pesar de que en ensayos clínicos controlados, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), los beta-bloqueantes y los antagonistas de la aldosterona han reducido en más de un 35 % la mortalidad de los pacientes con IC, las hospitalizaciones siguen aumentando (representan casi un 5 % de los ingresos hospitalarios en Europa) y la mortalidad sigue siendo muy alta, entre un 5 y un 70 % anual, dependiendo de la gravedad del cuadro (3). Por otra parte, su prevalencia sigue aumentando, posiblemente como consecuencia del envejecimiento de la población, el mal control de los hipertensos y la supervivencia de los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio (IM); se ha calculado que 50 de los 1.000 millones de personas que viven en los 47 países que forman parte de la European Society of Cardiology presentan problemas relacionados con la IC (3). Todo ello confirma la necesidad de disponer de nuevos fármacos capaces de reducir o retrasar la evolución de la enfermedad y con un perfil de seguridad que permita su combinación con los restantes cuidados que recibe el paciente. Aunque el tratamiento actual recomendado por las Guías de la IC aguda (4) y crónica (5, 6) recientemente publicadas centra su atención en diuréticos, inótropos y antagonistas neurohumorales, se continúan investigando nuevos fármacos (tabla 1). En este capítulo se analizará el mecanismo de acción y las propiedades farmacológicas de estos medicamentos, así como los ensayos clínicos finalizados o los que están en curso.

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250 INSUFICIENCIA
CARDIACA

TABLA 1.

Nuevos fármacos en la insuficiencia cardiaca
C. Terapia inmunomoduladora — Inhibición farmacológica del TNF-α: etanercept, infliximab, pentoxifilina — Inmunoglobulina intravenosa — Inmunoadsorción — Celacade D. Estatinas inhibidoras de la HMG coenzimaA reductasa E. Control de la anemia en pacientes con insuficiencia cardiaca — Eritropoyetina, darbepoetina α F. Papel del óxido nítrico (NO) en la insuficiencia cardiaca — Acetato de tilarginina (L-NMMA) G. Modulación del remodelado ventricular — Inhibidores de metaloproteinasas: PG-116800 F. Otros fármacos — — — — — — — Antioxidantes: alopurinol, oxipurinol Hormona del crecimiento Ivabradina Nolomirol AC 2592 Inhibidores de la renina: aliskirem Antagonista selectivo de los receptores A1 de la adenosina: BF971, KW-3902, adendriarptide Ácido 3,5-diyodopropiónico (DITPA) Tiazolidindionas Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 Inhibidores de fosfodiesterasa 5: sildenafilo

A. Moduladores neurohumorales 1. Péptidos natriuréticos auriculares: nesiritida, carperitida, ularitida 2. Antagonistas de los receptores de la endotelina-1 — ETA: sitaxsentán, darusentán — ETA/ETB: bosentán, enrasertán, tezosentán — ETA y ET1: BMS-248360 3. Antagonistas de los receptores de la vasopresina: — Antagonistas de los receptores V1A: OPC-21268, relcovaptán (SR 49059) — Antagonistas de los receptores V2: SR 121463 A, SR 121463B, OPC-31260, tolvaptán (OPC-41061), lixivaptán (VPA985), VPA-343 — Antagonistas de ambos receptores: conivactán (YM-087), YM-471, JTV-605, CL-385004 4. Viejos fármacos — Inhibidores de la enzima de conversión y bloqueantes beta-adrenérgicos — Antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II — Antagonistas de la aldosterona B. Inótropos positivos — Fármacos que aumentan la sensibilidad al Ca++ de las proteínas contráctiles: levosimendán, Org-30029 — Con propiedades inhibidoras de la PDE3: enoximona, pimobendán, EMD-57033, MCI-154 — Activadores de la ATPasa de la miosina cardiaca: CK-121396, CK-182752

— — — —

MODULADORES NEUROHUMORALES
Péptidos natriuréticos auriculares
Estos péptidos desempeñan un importante papel en la regulación de la presión arterial y del volumen extracelular. El péptido natriurético cerebral o tipo B (BNP), de 32 aminoácidos, se produce por los ventrículos en respuesta a un aumento de la presión y el volumen ventriculares (7). Sus concentraciones plasmáticas se incrementan en pacientes con disfunción ventricular y son un buen marcador de la clase funcional, la evolución del cuadro y la efectividad del tratamiento (8). Sin embargo, también aumentan en pacientes con hipertensión arterial, infarto agudo de miocardio, estenosis aórtica, insuficiencia renal terminal, anemia, cirrosis y ascitis, lo que debe tenerse presente al interpretar los resultados (7, 9). En pacientes con IC, la elevación de las concentraciones de BNP es más útil que la del péptido natriurético auricular (ANP) o las catecolaminas para predecir la mortalidad del paciente (8, 10). De hecho, se ha propuesto que en pacientes tratados con un IECA y un beta-bloqueante, los

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FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

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niveles plasmáticos de BNP o del fragmento N-terminal de 76 aminoácidos (NT-proBNP) permiten conocer la función y el pronóstico de la IC, así como el diagnóstico de pacientes con disnea aguda y edema pulmonar (11). Por otro lado, los resultados del estudio STARS-BNP (Systolic Heart Failure Treatment Supported by BNP) indican que el tratamiento guiado por los niveles de BNP mejora los objetivos clínicos (12). El BNP actúa sobre receptores específicos, tipo A y B, estimula la actividad de la guanilil-ciclasa y aumenta las concentraciones celulares de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) (9). Como consecuencia, produce vasodilatación arteriovenosa (disminuye la precarga y la poscarga) y coronaria, diuresis y natriuresis, inhibe el tono simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), así como la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares y de aldosterona por la zona glomerulosa del córtex adrenal y, finalmente, ejerce acciones antiproliferativas sobre las células musculares lisas vasculares y endoteliales. El BNP presenta una semivida corta (13 minutos), ya que rápidamente es degradado por la endopeptidasa neutra o es captado por receptores tipo C, que lo introducen en el citosol, donde es degradado.

pero no había diferencias entre ambos fármacos para reducir la disnea (objetivo primario) (15). La incidencia de reacciones adversas fue menor en el grupo de nesiritida, pero la hipotensión fue más duradera tras su administración (2,2 frente a 0,7 horas en el grupo de nitroglicerina). La nesiritida produce hipotensión arterial, cefaleas, náuseas, dolor abdominal, bradicardia y aumenta las concentraciones plasmáticas de creatinina; está contraindicada en pacientes con hipotensión arterial (presión arterial sistólica < 90 mmHg), cardiomiopatía obstructiva, estenosis valvular, pericarditis constrictiva, taponamiento pericárdico, shock cardiogénico o en pacientes con baja presión de llenado ventricular. Recientemente, el análisis de 5 ensayos clínicos que incluía a 1.269 pacientes con IC aguda descompensada, tratados con las dosis recomendadas de nesiritida (≤ 0,03 µg/kg/min), concluía que el fármaco empeoraba la función renal (69/472 frente a 169/797, p < 0,001) y la mortalidad al cabo de 30 días (p < 0,059) cuando se comparaba con el tratamiento sin inótropos o con cualquier otro tipo de tratamiento, aunque no se observaban diferencias en la necesidad de diálisis (17); lo más preocupante era que este riesgo persistía incluso tras la administración de dosis bajas (≤ 0,015 µg/kg/min) del fármaco. En otro análisis de 3 estudios, nesiritida aumentaba la mortalidad al cabo de 1 mes en los pacientes con IC descompensada (7,2 frente a 4 %) (18). Estos hallazgos han conducido a que un panel de expertos recomendara que la administración de nesiritida debería limitarse a pacientes hospitalizados con IC aguda descompensada y que no debería utilizarse de forma intermitente en pacientes ambulatorios, para mejorar la función renal o aumentar la diuresis (19). En la actualidad, el estudio FUSION II (FollowUp Serial Infusions of Nesiritide for the Management of Patients with Heart Failure) analiza la seguridad y eficacia de la administración intermitente de nesiritida en 900 pacientes con una fracción de eyección (FE) < 40 % que presentaban dos hospitalizaciones por IC des-

Nesiritida
La perfusión intravenosa de BNP recombinante humano (nesiritida) produce un efecto vasodilatador arteriovenoso, que disminuye los síntomas (disnea, fatiga), la presión capilar pulmonar (PCP) y auricular derecha, y aumenta el índice y el volumen minuto cardiacos (1316). Además, produce diuresis y natriuresis y disminuye las concentraciones plasmáticas de renina, aldosterona, noradrenalina y endotelina-1. En pacientes con IC aguda o crónica descompensada, nesiritida disminuye el tiempo de hospitalización y las rehospitalizaciones, aunque se desconocen sus efectos en la supervivencia. En el estudio VMAC (Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure) realizado en 489 pacientes con IC descompensada y mayores de 65 años, la nesiritida fue más efectiva que la nitroglicerina (p = 0,03) y el placebo para reducir la PCP,

Estos resultados crearon grandes expectativas acerca de la utilidad de los antagonistas de la ET-1 en el tratamiento de la IC. angiotensina II (AII) (mediante la estimulación de los receptores de la angiotensina 1 [AT1]). un péptido de 21 aminoácidos.© EdikaMed S. su estimulación produce vasoconstricción.L. y b) receptores ETB. mejorar los síntomas y la tolerancia al ejercicio en pacientes en NYHA III-IV. se suspendió el estudio Use of Nesiritide in the Management of Acute Diastolic Heart Failure. colaminas. y en las células endoteliales. han sido desalentadores (27-29). una forma sintética de la urodilatina (péptido de 32 aminoácidos sintetizado por el riñón) que presenta 4 aminoácidos más en su extremo N-terminal que el ANP. Datos preliminares del estudio SIRIUS II (Safety and Efficacy of an Intravenous PlaceboControlled Randomized Infusion of Ularitide) realizado en 221 pacientes con IC y disnea en reposo (PCP > 18 mmHg. Los estudios realizados con antagonistas no selectivos. • www. IECA. reduce las hospitalizaciones y no modifica la mortalidad con respecto al placebo (20). cuya estimulación libera NO y eicosanoides produciendo una respuesta vasodilatadora (9. En pacientes con IC aumentan los niveles plasmáticos de ET-1. Resultados similares se observaron con dos antagonistas de los receptores ETA. aunque ularitida reduce la presión arterial y podría producir las mismas reacciones adversas renales que nesiritida. evaluando su capacidad para reducir la PCP. libera noradrenalina y AII y antagoniza las acciones del ANP y BNP. interleucina-1 beta [IL1ß]. un inhibidor no selectivo de los receptores ETA y ETB. es el más potente vasoconstrictor endógeno. Los pacientes deben asistir 2 veces por semana a la clínica para recibir el tratamiento y serán seguidos mensualmente durante 24 semanas. efectos proliferativos (hipertrofia y fibrosis cardiaca). Endothelin Receptor Antagonist Bosentan in Lowering Events in He- Antagonistas de los receptores de la endotelina 1 (ET-1) La ET-1. donde producen vasoconstricción. demuestran que el fármaco disminuye las presiones auricular derecha y capilar pulmonar y las resistencias vasculares sistémicas y pulmonares. 22). reduce la PCP y aumenta la FE. FE ≤ 40 % y concentraciones de BNP > 100 pg/ml.5 l/min/m2) demuestran que la perfusión intravenosa de ularitida (7-30 ng/kg/min) mejora la disnea.com 252 INSUFICIENCIA CARDIACA compensada en los últimos 12 meses (al menos una de las admisiones en los últimos 30 días) y que se encuentran en clase funcional NYHA (New York Heart Association) III-IV los 60 días previos a la inclusión y reciben tratamiento estándar óptimo. 26). que se localizan en las células musculares lisas vasculares (CMLV) y endoteliales. factores de crecimiento. 22).edikamed. Recientemente. 21. los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados realizados en pacientes en clase funcional III-IV. índice cardiaco < 2. y b) ularitida. retención hidrosalina. betabloqueantes y digoxina y controlados frente a placebo. La ET-1 actúa sobre dos tipos de receptores acoplados a proteínas G: a) receptores ETA. Estos resultados son alentadores. a la vez que aumenta la FE (25. Estudios iniciales realizados con bosentán. Cate- . Evaluation of the Effects Carperitide in Patients with Congestive Heart Failure). hipoxia y citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]. mientras que el óxido nítrico (NO). localizados en las CMLV. 21. 24). mientras que la de los ETA aumenta o no se modifica. bosentán en pacientes con IC crónica (ENABLE I y II. que analizaba los efectos de nesiritida en pacientes con IC diastólica aguda. el BQ-123 y el sitaxentán (27). en pacientes con IC (clase funcional IIIIV) y FE ≤ 30 %. se observa que estos cambios se asocian a un peor pronóstico (23. en pacientes hospitalizados por IC y PCP ≥ 18 mmHg (CARE-HF. particularmente en aquéllos con congestión pulmonar y disminuyen la expresión de receptores ETB en las células endoteliales. BNP y la prostaciclina la inhiben (9. Sin embargo. aumentan la liberación de ET-1 por las células endoteliales. tratados con diuréticos. además. Otros fármacos Están en estudio los efectos de dos nuevos péptidos natriuréticos auriculares (rANP) recombinantes: a) carperitida (rANPα).

Antagonistas de los receptores de la vasopresina Los pacientes hospitalizados por empeoramiento de la IC presentan retención hidrosalina. mientras que las dosis altas (100 y 300 mg/día) aumentaban la incidencia de reacciones adversas (incluidos el agravamiento de la IC y la mortalidad). el objetivo primario en el estudio EARTH era el remodelado. sin embargo. los antagonistas de los receptores ETA.edikamed. un efecto negativo sobre la función renal. mareos e insuficiencia renal (32). Este hallazgo explicaría el empeoramiento de los síntomas congestivos observado en algunos estudios y sugiere que los fármacos que bloquean simultáneamente los receptores ETA y AT1 (BMS-248360) podrían representar una alternativa en el tratamiento de la IC (36). ingurgitación yugular). los pacientes incluidos presentaban IC avanzada y ventrículos dilatados. En el estudio EARTH. un estado avanzado de remodelado. por falta de eficacia (31). Tampoco se pudo demostrar beneficio en los estudios HEAT (Heart Failure ETA Receptor Blockade Trial) (33) y EARTH (Endothelin A Receptor Antagonists Trial in Heart Failure) (34). Randomized Intravenous Tezosentan y VERITAS 1 y 2. Por último. Aunque los signos de congestión responden bien al tratamiento con diuréticos tiazídicos o de asa. ya que reducen la perfusión renal y la velocidad de filtración glomerular. un bloqueante selectivo de los receptores ETA en pacientes con IC crónica. Diversos hallazgos experimentales han intentado explicar estos pobres resultados (28). ya que antagonizan las acciones de la ET-1 y activan diversas metaloproteasas. Por otra parte. En el estudio RITZ-1. realizado en 419 pacientes con IC sistólica (NYHA II-III) tratados con enalapril (510 mg/día). Todos estos resultados indican que los antagonistas de la endotelina no se considerarán de interés en el tratamiento de la IC. activan el SRAA. el darusentán no modificaba el remodelado cardiaco ni mejoraba los síntomas clínicos o la evolución de pacientes con IC crónica tratados con IECA. muy difícil de ser revertido por cualquier fármaco. Por tanto.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 253 art Failure y REACH. Por otra parte. tiazidas y diuréticos de asa producen hiponatremia. Por último. dosis bajas del fármaco elevaban de forma no significativa el índice cardiaco. estos fármacos producen. Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute Heart Failure Studies) no han podido demostrar que estos fármacos produjeran beneficio en la morbilidad y mortalidad en pacientes con IC sistólica. a pesar de que aumentan el volumen minuto cardiaco. con frecuencia. es decir. El incremento de los niveles de ET1 ejerce un efecto protector frente a la apoptosis inducida por la estimulación simpática y aumenta la liberación de prostaciclina (que presenta propiedades vasodilatadoras. en el estudio ENCORE. produciendo retención hidrosalina (35). Además. la administración temprana de antagonistas de los receptores ETA o de antagonistas no selectivos podría producir la expansión del área de infarto. beta-bloqueantes y antagonistas de la aldosterona. realizados con darusentán. En el estudio HEAT. Research on Endothelin Antagonists in Chronic Heart Failure) y enrasentán (ENCORE. reduciendo la acumulación de colágeno en la escara necrótica. antiagregantes y antiproliferativas). el enrasentán aumentaba la incidencia de reacciones adversas frente al grupo placebo (21 frente a 8 %). en un modelo canino de disfunción ventricular. que se manifiesta por aumento de peso y signos de congestión pulmonar (disnea) y sistémica (edemas periféricos. hipopotasemia e hipomagnesemia. La hiponatremia es un factor de riesgo en pa- . Enrasentan Clinical Outcomes Randomized) y tezosentán en pacientes con IC aguda (RITZ 1-4.© EdikaMed S. triplicaba las hospitalizaciones y tendía a incrementar la mortalidad (30). • www. En ratas con IM se ha demostrado que los niveles cardiacos de ET-1 se activan antes que el SRAA en el periodo de transición hacia la IC. el estudio REACH-1 fue suspendido de forma prematura por aumentar las concentraciones de transaminasas en el 15.6 % de los pacientes tratados con bosentán (30) y los estudios VERITAS 1 y 2.L. tezosentán aumentaba la incidencia de hipotensión.

En estudios experimentales. Sin embargo. la administración de antagonistas de los receptores V2 produce un efecto acuarético y disminuye la osmolaridad plasmática sin estimular el SRAA (46. Los receptores V2 se localizan en el túbulo renal distal. lo que incrementaría el estrés parietal y facilitaría el remodelado y la progresión de la IC. La vasopresina actúa sobre dos tipos de receptores (fig. hipotensión. Los receptores V1A se localizan en el músculo liso vascular. ya que la estimulación de los receptores V1A aumenta la poscarga y estimula la hipertrofia cardiaca. la mayor volemia facilitaría la aparición de hiponatremia. noradrenalina) y participa en el control de la osmolaridad plasmática y la natremia (41. 42). lo que se traduce en hipertrofia cardiaca. sintomática o no sintomática. Por otra parte.edikamed. 39).1 frente a 1. el desarrollo clínico de antagonistas de los receptores V1A se ha visto frenado al comprobarse que en pacientes con IC se comportan . 1. la administración de antagonistas de los receptores V1A produce una mejora hemodinámica (45).L. de tal forma que la disfunción renal que presenta el paciente con IC avanzada obliga a prescribir un tratamiento diurético más agresivo. En un análisis retrospectivo de 6. donde su estimulación produce vasoconstricción sistémica y coronaria. La vasopresina es un nonapéptido sintetizado en el hipotálamo y almacenado en la hipófisis posterior. minución de la supervivencia del paciente (43. lo que los convierte. en pacientes con IC aumenta la liberación de vasopresina en respuesta a una sobrecarga osmótica. y en el miocardio. los tratados con tiazidas o diuréticos de asa presentaban una mayor mortalidad que los que no los recibían (3. 47). que produce activación neurohumoral y empeora el pronóstico en los pacientes con IC. tabaquismo Sympathetic tone Hipotálamo Vasopresina Receptores V1A Receptores V1B Receptores V2 Vasos. prolonga las hospitalizaciones y es un factor pronóstico de mortalidad en pacientes hospitalizados (37).com 254 INSUFICIENCIA CARDIACA cientes con IC. que se libera en respuesta a diversos estímulos (p. donde su estimulación aumenta la concentración de calcio intracelular y estimula la síntesis de proteínas. Además. Por otro lado.© EdikaMed S. la hipopotasemia y la magnesemia que producen podrían aumentar la incidencia de arritmias ventriculares graves y la mortalidad del paciente (38. en la causa del efecto antidiurético de la vasopresina. noradrenalina y vasopresina.797 pacientes con una FE < 36 % del estudio SOLVD (Studies on Left Ventricular Dysfunction). 44). que aumenta cuando se combinan con un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II). 1). mientras que la estimulación de los receptores V2 aumenta la volemia y la precarga.. • www.7 muertes arritmogénicas por 100 pacientes/año) (40). que se asocia a un aumento en las concentraciones plasmáticas de AII. plaquetas Túbulo colector Hipófisis Vasoconstricción Hipertrofia Agregación plaquetaria ACTH Antidiuresis Fig. donde inducen la expresión de acuaporinas (tipo 2) en la superficie luminal de las células del túbulo colector. y se asocian a una dis- Angiotensina II Osmolaridad Hipotensión Dolor. podría argumentarse que este hallazgo es debido a que la utilización de diuréticos es un marcador de la gravedad de la IC. AII. aumentando la reabsorción acuosa y produciendo hiponatremia por dilución. Las concentraciones plasmáticas de vasopresina se elevan en pacientes con IC. por lo tanto. V1 (subtipos V1A y V1B) y V2 (9). Sin embargo. ej. aumento de la osmolaridad plasmática. Mecanismo de acción de la vasopresina. La elevación de los niveles de vasopresina podría contribuir a la fisiopatología de la IC.

a diferencia de los diuréticos de asa. conivaptán no era superior a placebo para prolongar la tolerancia al ejercicio o mejorar los síntomas del paciente (52).edikamed. el conivaptán (20-40 mg/día). un antagonista de receptores V1A y V2. aunque durante el tratamiento aparecen mareos. se ha propuesto que los antagonistas de los receptores V2 podrían reducir la volemia y la precarga de una forma más segura y eficaz que los diuréticos tiazídicos o de asa en pacientes con IC. El tolvaptán. En otro estudio realizado en pacientes con IC. FE ≤ 40 %): el Heart Pressure Assessment Study with Tolvaptan to Treat Congestive Heart Failure y el EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan). Sin embargo. pero no modificaba la presión arterial. se desconocen sus efectos sobre la activación neurohumoral o la morbimortalidad en pacientes con IC. reducía el peso corporal y los edemas. dado el reducido número de pacientes estudiados y el corto seguimiento.L.© EdikaMed S. También se desconoce su utilidad en niños. a la vez que incrementaba la natremia en pacientes con IC e hiponatremia hipervolémica (50). la administración de tolvaptán (30 mg/día durante 7 días). distensión yugular). se ha estudiado en ensayos clínicos realizados en pacientes con IC estable o descompensada. Sin embargo. no se está obteniendo el beneficio demostrado en los ensayos clínicos controlados. este último compara tolvaptán y placebo en 2. disminuyendo la osmolaridad urinaria. reducía las presiones capilar pulmonar y auricular derecha. En la actualidad. En el estudio ADVANCE (A Dose Evaluation of a Vasopressin Antagonist in CHF Undergoing Exercise). hipotensión. Los viejos fármacos IECA y beta-bloqueantes A pesar de que son fármacos de primera elección en el tratamiento de la IC. En el estudio VICTOR (Vasopressin Inhibition in CHF by Tolvaptan Oral Regimen). En el estudio ACTIV-CHF (The Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin 2 Antagonist in Congestive Heart Failure). El conivaptán es bien tolerado. estreñimiento y sed. la velocidad de filtración glomerular.252 pacientes . aumentaba la diuresis y normalizaba la natremia (49). realizado en 83 pacientes en clase funcional II-III. el estudio PREAMI (Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction) demostró en 1. aumentaba el flujo sanguíneo renal. edemas e hiponatremia. el conivaptán (4080 mg/día) era más efectivo que el placebo para aumentar de forma dosis-dependiente la natremia (53). • www. dos estudios analizan la seguridad y eficacia de tolvaptán en pacientes con IC (NYHA III-IV. Recientemente. Recientemente. hiponatremia y disminución de la función renal). asociada o no a furosemida (80 mg/día). Además. se prescriben poco (menos del 70 % de los pacientes) y en dosis inferiores a las utilizadas en los ensayos clínicos. la diuresis y el aclaramiento de agua libre. mujeres. realizado en 319 pacientes hospitalizados por IC (FE < 40 %) y que presentaban signos de congestión a pesar del tratamiento estándar. es decir.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 255 como agonistas parciales (42). efectos que se mantenían durante la hospitalización (48). tolvaptán (3090 mg/día) producía una disminución dosisdependiente del peso corporal y normalizaba la natremia a las 24 horas de su administración.260 pacientes hospitalizados con signos de congestión sistémica (disnea. lo que indicaba que sus efectos hemodinámicos serían consecuencia de la reducción de la volemia secundaria al bloqueo de los receptores V2 (51). no se observaron diferencias con respecto al placebo en el empeoramiento de la IC o en la mortalidad (había una tendencia a una reducción de ésta en pacientes con marcada congestión. ancianos y pacientes con disfunción diastólica o que reciben antiinflamatorios no esteroideos. realizado en 343 pacientes en clase funcional II-IV. hiponatremia (115-130 mEq/l) y osmolaridad plasmática < 290 mOsm/kg. la frecuencia o el volumen minuto cardiacos. se ha demostrado que. un antagonista de receptores V2. Por todo ello.

Killip: clasificación de la insuficiencia cardiaca de Killip-Kimball. The Safety and Efficacy of Adjunct Carvedilol in Children with Moderate Heart Failure y Open Label Study to Evaluate the Safety of Twice Daily Oral Carvedilol. valsartán o candesartán con los de captopril y enalapril en pacientes con IC o disfunción ventricular izquierda pos-IM. E 17. p = 0. muerte súbita/parada cardiaca (19 %). Antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II Diversos estudios han comparado los efectos de losartán. El ELITE I (Evaluation of Losartan in the Elderly) comparaba los efectos de captopril y losartán en pacientes > 65 años. V: valsartán (2 veces al día). Las dosis indicadas son la dosis media en los pacientes del estudio. Cp 150 V 80 + Cp C: candesartán (una vez al día). E 17 CHARM-Al 2. L: losartán (1 vez al día). el losartán disminuía la mortalidad total (4. IM fatal o no (ND) Sin diferencias en mortalidad total o en morbimortalidad CHARM-Ad 2.035) y las hospi- Características y resultados de los estudios realizados con ARA II en pacientes con IC Clase funcional NYHA II-IV II/III 24/73 % FE 28 % Fármacos C 32.8 frente a 8.7 %. Cp 150. este beneficio era debido a una reducción del 46 % en el remodelado ventricular (20). ND: no diferencia significativa. En la actualidad se están analizando los efectos de carvedilol en niños menores de 17 años (NYHA II-IV.703 DVI post-IM 35 % Killip I/II 26/50 % V 160. Sin embargo.028 30 % C 32 ELITE-II OPTIMA AL 3. MT: mortalidad total. DVI: disfunción del ventrículo izquierdo. 8-Month Study of the Effect of Daily Carvedilol in Children with Congestive Heart Failure due to Systemic Ventricular Systolic Dysfunction. • www. CV: cardiovascular. disminuye morbimortalidad (17 %) Disminuye MCV u hospitalización por IC (23 %). Este último compara la tolerancia al tratamiento cuando TABLA 2.548 Val-HeFT 5. IM: infarto de miocardio. Placebo-Controlled. muerte súbita o paradas resucitadas Favorable a Cp: reducción de MT (13 %).L. en clase funcional II-IV (FE < 40%). FE ≤ 40%) en tres estudios: A Multicenter.edikamed. . con resultados muy dispares (tabla 2). dado el diseño del estudio. Cp 150 DVI post-IM < 35 % Killip I/II 32/57 % VALIANT 14. Cp 150 Resultados Disminuye MCV u hospitalización por IC (15 %).016 NYHA II-IV II/III 62/36 % NYHA II-IV II/III 48/48 % 27 % V 320. Estudio n se utiliza una nueva formulación de liberación controlada que permite administrar el fármaco 1 vez al día. IC: insuficiencia cardiaca. Cp 150 L 50. tratados con digoxina y diuréticos y que no habían recibido un IECA (54). NYHA: clasificación New York Heart Association.152 5. MCV (15 %) y hospitalización por IC (32 %) Sin diferencias en MT. Cp: captopril (3 veces al día). no se observaron cambios en la mortalidad.com 256 INSUFICIENCIA CARDIACA ≥ 65 años y FE > 40 % que el perindoprilo reducía (38 %) el objetivo compuesto de mortalidad. MCV (16 %) y hospitalización por IC (17 %) No hay diferencias en mortalidad. MCV (17 %).© EdikaMed S. hospitalización por IC y remodelado ventricular (definido por un aumento ≥ 8 % en el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo). E: enalapril. Aunque ambos fármacos producían cambios similares en la función renal (objetivo primario).477 NYHA II-IV II/III 52/43 % 31 % L 50. MCV: mortalidad cardiovascular.

clase funcional o antecedentes de cardiopatía isquémica (tabla 2). Unos estudios comparaban un ARA II con un IECA. De todo lo anterior se puede llegar a concluir que: a) los ARA II son fármacos de elección en pacientes que no toleran los IECA o que permanecen sintomáticos a pesar del trata- . si bien el tratado con valsartán presentaba una reducción (28.edikamed. Al analizar estos estudios. espironolactona (17 %) e hipolipemiantes (41 %) (CHARM-Añadido) (61). Por otro lado. no se observaron diferencias en la tolerancia al ejercicio (objetivo primario). los efectos del ARA II en pacientes que no toleraban el IECA y. En el estudio RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction trial). estos resultados no fueron confirmados en un estudio posterior (ELITE II) (55).L. la mortalidad total era similar en ambos grupos. mientras que en VALIANT y OPTIMAAL un 30 % estaba en Killip I y todos tenían un IM previo. en estos estudios losartán y valsartán producen una mejoría clínica y hemodinámica similar a la de los IECA. aunque la incidencia de reacciones adversas y los abandonos eran menores en el grupo tratado con ARA II. Tras 41 meses de seguimiento. definida como paro cardiaco.© EdikaMed S. captopril y su combinación. beta-bloqueantes (5 5%). que comparó los efectos de valsartán. actualmente. Algunos (RESOLVD) carecían del tamaño de muestra necesario para documentar diferencias entre grupos. sí reducía las hospitalizaciones por IC y la incidencia de diabetes de reciente comienzo.009) de la morbimortalidad. y c) con FE > 40 % no tra- tados con IECA (CHARM-Preservado) (63). El estudio Val-HeFT (Valsartan in Heart Failure Trial) comparó los efectos de valsartán frente a placebo (57). el ARA II se adicionaba a pacientes tratados con un IECA o con un IECA y un beta-bloqueante. Tras 3 años de seguimiento. el candesartán reducía la morbimortalidad cardiovascular y en el CHARM-Preservado. b) con FE < 40 % e intolerancia a los IECA (CHARMAlternativo) (62). aunque no modificaba la mortalidad. candesartán reducía significativamente la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por IC. se observan importantes diferencias en su diseño. El estudio HEAAL (Angiotensin II Antagonist Losartan) está comparando. otros.1 %. la dosificación de losartán 50 mg frente a 150 mg en pacientes con intolerancia a los IECA. Por último. pero sí una mayor tendencia a la aparición de episodios cardiovasculares (muerte y/o hospitalización por IC) en los pacientes tratados con candesartán. También había importantes diferencias en la reducción de la presión arterial producida (una reducción mantenida de 2 mmHg reduce en un 7 % la mortalidad por cardiopatía isquémica). Sin embargo.7 %) más que el captopril. El OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) no pudo demostrar diferencias entre losartán y captopril (58) tras 2. p = 0. pero es difícil saber en qué se basaba la elección.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 257 talizaciones por IC (22. se incluía a pacientes con distintos FE. solo o asociado a enalapril (56). manteniéndose este beneficio en pacientes tratados con IECA y beta-bloqueantes. Así pues. pero no superan la reducción de la morbimortalidad producida por éstos. en ocasiones. En los estudios CHARM-Añadido y Alternativo. hospitalización por IC y necesidad de administración intravenosa de inótropos y vasodilatadores. tampoco encontró diferencias en la mortalidad total entre los 3 grupos tras 2 años de seguimiento (59). en Val-HeFT y ELITE-II predominaban pacientes en clase II-III y un 60 % presentaba cardiopatía isquémica. Otros dos estudios evaluaron los ARA II en pacientes con disfunción ventricular post-IM. enalapril o la combinación de ambos.7 años de seguimiento y el VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction).2 frente a 29. El estudio CHARM (Candesartan Cilexitil in Heart Failure Reduction in Mortality and Morbidity) analizó los efectos de candesartán en 3 subestudios (60): a) pacientes con IC y FE < 40 % tratados con IECA. que comparaba los efectos de candesartán. se comparaban dosis de captopril y enalapril que en ensayos previos habían demostrado disminuir la morbimortalidad del paciente con IC con dosis de ARA II. que impiden la extrapolación de los resultados de un determinado estudio a la población general o a los restantes ARA II. • www.8 frente a 32.

beta-bloqueantes y espironolactona/eplerenona o en pacientes con disfunción ventricular asintomática. el principal mineralocorticoide endógeno. En el estudio EPHESUS. Pharmacological Intervention in the Elderly) con IC diastólica.L. Antes. el estudio I-PRESERVE (Irbesartan in Heart Failure with Preserved Systolic Function) compara los efectos del irbesartán con el placebo en la morbimortalidad en 4. producen una mejoría sintomática y hemodinámica. El estudio Larger Dose of Spironolactone for the Treatment of Patients with Nonischemic Cardiomyopathy analiza la utilidad de la asociación de dosis altas de espironolactona combinadas con dosis bajas de un IECA para revertir el remodelado ventricular en pacientes con IC (NYHA II-III. obesidad. beta-bloqueantes y estatinas). enfermedad cerebrovascular. el efecto del fármaco fue coherente en todos los subgrupos (sexo. IECA. FE ≥ 50 %) en población general (Aldosterone Antagonism in Diastolic Heart Failure).com 258 INSUFICIENCIA CARDIACA miento estándar. En la actualidad. produciendo disfunción endotelial. y reducen la mortalidad total y la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con IC grave (clase funcional III-IV) (estudio RALES. en monoterapia o combinados. está implicada en el desarrollo de la IC. y que estos efectos son independientes de la AII (65-68). la seguridad y eficacia de los ARA II en pacientes con IC sintomática tratados con IECA. Espironolactona y eplerenona. muerte súbita y hospitalizaciones por IC. hipertrofia ventricular o IC NYHA II-III (KYOTO HEART. ictus u hospitalización por IC) en pacientes de alto riesgo. fibrosis e inflamación cardiovascular. el candesartán disminuye la morbilidad. Otros 3 estudios analizan sus efectos en pacientes con IC diastólica (NYHA II-III. así como en pacientes tratados con fármacos recomendados en el tratamiento de la IC y en la prevención secundaria del IM (ácido acetilsalicílico. tabaquismo. Otros dos estudios japoneses analizan si la adición de valsartán al tratamiento estándar: a) reduce la morbimortalidad en pacientes hipertensos con factores de riesgo como diabetes.edikamed. diabetes y fracción de eyección basal). IM. Randomized Aldactone Evaluation Study) (69) y pacientes con disfunción ventricular sistólica (FE ≤ 40 %) posIM (EPHESUS-Eplerenone Neurohormonal Efficacy and Survival Study) (70). y no se dispone de estudios comparativos entre los distintos ARA II. hiperlipidemia.© EdikaMed S. pero se desconoce el efecto de los restantes ARA II (64). se creía que era la última hormona efectora del SRAA y que actuaba en el tejido epitelial del riñón y del colon para controlar el metabolismo hidroelectrolítico. la eplerenona reducía significativamente la incidencia de muerte/hospitalización cardiovascular. edad. Estos cambios se asociaban a una disminución de la fibrosis intersticial. En la actualidad varios estudios analizan los efectos de espironolactona en pacientes con IC. • www. en los últimos años. cardiopatía isquémica. También se ignoran los efectos de otros ARA II en pacientes con IC. El The Effect of Eplerenone versus Placebo on Cardiovascular Mortality and Antagonistas de la aldosterona La aldosterona. se ha demostrado que puede tener efectos deletéreos en el sistema cardiovascular. FE < 35 %) y cardiopatía no isquémica. de la hipertrofia cardiaca y de la expresión de las metaloproteinasas 2 y 9. para reducir la incidencia de episodios cardiovasculares (muerte cardiovascular. . El estudio ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) compara la efectividad de ramipril y telmisartán.500 pacientes mayores de 60 años y con una FE ≥ 45 %. Add-on Effects of Valsartan on Morbi-Mortality in High Risk Hypertension). Otros 3 estudios analizan los efectos de la eplerenona. dos antagonistas de los receptores de la aldosterona. y b) mejora el pronóstico de los pacientes hipertensos con patología cardiovascular (estudio JIKEI HEART: A Morbi-Mortality and Remodeling Study with Valsartan). en mujeres (Novel Treatment for Diastolic Heart Failure in Women-Espironolactona) y en ancianos (PIE II. hipertrofia. Sin embargo. b) hasta la fecha sólo el candesartán ha demostrado reducir la morbimortalidad en pacientes con IC sistólica tratados con IECA y beta-bloqueantes. y c) en pacientes con disfunción diastólica.

El resultado es que el efecto inotrópico de levosimendán no modifica la relajación ventricular (74). Este aumento de la [Ca]i amplía la contractilidad. a su vez. El papel de los antagonistas de la aldosterona en pacientes con IC y función sistólica preservada (FE > 40 %) se analiza en los estudios Aldosterone Antagonism in Diastolic Heart Failure y TOPCAT (Trial of Aldosterone Antagonist Therapy in Adults with Preserved Ejection Fraction Congestive Heart Failure) que incluyen a 4. ya que. fosforila-activa los canales de calcio (Ca) tipo L incrementando la entrada de Ca a su través y la concentración intracelular de Ca ([Ca]i). A continuación se comentan los resultados obtenidos recientemente con levosimendán y enoximona. a la vez que retrasa su disociación (71-73). El levosimendán se une al dominio N-terminal de la troponina C. en las CMLV activa los canales de K sensibles a ATP (KATP). El aumento en las concentraciones cardiacas de AMPc activa la proteincinasa A y ésta. que es el punto donde se fija el Ca para producir la respuesta contráctil. el resultado de ambos efectos es una disminución de la [Ca]i.© EdikaMed S. Esta unión es Ca-dependiente. que se traduce en una vasodilatación arteriovenosa sistémica. 76). INÓTROPOS POSITIVOS Estos fármacos han sido ampliamente utilizados en el tratamiento de la IC. En pacientes hospitalizados con IC aguda o crónica descompensada (NYHA III-IV). El Eplerenone on Cardiac Remodeling in Patients with Left Ventricular Systolic Dysfunction and Mild to Moderate Heart Failure analiza los efectos de eplerenona en el remodelado ventricular en pacientes con IC sistólica (NYHA II-III. hiperpolarizando el potencial de membrana celular (75. todos aumentan la morbimortalidad del paciente. pulmonar y coronaria. levosimendán aumenta la contractilidad. el levosimendán inhibe la PDE3 (73). de tal forma que la afinidad del levosimendán por la TnC aumenta cuando lo hace la [Ca]i (durante la sístole). Ello se ha atribuido a su capacidad para aumentar las concentraciones intracelulares de adenosín monofosfato cíclico (AMPc). aumentando la mortalidad del paciente. • www. la frecuencia cardiaca y las demandas miocárdicas de O2 (MVO2) y facilita los procesos de necrosis y apoptosis cardiaca.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 259 Heart Failure Hospitalization in Subjects with NYHA class II Chronic Systolic Heart Failure analiza los efectos del fármaco en la morbimortalidad en más de 2. El fármaco más representativo es el levosimendán. Sin embargo y con excepción de la digoxina. disminuyendo la precarga/poscarga (9). a la vez que acelera la progresión de la IC.500 pacientes.500 pacientes que reciben el tratamiento estándar. disminuye la probabilidad de apertura de los canales de entrada de Ca tipo L y aumenta la salida de Ca mediante el intercambiador Na-Ca. mento de la contractilidad cardiaca que producen no se asocia a un incremento de la [Ca]i o de las MVO2 (71). mejora Fármacos que aumentan la sensibilidad al Ca++ de las proteínas contráctiles Representan un nuevo concepto en el tratamiento de la IC aguda.edikamed.L. a diferencia de lo que sucedía con los agonistas beta-adrenérgicos o los inhibidores de la PDE3. Además. FE ≤ 35%) y el PREDICT (Eplerenone in Reversing Endothelial and Diastolic Dysfunction and Improving Collagen Turnover in Diastolic Heart Failure) en pacientes con IC diastólica y FE ≥ 45 %. ya sea por incrementar la actividad de la adenililciclasa (agonistas beta-adrenérgicos) o por inhibir su degradación (inhibidores de la PDE3) (9). estabiliza la conformación del complejo Ca-Tn y acelera la formación de enlaces cruzados entre actina-miosina. Como consecuencia. que difícilmente se alcanzan en la clínica. pero desaparece durante la diástole. Esto se traduce en un aumento en la incidencia de episodios isquémicos y arritmias cardiacas. el au- . el volumen latido y el volumen minuto cardiacos. En dosis altas.

El estudio LIDO (Levosimendan Infusion vs Dobutamine in Severe Low Output Heart Failure) comparó la administración intravenosa durante 24 horas de levosimendán y dobutamina en 203 pacientes con IC descompensada.015) (81).029). de la aurícula derecha y arterial y disminuye la estancia hospitalaria y los reingresos hospitalarios (73).043). Además. El estudio REVIVEII (n = 600). p = 0. concentraciones plasmáticas de creatinina) fue similar en ambos grupos. se suspendió cuando todavía no se había incluido al 50 % de los pacientes al observarse una reducción de la mortalidad en el grupo tratado con levosimendán con respecto a los otros dos grupos (15. observó que al cabo de 5 días un 33 % de los pacientes tratados con levosimendán mejoraba más y un 30 % empeoraba menos que en el grupo placebo (p = 0.4 frente a 19. Sin embargo. la incidencia de reacciones adversas (hipotensión. dobutamina y placebo en pacientes en clase funcional IV hospitalizados por IC descompensada. El estudio RUSSLAN (Randomized Study and Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure After an Acute Myocardial Infarct) comparó en 502 pacientes con IC pos-IM los efectos de diversas dosis de levosimendán frente a placebo (78). El estudio SURVIVE-W incluyó a 1.6 %). reduce las presiones capilar pulmonar. a diferencia de la dobutamina. REVIVE I y II (Randomized Evaluation of Intravenous Levosimendan) y SURVIVE-W (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support) (7982). Al cabo de 180 días. taquiarritmias. pero reducía significativamente en las primeras 24 horas el riesgo combinado de muerte o empeoramiento de la IC (4. En este grupo de alto riesgo no se observaron diferencias en la mortalidad entre dobutamina y levosimendán al cabo de 31 días (objetivo secundario) o 180 días (objetivo primario: 28 frente a 25 %) (82). pero no modifica la supervivencia con respecto a la dobutamina. Ya se dispone de datos preliminares de los estudios CASINO (Calcium Sensititzer or Inotrope or None in Low Output Heart Failure Study). Además. los pacientes tratados presentaban una reducción de un día de estancia en la unidad de cuidados intensivos (80). El objetivo primario (aumento del volumen minuto ≥ 30 % y reducción de la PCP ≥ 25 %). la disnea y las hospitalizaciones.6 %). Todos estos estudios indican que en pacientes con IC descompensada.027) (77). el aumento de la contractilidad ventricular producido por el levosimendán persiste en pacientes tratados con bloqueantes beta-adrenérgicos (9. se alcanzó en el 28 y el 15 % de los pacientes tratados con levosimendan y dobutamina.L.1 frente a 11.327 pacientes con IC descompensada y FE < 30 % que precisaban tratamiento con dobutamina tras el fracaso del tratamiento con vasodilatadores o diuréticos. el grupo tratado con levosimendán presentaba menor mortalidad (38 frente a 27 %. observó un discreto beneficio del levosimendán frente a placebo (p = 0. pero se observaba una mayor incidencia de fibrilación auricular. la mortalidad al cabo de 90 días era similar en ambos grupos (15. Levosimendán no modificaba el número de pacientes que desarrollaban hipotensión arterial o isquemia. a la vez que aumentaba el número de días fuera del hospital tras 6 meses de seguimiento (133 frente a 157 días. respectivamente. el levosimendán produce una mejoría sintomática a corto plazo.8 %) y la mortalidad total al cabo de 14 días (11. que utilizó como objetivo primario el estado del paciente (mejoría: reportada por el paciente.0 frente a 8. Aunque estaba diseñado a 6 meses. El estudio CASINO comparó los efectos de levosimendán. 24. arritmias ventriculares y de hipotensión en el grupo de levosimendán. • www. pero no al cabo de 180 días (23 frente a 31 %).3. añaden un riesgo . 73.5 y 39. respectivamente. 77).© EdikaMed S.6 %. además. También disminuían las concentraciones de BNP. el objetivo primario era determinar muerte y rehospitalización por empeoramiento de la IC (79).com 260 INSUFICIENCIA CARDIACA la disnea y la fatiga. 73) y. empeoramiento: muerte o necesidad de tratamiento intravenoso durante los 5 días que duraba el estudio). También disminuye las concentraciones plasmáticas de endotelina-1 en los pulmones (9. El estudio REVIVE-I (n = 100). p = 0.edikamed. que utilizó un diseño similar.04 levosimendán frente a placebo). p = 0.

quimiocinas (RANTES. proteína quimiotáctica de monocitos-[MCP-1]) y citotoxinas (TNF-α). los pacientes con FE < 20 % presentaban un mayor aumento de la toleracia al ejercicio. TERAPIA INMUNOMODULADORA La inflamación es una respuesta biológica a la lesión tisular y el principal mecanismo que el organismo utiliza para adaptar y reparar sus tejidos. una familia de proteínas que incluye interleucinas (IL). el grupo tratado con enoximona presentaba menor mortalidad total (5. la posibilidad de aparición de efectos proarrítmicos. pero presenta problemas de biodisponibilidad. p < 0. dos estudios analizan los efectos de levosimendán durante la cirugía cardiaca (Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Levosimendan during Cardiac Surgery) y en pacientes con shock cardiogénico y séptico (LICI. Los estudios ESSENTIAL I y II (n = 1.5 frente a 17.854) no demostraron que enoximona (25 mg/8 horas) redujera el tiempo hasta la primera hospitalización. El estudio REMOTE (n = 201) demostró que a los 30 días más pacientes tratados con enoximona permanecían vivos y sin inótropos positivos tras el destete que en el grupo placebo (61 frente a 51 %.4 %). La respuesta inflamatoria está mediada por citocinas. además. El Enoximone Clinical Trials Program constaba de 4 estudios controlados frente a placebo en pacientes en clase funcional III-IV y FE ≤ 30 % (83): a) ESSENTIAL I y II (The Studies of Oral Enoximone Therapy in Advanced Heart Failure) analizaban los efectos del fármaco sobre la mortalidad total y las hospitalizaciones cardiovasculares. hospitalizaciones cardiovasculares. la tolerancia al ejercico y la calidad de vida en pacientes con IC grave tratados con beta-bloqueantes. en el estudio ESSENTIAL (n = 1. la tolerancia al ejercicio o la mortalidad total frente a placebo (20. Un nuevo grupo de fármacos son los que activan la adenosín trifosfatasa (ATPasa) de la miosina. que aumentan la máxima fuerza contráctil desarrollada y prolongan la duración de la sístole. factores de estimulación de colonias (CSF). Otros fármacos El EMD-57033 es un sensibilizador de las proteínas contráctiles que también inhibe la PDE3. En la actualidad. En los últimos años se ha reconocido que en la . interferones. 83). Inhibidores de la fosfodiesterasa 3: enoximona Algunos estudios de fase 2 sugerían que la administración oral de enoximona. sin alterar la velocidad de relajación.854).© EdikaMed S. podía mejorar la hemodinámica y la tolerancia al ejercicio en algunos pacientes con IC avanzada y desempeñar un papel como puente en los pacientes en lista de espera para un trasplante cardiaco.v. en la segunda mitad de los 16 meses de seguimiento. la administración de enoximona podía mejorar la tolerancia tras iniciar el tratamiento con metoprolol. un inhibidor de la PDE3 con propiedades inotrópicas y vasodilatadoras arteriovenosas.5 frente a 8. Sorprendentemente.edikamed. que los resultados de estos estudios no confirman las esperanzas depositadas en la enoximona como alternativa en el tratamiento de la IC aguda.5 %) y menor mortalidad y hospitalizaciones (12.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 261 previamente no descrito. y c) el EMPOWER (Enoximone Plus Extended-Release Metoprolol Succinate in Subjects with Advanced Chronic Heart Failure) estudió. Es decir.04) (83). mejora de la tolerancia al ejercicio y clínica) (84). Sin embargo. Efficacy of Levosimendan in the Critically Ill Patients With Unstable Hemodynamics).. si en pacientes que toleran mal los beta-bloqueantes. • www.L. la enoximona no modificaba los objetivos primarios (mortalidad total. b) el REMOTE (Oral Enoximone in Intravenous Inotrope-Dependent Subjects) analizaba el valor de enoximona oral en el destete de pacientes con IC muy avanzada de la administración de inótropos por vía i.

edikamed. que participa en procesos de fibrosis y apoptosis. factor de crecimiento transformante beta [TGFß]. que facilitan la progresión de la IC (88). lo que indica que en la IC existe un desequilibrio a favor de un estado proinflamatorio y trófico. receptor de TNF-α soluble [sTNFR]) podría tener un importante papel en la génesis y/o progresión de la IC (85). Diversos hallazgos indican que el desequilibrio entre citocinas proinflamatorias (TNF-α. El etanercept es una proteína de fusión formada por dos moléculas de ligandos solubles para los sTNF-α-R2 fusionados a la fracción Fc de la IgG1 humana. cardiomiopatías). ligando Fas o FasL) y antiinflamatorias (IL-10. remodelado ventricular. Sin embargo. • www. IL1ß. dilatación e hipertrofia ventricular. En estudios a corto plazo realizados en pacientes con ICC avanzada (NYHA III-IV). quimiocinas. cardiotrofina-1. de tal forma que los niveles circulantes de citocinas tienen importancia pronóstica para el paciente (87). 6 y 8. Las concentraciones plasmáticas de TNF-α y la densidad de sus receptores solubles (sTNF-R1 y sTNF-R2) aumentan en pacientes con IC. Por otra parte. un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado del ratón que inhibe la actividad funcional del TNF-α. disfunción contráctil. 87). sino también la activación de diversas citocinas implicadas en procesos inflamatorios y cuya liberación acelera la evolución del cuadro. aumenta el catabolismo proteico y la producción de radicales libres y produce disfunción endotelial. así como en la acumulación linfocitaria presente en el miocardio. y participan en la génesis de la disfunción contráctil y del remodelado ventricular por sus propiedades proinflamatorias y tróficas (producen hipertrofia. la expresión de citocinas antiinflamatorias no se modifica o disminuye. ratones transgénicos que sobreexpresan el TNF-α en el corazón presentan una cardiomiopatía dilatada. tanto la activación del tono simpático como del SRAA induce la expresión y aumenta la actividad de las citocinas proinflamatorias (9).© EdikaMed S. que incluían a pacientes en clase funcional IIIV y una FE ≤ 30 % (RECOVER. Por el contrario. IM. — Existe una correlación entre el aumento de citocinas inflamatorias y la activación neurohumoral. antagonista del receptor de IL-1 o IL-1Ra. — Existe una correlación entre la expresión de diversas citocinas proinflamatorias y la clase funcional ventricular. El estudio ATTACH (The Anti-TNF-α Therapy Against Congestive Heart Failure) ha analizado los efectos de infliximab. los estudios de larga duración. la densidad de sTNF-R1 es un excelente marcador de la supervivencia en los pacientes con IC (91). — La administración exógena de citocinas o los modelos transgénicos que sobreexpresan citocinas en el miocardio reproducen muchas características del fenotipo del paciente con IC (edemas. 90). fibrosis y apoptosis cardiaca) (86. miocarditis) (89).L. RENAISSANCE. Deprime la contractilidad cardiaca.com 262 INSUFICIENCIA CARDIACA IC no sólo existe una marcada activación neurohumoral. De hecho: — Las concentraciones de citocinas proinflamatorias y de cimocinas aumentan en los pacientes con IC. De hecho. que se fija al TNF-α e inhibe de forma competitiva su unión a los receptores de membrana. particularmente en aquéllos en clase funcional IV o con caquexia. RENEWAL). 93). cardiomiopatía dilatada. De hecho. activación neurohormonal y apoptosis de los cardiomiocitos (89. etanercept mejoraba los síntomas y la calidad de vida y aumentaba la FE y la tolerancia al ejercicio. Inhibición farmacológica α del TNF-α El TNF-α es una citocina proinflamatoria que ha sido implicada en la génesis de diversas cardiopatías (IC congestiva [ICC]. en 150 pacientes en clase funcional III-IV y una . fueron suspendidos prematuramente al comprobarse que etanercept no modificaba el estado clínico o la mortalidad y las hospitalizaciones de los pacientes con IC (94). independientemente de su etiología. y la incidencia de reacciones adversas fue mínima (92.

a la vez que aumentaba el tiempo de ejercicio en los pacientes (99.043) (95). sino de otras citocinas (IL-1. la eliminación de éstos mediante inmunoadsorción durante 5 días producía un aumento de la FE (63 %). la pentoxifilina. • www. 97). Celacade TM Recientemente. mejoraba los síntomas. En primer lugar. FE < 40 %).L. Sin embargo. etanercept no modificaba los de IL-6 y MCP-1 en el miocardio (96). efectos atribuidos a su capacidad para reducir la expresión del receptor de superficie Fas/APO-1 implicado en la apoptosis cardiaca y que está aumentado en pacientes con ICC. En pacientes con cardiomiopatía dilatada idiopática (NYHA II-III. De hecho. Por otro lado. este efecto sería beneficioso para eliminar células T que han invadido la mucosa intestinal en pacientes con enfermedad de Crohn.edikamed. la FE y la tolerancia al ejercicio.5 ºC durante 3 minutos.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 263 FE ≤ 35 %. en otro estudio realizado en 47 pacientes en clase funcional II-IV y FE < 40 %. Infliximab no modificaba el estado clínico tras 14 semanas de tratamiento (objetivo primario). en los pacientes tratados con la dosis más alta (10 mg/kg) aumentaba el riesgo combinado de muerte total y hospitalización por IC (p = 0. Sin embargo. etanercept presenta actividad intrínseca y puede actuar como agonista. se ha demostrado que la administración intramuscular de 10 ml de sangre citratada expuesta ex vivo a un estrés oxidativo que incluye exposición a un agente oxidante (O3 en oxígeno médico) y a luz ultravioleta (253. IL-6) cuya actividad no se vería modificada por etanercept o infliximab. la progresión de la enfermedad no sea dependiente de la expresión de TNF-α. en modelos animales. disminuye la respuesta inflamatoria y la apoptosis y aumenta la expresión de citocinas proinflamatorias (104). sin embargo. Celacade disminuye la respuesta inflamatoria inducida por el lipopolisacárido y las lesiones inducidas tras isquemia-reperfu- . Sin embargo. en dosis en las que no modifica la presión arterial o la frecuencia cardiaca (400 mg/12 horas). Inmunoadsorción En pacientes en lista de espera para trasplante y valores elevados de anticuerpos antirreceptor beta-1-adrenérgico. Además. no se dispone de estudios que avalen la seguridad y la eficacia de esta técnica en pacientes con IC. lo que empeoraría la evolución de la IC (98). Son varias las razones que pueden explicar los pobres resultados obtenidos con tratamientos anti-TNF-α. ya que la apoptosis cardiaca aceleraría la evolución de la enfermedad (89. pero deletéreo en presencia de IC. se observaba un aumento en la FE y en las concentraciones plasmáticas de citocinas antiinflamatorias (IL-10 y los receptores solubles para IL-1 y TNF-α) y una disminución en los de ANP N-terminal (102). infliximab es directamente citotóxico e induce la apoptosis de las células que expresan TNF-α en su membrana.© EdikaMed S. mejoraba la clase funcional y reducía los volúmenes telediastólicos (103).7 nm) a 42. que sólo producen una inhibición selectiva del TNF-α y no alterarían el desequilibrio entre citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias. su administración en pacientes con cardiomiopatía reciente y FE < 40 % no producía cambios significativos con respecto al grupo placebo al cabo de 6 meses. El tratamiento (denominado Celacade™) se realiza inicialmente 2 días seguidos y se continúa con inyecciones mensuales al cabo de 2 meses (105). La pentoxifilina inhibe la producción del TNF-α y la apoptosis cardiaca. se desconocen sus efectos a largo plazo o en la mortalidad. Inmunoglobulina intravenosa En el estudio IMAC (Intervention in Myocarditis and Acute Cardiomyopathy). es posible que en pacientes con IC avanzada. 100). posiblemente porque en el grupo placebo la FE aumentaba del 23 al 43 % (101). tras 28 semanas. En modelos animales.

IL-6. INHIBIDORES DE LA HMG COENZIMA-A REDUCTASA Los inhibidores de la HMG coenzima-A reductasa (estatinas) reducen la síntesis hepática de colesterol y los valores plasmáticos de LDL-C y reducen la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con hiperlipidemia y cardiopatía isquémica (110). además.008) (106). fibrosis). antiproliferativas (inhiben la hipertrofia y la fibrosis cardiaca). Por lo tanto. betabloqueantes (carvedilol). sión. que incluye a 2. pero mejoraba la clase funcional y reducía significativamente la mortalidad (p = 0. Estas citocinas antiinflamatorias. disminuía los intervalos QTc y la dispersión del QT. la adminis- Otros fármacos Con frecuencia se olvida que los IECA. que pueden explicarse por la inhibición de la isoprenilación de diversas proteínas de la familia de las Rho guanosina trifosfatasas. de su capacidad para inhibir la activación de citocinas proinflamatorias. las estatinas exhiben otras propiedades independientes de sus acciones sobre las concentraciones de colesterol (acciones pleitrópicas). la reducción de la morbimortalidad producida por estos fármacos en pacientes con IC sería consecuencia.com 264 INSUFICIENCIA CARDIACA Macrófago Células T ↑ ↑ TGF-ß ↑ IL-10 Células T Células T ↑ ↑ TGF-ß ↑ IL-10 Células apoptóticas Células sometidas a estrés oxidativo Células Th1 ↓ ↓ TNF-α ↓ IL-6. 2). ARA II y antagonistas de la aldosterona inhiben la actividad y disminuyen los niveles plasmáticos de TNF-α. a su vez. Tras la administración intramuscular de la sangre. que explicaría la reducción de la mortalidad. En un estudio realizado en 75 pacientes con IC (NYHA III-IV). antiinflamatorias (reducen los niveles de citocinas proinflamatorias: IL-6. Otro tanto podría decirse de las estatinas (véase más adelante). Entre éstas se incluyen su capacidad para revertir la disfunción endotelial. Mecanismo de acción del CelacadeTM.02) y las hospitalizaciones (p = 0. 2. TNF-α). tración de Celacade™ durante 6 meses no modificaba la tolerancia al ejercicio o la FE. IL-6 y moléculas de adhesión en pacientes con IC (intercelular [ICAM]. inhibir la activación neurohumoral (inhiben las acciones de la AII y la activación simpática) y sus acciones antioxidantes. Se ha propuesto que las células sanguíneas expuestas al estrés oxidativo sufren un proceso de apoptosis durante el cual aumenta la expresión en su superficie celular de fosfatidilserina. En un modelo murino de IM y en conejos con cardiomiopatía hipertrófica e hipercolesterolemia. células dendríticas) aumentando la producción de IL-10 y TGF-ß (fig.edikamed. antitrombogénicas. Es interesante que Celacade™. cardioprotectoras (reducen el remodelado ventricular) y antiarrítmicas (110-112). aumentan la FE y reducen las dimensiones y el volumen telediastólico . vascular [VCAM]) (107109). • www. entre otras cosas. IL-1ß ↓ IFN-γ Fig. inducen la diferenciación de algunas células T inmaduras en células T reguladoras. las estatinas inhiben el remodelado (hipertrofia. la fosfatidilserina interactúa con receptores específicos localizados en las células presentadoras de antígenos (macrófagos.L.© EdikaMed S. se analiza la seguridad y eficacia de Celacade™ en el estudio ACCLAIM (Advanced Chronic Heart Failure Clinical Assessment of Immune Modulation Therapy). lo que sugiere un posible efecto en el remodelado eléctrico cardiaco. Sin embargo. disminuyendo la producción de citocinas proinflamatorias (TNF-α.016 pacientes con IC sistólica en clase funcional II-IV y FE < 30 %. En la actualidad. IFN-γ e IL-1α).

las estatinas reducen los valores de ubiquinona. las lipoproteínas actúan como barredores de lipopolisacáridos bacterianos. OPTIMAAL y ValHeFT. pudiendo prevenir la liberación de citocinas.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 265 ventricular. p < 0. hasta fechas recientes desconocíamos su utilidad en los pacientes con IC.1 frente a 11. Dado que la cardiopatía isquémica representa la causa más frecuente de IC. realizado en 706 pacientes con FE del 25-40 %. En otro subanálisis del studio PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation). En primer lugar.04). la administración de estatinas se asociaba a una reducción significativa de la mortalidad y en la necesidad de trasplante en pacientes con IC isquémica o no isquémica (91 frente a 72 % y 81 frente a 63 %.01). posiblemente por reducir la progresión o la rotura de la placa ateromatosa. el desarrollo de remodelado ventricular y la progresión de la IC. En un estudio japonés realizado en 486 pacientes normocolesterolémicos con IM. en otro estudio reali- . ya que en los estudios de prevención secundaria. sin embargo. p = 0. reducen la actividad de las MMP-2 y MMP-13 y la expresión del colágeno tipo I en el miocardio no infartado y aumentan la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial (NOS3). Igualmente. por lo que su inhibición podría resultar deletérea. Por otra parte. las estatinas reducían significativamente la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por IC e IM no fatal (126). la disminución de las concentraciones plasmáticas de colesterol se asocia a un aumento de la mortalidad en pacientes con IC avanzada (118). Todos estos efectos se suprimen con ácido mevalónico. se comprobaba un menor riesgo de IC (p = 0. IM e ictus (13.© EdikaMed S.8 %) (127). IM no fatal. respectivamente) (125). ya que la incidenia de IM e ictus no se modificaba de forma significativa. y en un 20 % en los que presentaban una FE > 40 % (120). Sin embargo. en particular. un análisis post-hoc del estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) demostró en pacientes hipercolesterolémicos y con cardiopatía isquémica que la simvastatina reducía la mortalidad (20 %) en aquellos que desarrollaron IC durante el seguimiento (119). Además. Por otra. En primer lugar. En un subanálisis del estudio CARE (Cholesterol and Recurrent Events).L. • www. Finalmente.edikamed. En otro estudio retrospectivo realizado en 551 pacientes con disfunción ventricular sistólica (FE < 40 %) en espera de trasplante cardiaco.4 %. También inhiben la hipertrofia cardiaca inducida por noradrenalina o AII (115-117). diabetes y tabaquismo. Los pacientes que recibían estatinas eran mayores y presentaban una mayor incidencia de hipertensión arterial. indicaban que las estatinas reducían la mortalidad en más de un 25 % (121-123). existía un cierto escepticismo sobre su utilidad por varios motivos.001. el tratamiento durante 7 años con estatinas reducía la incidencia de muerte. IC e ictus (6. que actúa como coenzima (coenzima Q10) en la fosforilación oxidativa mitocondrial y es un potente antioxidante. particularmente en pacientes con IC e infecciones y sepsis asociadas. los estudios ELITE II. lo que sugiere que están mediados por la inhibición de la Rho cinasa. el tratamiento con estatinas se asociaba a una reducción en el riesgo de muerte (48 %) en pacientes con IC grave de origen isquémico o no isquémico (124).6 frente a 21. Sin embargo. el beneficio era debido a una reducción de la mortalidad total. esta reducción podría reflejar una peor situación clínica relacionada con la caquexia de la enfermedad terminal. En particular. la mortalidad asociada a IC y la incidencia de arritmias (113-114). las estatinas podrían ejercer un efecto beneficioso en este subgrupo de pacientes. la presencia de IC era motivo de exclusión. la pravastatina también reducía los episodios coronarios mayores en un 25 %. el tratamiento con estatinas reducía al cabo de 2 años de seguimiento el objetivo primario compuesto de muerte cardiovascular. diversos resultados obtenidos sugieren que las estatinas podrían reducir la morbimortalidad en pacientes con IC. isquemia sintomática recurrente. Además. En otro estudio de población realizado en pacientes mayores de 66 años seleccionados 3 meses después de su hospitalización por IC de reciente diagnóstico.

136138) y aumenta la incidencia de IC de reciente comienzo en el anciano (139). realizado en 14. Todos estos estudios indican que las estatinas podrían ser un tratamiento adjunto al estándar en los pacientes con IC. seguidos durante 31 meses. la frecuencia y el trabajo cardiacos (133-135). En este estudio.600 pacientes. CONTROL DE LA ANEMIA EN PACIENTES CON IC La anemia (hemoglobina < 12-13 g/dl) es frecuente en los pacientes con IC (10-15 %) como consecuencia de la insuficiencia renal. velocidad de filtración glomerular e índice de masa corporal y un peor pronóstico (133. Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure). La anemia compromete la capacidad transportadora de O2. a la vez que disminuían los valores plasmáticos de TNF-α. En un análisis de 26 estudios. el estudio GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico-Heart Failure) compara los efectos de rosuvastatina y ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en más de 10. en pacientes con IC la anemia se asocia a más síntomas. se demostraba que la prevalencia de anemia aumentaba según empeoraba la clase funcional. la producción de citocinas. IM e ictus no fatal. a fin de conocer la seguridad y eficacia de las estatinas para reducir la morbimortalidad en pacientes con IC.410 pacientes sin patología cardiovascular previa. produce hipertrofia cardiaca e induce la apoptosis de los cardiomiocitos. la pérdida de sangre. Finalmente. las estatinas reducían la mortalidad en pacientes con IC y función sistólica conservada (FE > 50 %) (128). En pacientes con cardiomiopatía dilatada.© EdikaMed S. es necesario rea- lizar estudios aleatorizados en amplios grupos de población y con un seguimiento prolongado. en un estudio realizado en 61.405 pacientes del National Heart Care Project demostró . la simvastatina reducía la clase funcional y aumentaba la tolerancia al ejercicio y la FE (41 frente a 31 %).000 pacientes con IC (clase funcional II-IV).L. la administración de estatinas se asociaba a una disminución de la mortalidad independiente de la causa de IC y de si la FE del paciente estaba deprimida o conservada. el déficit de hierro (disminuye su absorción intestinal y su liberación por los macrófagos). Por último. b) rosuvastatina en pacientes en clase funcional III-IV y FE < 30 % (Impact of Rosuvastatin on Endothelial Function and Inflammation in Patiens with Chronic Heart Failure).com 266 INSUFICIENCIA CARDIACA zado en 137 pacientes. acelerando la progresión de la IC. • www. y estos efectos eran independientes de los valores plasmáticos de colesterol (129). Sin embargo. 133). para recomendar su empleo en pacientes con IC. NYHA III-IV y FE ≤ 40 % o NYHA II y FE < 35 % (CORONA. la administración de estatinas disminuía la mortalidad a 1 (20 %) y 3 años (18 %).939 pacientes de 65 o más años diagnosticados en medio hospitalario de IC. la malnutrición y la sobrecarga hidrosalina (132. El objetivo primario incluye la mortalidad total y la mortalidad total u hospitalizaciones por causas cardiovasculares. IL-6 y BNP.edikamed. reduce el flujo sanguíneo renal y aumenta la retención hidrosalina. De hecho. la incidencia de episodios cardiovasculares a lo largo de 6. El análisis de 50. A largo plazo.8 %) (140). menor tolerancia al ejercicio. En la actualidad. el objetivo primario incluye muerte cardiovascular. En un estudio realizado en 524 pacientes del Maastricht Registry of Congestive Heart Failure.1 años era superior en los pacientes con anemia (41 frente a 3. independientemente de las concentraciones basales de colesterol (131). peor función hemodinámica. agrava la hipoxia cardiaca y periférica. En el estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities). el retorno venoso. que incluía a 203. varios estudios analizan los posibles mecanismos de acción y la eficacia de: a) atorvastatina en pacientes en clase II-IV y FE ≤ 35% (Statin Therapy in Heart Failure: Potential Mechanism of Action). así como en pacientes con diabetes o insuficiencia renal crónica (138). y c) rosuvastatina en 4.950 pacientes con IC isquémica. aunque no parecían producir un beneficio adicional en pacientes tratados con beta-bloqueantes (130).

La eritropoyetina es una glucoproteína de 165 aminoácidos sintetizada por el riñón que estimula la diferenciación terminal de los progenitores de la línea eritroide hasta formar eritrocitos maduros. los síntomas (disnea. En la actualidad. En pacientes con IC. la anemia agrava la IC y es un factor de riesgo independiente de mortalidad en pacientes con disfunción ventricular (138. el estudio TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) analiza si el control de la anemia (manteniendo niveles de hemoglobina de 13 g/dl) con darbepoetina α reduciría el objetivo compuesto de tiempo hasta un episodio fatal y episodios cardiovasculares no fatales (IM.73 m2) y anemia (148). inhibe la reducción de las concentraciones celulares de ATP. hospitalizaciones o en la incidencia de reacciones adversas con respecto a placebo. que guarda relación con el aumento del hematocrito. la eritropoyetina aumenta la proliferación de las células endoteliales y previene su apoptosis y la de los miocitos cardiacos. • www. mejora la clase funcional. y resistencia a la acción del fármaco. FE < 35 % y anemia (hemoglobina > 9 y < 12 g/dl) (Subcutaneous Darbepoetin Alfa in Subjects with Symptomatic Congestive Heart Failure and Anemia) (147). se sabe que existen receptores para la eritropoyetina en las células endoteliales y musculares lisas vasculares y cardiacas.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 267 que niveles bajos de hematocrito aumentaban significativamente la mortalidad y las hospitalizaciones (141). ictus e IC) en pacientes con diabetes tipo 2. sino también un factor de riesgo cardiovascular importante. el consumo máximo de O2 y la tolerancia al ejercicio. . Son necesarios nuevos estudios prospectivos para explorar el papel de la eritropoyetina en el tratamiento de la IC. Estos efectos parecen estar mediados por la vía fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K/Akt) (144). Por lo tanto. 143).© EdikaMed S. y que su estimulación produce efectos antiapoptóticos y antiproliferativos adicionales al aumento en el hematocrito y en los valores de hemoglobina. pero producía cambios en la tolerancia al ejercicio (objetivo primario). 146). IRC (2060 ml/min 1. Recientemente se ha comparado su eficacia frente a placebo en 41 pacientes con IC crónica. Por otro lado. y que cada aumento de 1 g/dl de hemoglobina disminuía la mortalidad (15 %) y el riesgo de hospitalización o muerte por IC (14.5 g/dl). Al final del tratamiento habían aumentado los niveles de hemoglobina (+ 1. el estudio HFNEF (Anemia in Heart Failure with a Normal Ejection Fraction) analiza si el tratamiento de la anemia (hemoglobina < 12 g/dl) con eritropoyetina en pacientes con IC y FE normal podría revertir el remodelado ventricular y me- jorar la tolerancia al ejercicio y el estado general del paciente. la anemia es un factor de riesgo que acelera la progresión de la IRC. Los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) presentan una mayor morbimortalidad cardiovascular (asociada a IC. clase funcional.edikamed. IM e ictus). La darbepoetina se administraba por vía subcutánea (0.7 µg/kg) cada 2 semanas durante 26 semanas y todos los pacientes recibían suplementos de hierro. fatiga) y la FE. razón por la que es necesario buscar alternativas terapéuticas para este subgrupo de pacientes. En la actualidad. Otros estudios que analizan este problema son el CHOIR (Correction of Hemoglobin Outcomes in Renal Insufficiency) y el CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epopoetin beta).L. peso corporal. durante el tratamiento puede aparecer hipertensión arterial.2 %) (142). Aunque la eritropoyetina parece ser un fármaco seguro. En modelos experimentales. cardiopatía isquémica. así como la función renal y reduce la hipertrofia cardiaca y las hospitalizaciones (145. La diabetes no sólo es la causa más frecuente de IRC. la administración de eritropoyetina humana recombinante (epoetina) aumenta las cifras de hemoglobina. reduce el tamaño del infarto y mejora la recuperación de la disfunción ventricular tras isquemiareperfusión (133). Darbepoetina α es un derivado glucosilado de la epoetina alfa que presenta una semivida prolongada (hasta 49 horas por vía subcutánea). En la actualidad. calidad de vida.

En la actualidad. y ventilación mecánica). p = 0. que comparó nevibolol (un beta-bloqueante que libera NO) con placebo en 2.2 l/min/m2 y presión arterial sistólica < 100 mmHg en presencia de vasopresores. NADPH oxidasas.v.050 pacientes afroamericanos con IC crónica que la combinación de hidralazina.000 los pacientes diagnosticados cada año en los Estados Unidos y Europa de shock cardiogénico.© EdikaMed S. en el tratamiento estándar reducía. hemoglobina oxidasa eritrocitaria) y se alteran la actividad y localización de las enzimas productoras de NO (NOS y XO). Estos beneficios han sido atribuidos a que los pacientes afroamericanos presentan una menor activación del SRAA (algo no demostrado de forma convincente) y una menor disponibilidad de NO (150).4 %. ya sea por aumentar la expresión de la NOS3 y/o disminuir la producción de radicales libres que degradan el NO (110). aumentaba la presión arterial media y el volumen urinario y reducía el tiempo que el paciente estaba sometido a ventilación mecánica (152). ej. un vasodilatador arterial.4 frente a 24. la mortalidad por cualquier causa (16. Esta reducción es inferior a las observadas con otros beta-bloqueantes.3 %. Por su parte. Recientemente.128 pacientes > 70 años con IC (FE > 35 %). xantino oxidasa-XO y enzimas mitocondriales cardiacas. lo que produce vasoconstricción y desacoplamiento mecanoenergético (149). el studio NORDIC (Improving Nitric Oxide-Derived Oxidants Using Rosiglitazone in Non-Diabetic Dilated Cardiomyopathy) analiza en 224 pacientes diabéticos (NYHA I-II) si rosiglitazona podría reducir el estrés oxidativo producido por el NO mediante procesos de nitración de tirosinas y mejorar la disfunción endotelial y la función ventricular. que reduciría la contractilidad cardiaca y produciría una potente respuesta vasodilatadora.039) (151). índice cardiaco < 2. este cuadro complica el 5-14 % de todos los IM y es la principal causa de muerte en pacientes hospitalizados por IM agudo.000-160. El estudio A-HeFT (African American Heart Failure Trial) demostró en 1. un vasodilatador venoso.15-1. signos de hipoperfusión priférica.edikamed. balón de contrapulsación. El estudio TRIUMPH (Tilarginine Acetate . Los resultados preliminares indican que la administración intravenosa de tilarginina era bien tolerada y parecía aumentar la supervivencia. tras 10 meses de tratamiento.L. ambos efectos podrían desempeñar un importante papel en la génesis del shock cardiogénico. el estudio SHOCK 2 (Should we Inhibit Nitric Oxide Synthase in Cardiogenic Shock) analiza la seguridad y eficacia (cambio de la presión arterial al cabo de 2 horas) de 4 dosis de L-NMMA (0.2 frente a 10. pero hay que recordar que se trata de uno de los pocos estudios a gran escala realizado en ancianos.012) y las hospitalizaciones (16. dos estudios indican una posible función del NO en la etiopatogenia de la IC. En la actualidad. y dinitrato de isosorbida. El acetato de tilarginina (L-N-monometil arginina [L-NMMA]) es un inhibidor no selectivo de las NO síntasas. realizado en pacientes con shock cardiogénico refractario (tratados con revascularización percutánea. el estudio SENIORS (Effects of Nevibolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure). la administración de L-NAME reducía la mortalidad a 30 días (27 frente a 67 % en el grupo control). Finalmente. Se ha propuesto que la respuesta inflamatoria producida durante la fase aguda del IM podría inducir la expresión de la NOS2 y aumentar la producción de NO. particularmente en los pacientes que toleraban las dosis más altas (153). Se calcula en 120. también demostró una reducción en el objetivo primario (mortalidad total e ingreso cardiovascular) en el grupo tratado con nebivolol (el 31.2 %.1 frente al 35. • www.com 268 INSUFICIENCIA CARDIACA FUNCIÓN DEL ÓXIDO NÍTRICO EN LA IC En la IC existe un desequilibrio NO/redox.5 mg/kg/h durante 5 horas) en pacientes con shock cardiogénico pos-IM.001) y mejoraba la calidad de vida. En el estudio LINCS (L-NAME in the Treatment of Refractory Cardiogenic Shock). los buenos resultados descritos con las estatinas podrían estar también relacionados con su capacidad para aumentar la liberación de NO. catecolaminas por vía i. p > 0.15 mg/kg + 0. ya que aumentan las vías enzimáticas que producen radicales libres e inactivan el NO (p. p = 0..

elastasas (MMP-7 y 12) y unidas a membrana (MMP14-17). acelera la progresión de la IC y aumenta la morbimortalidad del paciente. 3 y 9 también aumenta en las placas de ateroma y tras angioplastia (156. la actividad de las MMP está regulada por la de sus inhibidores endógenos o TIMP. 158. • www. MODULACIÓN DEL REMODELADO VENTRICULAR El remodelado ventricular es un proceso complejo por el que la geometría. de la ADAM-17 o enzima conversora de TNF-α.L. Por el contrario. mientras que la deleción de la MMP-9 atenúa la dilatación ventricular y reduce la acumulación de colágeno en el área infartada y el riesgo . ET-1). 159). 13 y 18). plaquetario [PDGF] o fibroblástico [FGF]) y péptidos vasoactivos (AII a través de receptores AT2. La expresión de las MMP-1. lo que facilita la aparición de episodios isquémicos y de arritmias. IL-1 e IL-6). Existen 4 TIMP. factores de crecimiento (epidérmico [EGF]. valvulopatías) puede continuar durante meses o años. Independientemente de su etiología. noradrenalina. 14 y 17 y ADAM (157). Las MMP son liberadas por fibroblastos y mastocitos en el miocardio insuficiente en respuesta a la distensión mecánica y al aumento de radicales libres. del trabajo cardiaco y de las demandas miocárdicas de O2.edikamed. la activación neurohumoral u otros factores (154). en estas circunstancias disminuye la actividad de los TIMP. mientras que TIMP-2 no se modifica (158). Este proceso. miocarditis) o crónicas (cardiomiopatías.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 269 Injection in a Randomized Internacional Study in Inestable Acute Myocardial Infarction with Cardiogenic Shock) compara en 650 pacientes la seguridad y eficacia de tilarginina frente a placebo para mejorar la presión arterial y reducir la mortalidad a los 30 días de la aleatorización en pacientes con choque cardiogénico pos-IM. estructura y función ventriculares se modifican en respuesta a la sobrecarga hemodinámica. la combinación de hipertrofia cardiaca. responsable de la activación de esta citocina (156). gelatinasas (MMP-2 y 9). en particular. el 2 es constitutivo y el 4 se expresa específicamente en el miocardio (156). La dilatación y la geometría anormales del ventrículo izquierdo son las características típicas del remodelado ventricular. A su vez.© EdikaMed S. También existe una familia de proteínas con actividad proteolítica similar denominada ADAM (A Desintegrin and Metalloproteinase) que además de su actividad proteolítica presentan una región desintegrina que interviene en la adhesión celular (156). b) Los ratones transgénicos que sobreexpresan la MMP-1 humana presentan un marcado remodelado ventricular e IC (160). 8. hipertensión arterial. El TIMP-3 es un potente inhibidor de MMP-9. que aparece tras lesiones agudas (IM. Las metaloproteinasas (MMP) son una amplio grupo de enzimas: colagenasas (MMP-1. Diversos resultados experimentales demuestran que las MMP participan en el proceso de remodelado: a) la expresión de MMP aumenta en pacientes con IC pos-IM o con cardiomiopatía dilatada. Es decir. La matriz extracelular que mantiene la arquitectura cardiaca representa un balance dinámico entre mecanismos que regulan su síntesis y degradación. En la IC humana en fase avanzada se observa una reducción en la expresión de TIMP-1 y 3. a la vez que reduce la perfusión subendocárdica. de los que el 1 y 3 son inducibles. El aumento del volumen telediastólico conlleva un incremento del estrés de la pared ventricular. citocinas (TNF-α. lo que facilita el acúmulo de colágeno y la fibrosis cardiaca (158). fibrosis intersticial y pérdida de cardiomiocitos acaba produciendo una dilatación y un fallo de la función ventricular (154-156). 10 y 11). 2. el remodelado ventricular es uno de los principales mecanismos de progresión de la IC y la regresión del remodelado ventricular es un excelente marcador subrogado de que la estrategia terapéutica utilizada previene dicha progresión. estromelisinas (MMP-3.

atorvastatina (Statin Therapy in Heart Failure: Potential Mechanisms of Benefit) y candesartán (Effect of ARB on Left Ventricular Reverse Remodeling After Aortic Valve Replacement in Severe Valvular Aortic Stenosis). aunque el proceso siga progresando (167. incluso los pacientes tratados con estos fármacos. Varios estudios analizan la posibilidad de revertir el remodelado ventricular con eplerenona (estudio PREDICT. los ratones deficientes en TIMP-3 desarrollan una cardiomiopatía dilatada con activación de citocinas y apoptosis miocitaria (156). espironolactona (Larger Dose of Spironolactone for the Treatmnt of Patients with Nonischemic Cardiomyopathy). un inhibidor de MMP. 170).com 270 INSUFICIENCIA CARDIACA de rotura cuando estos animales son sometidos a ligadura coronaria (Duchame). Los IECA y los ARA II retrasan la progresión de la dilatación y la disfunción ventricular (5.edikamed. la administración de TIMP bloquea el remodelado ventricular. . Sin embargo. los estudios VALIANT (Solomon SDC. al cabo de 90 días no se encontraron diferencias con respecto al grupo placebo. Sin embargo. 169. c) En animales con IM experimental. Así mismo. desconocemos el papel y los factores que regulan la actividad de cada MMP en el miocardio insuficiente y si la mejoría de la función ventricular conlleva una reducción de la mortalidad para el paciente. respectivamente. El estudio PREMIER (Prevention of MI Early Remodeling) analizó si la administración de PG-116800. una mejora de la estructura y la función ventricular en pacientes con IC sistólica asintomática (NYHA I) (171) y el estudio CARMEN (Carvedilol and ACE-inhibitor Remodelling Mild Heart Failure EvaluatioN Trial) que la administración de la combinación de carvedilol y enalapril revierte el remodelado en pacientes con IC leve-moderada más que cada fármaco por separado (172). sería de esperar que la inhibición de las MMP cardiacas pudiera prevenir la disfunción ventricular y retrasar la progresión de la IC. siguen presentando mayor morbimortalidad (168). Anemia in Heart Failure with a Normal Ejection Fraction). La distensión de los miocitos cardiacos activa el SRAA y aumenta la expresión de AII. Recientemente. 2005) y REVERT (Reversal of Ventricular Remodeling With Toprol XL) han demostrado que valsartán y metoprolol producen. que induce la hipertrofia de los cardiomiocitos y estimula la proliferación de los fibroblastos (164). 6. lo que indica que el bloqueo del SRAA no previene la progresión de la IC. Sin embargo. 166).© EdikaMed S. 161-163). • www. ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (Omega-3Poly-unsaturated Fatty-Acids [N3-Pufa] In Patients With Severe Chronic Heart Failure: Effects). modificaba el volumen telediastólico ventricular izquierdo cuando se administraba en las primeras 48 horas en pacientes con un IM con elevación del segmento ST (FE = 15-40 %). la asociación de ambos grupos de fármacos previene la dilatación ventricular más que cada fármaco por separado (165. OTROS FÁRMACOS EN ESTUDIO En este apartado se incluye un grupo muy heterogéneo de fármacos que modulan posibles vías de señalización implicadas en la génesis y progresión de la IC y cuya seguridad y eficacia se está analizando en la actualidad. Por lo tanto. si presentan un importante remodelado. El papel del tono simpático en el remodelado cardiaco ha sido confirmado por el hallazgo de que los beta-bloqueantes producen una regresión dosis-dependiente del remodelado ventricular. Sin embargo.L. reduce la dilatación ventricular y mejora la función ventricular (156. epoetina α (estudio HFNEF. 165-167). Eplerenone in Reversing Endothelial and Diastolic Dysfunction and Improving Collagen Turnover in Diastolic Heart Failure). Tanto la activación simpática como la del SRAA y la activación de citocinas proinflamatorias participan en el remodelado cardiaco.

Por el contrario. Ambos fármacos. realizado en 405 pacientes con IC (NYHA III-IV y FE ≤ 40 %). Sin embargo.L. el alopurinol disminuye tras 6 años de seguimiento las hospitalizaciones y la mortalidad cardiaca y súbita de los pacientes más que el uricosúrico benzbromarona (p = 0. Sus acciones cardiovasculares pueden ser directas. La administración intravenosa de alopurinol mejora la función ventricular en pacientes con cardiomiopatía dilatada (176) y la función endotelial en pacientes con IC (177). activan las MMP. Además. que presenta propiedades anabólicas y realiza un importante papel regulador de la diferenciación y apoptosis celular. depresión de la función cardiaca. Sin embargo. Su expresión y actividad aumentan en el miocardio y vasos de los pacientes con IC. mediadas por la estimulación de receptores específicos. el estudio OPT-CHF (Oxypurinol Therapy for Congestive Heart Failure). de alopurinol en pacientes con IC con FE < 40 % (Intravenous Allopurinol in Heart Failure) y con cardiomiopatía dilatada (Intravenous Allopurinol to Improve Heart Function in Individuals with Dilated Cardiomyopathy). disminuye el consumo miocárdico de O2. 175). no observó diferencias entre oxipurinol (metabolito activo de alopurinol) y placebo en ninguno de los objetivos analizados (180). La GH/IGF-1 podría afectar al remodelado cardiaco por producir hipertrofia ventricular concéntrica. • www. Hormona del crecimiento (GH) Es un peptido secretado por células somatotrópicas de la hipófisis anterior.v. que pueden revertirse con GH. disminuyen la hiperuricemia. que mejoraría la contractilidad y el volumen minuto cardiacos al reducir el estrés parietal. La XO es una importante fuente de radicales libres de oxígeno (radical superóxido). Estos resultados parecen no avalar la utilidad del alopurinol en pacientes con IC. produciendo disfunción endotelial.edikamed. y se ha observado que existe una correlación entre valores bajos de IGF-1 y una mayor incidencia de IM e IC. También reduce los niveles plasmáticos de citocinas proinflamatorias (TNF-α. alteran la estructura de la matriz extracelular y facilitan la hipertrofia cardiaca. Además. concentraciones de 8-iso-prostaglandina F2α) y en corazones explantados aumenta la producción de radicales libres de oxígeno que inhiben la contractilidad cardiaca (disminuyen la sensibilidad de las proteínas contráctiles por el Ca y la expresión de la ATPasa de Ca del retículo sarcoplásmico-SERCA2a). o indirectas. la inhibición de la XO con alopurinol u oxipurinol mejora la función y contractilidad cardiacas. previene el remodelado ventricular y prolonga la supervivencia (174. En pacientes con IC aumentan los índices de estrés oxidativo (peroxidación lipídica. en modelos animales. por medio del factor de crecimiento tipoinsulina 1 (IGF-1). un factor predictivo de mortalidad en pacientes con IC. restaurar la actividad de la SERCA2 y aumentar la densidad capilar cardiaca (181). 175). reduce la atrofia muscular esquelética y corrige la disfunción endotelial vascular.© EdikaMed S. desacoplamiento mecánico-energético y apoptosis (174). para el que existen receptores cardiacos. En la ac- tualidad.006) (179). IL-6 y MCP-1) y presenta efectos vasodilatadores (mediados por la liberación de NO) que reducen la poscarga (182). En un estudio comparativo realizado en 85 pacientes hospitalizados por empeoramiento de la IC (FE < 35 %) e hiperuricemia. dos estudios analizan la seguridad y eficacia de la administración i. Los individuos con concentraciones bajas de GH presentan mayor morbimortalidad cardiovascular y enfermedad aterosclerótica prematura.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 271 Fármacos antioxidantes Diversas evidencias indican que el estado redox celular desempeña una importante función en el remodelado ventricular y en el deterioro de la función ventricular que conduce a la IC (173). alteran la función de los canales iónicos y facilitan la apoptosis cardiaca (174. Estos hallazgos estimula- . además. la administración crónica de alopurinol no modifica la tolerancia al ejercicio (178).

Nolomirol (CHF1035) Es un agonista de los receptores dopaminérgicos DA2 y alfa-2-adrenérgicos. disfunción ventricular sistólica y frecuencia cardiaca ≥ 60 lat/min. estos resultados no se han podido reproducir en estudios aleatorizados. En estudios no aleatorizados que incluían un número reducido de pacientes con IC.edikamed. Tras un seguimiento de 2. tratados con IECA (88 %). el estudio ECHOS (Echo Cardiography and Heart Outcome Study) comparó nolomirol (5 mg/12 horas) con placebo en 1. la aterosclerosis.000 pacientes hospitalizados con IC (NYHA II-IV) y FE < 35 %. en estas circunstancias. Sin embargo. determina el tiempo de perfusión coronaria. Como consecuencia. la contractilidad cardiaca o las resistencias vasculares periféricas. • www. la GH reduce el remodelado ventricular y la pérdida de cardiomiocitos. Los estudios epidemiológicos han demostrado que existe una asociación entre la frecuencia cardiaca en reposo y la hipertensión arterial. isquémica o no. El estudio Epidemiology of Insulin Growth Factor and Cardiovascular Events analiza si los niveles bajos de IGF-1 y de las proteínas IGFBP3 e IGFBP-1 se asocian a una mayor incidencia de episodios cardiovasculares (incluida la IC). que disminuye los niveles plasmáticos de noradrenalina. además.000 pacientes con cardiopatía isquémica.L.5 años. ivabradina reduce la frecuencia cardiaca de forma selectiva. Sin embargo. y los pacientes con caquexia pueden presentar resistencia a las acciones de la GH. El estudio GIFT (Evaluation of the Effect of Human Recombinant Growth Hormone in Patients With Advanced Heart Failure) analiza su utilidad sobre la tolerancia al ejercico en pacientes en clase funcional III-IV y FE < 35 %. la GH puede producir efectos proarrítmicos. talidad cardiovascular y total (183). no se observaron diferencias en el objetivo primario del estudio (mortalidad total u hospitalización por agravamiento de la IC) (147). al corto periodo de seguimiento. Recientemente. La ivabradina es el primer fármaco de una nueva familia de compuestos que bloquean la corriente marcapaso (If) cardiaca que controla la despolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia cardiaca en condiciones fisiológicas (184). o a la dosis administrada (181). la morbilidad cardiovascular y la mor- AC 2592 Es un péptido tipo glucagón (GLP-1) producido en el intestino en respuesta a la ingesta alimenticia. la hormona recombinante del crecimiento humano (rhGH) aumentaba la FE. aumenta las concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina. que se administra en perfusión subcutánea en pacientes con IC avanzada en lista de trasplante. Estos efectos beneficiosos se atribuyeron a potentes acciones antiinflamatorias y antiapoptóticas de la GH (182). la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida y su administración producía efectos inotrópicos y vasodilatadores y mejoraba la activación neurohumoral (181).© EdikaMed S. El estudio BEAUTIFUL (Effects of Ivabradine in Patients With Stable Coronary Artery Disease and Left Ventricular Systolic Dysfunction) está analizando si la ivabradina reduce los episodios cardiovasculares (mortalidad cardiovascular. es decir. en dosis en las que no modifica la velocidad de conducción.com 272 INSUFICIENCIA CARDIACA ron el estudio de las acciones de la GH en pacientes con IC. al origen de la IC. lo que se ha atribuido al reducido número de pacientes estudiados. hospitalización por IC e IC de reciente aparición o empeoramiento de la IC) en 10. El estudio PROCLAIM (Effect of AC2592 Administered by Continuous Subcutaneous Infusion in Subjects With Advanced Chronic Congestive Heart Failure) ana- . Además. beta-bloqueantes (49 %) y espironolactona (53 %). mejoraba la clase funcional. Ivabradina La frecuencia cardiaca es el principal determinante de las demandas miocárdicas de O2 y del volumen minuto cardiaco y. la GH sólo produce una clara mejoría en pacientes con un déficit de GH y cardiomiopatía. en ensayos clínicos.

mejoran la disfunción endotelial y los procesos inflamatorios y disminuyen los niveles de triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). en estudios a largo plazo. Tiazolidindionas La resistencia a la insulina predispone a la aparición de disfunción endotelial. lo que señala que las tiazolidindionas podrían ser de interés en pacientes diabéticos con IC. irbesartán.5-diyodopropiónico (DITPA) Los pacientes con IC (NYHA III-IV) y concentraciones bajas de triyodotironona-T3 consti- . por otra.edikamed. hipertensión arterial. FE > 40 %. Inhibidores de la renina Aliskiren es un inhibidor de la renina activo por vía oral y de semivida prolongada (≈24 horas). benzepril) y ARA II (losartán. • www. En modelos experimentales de isquemia-reperfusión. aumentan la retención hidrosalina. disminuyen la resistencia a la insulina. niveles de BNP > 150 pg/ml). Ácido 3.L. Por una parte. tuyen un grupo de alto riesgo. sus efectos clínicos son contradictorios (187). disfunción e insuficiencia cardiacas (186). uno en pacientes en clase funcional III-IV y niveles plasmáticos de T3 < 80 ng/ml (Study of DIPTA in Patients with Congestive Heart Failure) y otro en pacientes en clase funcional NYHA II-IV. Para conocer si la rosiglitazona mejora la función cardiaca en pacientes con IC (NYHA IIIII. Antagonistas selectivos de los receptores A1 de la adenosina El deterioro de la función renal aparece con frecuencia en pacientes con IC y conlleva una hospitalización más prolongada y un aumento de la mortalidad. Los antagonistas de los receptores A1 estarían indicados en pacientes con IC y retención hidrosalina secundaria a fallo de la función renal. mejoran la FE y disminuyen el área de infarto. valsartán). por lo que no se recomiendan en pacientes en clase funcional III-IV y. el DIPTA. a Thyroid Hormone Analog to Treat Heart Failure). hipertrofia. Sin embargo. El estudio ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) comprueba sus efectos en pacientes hipertensos con IC (NYHA II-IV. las tiazolidindionas (agonistas de los receptores nucleares γ activados por proliferadores de peroxisomas [PPARγ]) atenúan la disfunción ventricular. La estimulación de los receptores A1 de la adenosina produce una reducción inmediata del flujo sanguíneo renal y vasoconstricción de la arteriola glomerular eferente. Un reciente estudio ha demostrado en 224 pacientes con diabetes tipo 2 e IC (NYHA I-II) que la incidencia de disnea y edema y el porcentaje de pacientes que requerían un aumento de la dosis de diurético era mayor en el grupo tratado con rosiglitazona que en el grupo placebo (188). hiperlipidemia. FE ≤ 45 %) y/o intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 se está realizando el estudio Rosiglitazone to Treat Patients with Heart Failure and Glucose Intolerance or Type II Diabetes Nuating Insulin Resistance as a Therapeutic Target in the Management of Heart Failure. El KW-3902 es un antagonista selectivo de los receptores A1 de la adenosina. cuya efectividad se está evaluando en dos estudios realizados en pacientes hospitalizados con sobrecarga de volumen y rebeldes al tratamiento con dosis altas de diuréticos: el Dose Escalation Study of KW-3902 on Diuresis in Subjects With Congestive Heart Failure y el Effect of KW-3902IV in Combination With IV Furosemide on Renal Function in Subjects With CHF and Renal Impairment. que en pacientes hipertensos presenta una eficacia similar a la de IECA (enalapril. Dos estudios analizan la seguridad y eficacia de un análogo de la T3.© EdikaMed S. de los que constituye una buena alternativa (185). niveles plasmáticos de T3 < 80 ng/ml y de BNP > 200 pg/ml (DIPTA.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 273 liza su seguridad y eficacia en pacientes en clase funcional III-IV.

situación que en muchos pacientes se acompaña de una depresión de la función ventricular derecha. ésta sigue siendo inaceptablemente alta. inhibidores del SRAA (IECA. antiinflamatorias. el estudio Omega-3-Polyunsaturated Fatty Acids (N3-Pufa) in Patients with Severe Heart Failure analiza los efectos de los AGPI n-3 en pacientes con IC de origen no isquémico. 6) coinciden en recomendar la utilización de diuréticos. antagonistas de los receptores de endotelinas y de vasopeptidasas. y a pesar de la reducción de la morbimortalidad conseguida. a pesar de su evidente beneficio en modelos experimentales. CONCLUSIONES En los últimos años han tenido lugar importantes avances en el conocimiento de la etiopatogenia de la IC. así como en el diagnóstico y tratamiento de la IC aguda y crónica. las guías de la ACC/AHA (5) y ESC (4.edikamed. lo que indica que son necesarias nuevas alternativas terapéuticas. mejora la tolerancia al ejercicio y la FE en pacientes con disfunción sexual e IC o cardiopatía isquémica asociada (190). Sildenafilo ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar primaria. Además. Sin embargo. antiateromatosas y antiagregantes plaquetarias. • www. en clase funcional III-IV. Inhibidores de la PDE5 El desarrollo de IC se acompaña de una disminución de la actividad de la fosfodiesterasa 5 (PDE5). Ello pone de relieve la importancia de los ensayos clínicos controlados. y son útiles como tratamiento adjunto en la prevención secundaria del IM y en el de la hipertrigliceridemia endógena en pacientes adultos cuando las medidas dietéticas resultan insuficientes (189). que parece ejercer una función en la modulación de la contractilidad cardiaca producida por la activación beta-adrenérgica. FE < 35 % y niveles plasmáticos de NT-BNP > 2. No obstante. moxonidina). inhibe el aumento de la contractilidad cardiaca inducido tras estimulación simpática (191). fatiga.000 pg/ml. En modelos animales de sobrecarga de presión. Además. Como ya hemos mencionado. no sólo no han podido demostrar una mejora terapéutica sino que han aumentado la morbimortalidad del paciente con IC.L. disnea e hipertensión pulmonar. El Study of Sildenafil in Advanced Heart Failure analiza en la actualidad si el sildenafilo mejora la tolerancia al ejercicio. Basadas en los resultados de los ensayos clínicos controlados. algunas de ellas. En la actualidad.com 274 INSUFICIENCIA CARDIACA Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGPI n-3) Los ácidos eicosapentanoico y docosahexaenoico reducen los valores plasmáticos de triglicéridos y presentan propiedades antiarrítmicas. . particularmente las centradas en la inhibición de la activación neurohumoral y de la respuesta inflamatoria (inhibidores de citocinas. la inhibición crónica de la PDE5 inhibe la hipertrofia cardiaca y el remodelado ventricular y mantiene la función contráctil (190). el estudio GISSI-HF compara los efectos de rosuvastatina y AGPI n-3 en pacientes con IC (clase funcional II-IV). ARA II y antagonistas de la aldosterona) y digoxina en estos pacientes. realizados en un número adecuado de pacientes y tras un seguimiento prolongado para definir la seguridad y la eficacia de las nuevas alternativas terapéuticas que hemos descrito en este capítulo. la calidad de vida en pacientes con IC (FE < 40 %).© EdikaMed S.

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