Fa¦ürmacos en desarrollo en el tratamiento de la IC

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.

com

Fármacos en desarrollo en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
J.Tamargo Menéndez, E. Delpón Mosquera

INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardiaca (IC), aguda y crónica, es una enfermedad grave, que representa la principal causa de hospitalización en pacientes de más de 65 años y conlleva una importante mortalidad. El coste de la enfermedad es muy alto, tanto por su elevada prevalencia como por las frecuentes hospitalizaciones y el encarecimiento de las pruebas diagnósticas, y representa casi un 2 % del gasto sanitario anual (1). Sólo en Estados Unidos, se ha calculado que la IC afecta a más de 5 millones de personas y es la causa de 700.000 muertes, con un coste estimado para el sistema sanitario de 50 billones de dólares anuales (2). A pesar de que en ensayos clínicos controlados, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), los beta-bloqueantes y los antagonistas de la aldosterona han reducido en más de un 35 % la mortalidad de los pacientes con IC, las hospitalizaciones siguen aumentando (representan casi un 5 % de los ingresos hospitalarios en Europa) y la mortalidad sigue siendo muy alta, entre un 5 y un 70 % anual, dependiendo de la gravedad del cuadro (3). Por otra parte, su prevalencia sigue aumentando, posiblemente como consecuencia del envejecimiento de la población, el mal control de los hipertensos y la supervivencia de los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio (IM); se ha calculado que 50 de los 1.000 millones de personas que viven en los 47 países que forman parte de la European Society of Cardiology presentan problemas relacionados con la IC (3). Todo ello confirma la necesidad de disponer de nuevos fármacos capaces de reducir o retrasar la evolución de la enfermedad y con un perfil de seguridad que permita su combinación con los restantes cuidados que recibe el paciente. Aunque el tratamiento actual recomendado por las Guías de la IC aguda (4) y crónica (5, 6) recientemente publicadas centra su atención en diuréticos, inótropos y antagonistas neurohumorales, se continúan investigando nuevos fármacos (tabla 1). En este capítulo se analizará el mecanismo de acción y las propiedades farmacológicas de estos medicamentos, así como los ensayos clínicos finalizados o los que están en curso.

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
250 INSUFICIENCIA
CARDIACA

TABLA 1.

Nuevos fármacos en la insuficiencia cardiaca
C. Terapia inmunomoduladora — Inhibición farmacológica del TNF-α: etanercept, infliximab, pentoxifilina — Inmunoglobulina intravenosa — Inmunoadsorción — Celacade D. Estatinas inhibidoras de la HMG coenzimaA reductasa E. Control de la anemia en pacientes con insuficiencia cardiaca — Eritropoyetina, darbepoetina α F. Papel del óxido nítrico (NO) en la insuficiencia cardiaca — Acetato de tilarginina (L-NMMA) G. Modulación del remodelado ventricular — Inhibidores de metaloproteinasas: PG-116800 F. Otros fármacos — — — — — — — Antioxidantes: alopurinol, oxipurinol Hormona del crecimiento Ivabradina Nolomirol AC 2592 Inhibidores de la renina: aliskirem Antagonista selectivo de los receptores A1 de la adenosina: BF971, KW-3902, adendriarptide Ácido 3,5-diyodopropiónico (DITPA) Tiazolidindionas Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 Inhibidores de fosfodiesterasa 5: sildenafilo

A. Moduladores neurohumorales 1. Péptidos natriuréticos auriculares: nesiritida, carperitida, ularitida 2. Antagonistas de los receptores de la endotelina-1 — ETA: sitaxsentán, darusentán — ETA/ETB: bosentán, enrasertán, tezosentán — ETA y ET1: BMS-248360 3. Antagonistas de los receptores de la vasopresina: — Antagonistas de los receptores V1A: OPC-21268, relcovaptán (SR 49059) — Antagonistas de los receptores V2: SR 121463 A, SR 121463B, OPC-31260, tolvaptán (OPC-41061), lixivaptán (VPA985), VPA-343 — Antagonistas de ambos receptores: conivactán (YM-087), YM-471, JTV-605, CL-385004 4. Viejos fármacos — Inhibidores de la enzima de conversión y bloqueantes beta-adrenérgicos — Antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II — Antagonistas de la aldosterona B. Inótropos positivos — Fármacos que aumentan la sensibilidad al Ca++ de las proteínas contráctiles: levosimendán, Org-30029 — Con propiedades inhibidoras de la PDE3: enoximona, pimobendán, EMD-57033, MCI-154 — Activadores de la ATPasa de la miosina cardiaca: CK-121396, CK-182752

— — — —

MODULADORES NEUROHUMORALES
Péptidos natriuréticos auriculares
Estos péptidos desempeñan un importante papel en la regulación de la presión arterial y del volumen extracelular. El péptido natriurético cerebral o tipo B (BNP), de 32 aminoácidos, se produce por los ventrículos en respuesta a un aumento de la presión y el volumen ventriculares (7). Sus concentraciones plasmáticas se incrementan en pacientes con disfunción ventricular y son un buen marcador de la clase funcional, la evolución del cuadro y la efectividad del tratamiento (8). Sin embargo, también aumentan en pacientes con hipertensión arterial, infarto agudo de miocardio, estenosis aórtica, insuficiencia renal terminal, anemia, cirrosis y ascitis, lo que debe tenerse presente al interpretar los resultados (7, 9). En pacientes con IC, la elevación de las concentraciones de BNP es más útil que la del péptido natriurético auricular (ANP) o las catecolaminas para predecir la mortalidad del paciente (8, 10). De hecho, se ha propuesto que en pacientes tratados con un IECA y un beta-bloqueante, los

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

251

niveles plasmáticos de BNP o del fragmento N-terminal de 76 aminoácidos (NT-proBNP) permiten conocer la función y el pronóstico de la IC, así como el diagnóstico de pacientes con disnea aguda y edema pulmonar (11). Por otro lado, los resultados del estudio STARS-BNP (Systolic Heart Failure Treatment Supported by BNP) indican que el tratamiento guiado por los niveles de BNP mejora los objetivos clínicos (12). El BNP actúa sobre receptores específicos, tipo A y B, estimula la actividad de la guanilil-ciclasa y aumenta las concentraciones celulares de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) (9). Como consecuencia, produce vasodilatación arteriovenosa (disminuye la precarga y la poscarga) y coronaria, diuresis y natriuresis, inhibe el tono simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), así como la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares y de aldosterona por la zona glomerulosa del córtex adrenal y, finalmente, ejerce acciones antiproliferativas sobre las células musculares lisas vasculares y endoteliales. El BNP presenta una semivida corta (13 minutos), ya que rápidamente es degradado por la endopeptidasa neutra o es captado por receptores tipo C, que lo introducen en el citosol, donde es degradado.

pero no había diferencias entre ambos fármacos para reducir la disnea (objetivo primario) (15). La incidencia de reacciones adversas fue menor en el grupo de nesiritida, pero la hipotensión fue más duradera tras su administración (2,2 frente a 0,7 horas en el grupo de nitroglicerina). La nesiritida produce hipotensión arterial, cefaleas, náuseas, dolor abdominal, bradicardia y aumenta las concentraciones plasmáticas de creatinina; está contraindicada en pacientes con hipotensión arterial (presión arterial sistólica < 90 mmHg), cardiomiopatía obstructiva, estenosis valvular, pericarditis constrictiva, taponamiento pericárdico, shock cardiogénico o en pacientes con baja presión de llenado ventricular. Recientemente, el análisis de 5 ensayos clínicos que incluía a 1.269 pacientes con IC aguda descompensada, tratados con las dosis recomendadas de nesiritida (≤ 0,03 µg/kg/min), concluía que el fármaco empeoraba la función renal (69/472 frente a 169/797, p < 0,001) y la mortalidad al cabo de 30 días (p < 0,059) cuando se comparaba con el tratamiento sin inótropos o con cualquier otro tipo de tratamiento, aunque no se observaban diferencias en la necesidad de diálisis (17); lo más preocupante era que este riesgo persistía incluso tras la administración de dosis bajas (≤ 0,015 µg/kg/min) del fármaco. En otro análisis de 3 estudios, nesiritida aumentaba la mortalidad al cabo de 1 mes en los pacientes con IC descompensada (7,2 frente a 4 %) (18). Estos hallazgos han conducido a que un panel de expertos recomendara que la administración de nesiritida debería limitarse a pacientes hospitalizados con IC aguda descompensada y que no debería utilizarse de forma intermitente en pacientes ambulatorios, para mejorar la función renal o aumentar la diuresis (19). En la actualidad, el estudio FUSION II (FollowUp Serial Infusions of Nesiritide for the Management of Patients with Heart Failure) analiza la seguridad y eficacia de la administración intermitente de nesiritida en 900 pacientes con una fracción de eyección (FE) < 40 % que presentaban dos hospitalizaciones por IC des-

Nesiritida
La perfusión intravenosa de BNP recombinante humano (nesiritida) produce un efecto vasodilatador arteriovenoso, que disminuye los síntomas (disnea, fatiga), la presión capilar pulmonar (PCP) y auricular derecha, y aumenta el índice y el volumen minuto cardiacos (1316). Además, produce diuresis y natriuresis y disminuye las concentraciones plasmáticas de renina, aldosterona, noradrenalina y endotelina-1. En pacientes con IC aguda o crónica descompensada, nesiritida disminuye el tiempo de hospitalización y las rehospitalizaciones, aunque se desconocen sus efectos en la supervivencia. En el estudio VMAC (Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure) realizado en 489 pacientes con IC descompensada y mayores de 65 años, la nesiritida fue más efectiva que la nitroglicerina (p = 0,03) y el placebo para reducir la PCP,

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
252 INSUFICIENCIA
CARDIACA

compensada en los últimos 12 meses (al menos una de las admisiones en los últimos 30 días) y que se encuentran en clase funcional NYHA (New York Heart Association) III-IV los 60 días previos a la inclusión y reciben tratamiento estándar óptimo. Los pacientes deben asistir 2 veces por semana a la clínica para recibir el tratamiento y serán seguidos mensualmente durante 24 semanas. Recientemente, se suspendió el estudio Use of Nesiritide in the Management of Acute Diastolic Heart Failure, que analizaba los efectos de nesiritida en pacientes con IC diastólica aguda, evaluando su capacidad para reducir la PCP, mejorar los síntomas y la tolerancia al ejercicio en pacientes en NYHA III-IV, FE ≤ 40 % y concentraciones de BNP > 100 pg/ml.

Otros fármacos
Están en estudio los efectos de dos nuevos péptidos natriuréticos auriculares (rANP) recombinantes: a) carperitida (rANPα), en pacientes hospitalizados por IC y PCP ≥ 18 mmHg (CARE-HF, Evaluation of the Effects Carperitide in Patients with Congestive Heart Failure), y b) ularitida, una forma sintética de la urodilatina (péptido de 32 aminoácidos sintetizado por el riñón) que presenta 4 aminoácidos más en su extremo N-terminal que el ANP. Datos preliminares del estudio SIRIUS II (Safety and Efficacy of an Intravenous PlaceboControlled Randomized Infusion of Ularitide) realizado en 221 pacientes con IC y disnea en reposo (PCP > 18 mmHg, índice cardiaco < 2,5 l/min/m2) demuestran que la perfusión intravenosa de ularitida (7-30 ng/kg/min) mejora la disnea, reduce la PCP y aumenta la FE; además, reduce las hospitalizaciones y no modifica la mortalidad con respecto al placebo (20). Estos resultados son alentadores, aunque ularitida reduce la presión arterial y podría producir las mismas reacciones adversas renales que nesiritida.

colaminas, angiotensina II (AII) (mediante la estimulación de los receptores de la angiotensina 1 [AT1]), factores de crecimiento, hipoxia y citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α], interleucina-1 beta [IL1ß], aumentan la liberación de ET-1 por las células endoteliales, mientras que el óxido nítrico (NO), BNP y la prostaciclina la inhiben (9, 21, 22). La ET-1 actúa sobre dos tipos de receptores acoplados a proteínas G: a) receptores ETA, que se localizan en las células musculares lisas vasculares (CMLV) y endoteliales; su estimulación produce vasoconstricción, retención hidrosalina, efectos proliferativos (hipertrofia y fibrosis cardiaca), libera noradrenalina y AII y antagoniza las acciones del ANP y BNP, y b) receptores ETB, localizados en las CMLV, donde producen vasoconstricción, y en las células endoteliales, cuya estimulación libera NO y eicosanoides produciendo una respuesta vasodilatadora (9, 21, 22). En pacientes con IC aumentan los niveles plasmáticos de ET-1, particularmente en aquéllos con congestión pulmonar y disminuyen la expresión de receptores ETB en las células endoteliales, mientras que la de los ETA aumenta o no se modifica; se observa que estos cambios se asocian a un peor pronóstico (23, 24). Estudios iniciales realizados con bosentán, un inhibidor no selectivo de los receptores ETA y ETB, en pacientes con IC (clase funcional IIIIV) y FE ≤ 30 %, demuestran que el fármaco disminuye las presiones auricular derecha y capilar pulmonar y las resistencias vasculares sistémicas y pulmonares, a la vez que aumenta la FE (25, 26). Resultados similares se observaron con dos antagonistas de los receptores ETA, el BQ-123 y el sitaxentán (27). Estos resultados crearon grandes expectativas acerca de la utilidad de los antagonistas de la ET-1 en el tratamiento de la IC. Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados realizados en pacientes en clase funcional III-IV, tratados con diuréticos, IECA, betabloqueantes y digoxina y controlados frente a placebo, han sido desalentadores (27-29). Los estudios realizados con antagonistas no selectivos, bosentán en pacientes con IC crónica (ENABLE I y II, Endothelin Receptor Antagonist Bosentan in Lowering Events in He-

Antagonistas de los receptores de la endotelina 1 (ET-1)
La ET-1, un péptido de 21 aminoácidos, es el más potente vasoconstrictor endógeno. Cate-

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

253

art Failure y REACH, Research on Endothelin Antagonists in Chronic Heart Failure) y enrasentán (ENCORE, Enrasentan Clinical Outcomes Randomized) y tezosentán en pacientes con IC aguda (RITZ 1-4, Randomized Intravenous Tezosentan y VERITAS 1 y 2, Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute Heart Failure Studies) no han podido demostrar que estos fármacos produjeran beneficio en la morbilidad y mortalidad en pacientes con IC sistólica. Por otra parte, el estudio REACH-1 fue suspendido de forma prematura por aumentar las concentraciones de transaminasas en el 15,6 % de los pacientes tratados con bosentán (30) y los estudios VERITAS 1 y 2, por falta de eficacia (31). En el estudio RITZ-1, tezosentán aumentaba la incidencia de hipotensión, mareos e insuficiencia renal (32). Por último, en el estudio ENCORE, realizado en 419 pacientes con IC sistólica (NYHA II-III) tratados con enalapril (510 mg/día), el enrasentán aumentaba la incidencia de reacciones adversas frente al grupo placebo (21 frente a 8 %), triplicaba las hospitalizaciones y tendía a incrementar la mortalidad (30). Tampoco se pudo demostrar beneficio en los estudios HEAT (Heart Failure ETA Receptor Blockade Trial) (33) y EARTH (Endothelin A Receptor Antagonists Trial in Heart Failure) (34), realizados con darusentán, un bloqueante selectivo de los receptores ETA en pacientes con IC crónica. En el estudio HEAT, dosis bajas del fármaco elevaban de forma no significativa el índice cardiaco, mientras que las dosis altas (100 y 300 mg/día) aumentaban la incidencia de reacciones adversas (incluidos el agravamiento de la IC y la mortalidad). En el estudio EARTH, el darusentán no modificaba el remodelado cardiaco ni mejoraba los síntomas clínicos o la evolución de pacientes con IC crónica tratados con IECA, beta-bloqueantes y antagonistas de la aldosterona. Todos estos resultados indican que los antagonistas de la endotelina no se considerarán de interés en el tratamiento de la IC. Diversos hallazgos experimentales han intentado explicar estos pobres resultados (28). En ratas con IM se ha demostrado que los

niveles cardiacos de ET-1 se activan antes que el SRAA en el periodo de transición hacia la IC. El incremento de los niveles de ET1 ejerce un efecto protector frente a la apoptosis inducida por la estimulación simpática y aumenta la liberación de prostaciclina (que presenta propiedades vasodilatadoras, antiagregantes y antiproliferativas). Por tanto, la administración temprana de antagonistas de los receptores ETA o de antagonistas no selectivos podría producir la expansión del área de infarto, ya que antagonizan las acciones de la ET-1 y activan diversas metaloproteasas, reduciendo la acumulación de colágeno en la escara necrótica. Por otra parte, en un modelo canino de disfunción ventricular, los antagonistas de los receptores ETA, a pesar de que aumentan el volumen minuto cardiaco, activan el SRAA, produciendo retención hidrosalina (35). Este hallazgo explicaría el empeoramiento de los síntomas congestivos observado en algunos estudios y sugiere que los fármacos que bloquean simultáneamente los receptores ETA y AT1 (BMS-248360) podrían representar una alternativa en el tratamiento de la IC (36). Por último, el objetivo primario en el estudio EARTH era el remodelado; sin embargo, los pacientes incluidos presentaban IC avanzada y ventrículos dilatados, es decir, un estado avanzado de remodelado, muy difícil de ser revertido por cualquier fármaco.

Antagonistas de los receptores de la vasopresina
Los pacientes hospitalizados por empeoramiento de la IC presentan retención hidrosalina, que se manifiesta por aumento de peso y signos de congestión pulmonar (disnea) y sistémica (edemas periféricos, ingurgitación yugular). Aunque los signos de congestión responden bien al tratamiento con diuréticos tiazídicos o de asa, estos fármacos producen, con frecuencia, un efecto negativo sobre la función renal, ya que reducen la perfusión renal y la velocidad de filtración glomerular. Además, tiazidas y diuréticos de asa producen hiponatremia, hipopotasemia e hipomagnesemia. La hiponatremia es un factor de riesgo en pa-

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
254 INSUFICIENCIA
CARDIACA

cientes con IC, que se asocia a un aumento en las concentraciones plasmáticas de AII, noradrenalina y vasopresina, prolonga las hospitalizaciones y es un factor pronóstico de mortalidad en pacientes hospitalizados (37). Por otro lado, la hipopotasemia y la magnesemia que producen podrían aumentar la incidencia de arritmias ventriculares graves y la mortalidad del paciente (38, 39). En un análisis retrospectivo de 6.797 pacientes con una FE < 36 % del estudio SOLVD (Studies on Left Ventricular Dysfunction), los tratados con tiazidas o diuréticos de asa presentaban una mayor mortalidad que los que no los recibían (3,1 frente a 1,7 muertes arritmogénicas por 100 pacientes/año) (40). Sin embargo, podría argumentarse que este hallazgo es debido a que la utilización de diuréticos es un marcador de la gravedad de la IC, de tal forma que la disfunción renal que presenta el paciente con IC avanzada obliga a prescribir un tratamiento diurético más agresivo. La vasopresina es un nonapéptido sintetizado en el hipotálamo y almacenado en la hipófisis posterior, que se libera en respuesta a diversos estímulos (p. ej., aumento de la osmolaridad plasmática, hipotensión, AII, noradrenalina) y participa en el control de la osmolaridad plasmática y la natremia (41, 42). La vasopresina actúa sobre dos tipos de receptores (fig. 1), V1 (subtipos V1A y V1B) y V2 (9). Los receptores V1A se localizan en el músculo liso vascular, donde su estimulación produce vasoconstricción sistémica y coronaria, y en el miocardio, donde su estimulación aumenta la concentración de calcio intracelular y estimula la síntesis de proteínas, lo que se traduce en hipertrofia cardiaca. Los receptores V2 se localizan en el túbulo renal distal, donde inducen la expresión de acuaporinas (tipo 2) en la superficie luminal de las células del túbulo colector, aumentando la reabsorción acuosa y produciendo hiponatremia por dilución, lo que los convierte, por lo tanto, en la causa del efecto antidiurético de la vasopresina. Las concentraciones plasmáticas de vasopresina se elevan en pacientes con IC, sintomática o no sintomática, y se asocian a una dis-

Angiotensina II Osmolaridad Hipotensión Dolor, tabaquismo Sympathetic tone Hipotálamo

Vasopresina

Receptores V1A Receptores V1B Receptores V2 Vasos, plaquetas Túbulo colector Hipófisis

Vasoconstricción Hipertrofia Agregación plaquetaria

ACTH

Antidiuresis

Fig. 1. Mecanismo de acción de la vasopresina.

minución de la supervivencia del paciente (43, 44). Además, en pacientes con IC aumenta la liberación de vasopresina en respuesta a una sobrecarga osmótica. La elevación de los niveles de vasopresina podría contribuir a la fisiopatología de la IC, ya que la estimulación de los receptores V1A aumenta la poscarga y estimula la hipertrofia cardiaca, mientras que la estimulación de los receptores V2 aumenta la volemia y la precarga, lo que incrementaría el estrés parietal y facilitaría el remodelado y la progresión de la IC. Por otra parte, la mayor volemia facilitaría la aparición de hiponatremia, que produce activación neurohumoral y empeora el pronóstico en los pacientes con IC. En estudios experimentales, la administración de antagonistas de los receptores V1A produce una mejora hemodinámica (45), que aumenta cuando se combinan con un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II); la administración de antagonistas de los receptores V2 produce un efecto acuarético y disminuye la osmolaridad plasmática sin estimular el SRAA (46, 47). Sin embargo, el desarrollo clínico de antagonistas de los receptores V1A se ha visto frenado al comprobarse que en pacientes con IC se comportan

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

255

como agonistas parciales (42). El tolvaptán, un antagonista de receptores V2, se ha estudiado en ensayos clínicos realizados en pacientes con IC estable o descompensada. En el estudio ACTIV-CHF (The Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin 2 Antagonist in Congestive Heart Failure), realizado en 319 pacientes hospitalizados por IC (FE < 40 %) y que presentaban signos de congestión a pesar del tratamiento estándar, tolvaptán (3090 mg/día) producía una disminución dosisdependiente del peso corporal y normalizaba la natremia a las 24 horas de su administración, efectos que se mantenían durante la hospitalización (48). Sin embargo, no se observaron diferencias con respecto al placebo en el empeoramiento de la IC o en la mortalidad (había una tendencia a una reducción de ésta en pacientes con marcada congestión, hiponatremia y disminución de la función renal). En el estudio VICTOR (Vasopressin Inhibition in CHF by Tolvaptan Oral Regimen), realizado en 83 pacientes en clase funcional II-III, la administración de tolvaptán (30 mg/día durante 7 días), asociada o no a furosemida (80 mg/día), reducía el peso corporal y los edemas, aumentaba la diuresis y normalizaba la natremia (49). Recientemente, se ha demostrado que, a diferencia de los diuréticos de asa, el conivaptán (20-40 mg/día), un antagonista de receptores V1A y V2, aumentaba el flujo sanguíneo renal, la velocidad de filtración glomerular, la diuresis y el aclaramiento de agua libre, disminuyendo la osmolaridad urinaria, a la vez que incrementaba la natremia en pacientes con IC e hiponatremia hipervolémica (50). Además, reducía las presiones capilar pulmonar y auricular derecha, pero no modificaba la presión arterial, la frecuencia o el volumen minuto cardiacos, lo que indicaba que sus efectos hemodinámicos serían consecuencia de la reducción de la volemia secundaria al bloqueo de los receptores V2 (51). En el estudio ADVANCE (A Dose Evaluation of a Vasopressin Antagonist in CHF Undergoing Exercise), realizado en 343 pacientes en clase funcional II-IV, conivaptán no era superior a placebo para prolongar la tolerancia al ejercicio

o mejorar los síntomas del paciente (52). En otro estudio realizado en pacientes con IC, hiponatremia (115-130 mEq/l) y osmolaridad plasmática < 290 mOsm/kg, el conivaptán (4080 mg/día) era más efectivo que el placebo para aumentar de forma dosis-dependiente la natremia (53). El conivaptán es bien tolerado, aunque durante el tratamiento aparecen mareos, hipotensión, estreñimiento y sed. Por todo ello, se ha propuesto que los antagonistas de los receptores V2 podrían reducir la volemia y la precarga de una forma más segura y eficaz que los diuréticos tiazídicos o de asa en pacientes con IC, edemas e hiponatremia. Sin embargo, dado el reducido número de pacientes estudiados y el corto seguimiento, se desconocen sus efectos sobre la activación neurohumoral o la morbimortalidad en pacientes con IC. En la actualidad, dos estudios analizan la seguridad y eficacia de tolvaptán en pacientes con IC (NYHA III-IV, FE ≤ 40 %): el Heart Pressure Assessment Study with Tolvaptan to Treat Congestive Heart Failure y el EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan); este último compara tolvaptán y placebo en 2.260 pacientes hospitalizados con signos de congestión sistémica (disnea, distensión yugular).

Los viejos fármacos
IECA y beta-bloqueantes
A pesar de que son fármacos de primera elección en el tratamiento de la IC, se prescriben poco (menos del 70 % de los pacientes) y en dosis inferiores a las utilizadas en los ensayos clínicos; es decir, no se está obteniendo el beneficio demostrado en los ensayos clínicos controlados. También se desconoce su utilidad en niños, mujeres, ancianos y pacientes con disfunción diastólica o que reciben antiinflamatorios no esteroideos. Recientemente, el estudio PREAMI (Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction) demostró en 1.252 pacientes

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
256 INSUFICIENCIA
CARDIACA

≥ 65 años y FE > 40 % que el perindoprilo reducía (38 %) el objetivo compuesto de mortalidad, hospitalización por IC y remodelado ventricular (definido por un aumento ≥ 8 % en el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo); este beneficio era debido a una reducción del 46 % en el remodelado ventricular (20). Sin embargo, dado el diseño del estudio, no se observaron cambios en la mortalidad. En la actualidad se están analizando los efectos de carvedilol en niños menores de 17 años (NYHA II-IV, FE ≤ 40%) en tres estudios: A Multicenter, Placebo-Controlled, 8-Month Study of the Effect of Daily Carvedilol in Children with Congestive Heart Failure due to Systemic Ventricular Systolic Dysfunction, The Safety and Efficacy of Adjunct Carvedilol in Children with Moderate Heart Failure y Open Label Study to Evaluate the Safety of Twice Daily Oral Carvedilol. Este último compara la tolerancia al tratamiento cuando
TABLA 2.
Estudio n

se utiliza una nueva formulación de liberación controlada que permite administrar el fármaco 1 vez al día.

Antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II
Diversos estudios han comparado los efectos de losartán, valsartán o candesartán con los de captopril y enalapril en pacientes con IC o disfunción ventricular izquierda pos-IM, con resultados muy dispares (tabla 2). El ELITE I (Evaluation of Losartan in the Elderly) comparaba los efectos de captopril y losartán en pacientes > 65 años, en clase funcional II-IV (FE < 40%), tratados con digoxina y diuréticos y que no habían recibido un IECA (54). Aunque ambos fármacos producían cambios similares en la función renal (objetivo primario), el losartán disminuía la mortalidad total (4,8 frente a 8,7 %, p = 0,035) y las hospi-

Características y resultados de los estudios realizados con ARA II en pacientes con IC
Clase funcional NYHA II-IV II/III 24/73 % FE 28 % Fármacos C 32, E 17, Cp 150 Resultados Disminuye MCV u hospitalización por IC (15 %), MCV (16 %) y hospitalización por IC (17 %) No hay diferencias en mortalidad, disminuye morbimortalidad (17 %) Disminuye MCV u hospitalización por IC (23 %), MCV (15 %) y hospitalización por IC (32 %) Sin diferencias en MT, muerte súbita o paradas resucitadas Favorable a Cp: reducción de MT (13 %), muerte súbita/parada cardiaca (19 %), MCV (17 %), IM fatal o no (ND) Sin diferencias en mortalidad total o en morbimortalidad

CHARM-Ad 2.548

Val-HeFT

5.016

NYHA II-IV II/III 62/36 % NYHA II-IV II/III 48/48 %

27 %

V 320, Cp 150, E 17

CHARM-Al

2.028

30 %

C 32

ELITE-II OPTIMA AL

3.152 5.477

NYHA II-IV II/III 52/43 %

31 %

L 50, Cp 150 L 50, Cp 150

DVI post-IM < 35 % Killip I/II 32/57 %

VALIANT

14.703

DVI post-IM 35 % Killip I/II 26/50 %

V 160, Cp 150 V 80 + Cp

C: candesartán (una vez al día). Cp: captopril (3 veces al día). CV: cardiovascular. DVI: disfunción del ventrículo izquierdo. E: enalapril. IC: insuficiencia cardiaca. IM: infarto de miocardio. L: losartán (1 vez al día). Killip: clasificación de la insuficiencia cardiaca de Killip-Kimball. MCV: mortalidad cardiovascular. MT: mortalidad total. ND: no diferencia significativa. NYHA: clasificación New York Heart Association. V: valsartán (2 veces al día). Las dosis indicadas son la dosis media en los pacientes del estudio.

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

257

talizaciones por IC (22,2 frente a 29,7 %) más que el captopril. Sin embargo, estos resultados no fueron confirmados en un estudio posterior (ELITE II) (55). En el estudio RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction trial), que comparaba los efectos de candesartán, enalapril o la combinación de ambos, no se observaron diferencias en la tolerancia al ejercicio (objetivo primario), pero sí una mayor tendencia a la aparición de episodios cardiovasculares (muerte y/o hospitalización por IC) en los pacientes tratados con candesartán, solo o asociado a enalapril (56). El estudio Val-HeFT (Valsartan in Heart Failure Trial) comparó los efectos de valsartán frente a placebo (57). Tras 3 años de seguimiento, la mortalidad total era similar en ambos grupos, si bien el tratado con valsartán presentaba una reducción (28,8 frente a 32,1 %, p = 0,009) de la morbimortalidad, definida como paro cardiaco, hospitalización por IC y necesidad de administración intravenosa de inótropos y vasodilatadores. Otros dos estudios evaluaron los ARA II en pacientes con disfunción ventricular post-IM. El OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) no pudo demostrar diferencias entre losartán y captopril (58) tras 2,7 años de seguimiento y el VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction), que comparó los efectos de valsartán, captopril y su combinación, tampoco encontró diferencias en la mortalidad total entre los 3 grupos tras 2 años de seguimiento (59). Así pues, en estos estudios losartán y valsartán producen una mejoría clínica y hemodinámica similar a la de los IECA, pero no superan la reducción de la morbimortalidad producida por éstos, aunque la incidencia de reacciones adversas y los abandonos eran menores en el grupo tratado con ARA II. El estudio CHARM (Candesartan Cilexitil in Heart Failure Reduction in Mortality and Morbidity) analizó los efectos de candesartán en 3 subestudios (60): a) pacientes con IC y FE < 40 % tratados con IECA, beta-bloqueantes (5 5%), espironolactona (17 %) e hipolipemiantes (41 %) (CHARM-Añadido) (61); b) con FE < 40 % e intolerancia a los IECA (CHARMAlternativo) (62), y c) con FE > 40 % no tra-

tados con IECA (CHARM-Preservado) (63). Tras 41 meses de seguimiento, candesartán reducía significativamente la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por IC, manteniéndose este beneficio en pacientes tratados con IECA y beta-bloqueantes. En los estudios CHARM-Añadido y Alternativo, el candesartán reducía la morbimortalidad cardiovascular y en el CHARM-Preservado, aunque no modificaba la mortalidad, sí reducía las hospitalizaciones por IC y la incidencia de diabetes de reciente comienzo. Al analizar estos estudios, se observan importantes diferencias en su diseño, que impiden la extrapolación de los resultados de un determinado estudio a la población general o a los restantes ARA II. Algunos (RESOLVD) carecían del tamaño de muestra necesario para documentar diferencias entre grupos. Unos estudios comparaban un ARA II con un IECA; otros, los efectos del ARA II en pacientes que no toleraban el IECA y, en ocasiones, el ARA II se adicionaba a pacientes tratados con un IECA o con un IECA y un beta-bloqueante. Por otro lado, se incluía a pacientes con distintos FE, clase funcional o antecedentes de cardiopatía isquémica (tabla 2); en Val-HeFT y ELITE-II predominaban pacientes en clase II-III y un 60 % presentaba cardiopatía isquémica, mientras que en VALIANT y OPTIMAAL un 30 % estaba en Killip I y todos tenían un IM previo. También había importantes diferencias en la reducción de la presión arterial producida (una reducción mantenida de 2 mmHg reduce en un 7 % la mortalidad por cardiopatía isquémica). Por último, se comparaban dosis de captopril y enalapril que en ensayos previos habían demostrado disminuir la morbimortalidad del paciente con IC con dosis de ARA II, pero es difícil saber en qué se basaba la elección. El estudio HEAAL (Angiotensin II Antagonist Losartan) está comparando, actualmente, la dosificación de losartán 50 mg frente a 150 mg en pacientes con intolerancia a los IECA. De todo lo anterior se puede llegar a concluir que: a) los ARA II son fármacos de elección en pacientes que no toleran los IECA o que permanecen sintomáticos a pesar del trata-

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
258 INSUFICIENCIA
CARDIACA

miento estándar; b) hasta la fecha sólo el candesartán ha demostrado reducir la morbimortalidad en pacientes con IC sistólica tratados con IECA y beta-bloqueantes, y c) en pacientes con disfunción diastólica, el candesartán disminuye la morbilidad, pero se desconoce el efecto de los restantes ARA II (64). También se ignoran los efectos de otros ARA II en pacientes con IC, la seguridad y eficacia de los ARA II en pacientes con IC sintomática tratados con IECA, beta-bloqueantes y espironolactona/eplerenona o en pacientes con disfunción ventricular asintomática, y no se dispone de estudios comparativos entre los distintos ARA II. En la actualidad, el estudio I-PRESERVE (Irbesartan in Heart Failure with Preserved Systolic Function) compara los efectos del irbesartán con el placebo en la morbimortalidad en 4.500 pacientes mayores de 60 años y con una FE ≥ 45 %. El estudio ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) compara la efectividad de ramipril y telmisartán, en monoterapia o combinados, para reducir la incidencia de episodios cardiovasculares (muerte cardiovascular, IM, ictus u hospitalización por IC) en pacientes de alto riesgo. Otros dos estudios japoneses analizan si la adición de valsartán al tratamiento estándar: a) reduce la morbimortalidad en pacientes hipertensos con factores de riesgo como diabetes, tabaquismo, hiperlipidemia, cardiopatía isquémica, obesidad, enfermedad cerebrovascular, hipertrofia ventricular o IC NYHA II-III (KYOTO HEART, Add-on Effects of Valsartan on Morbi-Mortality in High Risk Hypertension), y b) mejora el pronóstico de los pacientes hipertensos con patología cardiovascular (estudio JIKEI HEART: A Morbi-Mortality and Remodeling Study with Valsartan).

en los últimos años, se ha demostrado que puede tener efectos deletéreos en el sistema cardiovascular, produciendo disfunción endotelial, hipertrofia, fibrosis e inflamación cardiovascular, y que estos efectos son independientes de la AII (65-68). Espironolactona y eplerenona, dos antagonistas de los receptores de la aldosterona, producen una mejoría sintomática y hemodinámica, y reducen la mortalidad total y la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con IC grave (clase funcional III-IV) (estudio RALES, Randomized Aldactone Evaluation Study) (69) y pacientes con disfunción ventricular sistólica (FE ≤ 40 %) posIM (EPHESUS-Eplerenone Neurohormonal Efficacy and Survival Study) (70). En el estudio EPHESUS, la eplerenona reducía significativamente la incidencia de muerte/hospitalización cardiovascular, muerte súbita y hospitalizaciones por IC; el efecto del fármaco fue coherente en todos los subgrupos (sexo, edad, diabetes y fracción de eyección basal), así como en pacientes tratados con fármacos recomendados en el tratamiento de la IC y en la prevención secundaria del IM (ácido acetilsalicílico, IECA, beta-bloqueantes y estatinas). Estos cambios se asociaban a una disminución de la fibrosis intersticial, de la hipertrofia cardiaca y de la expresión de las metaloproteinasas 2 y 9. En la actualidad varios estudios analizan los efectos de espironolactona en pacientes con IC. El estudio Larger Dose of Spironolactone for the Treatment of Patients with Nonischemic Cardiomyopathy analiza la utilidad de la asociación de dosis altas de espironolactona combinadas con dosis bajas de un IECA para revertir el remodelado ventricular en pacientes con IC (NYHA II-III, FE < 35 %) y cardiopatía no isquémica. Otros 3 estudios analizan sus efectos en pacientes con IC diastólica (NYHA II-III, FE ≥ 50 %) en población general (Aldosterone Antagonism in Diastolic Heart Failure), en mujeres (Novel Treatment for Diastolic Heart Failure in Women-Espironolactona) y en ancianos (PIE II, Pharmacological Intervention in the Elderly) con IC diastólica. Otros 3 estudios analizan los efectos de la eplerenona. El The Effect of Eplerenone versus Placebo on Cardiovascular Mortality and

Antagonistas de la aldosterona
La aldosterona, el principal mineralocorticoide endógeno, está implicada en el desarrollo de la IC. Antes, se creía que era la última hormona efectora del SRAA y que actuaba en el tejido epitelial del riñón y del colon para controlar el metabolismo hidroelectrolítico. Sin embargo,

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

259

Heart Failure Hospitalization in Subjects with NYHA class II Chronic Systolic Heart Failure analiza los efectos del fármaco en la morbimortalidad en más de 2.500 pacientes que reciben el tratamiento estándar. El Eplerenone on Cardiac Remodeling in Patients with Left Ventricular Systolic Dysfunction and Mild to Moderate Heart Failure analiza los efectos de eplerenona en el remodelado ventricular en pacientes con IC sistólica (NYHA II-III, FE ≤ 35%) y el PREDICT (Eplerenone in Reversing

Endothelial and Diastolic Dysfunction and Improving Collagen Turnover in Diastolic Heart Failure) en pacientes con IC diastólica y FE ≥ 45 %. El papel de los antagonistas de la aldosterona en pacientes con IC y función sistólica preservada (FE > 40 %) se analiza en los estudios Aldosterone Antagonism in Diastolic Heart Failure y TOPCAT (Trial of Aldosterone Antagonist Therapy in Adults with Preserved Ejection Fraction Congestive Heart Failure) que incluyen a 4.500 pacientes.

INÓTROPOS POSITIVOS
Estos fármacos han sido ampliamente utilizados en el tratamiento de la IC. Sin embargo y con excepción de la digoxina, todos aumentan la morbimortalidad del paciente. Ello se ha atribuido a su capacidad para aumentar las concentraciones intracelulares de adenosín monofosfato cíclico (AMPc), ya sea por incrementar la actividad de la adenililciclasa (agonistas beta-adrenérgicos) o por inhibir su degradación (inhibidores de la PDE3) (9). El aumento en las concentraciones cardiacas de AMPc activa la proteincinasa A y ésta, a su vez, fosforila-activa los canales de calcio (Ca) tipo L incrementando la entrada de Ca a su través y la concentración intracelular de Ca ([Ca]i). Este aumento de la [Ca]i amplía la contractilidad, la frecuencia cardiaca y las demandas miocárdicas de O2 (MVO2) y facilita los procesos de necrosis y apoptosis cardiaca. Esto se traduce en un aumento en la incidencia de episodios isquémicos y arritmias cardiacas, a la vez que acelera la progresión de la IC, aumentando la mortalidad del paciente. A continuación se comentan los resultados obtenidos recientemente con levosimendán y enoximona. mento de la contractilidad cardiaca que producen no se asocia a un incremento de la [Ca]i o de las MVO2 (71). El fármaco más representativo es el levosimendán. El levosimendán se une al dominio N-terminal de la troponina C, que es el punto donde se fija el Ca para producir la respuesta contráctil, estabiliza la conformación del complejo Ca-Tn y acelera la formación de enlaces cruzados entre actina-miosina, a la vez que retrasa su disociación (71-73). Esta unión es Ca-dependiente, de tal forma que la afinidad del levosimendán por la TnC aumenta cuando lo hace la [Ca]i (durante la sístole), pero desaparece durante la diástole. El resultado es que el efecto inotrópico de levosimendán no modifica la relajación ventricular (74). En dosis altas, que difícilmente se alcanzan en la clínica, el levosimendán inhibe la PDE3 (73). Además, en las CMLV activa los canales de K sensibles a ATP (KATP), hiperpolarizando el potencial de membrana celular (75, 76). Como consecuencia, disminuye la probabilidad de apertura de los canales de entrada de Ca tipo L y aumenta la salida de Ca mediante el intercambiador Na-Ca; el resultado de ambos efectos es una disminución de la [Ca]i, que se traduce en una vasodilatación arteriovenosa sistémica, pulmonar y coronaria, disminuyendo la precarga/poscarga (9). En pacientes hospitalizados con IC aguda o crónica descompensada (NYHA III-IV), levosimendán aumenta la contractilidad, el volumen latido y el volumen minuto cardiacos, mejora

Fármacos que aumentan la sensibilidad al Ca++ de las proteínas contráctiles
Representan un nuevo concepto en el tratamiento de la IC aguda, ya que, a diferencia de lo que sucedía con los agonistas beta-adrenérgicos o los inhibidores de la PDE3, el au-

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
260 INSUFICIENCIA
CARDIACA

la disnea y la fatiga, reduce las presiones capilar pulmonar, de la aurícula derecha y arterial y disminuye la estancia hospitalaria y los reingresos hospitalarios (73). También disminuye las concentraciones plasmáticas de endotelina-1 en los pulmones (9, 73) y, a diferencia de la dobutamina, el aumento de la contractilidad ventricular producido por el levosimendán persiste en pacientes tratados con bloqueantes beta-adrenérgicos (9, 73, 77). El estudio LIDO (Levosimendan Infusion vs Dobutamine in Severe Low Output Heart Failure) comparó la administración intravenosa durante 24 horas de levosimendán y dobutamina en 203 pacientes con IC descompensada. El objetivo primario (aumento del volumen minuto ≥ 30 % y reducción de la PCP ≥ 25 %), se alcanzó en el 28 y el 15 % de los pacientes tratados con levosimendan y dobutamina, respectivamente. Al cabo de 180 días, el grupo tratado con levosimendán presentaba menor mortalidad (38 frente a 27 %, p = 0,029), a la vez que aumentaba el número de días fuera del hospital tras 6 meses de seguimiento (133 frente a 157 días, p = 0,027) (77). El estudio RUSSLAN (Randomized Study and Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure After an Acute Myocardial Infarct) comparó en 502 pacientes con IC pos-IM los efectos de diversas dosis de levosimendán frente a placebo (78). Levosimendán no modificaba el número de pacientes que desarrollaban hipotensión arterial o isquemia, pero reducía significativamente en las primeras 24 horas el riesgo combinado de muerte o empeoramiento de la IC (4,0 frente a 8,8 %) y la mortalidad total al cabo de 14 días (11,4 frente a 19,6 %), pero no al cabo de 180 días (23 frente a 31 %). Ya se dispone de datos preliminares de los estudios CASINO (Calcium Sensititzer or Inotrope or None in Low Output Heart Failure Study), REVIVE I y II (Randomized Evaluation of Intravenous Levosimendan) y SURVIVE-W (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support) (7982). El estudio CASINO comparó los efectos de levosimendán, dobutamina y placebo en

pacientes en clase funcional IV hospitalizados por IC descompensada; el objetivo primario era determinar muerte y rehospitalización por empeoramiento de la IC (79). Aunque estaba diseñado a 6 meses, se suspendió cuando todavía no se había incluido al 50 % de los pacientes al observarse una reducción de la mortalidad en el grupo tratado con levosimendán con respecto a los otros dos grupos (15,3, 24,5 y 39,6 %, respectivamente; p = 0,04 levosimendán frente a placebo). El estudio REVIVE-I (n = 100), que utilizó como objetivo primario el estado del paciente (mejoría: reportada por el paciente; empeoramiento: muerte o necesidad de tratamiento intravenoso durante los 5 días que duraba el estudio), observó un discreto beneficio del levosimendán frente a placebo (p = 0,043); además, los pacientes tratados presentaban una reducción de un día de estancia en la unidad de cuidados intensivos (80). El estudio REVIVEII (n = 600), que utilizó un diseño similar, observó que al cabo de 5 días un 33 % de los pacientes tratados con levosimendán mejoraba más y un 30 % empeoraba menos que en el grupo placebo (p = 0,015) (81). También disminuían las concentraciones de BNP, la disnea y las hospitalizaciones. Sin embargo, la mortalidad al cabo de 90 días era similar en ambos grupos (15,1 frente a 11,6 %), pero se observaba una mayor incidencia de fibrilación auricular, arritmias ventriculares y de hipotensión en el grupo de levosimendán. El estudio SURVIVE-W incluyó a 1.327 pacientes con IC descompensada y FE < 30 % que precisaban tratamiento con dobutamina tras el fracaso del tratamiento con vasodilatadores o diuréticos. En este grupo de alto riesgo no se observaron diferencias en la mortalidad entre dobutamina y levosimendán al cabo de 31 días (objetivo secundario) o 180 días (objetivo primario: 28 frente a 25 %) (82). Además, la incidencia de reacciones adversas (hipotensión, taquiarritmias, concentraciones plasmáticas de creatinina) fue similar en ambos grupos. Todos estos estudios indican que en pacientes con IC descompensada, el levosimendán produce una mejoría sintomática a corto plazo, pero no modifica la supervivencia con respecto a la dobutamina. Además, añaden un riesgo

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

261

previamente no descrito, la posibilidad de aparición de efectos proarrítmicos. En la actualidad, dos estudios analizan los efectos de levosimendán durante la cirugía cardiaca (Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Levosimendan during Cardiac Surgery) y en pacientes con shock cardiogénico y séptico (LICI, Efficacy of Levosimendan in the Critically Ill Patients With Unstable Hemodynamics).

Inhibidores de la fosfodiesterasa 3: enoximona
Algunos estudios de fase 2 sugerían que la administración oral de enoximona, un inhibidor de la PDE3 con propiedades inotrópicas y vasodilatadoras arteriovenosas, podía mejorar la hemodinámica y la tolerancia al ejercicio en algunos pacientes con IC avanzada y desempeñar un papel como puente en los pacientes en lista de espera para un trasplante cardiaco. El Enoximone Clinical Trials Program constaba de 4 estudios controlados frente a placebo en pacientes en clase funcional III-IV y FE ≤ 30 % (83): a) ESSENTIAL I y II (The Studies of Oral Enoximone Therapy in Advanced Heart Failure) analizaban los efectos del fármaco sobre la mortalidad total y las hospitalizaciones cardiovasculares, la tolerancia al ejercico y la calidad de vida en pacientes con IC grave tratados con beta-bloqueantes; b) el REMOTE (Oral Enoximone in Intravenous Inotrope-Dependent Subjects) analizaba el valor de enoximona oral en el destete de pacientes con IC muy avanzada de la administración de inótropos por vía i.v., y c) el EMPOWER (Enoximone Plus Extended-Release Metoprolol Succinate in Subjects with Advanced Chronic

Heart Failure) estudió, si en pacientes que toleran mal los beta-bloqueantes, la administración de enoximona podía mejorar la tolerancia tras iniciar el tratamiento con metoprolol. Los estudios ESSENTIAL I y II (n = 1.854) no demostraron que enoximona (25 mg/8 horas) redujera el tiempo hasta la primera hospitalización, la tolerancia al ejercicio o la mortalidad total frente a placebo (20, 83). El estudio REMOTE (n = 201) demostró que a los 30 días más pacientes tratados con enoximona permanecían vivos y sin inótropos positivos tras el destete que en el grupo placebo (61 frente a 51 %, p < 0,04) (83). Sin embargo, en el estudio ESSENTIAL (n = 1.854), la enoximona no modificaba los objetivos primarios (mortalidad total, hospitalizaciones cardiovasculares, mejora de la tolerancia al ejercicio y clínica) (84). Sorprendentemente, en la segunda mitad de los 16 meses de seguimiento, el grupo tratado con enoximona presentaba menor mortalidad total (5,5 frente a 8,5 %) y menor mortalidad y hospitalizaciones (12,5 frente a 17,4 %); además, los pacientes con FE < 20 % presentaban un mayor aumento de la toleracia al ejercicio. Es decir, que los resultados de estos estudios no confirman las esperanzas depositadas en la enoximona como alternativa en el tratamiento de la IC aguda.

Otros fármacos
El EMD-57033 es un sensibilizador de las proteínas contráctiles que también inhibe la PDE3, pero presenta problemas de biodisponibilidad. Un nuevo grupo de fármacos son los que activan la adenosín trifosfatasa (ATPasa) de la miosina, que aumentan la máxima fuerza contráctil desarrollada y prolongan la duración de la sístole, sin alterar la velocidad de relajación.

TERAPIA INMUNOMODULADORA
La inflamación es una respuesta biológica a la lesión tisular y el principal mecanismo que el organismo utiliza para adaptar y reparar sus tejidos. La respuesta inflamatoria está mediada por citocinas, una familia de proteínas que incluye interleucinas (IL), interferones, factores de estimulación de colonias (CSF), quimiocinas (RANTES, proteína quimiotáctica de monocitos-[MCP-1]) y citotoxinas (TNF-α). En los últimos años se ha reconocido que en la

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
262 INSUFICIENCIA
CARDIACA

IC no sólo existe una marcada activación neurohumoral, sino también la activación de diversas citocinas implicadas en procesos inflamatorios y cuya liberación acelera la evolución del cuadro. Diversos hallazgos indican que el desequilibrio entre citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL1ß, 6 y 8, cardiotrofina-1, quimiocinas, ligando Fas o FasL) y antiinflamatorias (IL-10, antagonista del receptor de IL-1 o IL-1Ra, factor de crecimiento transformante beta [TGFß], receptor de TNF-α soluble [sTNFR]) podría tener un importante papel en la génesis y/o progresión de la IC (85). De hecho: — Las concentraciones de citocinas proinflamatorias y de cimocinas aumentan en los pacientes con IC, independientemente de su etiología, y participan en la génesis de la disfunción contráctil y del remodelado ventricular por sus propiedades proinflamatorias y tróficas (producen hipertrofia, fibrosis y apoptosis cardiaca) (86, 87), así como en la acumulación linfocitaria presente en el miocardio, que participa en procesos de fibrosis y apoptosis, que facilitan la progresión de la IC (88). Por el contrario, la expresión de citocinas antiinflamatorias no se modifica o disminuye, lo que indica que en la IC existe un desequilibrio a favor de un estado proinflamatorio y trófico. — La administración exógena de citocinas o los modelos transgénicos que sobreexpresan citocinas en el miocardio reproducen muchas características del fenotipo del paciente con IC (edemas, disfunción contráctil, remodelado ventricular, cardiomiopatías). — Existe una correlación entre la expresión de diversas citocinas proinflamatorias y la clase funcional ventricular, de tal forma que los niveles circulantes de citocinas tienen importancia pronóstica para el paciente (87). — Existe una correlación entre el aumento de citocinas inflamatorias y la activación neurohumoral. De hecho, tanto la activación del tono simpático como del SRAA induce la expresión y aumenta la actividad de las citocinas proinflamatorias (9).

Inhibición farmacológica α del TNF-α
El TNF-α es una citocina proinflamatoria que ha sido implicada en la génesis de diversas cardiopatías (IC congestiva [ICC], IM, cardiomiopatía dilatada, miocarditis) (89). Deprime la contractilidad cardiaca, aumenta el catabolismo proteico y la producción de radicales libres y produce disfunción endotelial, dilatación e hipertrofia ventricular, activación neurohormonal y apoptosis de los cardiomiocitos (89, 90). Por otra parte, ratones transgénicos que sobreexpresan el TNF-α en el corazón presentan una cardiomiopatía dilatada. Las concentraciones plasmáticas de TNF-α y la densidad de sus receptores solubles (sTNF-R1 y sTNF-R2) aumentan en pacientes con IC, particularmente en aquéllos en clase funcional IV o con caquexia. De hecho, la densidad de sTNF-R1 es un excelente marcador de la supervivencia en los pacientes con IC (91). El etanercept es una proteína de fusión formada por dos moléculas de ligandos solubles para los sTNF-α-R2 fusionados a la fracción Fc de la IgG1 humana, que se fija al TNF-α e inhibe de forma competitiva su unión a los receptores de membrana. En estudios a corto plazo realizados en pacientes con ICC avanzada (NYHA III-IV), etanercept mejoraba los síntomas y la calidad de vida y aumentaba la FE y la tolerancia al ejercicio, y la incidencia de reacciones adversas fue mínima (92, 93). Sin embargo, los estudios de larga duración, que incluían a pacientes en clase funcional IIIV y una FE ≤ 30 % (RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL), fueron suspendidos prematuramente al comprobarse que etanercept no modificaba el estado clínico o la mortalidad y las hospitalizaciones de los pacientes con IC (94). El estudio ATTACH (The Anti-TNF-α Therapy Against Congestive Heart Failure) ha analizado los efectos de infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado del ratón que inhibe la actividad funcional del TNF-α, en 150 pacientes en clase funcional III-IV y una

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

263

FE ≤ 35 %. Infliximab no modificaba el estado clínico tras 14 semanas de tratamiento (objetivo primario); sin embargo, tras 28 semanas, en los pacientes tratados con la dosis más alta (10 mg/kg) aumentaba el riesgo combinado de muerte total y hospitalización por IC (p = 0,043) (95). Son varias las razones que pueden explicar los pobres resultados obtenidos con tratamientos anti-TNF-α. En primer lugar, es posible que en pacientes con IC avanzada, la progresión de la enfermedad no sea dependiente de la expresión de TNF-α, sino de otras citocinas (IL-1, IL-6) cuya actividad no se vería modificada por etanercept o infliximab, que sólo producen una inhibición selectiva del TNF-α y no alterarían el desequilibrio entre citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias. De hecho, en modelos animales, etanercept no modificaba los de IL-6 y MCP-1 en el miocardio (96). Además, infliximab es directamente citotóxico e induce la apoptosis de las células que expresan TNF-α en su membrana; este efecto sería beneficioso para eliminar células T que han invadido la mucosa intestinal en pacientes con enfermedad de Crohn, pero deletéreo en presencia de IC, ya que la apoptosis cardiaca aceleraría la evolución de la enfermedad (89, 97). Por otro lado, etanercept presenta actividad intrínseca y puede actuar como agonista, lo que empeoraría la evolución de la IC (98). La pentoxifilina inhibe la producción del TNF-α y la apoptosis cardiaca, efectos atribuidos a su capacidad para reducir la expresión del receptor de superficie Fas/APO-1 implicado en la apoptosis cardiaca y que está aumentado en pacientes con ICC. En pacientes con cardiomiopatía dilatada idiopática (NYHA II-III, FE < 40 %), la pentoxifilina, en dosis en las que no modifica la presión arterial o la frecuencia cardiaca (400 mg/12 horas), mejoraba los síntomas, la FE y la tolerancia al ejercicio, a la vez que aumentaba el tiempo de ejercicio en los pacientes (99, 100). Sin embargo, se desconocen sus efectos a largo plazo o en la mortalidad.

Inmunoglobulina intravenosa
En el estudio IMAC (Intervention in Myocarditis and Acute Cardiomyopathy), su administración en pacientes con cardiomiopatía reciente y FE < 40 % no producía cambios significativos con respecto al grupo placebo al cabo de 6 meses, posiblemente porque en el grupo placebo la FE aumentaba del 23 al 43 % (101). Sin embargo, en otro estudio realizado en 47 pacientes en clase funcional II-IV y FE < 40 %, se observaba un aumento en la FE y en las concentraciones plasmáticas de citocinas antiinflamatorias (IL-10 y los receptores solubles para IL-1 y TNF-α) y una disminución en los de ANP N-terminal (102).

Inmunoadsorción
En pacientes en lista de espera para trasplante y valores elevados de anticuerpos antirreceptor beta-1-adrenérgico, la eliminación de éstos mediante inmunoadsorción durante 5 días producía un aumento de la FE (63 %), mejoraba la clase funcional y reducía los volúmenes telediastólicos (103). Sin embargo, no se dispone de estudios que avalen la seguridad y la eficacia de esta técnica en pacientes con IC.

Celacade

TM

Recientemente, se ha demostrado que la administración intramuscular de 10 ml de sangre citratada expuesta ex vivo a un estrés oxidativo que incluye exposición a un agente oxidante (O3 en oxígeno médico) y a luz ultravioleta (253,7 nm) a 42,5 ºC durante 3 minutos, disminuye la respuesta inflamatoria y la apoptosis y aumenta la expresión de citocinas proinflamatorias (104). El tratamiento (denominado Celacade™) se realiza inicialmente 2 días seguidos y se continúa con inyecciones mensuales al cabo de 2 meses (105). En modelos animales, Celacade disminuye la respuesta inflamatoria inducida por el lipopolisacárido y las lesiones inducidas tras isquemia-reperfu-

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
264 INSUFICIENCIA
CARDIACA

Macrófago

Células T ↑ ↑ TGF-ß ↑ IL-10

Células T Células T ↑ ↑ TGF-ß ↑ IL-10

Células apoptóticas

Células sometidas a estrés oxidativo

Células Th1 ↓ ↓ TNF-α ↓ IL-6, IL-1ß ↓ IFN-γ

Fig. 2. Mecanismo de acción del CelacadeTM.

tración de Celacade™ durante 6 meses no modificaba la tolerancia al ejercicio o la FE, pero mejoraba la clase funcional y reducía significativamente la mortalidad (p = 0,02) y las hospitalizaciones (p = 0,008) (106). Es interesante que Celacade™, además, disminuía los intervalos QTc y la dispersión del QT, lo que sugiere un posible efecto en el remodelado eléctrico cardiaco, que explicaría la reducción de la mortalidad. En la actualidad, se analiza la seguridad y eficacia de Celacade™ en el estudio ACCLAIM (Advanced Chronic Heart Failure Clinical Assessment of Immune Modulation Therapy), que incluye a 2.016 pacientes con IC sistólica en clase funcional II-IV y FE < 30 %.

sión. Se ha propuesto que las células sanguíneas expuestas al estrés oxidativo sufren un proceso de apoptosis durante el cual aumenta la expresión en su superficie celular de fosfatidilserina. Tras la administración intramuscular de la sangre, la fosfatidilserina interactúa con receptores específicos localizados en las células presentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas) aumentando la producción de IL-10 y TGF-ß (fig. 2). Estas citocinas antiinflamatorias, a su vez, inducen la diferenciación de algunas células T inmaduras en células T reguladoras, disminuyendo la producción de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, IFN-γ e IL-1α). En un estudio realizado en 75 pacientes con IC (NYHA III-IV), la adminis-

Otros fármacos
Con frecuencia se olvida que los IECA, betabloqueantes (carvedilol), ARA II y antagonistas de la aldosterona inhiben la actividad y disminuyen los niveles plasmáticos de TNF-α, IL-6 y moléculas de adhesión en pacientes con IC (intercelular [ICAM], vascular [VCAM]) (107109). Por lo tanto, la reducción de la morbimortalidad producida por estos fármacos en pacientes con IC sería consecuencia, entre otras cosas, de su capacidad para inhibir la activación de citocinas proinflamatorias. Otro tanto podría decirse de las estatinas (véase más adelante).

INHIBIDORES DE LA HMG COENZIMA-A REDUCTASA
Los inhibidores de la HMG coenzima-A reductasa (estatinas) reducen la síntesis hepática de colesterol y los valores plasmáticos de LDL-C y reducen la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con hiperlipidemia y cardiopatía isquémica (110). Sin embargo, las estatinas exhiben otras propiedades independientes de sus acciones sobre las concentraciones de colesterol (acciones pleitrópicas), que pueden explicarse por la inhibición de la isoprenilación de diversas proteínas de la familia de las Rho guanosina trifosfatasas. Entre éstas se incluyen su capacidad para revertir la disfunción endotelial, inhibir la activación neurohumoral (inhiben las acciones de la AII y la activación simpática) y sus acciones antioxidantes, antiproliferativas (inhiben la hipertrofia y la fibrosis cardiaca), antitrombogénicas, antiinflamatorias (reducen los niveles de citocinas proinflamatorias: IL-6, TNF-α), cardioprotectoras (reducen el remodelado ventricular) y antiarrítmicas (110-112). En un modelo murino de IM y en conejos con cardiomiopatía hipertrófica e hipercolesterolemia, las estatinas inhiben el remodelado (hipertrofia, fibrosis), aumentan la FE y reducen las dimensiones y el volumen telediastólico

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

265

ventricular, la mortalidad asociada a IC y la incidencia de arritmias (113-114). También inhiben la hipertrofia cardiaca inducida por noradrenalina o AII (115-117), reducen la actividad de las MMP-2 y MMP-13 y la expresión del colágeno tipo I en el miocardio no infartado y aumentan la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial (NOS3). Todos estos efectos se suprimen con ácido mevalónico, lo que sugiere que están mediados por la inhibición de la Rho cinasa. Dado que la cardiopatía isquémica representa la causa más frecuente de IC, las estatinas podrían ejercer un efecto beneficioso en este subgrupo de pacientes, posiblemente por reducir la progresión o la rotura de la placa ateromatosa, el desarrollo de remodelado ventricular y la progresión de la IC. Sin embargo, hasta fechas recientes desconocíamos su utilidad en los pacientes con IC, ya que en los estudios de prevención secundaria, la presencia de IC era motivo de exclusión. Por otra parte, existía un cierto escepticismo sobre su utilidad por varios motivos. En primer lugar, la disminución de las concentraciones plasmáticas de colesterol se asocia a un aumento de la mortalidad en pacientes con IC avanzada (118); sin embargo, esta reducción podría reflejar una peor situación clínica relacionada con la caquexia de la enfermedad terminal. Por otra, las estatinas reducen los valores de ubiquinona, que actúa como coenzima (coenzima Q10) en la fosforilación oxidativa mitocondrial y es un potente antioxidante, por lo que su inhibición podría resultar deletérea. Finalmente, las lipoproteínas actúan como barredores de lipopolisacáridos bacterianos, pudiendo prevenir la liberación de citocinas, particularmente en pacientes con IC e infecciones y sepsis asociadas. Sin embargo, diversos resultados obtenidos sugieren que las estatinas podrían reducir la morbimortalidad en pacientes con IC. En primer lugar, un análisis post-hoc del estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) demostró en pacientes hipercolesterolémicos y con cardiopatía isquémica que la simvastatina reducía la mortalidad (20 %) en aquellos que

desarrollaron IC durante el seguimiento (119). En un subanálisis del estudio CARE (Cholesterol and Recurrent Events), realizado en 706 pacientes con FE del 25-40 %, la pravastatina también reducía los episodios coronarios mayores en un 25 %, y en un 20 % en los que presentaban una FE > 40 % (120). Igualmente, los estudios ELITE II, OPTIMAAL y ValHeFT, indicaban que las estatinas reducían la mortalidad en más de un 25 % (121-123). En otro subanálisis del studio PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation), el tratamiento con estatinas se asociaba a una reducción en el riesgo de muerte (48 %) en pacientes con IC grave de origen isquémico o no isquémico (124). En otro estudio retrospectivo realizado en 551 pacientes con disfunción ventricular sistólica (FE < 40 %) en espera de trasplante cardiaco, la administración de estatinas se asociaba a una reducción significativa de la mortalidad y en la necesidad de trasplante en pacientes con IC isquémica o no isquémica (91 frente a 72 % y 81 frente a 63 %, p < 0,001, respectivamente) (125). Los pacientes que recibían estatinas eran mayores y presentaban una mayor incidencia de hipertensión arterial, diabetes y tabaquismo. Además, las estatinas reducían significativamente la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por IC e IM no fatal (126). En un estudio japonés realizado en 486 pacientes normocolesterolémicos con IM, el tratamiento con estatinas reducía al cabo de 2 años de seguimiento el objetivo primario compuesto de muerte cardiovascular, IM no fatal, isquemia sintomática recurrente, IC e ictus (6,1 frente a 11,4 %, p = 0,04). En particular, se comprobaba un menor riesgo de IC (p = 0,01). En otro estudio de población realizado en pacientes mayores de 66 años seleccionados 3 meses después de su hospitalización por IC de reciente diagnóstico, el tratamiento durante 7 años con estatinas reducía la incidencia de muerte, IM e ictus (13,6 frente a 21,8 %) (127); en particular, el beneficio era debido a una reducción de la mortalidad total, ya que la incidenia de IM e ictus no se modificaba de forma significativa. Además, en otro estudio reali-

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
266 INSUFICIENCIA
CARDIACA

zado en 137 pacientes, las estatinas reducían la mortalidad en pacientes con IC y función sistólica conservada (FE > 50 %) (128). En pacientes con cardiomiopatía dilatada, la simvastatina reducía la clase funcional y aumentaba la tolerancia al ejercicio y la FE (41 frente a 31 %), a la vez que disminuían los valores plasmáticos de TNF-α, IL-6 y BNP, y estos efectos eran independientes de los valores plasmáticos de colesterol (129). En un estudio realizado en 524 pacientes del Maastricht Registry of Congestive Heart Failure, seguidos durante 31 meses, la administración de estatinas se asociaba a una disminución de la mortalidad independiente de la causa de IC y de si la FE del paciente estaba deprimida o conservada, aunque no parecían producir un beneficio adicional en pacientes tratados con beta-bloqueantes (130). Finalmente, en un estudio realizado en 61.939 pacientes de 65 o más años diagnosticados en medio hospitalario de IC, la administración de estatinas disminuía la mortalidad a 1 (20 %) y 3 años (18 %), independientemente de las concentraciones basales de colesterol (131). Todos estos estudios indican que las estatinas podrían ser un tratamiento adjunto al estándar en los pacientes con IC. Sin embargo, para recomendar su empleo en pacientes con IC, es necesario rea-

lizar estudios aleatorizados en amplios grupos de población y con un seguimiento prolongado, a fin de conocer la seguridad y eficacia de las estatinas para reducir la morbimortalidad en pacientes con IC. En la actualidad, varios estudios analizan los posibles mecanismos de acción y la eficacia de: a) atorvastatina en pacientes en clase II-IV y FE ≤ 35% (Statin Therapy in Heart Failure: Potential Mechanism of Action); b) rosuvastatina en pacientes en clase funcional III-IV y FE < 30 % (Impact of Rosuvastatin on Endothelial Function and Inflammation in Patiens with Chronic Heart Failure), y c) rosuvastatina en 4.950 pacientes con IC isquémica, NYHA III-IV y FE ≤ 40 % o NYHA II y FE < 35 % (CORONA, Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure). En este estudio, el objetivo primario incluye muerte cardiovascular, IM e ictus no fatal. Por último, el estudio GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico-Heart Failure) compara los efectos de rosuvastatina y ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en más de 10.000 pacientes con IC (clase funcional II-IV). El objetivo primario incluye la mortalidad total y la mortalidad total u hospitalizaciones por causas cardiovasculares.

CONTROL DE LA ANEMIA EN PACIENTES CON IC
La anemia (hemoglobina < 12-13 g/dl) es frecuente en los pacientes con IC (10-15 %) como consecuencia de la insuficiencia renal, la producción de citocinas, la pérdida de sangre, el déficit de hierro (disminuye su absorción intestinal y su liberación por los macrófagos), la malnutrición y la sobrecarga hidrosalina (132, 133). La anemia compromete la capacidad transportadora de O2, agrava la hipoxia cardiaca y periférica, reduce el flujo sanguíneo renal y aumenta la retención hidrosalina, el retorno venoso, la frecuencia y el trabajo cardiacos (133-135). A largo plazo, produce hipertrofia cardiaca e induce la apoptosis de los cardiomiocitos, acelerando la progresión de la IC. De hecho, en pacientes con IC la anemia se asocia a más síntomas, peor función hemodinámica, menor tolerancia al ejercicio, velocidad de filtración glomerular e índice de masa corporal y un peor pronóstico (133, 136138) y aumenta la incidencia de IC de reciente comienzo en el anciano (139). En un análisis de 26 estudios, que incluía a 203.600 pacientes, se demostraba que la prevalencia de anemia aumentaba según empeoraba la clase funcional, así como en pacientes con diabetes o insuficiencia renal crónica (138). En el estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), realizado en 14.410 pacientes sin patología cardiovascular previa, la incidencia de episodios cardiovasculares a lo largo de 6,1 años era superior en los pacientes con anemia (41 frente a 3,8 %) (140). El análisis de 50.405 pacientes del National Heart Care Project demostró

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

267

que niveles bajos de hematocrito aumentaban significativamente la mortalidad y las hospitalizaciones (141), y que cada aumento de 1 g/dl de hemoglobina disminuía la mortalidad (15 %) y el riesgo de hospitalización o muerte por IC (14,2 %) (142). Por lo tanto, la anemia agrava la IC y es un factor de riesgo independiente de mortalidad en pacientes con disfunción ventricular (138, 143). La eritropoyetina es una glucoproteína de 165 aminoácidos sintetizada por el riñón que estimula la diferenciación terminal de los progenitores de la línea eritroide hasta formar eritrocitos maduros. En la actualidad, se sabe que existen receptores para la eritropoyetina en las células endoteliales y musculares lisas vasculares y cardiacas, y que su estimulación produce efectos antiapoptóticos y antiproliferativos adicionales al aumento en el hematocrito y en los valores de hemoglobina. En modelos experimentales, la eritropoyetina aumenta la proliferación de las células endoteliales y previene su apoptosis y la de los miocitos cardiacos, inhibe la reducción de las concentraciones celulares de ATP, reduce el tamaño del infarto y mejora la recuperación de la disfunción ventricular tras isquemiareperfusión (133). Estos efectos parecen estar mediados por la vía fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K/Akt) (144). En pacientes con IC, la administración de eritropoyetina humana recombinante (epoetina) aumenta las cifras de hemoglobina, el consumo máximo de O2 y la tolerancia al ejercicio, mejora la clase funcional, los síntomas (disnea, fatiga) y la FE, así como la función renal y reduce la hipertrofia cardiaca y las hospitalizaciones (145, 146). Aunque la eritropoyetina parece ser un fármaco seguro, durante el tratamiento puede aparecer hipertensión arterial, que guarda relación con el aumento del hematocrito, y resistencia a la acción del fármaco. En la actualidad, el estudio HFNEF (Anemia in Heart Failure with a Normal Ejection Fraction) analiza si el tratamiento de la anemia (hemoglobina < 12 g/dl) con eritropoyetina en pacientes con IC y FE normal podría revertir el remodelado ventricular y me-

jorar la tolerancia al ejercicio y el estado general del paciente. Darbepoetina α es un derivado glucosilado de la epoetina alfa que presenta una semivida prolongada (hasta 49 horas por vía subcutánea). Recientemente se ha comparado su eficacia frente a placebo en 41 pacientes con IC crónica, FE < 35 % y anemia (hemoglobina > 9 y < 12 g/dl) (Subcutaneous Darbepoetin Alfa in Subjects with Symptomatic Congestive Heart Failure and Anemia) (147). La darbepoetina se administraba por vía subcutánea (0,7 µg/kg) cada 2 semanas durante 26 semanas y todos los pacientes recibían suplementos de hierro. Al final del tratamiento habían aumentado los niveles de hemoglobina (+ 1,5 g/dl), pero producía cambios en la tolerancia al ejercicio (objetivo primario), calidad de vida, clase funcional, peso corporal, hospitalizaciones o en la incidencia de reacciones adversas con respecto a placebo. Son necesarios nuevos estudios prospectivos para explorar el papel de la eritropoyetina en el tratamiento de la IC. Los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) presentan una mayor morbimortalidad cardiovascular (asociada a IC, IM e ictus), razón por la que es necesario buscar alternativas terapéuticas para este subgrupo de pacientes. La diabetes no sólo es la causa más frecuente de IRC, sino también un factor de riesgo cardiovascular importante. Por otro lado, la anemia es un factor de riesgo que acelera la progresión de la IRC. En la actualidad, el estudio TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) analiza si el control de la anemia (manteniendo niveles de hemoglobina de 13 g/dl) con darbepoetina α reduciría el objetivo compuesto de tiempo hasta un episodio fatal y episodios cardiovasculares no fatales (IM, cardiopatía isquémica, ictus e IC) en pacientes con diabetes tipo 2, IRC (2060 ml/min 1,73 m2) y anemia (148). Otros estudios que analizan este problema son el CHOIR (Correction of Hemoglobin Outcomes in Renal Insufficiency) y el CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epopoetin beta).

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
268 INSUFICIENCIA
CARDIACA

FUNCIÓN DEL ÓXIDO NÍTRICO EN LA IC
En la IC existe un desequilibrio NO/redox, ya que aumentan las vías enzimáticas que producen radicales libres e inactivan el NO (p. ej., NADPH oxidasas, xantino oxidasa-XO y enzimas mitocondriales cardiacas, hemoglobina oxidasa eritrocitaria) y se alteran la actividad y localización de las enzimas productoras de NO (NOS y XO), lo que produce vasoconstricción y desacoplamiento mecanoenergético (149). Recientemente, dos estudios indican una posible función del NO en la etiopatogenia de la IC. El estudio A-HeFT (African American Heart Failure Trial) demostró en 1.050 pacientes afroamericanos con IC crónica que la combinación de hidralazina, un vasodilatador arterial, y dinitrato de isosorbida, un vasodilatador venoso, en el tratamiento estándar reducía, tras 10 meses de tratamiento, la mortalidad por cualquier causa (16,2 frente a 10,2 %, p = 0,012) y las hospitalizaciones (16,4 frente a 24,4 %, p > 0,001) y mejoraba la calidad de vida. Estos beneficios han sido atribuidos a que los pacientes afroamericanos presentan una menor activación del SRAA (algo no demostrado de forma convincente) y una menor disponibilidad de NO (150). Por su parte, el estudio SENIORS (Effects of Nevibolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure), que comparó nevibolol (un beta-bloqueante que libera NO) con placebo en 2.128 pacientes > 70 años con IC (FE > 35 %), también demostró una reducción en el objetivo primario (mortalidad total e ingreso cardiovascular) en el grupo tratado con nebivolol (el 31,1 frente al 35,3 %, p = 0,039) (151). Esta reducción es inferior a las observadas con otros beta-bloqueantes, pero hay que recordar que se trata de uno de los pocos estudios a gran escala realizado en ancianos. En la actualidad, el studio NORDIC (Improving Nitric Oxide-Derived Oxidants Using Rosiglitazone in Non-Diabetic Dilated Cardiomyopathy) analiza en 224 pacientes diabéticos (NYHA I-II) si rosiglitazona podría reducir el estrés oxidativo producido por el NO mediante procesos de nitración de tirosinas y mejorar la disfunción endotelial y la función ventricular. Finalmente, los buenos resultados descritos con las estatinas podrían estar también relacionados con su capacidad para aumentar la liberación de NO, ya sea por aumentar la expresión de la NOS3 y/o disminuir la producción de radicales libres que degradan el NO (110). Se calcula en 120.000-160.000 los pacientes diagnosticados cada año en los Estados Unidos y Europa de shock cardiogénico; este cuadro complica el 5-14 % de todos los IM y es la principal causa de muerte en pacientes hospitalizados por IM agudo. Se ha propuesto que la respuesta inflamatoria producida durante la fase aguda del IM podría inducir la expresión de la NOS2 y aumentar la producción de NO, que reduciría la contractilidad cardiaca y produciría una potente respuesta vasodilatadora; ambos efectos podrían desempeñar un importante papel en la génesis del shock cardiogénico. El acetato de tilarginina (L-N-monometil arginina [L-NMMA]) es un inhibidor no selectivo de las NO síntasas. En el estudio LINCS (L-NAME in the Treatment of Refractory Cardiogenic Shock), realizado en pacientes con shock cardiogénico refractario (tratados con revascularización percutánea, balón de contrapulsación, catecolaminas por vía i.v. y ventilación mecánica), la administración de L-NAME reducía la mortalidad a 30 días (27 frente a 67 % en el grupo control), aumentaba la presión arterial media y el volumen urinario y reducía el tiempo que el paciente estaba sometido a ventilación mecánica (152). En la actualidad, el estudio SHOCK 2 (Should we Inhibit Nitric Oxide Synthase in Cardiogenic Shock) analiza la seguridad y eficacia (cambio de la presión arterial al cabo de 2 horas) de 4 dosis de L-NMMA (0,15 mg/kg + 0,15-1,5 mg/kg/h durante 5 horas) en pacientes con shock cardiogénico pos-IM, signos de hipoperfusión priférica, índice cardiaco < 2,2 l/min/m2 y presión arterial sistólica < 100 mmHg en presencia de vasopresores. Los resultados preliminares indican que la administración intravenosa de tilarginina era bien tolerada y parecía aumentar la supervivencia, particularmente en los pacientes que toleraban las dosis más altas (153). El estudio TRIUMPH (Tilarginine Acetate

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

269

Injection in a Randomized Internacional Study in Inestable Acute Myocardial Infarction with Cardiogenic Shock) compara en 650 pacientes la seguridad y eficacia de tilarginina frente

a placebo para mejorar la presión arterial y reducir la mortalidad a los 30 días de la aleatorización en pacientes con choque cardiogénico pos-IM.

MODULACIÓN DEL REMODELADO VENTRICULAR
El remodelado ventricular es un proceso complejo por el que la geometría, estructura y función ventriculares se modifican en respuesta a la sobrecarga hemodinámica, la activación neurohumoral u otros factores (154). Este proceso, que aparece tras lesiones agudas (IM, miocarditis) o crónicas (cardiomiopatías, hipertensión arterial, valvulopatías) puede continuar durante meses o años. Independientemente de su etiología, la combinación de hipertrofia cardiaca, fibrosis intersticial y pérdida de cardiomiocitos acaba produciendo una dilatación y un fallo de la función ventricular (154-156). La dilatación y la geometría anormales del ventrículo izquierdo son las características típicas del remodelado ventricular. El aumento del volumen telediastólico conlleva un incremento del estrés de la pared ventricular, del trabajo cardiaco y de las demandas miocárdicas de O2, a la vez que reduce la perfusión subendocárdica, lo que facilita la aparición de episodios isquémicos y de arritmias, acelera la progresión de la IC y aumenta la morbimortalidad del paciente. Es decir, el remodelado ventricular es uno de los principales mecanismos de progresión de la IC y la regresión del remodelado ventricular es un excelente marcador subrogado de que la estrategia terapéutica utilizada previene dicha progresión. La matriz extracelular que mantiene la arquitectura cardiaca representa un balance dinámico entre mecanismos que regulan su síntesis y degradación. Las metaloproteinasas (MMP) son una amplio grupo de enzimas: colagenasas (MMP-1, 8, 13 y 18), gelatinasas (MMP-2 y 9), estromelisinas (MMP-3, 10 y 11), elastasas (MMP-7 y 12) y unidas a membrana (MMP14-17). También existe una familia de proteínas con actividad proteolítica similar denominada ADAM (A Desintegrin and Metalloproteinase) que además de su actividad proteolítica presentan una región desintegrina que interviene en la adhesión celular (156). Las MMP son liberadas por fibroblastos y mastocitos en el miocardio insuficiente en respuesta a la distensión mecánica y al aumento de radicales libres, citocinas (TNF-α, IL-1 e IL-6), factores de crecimiento (epidérmico [EGF], plaquetario [PDGF] o fibroblástico [FGF]) y péptidos vasoactivos (AII a través de receptores AT2, noradrenalina, ET-1). A su vez, la actividad de las MMP está regulada por la de sus inhibidores endógenos o TIMP. Existen 4 TIMP, de los que el 1 y 3 son inducibles, el 2 es constitutivo y el 4 se expresa específicamente en el miocardio (156). El TIMP-3 es un potente inhibidor de MMP-9, 14 y 17 y ADAM (157), en particular, de la ADAM-17 o enzima conversora de TNF-α, responsable de la activación de esta citocina (156). En la IC humana en fase avanzada se observa una reducción en la expresión de TIMP-1 y 3, mientras que TIMP-2 no se modifica (158). Diversos resultados experimentales demuestran que las MMP participan en el proceso de remodelado: a) la expresión de MMP aumenta en pacientes con IC pos-IM o con cardiomiopatía dilatada. La expresión de las MMP-1, 2, 3 y 9 también aumenta en las placas de ateroma y tras angioplastia (156, 158, 159). Por el contrario, en estas circunstancias disminuye la actividad de los TIMP, lo que facilita el acúmulo de colágeno y la fibrosis cardiaca (158). b) Los ratones transgénicos que sobreexpresan la MMP-1 humana presentan un marcado remodelado ventricular e IC (160), mientras que la deleción de la MMP-9 atenúa la dilatación ventricular y reduce la acumulación de colágeno en el área infartada y el riesgo

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
270 INSUFICIENCIA
CARDIACA

de rotura cuando estos animales son sometidos a ligadura coronaria (Duchame). c) En animales con IM experimental, la administración de TIMP bloquea el remodelado ventricular, reduce la dilatación ventricular y mejora la función ventricular (156, 161-163). Así mismo, los ratones deficientes en TIMP-3 desarrollan una cardiomiopatía dilatada con activación de citocinas y apoptosis miocitaria (156). Por lo tanto, sería de esperar que la inhibición de las MMP cardiacas pudiera prevenir la disfunción ventricular y retrasar la progresión de la IC. Sin embargo, desconocemos el papel y los factores que regulan la actividad de cada MMP en el miocardio insuficiente y si la mejoría de la función ventricular conlleva una reducción de la mortalidad para el paciente. El estudio PREMIER (Prevention of MI Early Remodeling) analizó si la administración de PG-116800, un inhibidor de MMP, modificaba el volumen telediastólico ventricular izquierdo cuando se administraba en las primeras 48 horas en pacientes con un IM con elevación del segmento ST (FE = 15-40 %). Sin embargo, al cabo de 90 días no se encontraron diferencias con respecto al grupo placebo. Tanto la activación simpática como la del SRAA y la activación de citocinas proinflamatorias participan en el remodelado cardiaco. La distensión de los miocitos cardiacos activa el SRAA y aumenta la expresión de AII, que induce la hipertrofia de los cardiomiocitos y estimula la proliferación de los fibroblastos (164). Los IECA y los ARA II retrasan la progresión de la dilatación y la disfunción ventricular (5, 6, 165-167). Sin embargo, incluso los pacientes tratados con estos fármacos, si presentan un importante remodelado, siguen presentando mayor morbimortalidad (168), lo que indica que el bloqueo

del SRAA no previene la progresión de la IC. Sin embargo, la asociación de ambos grupos de fármacos previene la dilatación ventricular más que cada fármaco por separado (165, 166). El papel del tono simpático en el remodelado cardiaco ha sido confirmado por el hallazgo de que los beta-bloqueantes producen una regresión dosis-dependiente del remodelado ventricular, aunque el proceso siga progresando (167, 169, 170). Recientemente, los estudios VALIANT (Solomon SDC, 2005) y REVERT (Reversal of Ventricular Remodeling With Toprol XL) han demostrado que valsartán y metoprolol producen, respectivamente, una mejora de la estructura y la función ventricular en pacientes con IC sistólica asintomática (NYHA I) (171) y el estudio CARMEN (Carvedilol and ACE-inhibitor Remodelling Mild Heart Failure EvaluatioN Trial) que la administración de la combinación de carvedilol y enalapril revierte el remodelado en pacientes con IC leve-moderada más que cada fármaco por separado (172). Varios estudios analizan la posibilidad de revertir el remodelado ventricular con eplerenona (estudio PREDICT, Eplerenone in Reversing Endothelial and Diastolic Dysfunction and Improving Collagen Turnover in Diastolic Heart Failure), espironolactona (Larger Dose of Spironolactone for the Treatmnt of Patients with Nonischemic Cardiomyopathy), ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (Omega-3Poly-unsaturated Fatty-Acids [N3-Pufa] In Patients With Severe Chronic Heart Failure: Effects), epoetina α (estudio HFNEF, Anemia in Heart Failure with a Normal Ejection Fraction), atorvastatina (Statin Therapy in Heart Failure: Potential Mechanisms of Benefit) y candesartán (Effect of ARB on Left Ventricular Reverse Remodeling After Aortic Valve Replacement in Severe Valvular Aortic Stenosis).

OTROS FÁRMACOS EN ESTUDIO
En este apartado se incluye un grupo muy heterogéneo de fármacos que modulan posibles vías de señalización implicadas en la génesis y progresión de la IC y cuya seguridad y eficacia se está analizando en la actualidad.

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

271

Fármacos antioxidantes
Diversas evidencias indican que el estado redox celular desempeña una importante función en el remodelado ventricular y en el deterioro de la función ventricular que conduce a la IC (173). En pacientes con IC aumentan los índices de estrés oxidativo (peroxidación lipídica, concentraciones de 8-iso-prostaglandina F2α) y en corazones explantados aumenta la producción de radicales libres de oxígeno que inhiben la contractilidad cardiaca (disminuyen la sensibilidad de las proteínas contráctiles por el Ca y la expresión de la ATPasa de Ca del retículo sarcoplásmico-SERCA2a), alteran la función de los canales iónicos y facilitan la apoptosis cardiaca (174, 175). Además, activan las MMP, alteran la estructura de la matriz extracelular y facilitan la hipertrofia cardiaca. La XO es una importante fuente de radicales libres de oxígeno (radical superóxido). Su expresión y actividad aumentan en el miocardio y vasos de los pacientes con IC, produciendo disfunción endotelial, depresión de la función cardiaca, desacoplamiento mecánico-energético y apoptosis (174). Por el contrario, en modelos animales, la inhibición de la XO con alopurinol u oxipurinol mejora la función y contractilidad cardiacas, disminuye el consumo miocárdico de O2, previene el remodelado ventricular y prolonga la supervivencia (174, 175). Ambos fármacos, además, disminuyen la hiperuricemia, un factor predictivo de mortalidad en pacientes con IC. La administración intravenosa de alopurinol mejora la función ventricular en pacientes con cardiomiopatía dilatada (176) y la función endotelial en pacientes con IC (177). Sin embargo, la administración crónica de alopurinol no modifica la tolerancia al ejercicio (178). En un estudio comparativo realizado en 85 pacientes hospitalizados por empeoramiento de la IC (FE < 35 %) e hiperuricemia, el alopurinol disminuye tras 6 años de seguimiento las hospitalizaciones y la mortalidad cardiaca y súbita de los pacientes más que el uricosúrico benzbromarona (p = 0,006) (179). En la ac-

tualidad, dos estudios analizan la seguridad y eficacia de la administración i.v. de alopurinol en pacientes con IC con FE < 40 % (Intravenous Allopurinol in Heart Failure) y con cardiomiopatía dilatada (Intravenous Allopurinol to Improve Heart Function in Individuals with Dilated Cardiomyopathy). Sin embargo, el estudio OPT-CHF (Oxypurinol Therapy for Congestive Heart Failure), realizado en 405 pacientes con IC (NYHA III-IV y FE ≤ 40 %), no observó diferencias entre oxipurinol (metabolito activo de alopurinol) y placebo en ninguno de los objetivos analizados (180). Estos resultados parecen no avalar la utilidad del alopurinol en pacientes con IC.

Hormona del crecimiento (GH)
Es un peptido secretado por células somatotrópicas de la hipófisis anterior, que presenta propiedades anabólicas y realiza un importante papel regulador de la diferenciación y apoptosis celular. Sus acciones cardiovasculares pueden ser directas, mediadas por la estimulación de receptores específicos, o indirectas, por medio del factor de crecimiento tipoinsulina 1 (IGF-1), para el que existen receptores cardiacos. La GH/IGF-1 podría afectar al remodelado cardiaco por producir hipertrofia ventricular concéntrica, que mejoraría la contractilidad y el volumen minuto cardiacos al reducir el estrés parietal, restaurar la actividad de la SERCA2 y aumentar la densidad capilar cardiaca (181). Además, reduce la atrofia muscular esquelética y corrige la disfunción endotelial vascular. También reduce los niveles plasmáticos de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6 y MCP-1) y presenta efectos vasodilatadores (mediados por la liberación de NO) que reducen la poscarga (182). Los individuos con concentraciones bajas de GH presentan mayor morbimortalidad cardiovascular y enfermedad aterosclerótica prematura, que pueden revertirse con GH, y se ha observado que existe una correlación entre valores bajos de IGF-1 y una mayor incidencia de IM e IC. Estos hallazgos estimula-

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
272 INSUFICIENCIA
CARDIACA

ron el estudio de las acciones de la GH en pacientes con IC. Sin embargo, en ensayos clínicos, la GH sólo produce una clara mejoría en pacientes con un déficit de GH y cardiomiopatía, isquémica o no; en estas circunstancias, la GH reduce el remodelado ventricular y la pérdida de cardiomiocitos. En estudios no aleatorizados que incluían un número reducido de pacientes con IC, la hormona recombinante del crecimiento humano (rhGH) aumentaba la FE, mejoraba la clase funcional, la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida y su administración producía efectos inotrópicos y vasodilatadores y mejoraba la activación neurohumoral (181). Estos efectos beneficiosos se atribuyeron a potentes acciones antiinflamatorias y antiapoptóticas de la GH (182). Sin embargo, estos resultados no se han podido reproducir en estudios aleatorizados, lo que se ha atribuido al reducido número de pacientes estudiados, al corto periodo de seguimiento, al origen de la IC, o a la dosis administrada (181). Además, la GH puede producir efectos proarrítmicos, aumenta las concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina, y los pacientes con caquexia pueden presentar resistencia a las acciones de la GH. El estudio GIFT (Evaluation of the Effect of Human Recombinant Growth Hormone in Patients With Advanced Heart Failure) analiza su utilidad sobre la tolerancia al ejercico en pacientes en clase funcional III-IV y FE < 35 %. El estudio Epidemiology of Insulin Growth Factor and Cardiovascular Events analiza si los niveles bajos de IGF-1 y de las proteínas IGFBP3 e IGFBP-1 se asocian a una mayor incidencia de episodios cardiovasculares (incluida la IC).

talidad cardiovascular y total (183). La ivabradina es el primer fármaco de una nueva familia de compuestos que bloquean la corriente marcapaso (If) cardiaca que controla la despolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia cardiaca en condiciones fisiológicas (184). Como consecuencia, ivabradina reduce la frecuencia cardiaca de forma selectiva, es decir, en dosis en las que no modifica la velocidad de conducción, la contractilidad cardiaca o las resistencias vasculares periféricas. El estudio BEAUTIFUL (Effects of Ivabradine in Patients With Stable Coronary Artery Disease and Left Ventricular Systolic Dysfunction) está analizando si la ivabradina reduce los episodios cardiovasculares (mortalidad cardiovascular, hospitalización por IC e IC de reciente aparición o empeoramiento de la IC) en 10.000 pacientes con cardiopatía isquémica, disfunción ventricular sistólica y frecuencia cardiaca ≥ 60 lat/min.

Nolomirol (CHF1035)
Es un agonista de los receptores dopaminérgicos DA2 y alfa-2-adrenérgicos, que disminuye los niveles plasmáticos de noradrenalina. Recientemente, el estudio ECHOS (Echo Cardiography and Heart Outcome Study) comparó nolomirol (5 mg/12 horas) con placebo en 1.000 pacientes hospitalizados con IC (NYHA II-IV) y FE < 35 %, tratados con IECA (88 %), beta-bloqueantes (49 %) y espironolactona (53 %). Tras un seguimiento de 2,5 años, no se observaron diferencias en el objetivo primario del estudio (mortalidad total u hospitalización por agravamiento de la IC) (147).

Ivabradina
La frecuencia cardiaca es el principal determinante de las demandas miocárdicas de O2 y del volumen minuto cardiaco y, además, determina el tiempo de perfusión coronaria. Los estudios epidemiológicos han demostrado que existe una asociación entre la frecuencia cardiaca en reposo y la hipertensión arterial, la aterosclerosis, la morbilidad cardiovascular y la mor-

AC 2592
Es un péptido tipo glucagón (GLP-1) producido en el intestino en respuesta a la ingesta alimenticia, que se administra en perfusión subcutánea en pacientes con IC avanzada en lista de trasplante. El estudio PROCLAIM (Effect of AC2592 Administered by Continuous Subcutaneous Infusion in Subjects With Advanced Chronic Congestive Heart Failure) ana-

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

273

liza su seguridad y eficacia en pacientes en clase funcional III-IV.

Inhibidores de la renina
Aliskiren es un inhibidor de la renina activo por vía oral y de semivida prolongada (≈24 horas), que en pacientes hipertensos presenta una eficacia similar a la de IECA (enalapril, benzepril) y ARA II (losartán, irbesartán, valsartán), de los que constituye una buena alternativa (185). El estudio ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) comprueba sus efectos en pacientes hipertensos con IC (NYHA II-IV, niveles de BNP > 150 pg/ml).

tuyen un grupo de alto riesgo. Dos estudios analizan la seguridad y eficacia de un análogo de la T3, el DIPTA, uno en pacientes en clase funcional III-IV y niveles plasmáticos de T3 < 80 ng/ml (Study of DIPTA in Patients with Congestive Heart Failure) y otro en pacientes en clase funcional NYHA II-IV, FE > 40 %, niveles plasmáticos de T3 < 80 ng/ml y de BNP > 200 pg/ml (DIPTA, a Thyroid Hormone Analog to Treat Heart Failure).

Tiazolidindionas
La resistencia a la insulina predispone a la aparición de disfunción endotelial, hipertensión arterial, hiperlipidemia, hipertrofia, disfunción e insuficiencia cardiacas (186). En modelos experimentales de isquemia-reperfusión, las tiazolidindionas (agonistas de los receptores nucleares γ activados por proliferadores de peroxisomas [PPARγ]) atenúan la disfunción ventricular, mejoran la FE y disminuyen el área de infarto. Sin embargo, sus efectos clínicos son contradictorios (187). Por una parte, en estudios a largo plazo, aumentan la retención hidrosalina, por lo que no se recomiendan en pacientes en clase funcional III-IV y, por otra, disminuyen la resistencia a la insulina, mejoran la disfunción endotelial y los procesos inflamatorios y disminuyen los niveles de triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lo que señala que las tiazolidindionas podrían ser de interés en pacientes diabéticos con IC. Un reciente estudio ha demostrado en 224 pacientes con diabetes tipo 2 e IC (NYHA I-II) que la incidencia de disnea y edema y el porcentaje de pacientes que requerían un aumento de la dosis de diurético era mayor en el grupo tratado con rosiglitazona que en el grupo placebo (188). Para conocer si la rosiglitazona mejora la función cardiaca en pacientes con IC (NYHA IIIII, FE ≤ 45 %) y/o intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 se está realizando el estudio Rosiglitazone to Treat Patients with Heart Failure and Glucose Intolerance or Type II Diabetes Nuating Insulin Resistance as a Therapeutic Target in the Management of Heart Failure.

Antagonistas selectivos de los receptores A1 de la adenosina
El deterioro de la función renal aparece con frecuencia en pacientes con IC y conlleva una hospitalización más prolongada y un aumento de la mortalidad. La estimulación de los receptores A1 de la adenosina produce una reducción inmediata del flujo sanguíneo renal y vasoconstricción de la arteriola glomerular eferente. Los antagonistas de los receptores A1 estarían indicados en pacientes con IC y retención hidrosalina secundaria a fallo de la función renal. El KW-3902 es un antagonista selectivo de los receptores A1 de la adenosina, cuya efectividad se está evaluando en dos estudios realizados en pacientes hospitalizados con sobrecarga de volumen y rebeldes al tratamiento con dosis altas de diuréticos: el Dose Escalation Study of KW-3902 on Diuresis in Subjects With Congestive Heart Failure y el Effect of KW-3902IV in Combination With IV Furosemide on Renal Function in Subjects With CHF and Renal Impairment.

Ácido 3,5-diyodopropiónico (DITPA)
Los pacientes con IC (NYHA III-IV) y concentraciones bajas de triyodotironona-T3 consti-

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
274 INSUFICIENCIA
CARDIACA

Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGPI n-3)
Los ácidos eicosapentanoico y docosahexaenoico reducen los valores plasmáticos de triglicéridos y presentan propiedades antiarrítmicas, antiinflamatorias, antiateromatosas y antiagregantes plaquetarias, y son útiles como tratamiento adjunto en la prevención secundaria del IM y en el de la hipertrigliceridemia endógena en pacientes adultos cuando las medidas dietéticas resultan insuficientes (189). En la actualidad, el estudio Omega-3-Polyunsaturated Fatty Acids (N3-Pufa) in Patients with Severe Heart Failure analiza los efectos de los AGPI n-3 en pacientes con IC de origen no isquémico, en clase funcional III-IV, FE < 35 % y niveles plasmáticos de NT-BNP > 2.000 pg/ml. Como ya hemos mencionado, el estudio GISSI-HF compara los efectos de rosuvastatina y AGPI n-3 en pacientes con IC (clase funcional II-IV).

Inhibidores de la PDE5
El desarrollo de IC se acompaña de una disminución de la actividad de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), que parece ejercer una función en la modulación de la contractilidad cardiaca producida por la activación beta-adrenérgica. En modelos animales de sobrecarga de presión, la inhibición crónica de la PDE5 inhibe la hipertrofia cardiaca y el remodelado ventricular y mantiene la función contráctil (190). Además, inhibe el aumento de la contractilidad cardiaca inducido tras estimulación simpática (191). Sildenafilo ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar primaria, situación que en muchos pacientes se acompaña de una depresión de la función ventricular derecha. Además, mejora la tolerancia al ejercicio y la FE en pacientes con disfunción sexual e IC o cardiopatía isquémica asociada (190). El Study of Sildenafil in Advanced Heart Failure analiza en la actualidad si el sildenafilo mejora la tolerancia al ejercicio, la calidad de vida en pacientes con IC (FE < 40 %), fatiga, disnea e hipertensión pulmonar.

CONCLUSIONES
En los últimos años han tenido lugar importantes avances en el conocimiento de la etiopatogenia de la IC, así como en el diagnóstico y tratamiento de la IC aguda y crónica. Basadas en los resultados de los ensayos clínicos controlados, las guías de la ACC/AHA (5) y ESC (4, 6) coinciden en recomendar la utilización de diuréticos, inhibidores del SRAA (IECA, ARA II y antagonistas de la aldosterona) y digoxina en estos pacientes. No obstante, y a pesar de la reducción de la morbimortalidad conseguida, ésta sigue siendo inaceptablemente alta, lo que indica que son necesarias nuevas alternativas terapéuticas. Sin embargo, algunas de ellas, particularmente las centradas en la inhibición de la activación neurohumoral y de la respuesta inflamatoria (inhibidores de citocinas, antagonistas de los receptores de endotelinas y de vasopeptidasas, moxonidina), a pesar de su evidente beneficio en modelos experimentales, no sólo no han podido demostrar una mejora terapéutica sino que han aumentado la morbimortalidad del paciente con IC. Ello pone de relieve la importancia de los ensayos clínicos controlados, realizados en un número adecuado de pacientes y tras un seguimiento prolongado para definir la seguridad y la eficacia de las nuevas alternativas terapéuticas que hemos descrito en este capítulo.

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

275

Bibliografía
1. Masia R, Sala J, Marrugat J, Roure J, Cosin Aguilar J. The management of heart failure in Spain. Eur J Heart Fail. 2000;2:341-4. 2. Levy D, Kenchaiah S, Larson MG, Benjamin EJ, Kupka MJ, Ho KK, et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med. 2002;347:1397-402. 3. Cleland JG, Khand A, Clark A. The heart failure epidemic: exactly how big is it? Eur Heart J. 2001;22:623-6. 4. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Filippatos GS, Jondeau G, et al. Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure: the Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005;26:384416. 5. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, et al.; American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Chest Physicians; International Society for Heart and Lung Transplantation; Heart Rhythm Society. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm Society. Circulation. 2005;112:e154-235. 6. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Follath F, Komajda M, et al. The Task Force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005;26:1115-40. 7. Levin E, Gardner D, Samson W. Natriuretic peptides. N Engl J Med. 1998;339:321-8. 8. Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, Espiner EA, Nicholls MG, Richards AM. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet. 2000;355:1126-30. 9. López Sendón J, Tamargo J. Bases y evidencias clínicas de los efectos de los nuevos tratamientos farmacológicos en la insuficiencia cardiaca. Rev Esp Cardiol. 2004;57:447-64. 10. Davidson NC, Naas AA, Hanson JK, Kennedy NS, Coutie WJ, Struthers AD. Comparison of atrial natriuretic peptide, B-type natriuretic peptide, and N-terminal proatrial natriuretic peptide as indicators of left ventricular systolic dysfunction. Am J Cardiol. 1996;77:828-81. 11. Binder L, Pieske B, Olschewski M, Geibel A, Klostermann B, Reiner C, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide or troponin testing followed by echocardiography for risk stratification of acute pulmonary embolism. Circulation. 2005;112:1573-9. 12. Jourdain P, Funck F, Gueffet P, LeHelloco H, Donal E, Aupetit JF, et al. Benefits of BNP plasma levels for optimizing therapy the systolic heart failure treatment supported by BNP multicenter randomised trial (STARS-BNP) [abstract]. J Am Coll Cardiol. 2005;45 Suppl A:3. 13. Mills R, Le Jemtel T, Horton D, Liang C, Lang R, Silver MA, et al.; Natrecor Study Group. Sustained hemodynamic effects of an infusion of nesiritide (human B-type natriuretic peptide) in heart failure: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Am Coll Cardiol. 1999;34:155-62. 14. Colucci WS, Elkayam U, Horton DP, Abraham WT, Bourge RC, Johnson AD, et al.; Nesiritide Study Group. Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. N Engl J Med. 2000;343:246-53. 15. Publication Committee for the VMAC investigators. Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;287:1531-40. 16. Burger AJ, Elkayam U, Neibaur MT, Haught H, Ghali J, Horton DP, et al. Comparison of the occurrence of ventricular arrhythmias in patients with acutely decompensated congestive heart failure receiving dobutamine versus nesiritide therapy. Am J Cardiol. 2001:88: 35-9. 17. Sackner-Bernstein JD, Skopicki HA, Aaronson KD. Risk of worsening renal function with nesiritide in patients with acutely decompensated heart failure. Circulation. 2005;111:1487-91. 18. Sackner-Bernstein JD, Kowalski M, Fox M, Aaronson K. Short-term risk of death after treatment with nesiritide for decompensated heart failure a pooled analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293: 1900-5. 19. MedWatch Safety Alert: Natrecor (nesiritide). http:// www.fda.gov/medwatch/safety/2005/natrecor2_DHCP.htm. 20. Cleland JG, Coletta AP, Lammiman M, Witte KK, Loh H, Nasir M, et al. Clinical trials update from the European Society of Cardiology meeting 2005: CARE-HF extension study, ESSENTIAL, CIBIS-III, S-ICD, ISSUE-2, STRIDE2, SOFA, IMAGINE, PREAMI, SIRIUS-II and ACTIVE. Eur J Heart Fail. 2005;7:1070-5. 21. Kedzierski RM, Yanagisawa M. Endothelin system: the double-edged sword in health and disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001;41:851-76. 22. Hurlimann D, Enseleit F, Noll G, Luscher TF, Ruschitzka F. Endothelin antagonists and heart failure. Curr Hypertens Rep. 2002;4:85-92. 23. Stewart DJ, Cernacek P, Costello KB, Rouleau JL. Elevated endothelin-1 in heart failure and loss of normal response to postural change. Circulation. 1992;85:510-7. 24. McMurray JJ, Ray SG, Abdullah I, Dargie HJ, Morton JJ. Plasma endothelin in chronic heart failure. Circulation. 1992;85:1374-9.

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
276 INSUFICIENCIA
CARDIACA 38. Philbin EF, Cotto M, Rocco TA Jr, Jenkins PL. Association between diuretic use, clinical response and death in acute heart failure. Am J Cardiol. 1997;80:519-23. 39. Anand I, Florea VG. Diuretics in chronic heart failure benefits and hazards. Eur Heart J. 2001;3 Suppl G:18. 40. Cooper HA, Dries DL, Davis CE, Shen YL, Domanski MJ. Diuretics and risk of arrhythmic death in patients with left ventricular dysfunction. Circulation. 1999;100: 1311-5. 41. Lee CR, Watkins ML, Patterson JH, Gattis W, O’Connor CM, Gheorghiade M, Adams KR Jr. Vasopressin a new target for the treatment of heart failure. Am Heart J. 2003;146:9-18. 42. De Luca L, Orlandi C, Udelson JE, Fedele F, Gheorghiade M. Overview of vasopressin receptor antagonists in heart failure resulting in hospitalization. Am J Cardiol. 2005;96: L24-33. 43. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE, Kirlin PC, Nicklas J, Liang CS, et al. Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure: a substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction. Circulation. 1990;82:1724-9. 44. Rouleau JL, Packer M, Moye L, De Champlain J, Bichet D, Klein M, et al. Prognostic value of neurohumoral activation in patients with an acute myocardial infarction effect of captopril. J Am Coll Cardiol. 1994;24: 583-91. 45. Stone CK, Imai N, Thomas A, Sladek CD, Liang CS, Hood WB. Hemodynamic effects of vasopressin inhibition in congestive heart failure. Clin Res. 1986;34: 632-40. 46. Yamamura Y, Nakamura S, Itoh S, Hirano T, Onogawa T, Yamashita T, et al. OPC-41061, a highly potent human vasopressin V2-receptor antagonist pharmacological profile and aquaretic effect by single and m ultiple oral dosing in rats. J Pharmacol Exp Ther. 1998;287: 860-7. 47. Hirano T, Yamamura Y, Nakamura S, Onogawa T, Mori T. Effects of the V2-receptor antagonist OPC-41061 and the loop diuretic furosemide alone and in combination in rats. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292:288-94. 48. Gheorghiade M, Gattis WA, O'Connor CM, Adams KF Jr, Elkayam U, Barbagelata A, et al.; the Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure (ACTIV in CHF) Investigators. Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled trial (ACTIV). JAMA. 2004;291: 1963-71. 49. Udelson JE, Orlandi C, O'Brien T, Sequeira R, Quyang J, Konstam MA. Vasopressin receptor blockade in patients with congestive heart failure results from a placebo-controlled, randomized study comparing the effects of tolvaptan, furosemide, and their combination [abstract]. J Am Coll Cardiol. 2002;39:A156.

25. Kiowski W, Sütsch G, Hunziker P, Muller P, Kim J, Oechslin E, et al. Evidence for endothelin-1 mediated vasoconstriction in severe chronic heart failure. Lancet. 1995;346:732-6. 26. Sütsch G, Kiowski W, Yan XW, Hünziker P, Christen S, Strobel W, et al. Short-term oral endothelinreceptor antagonist therapy in conventionally treated patients with symptomatic severe chronic heart failure. Circulation. 1998;98:2262-8. 27. Cowburn PJ, Cleland JG. Cowburn PJ, Cleland JG. Endothelin antagonists for chronic heart failure: do they have a role? Eur Heart J. 2001;22:1772-84. 28. Ertl G, Bauersachs J. Endothelin receptor antagonists in heart failure: current status and future directions. Drugs. 2004;64:1029-40. 29. Gheorghiade M, De Luca L, Bonow RO. Neurohormonal inhibition in heart failure: insights from recent clinical trials. Am J Cardiol. 2005;96 Suppl: L3-9. 30. Rich S. Endothelin receptor blockers in cardiovascular disease. Circulation. 2003;108:2184-90. 31. Teerlink JR, McMurray JJV. VERITAS value of endothelin receptor inhibition with tezosentan in acute heart failure studies (2005). Annual Meeting of the American College of Cardiology; March 6-9, Orlando (FL). 32. Coletta AP, Cleland JG. Clinical trials update highlights of the Scientific Sessions of the XXIII Congress of the European Society of Cardiology —WARIS II, ESCAMI, PAFAC, RITZ-1 and TIME. Eur J Heart Failure. 2001;3:74750. 33. Lüscher TF, Enseleit F, Pacher R, Mitrovic V, Schulze MR, Willenbrock R, et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of selective endothelin A (ETA) receptor blockade in chronic heart failure the Heart Failure ETA Receptor Blockade Trial (HEAT). Circulation. 2002;106:2666-72. 34. Anand I, McMurray J, Cohn JN, Konstam MA, Netter T, Quitzau K, et al., EARTH Investigators. Longterm effects of darusentan on left-ventricular remodelling and clinical outcomes in the Endothelin A Receptor antagonist Trial in Heart failure (EARTH) randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:347-54. 35. Schirger JA, Chen HH, Jougasaki M, Lisy O, Boerrigter G, Cataliotti A, et al. Endothelin A receptor antagonism in experimental congestive heart failure results in augmentation of the renin-angiotensin system and sustained sodium retention. Circulation. 2004;109: 249-54. 36. Murugesan N, Gu Z, Spergel S, Young M, Chen P, Mathur A, et al. Biphenylsulfonamide endothelin receptor antagonists. 4. Discovery of N-[[2'-[[(4,5-dimethyl3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide (BMS-207940), a highly potent and orally active ET(A) selective antagonist. J Med Chem. 2003;46:125-37. 37. Lee DS, Austin PC, Rouleau JL, Liu PP, Naimark D, Tu JV. Predicting mortality among patients hospitalized for heart failure: derivation and validation of a clinical model. JAMA. 2003;290:2581-7.

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

277

50. Burnett JC, Smith WB, Ouyang J, Zimmer CA, Orlandi C. Tolvaptan (OPC-41061), a V2 vasopressin receptor antagonist protects against the decline in renal function observed with loop diuretic therapy [abstract]. J Card Fail. 2003;9:36. 51. Udelson JE, Smith WB, Hendrix GH, Painchaud CA, Ghazzi M, Thomas I, et al. Acute hemodynamic effects of conivaptan, a dual V(1A) and V(2) vasopressin receptor antagonist, in patients with advanced heart failure. Circulation. 2001;104:2417-23. 52. Russell SD, Adams KF, Shaw JP, Gattis WA, O'Connor CM. Results of a twelve week double-blind, placebo-controlled, multicenter study of oral conivaptan to assess functional capacity in patients with class III chronic heart failure [abstract]. J Card Fail. 2003;9:S60. 53. Verbalis JG, Bisaha JG, Smith N. Novel vasopressin V 1A and V 2 antagonist (conivaptan) increases serum sodium concentration and effective water clearance in patients with hyponatremia [abstract]. Circulation. 2004;110 Suppl III:723. 54. Pitt P, Segal P, Martínez FA, Meurers G, Cowley AJ, Thomas I, et al.; ELITE Study Investigators. Randomised study of losartan vs captopril in patients over 65 years with heart failure (Evaluation of Heart Failure in the Elderly Study. ELITE). Lancet. 1997;349:747-52. 55. Pitt S, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, Dickstein K, Camm AJ, et al. Randomised trial of losartan versus captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: the losartan heart failure survival study —ELITE II. Lancet. 2000;355:1582-7. 56. McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D; RESOLVD Pilot Study Investigators. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure. Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study. Circulation. 1999;100: 1056-64. 57. Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO, Latini R, Tognoni G, Cohn JN; Val-HeFT Investigators (Valsartan Heart Failure Trial). Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1414-21. 58 Dickstein K, Kjekshus J; OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in highrisk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet. 2002;360: 752-60. 59. Cohn J, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;345:1667-75. 60. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michelson EL, et al.; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart fai-

lure: the CHARM-Overall programme. Lancet. 2003;362: 759-66. 61. McMurray JJV, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL et al.; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet. 2003;362:767-71. 62. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al.; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet. 2003;362: 772-6. 63. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, et al; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet. 2003;362: 777-81. 64. Tamargo J, Caballero R, Gómez R, Núñez L, Vaquero M, Delpón E. Características farmacológicas de los ARA II. ¿Son todos iguales? Rev Esp Cardiol. 2006 (en prensa). 65. Rocha R, Stier CT Jr. Pathophysiological effects of aldosterone in cardiovascular tissues. Trends Endocrinol Metab. 2001;12:308-14. 66. Weber KT. Efficacy of aldosterone receptor antagonism in heart failure: potential mechanisms. Curr Heart Fail Rep. 2004;1:51-6. 67. Struthers AD, MacDonald TM. Review of aldosterone- and angiotensin II-induced target organ damage and prevention. Cardiovasc Res. 2004;61:663-70. 68. Núñez L, Caballero R, Gómez R, Vaquero M, Delpón E, Tamargo J. Mecanismo de acción de la eplerenona. Rev Esp Cardiol. 2006; 6:31-47. 69. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Pérez A, et al.; Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med. 1999;341:709-17. 70. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martínez F, Roniker B, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;348:1309-21. 71. Kass DA, Solaro RJ. Mechanisms and use of calciumsensitizing agents in the failing heart. Circulation. 2006;113: 305-15. 72. Pollesello P, Ovaska M, Kaivola J, Tilgmann C, Lundstrom K, Kalkkinen N, et al. Binding of a new Ca2+ sensitizer, levosimendan, to recombinant human cardiac troponin C. A molecular modelling, fluorescence probe, and proton nuclear magnetic resonance study. J Biol Chem. 1994;269:28584-90. 73. Figgit D, Gillies P, Goa K. Levosimendan. Drugs. 2001;61:613-27.

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
278 INSUFICIENCIA
CARDIACA endogenous modulators in patients with mild to severe congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension. J Am Coll Cardiol. 1996;28:964-71. 87. Mann DL. Targeted anticytokine therapy and the failing heart. Am J Cardiol. 2005;95 Suppl:C9-16. 88. Sasayama S, Okada M, Matsumori A. Chemokines and cardiovascular diseases. Cardiovasc Res. 2000;45: 267-9. 89. Herrera EH, Herrera JL, Rodríguez H, Treviño A, Ibarra M, Torre G. Importancia del factor de necrosis tumoral alfa en la patogenia de la insuficiencia cardiaca. Rev Esp Cardiol. 2002;55:61-6. 90. Feldman, A, Combes A, Wagner D, Kadakomi T, Kubota T, Li YY, et al. The role of tumor necrosis factor in the pathophisiology of heart failure. J Am Coll Cardiol. 2000;35:537-44. 91 Rauchhaus M, Koloczek V, Volk H, Kemp M, Niebauer J, Francis DP, et al. Inflammatory cytokines and the possible immunological role for lipoproteins in chronic heart failure. Int J Cardiol. 2000;76:125-33. 92. Deswal A, Bozkurt B, Seta Y, Parilti-Eiswirth S, Hays FA, Blosch C, et al. A phase I trial of tumor necrosis factor receptor fusion protein (TNFR:Fc) in patients with advanced heart failure. Circulation. 1999;99:3224-6. 93. Bozkurt B, Torre-Amione G, Warren MS, Whitmore J, Soran OZ, Feldman AM, et al. Results of targeted anti-tumor necrosis factor therapy with etanercept (ENBREL) in patients with advanced heart failure. Circulation. 2001;103:1044-7. 94. Mann DL, McMurray JJV, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation. 2004;109:1594-602. 95. Chung ES, Packer M, Hung Lo K, Fasmanade AA, Willerson JT. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-α, in patients with moderate-to-severe heart failure results of the Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart failure (ATTACH) trial. Circulation. 2003;107:3133-40. 96. Kadokami T, McTiernan CF, Kubota T, Frye CS, Bounoutas GS, Robbins PD, et al. Effects of soluble TNF receptor treatment on lipopolysaccharide-induced myocardial cytokine expression. Am J Physiol. 2001;280: H2281-91. 97. Lugering A, Schmidt M, Lugering N, Pauels HG, Domscke W. Infliximab induces apoptosis in myocytes from patients with chronic active Crohn's disease by using a caspase-dependent pathway. Gastroenterology. 2001;121: 1145-57. 98. Klein B, Brailly H. Cytokine-binding proteins: stimulating antagonists. Immunol Today. 1995;16:216-20. 99. Sliwa K, Skudicky D, Candy G, Wisenbaugh T, Sareli P. Randomized investigation of effects of pentoxifylline on left ventricular performance in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet. 1998;351:1091-3.

74. Ukkonen H, Saraste M, Akkila J, Knuuti J, Karanko M, Iida H, et al. Myocardial efficiency during levosimendan infusion in congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:522-31. 75. Kaheinen P, Pollesello P, Levijoki J, Haikala H. Levosimendan increases diastolic coronary flow in isolated guinea-pig heart by opening ATP-sensitive potassium channels. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37:367-74. 76. Kopustinskiene DM, Pollesello P, Saris NE. Levosimendan is a mitochondrial K (ATP) channel opener. Eur J Pharmacol. 2001;428:311-4. 77. Follath F, Cleland JG, Just H, Papp JG, Scholz H, Peuhkurinen K, et al.; Steering Committee and Investigators of the Levosimendan Infusion versus Dobutamine (LIDO) Study. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet. 2002;360:196-202. 78. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, Ruda MY, Golikov AP, Lazebnik LB, et al.; RUSSLAN Study Investigators. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J. 2002;23:1422-32. 79. Zairis M. The effect of a calcium sensitizer or an inotrope or none in chronic low output decompensated heart failure: CASINO study. J Am Coll Cardiol. 2004;43: 206A. 80. Garratt C, Packer M, Colucci W, Fisher L, Massie B, Teerlink J, et al. Development of a comprehensive new endpoint for the evaluation of new treatments for acute decompensated heart failure: results with levosimendan in the REVIVE 1 study. Crit Care. 2004;8 Suppl 1:89. 81. REVIVE II: Multicenter placebo-controlled trial of levosimendan on clinical status in acutely decompensated heart failure. Presented at the 2005 American Heart Association Scientific Sessions, Dallas (TX), Nov 14, 2005. 82. The SURVIVE-W trial: comparison of dobutamine and levosimendan on survival in acutely decompensated heart failure. Presented at the 2005 American Heart Association Scientific Sessions, Dallas (TX), Nov 16, 2005. 83. Lowes BD, Shakar SF, Metra M, Feldman AM, Eichhorn E, Freytag JW, et al. Rationale and design of the enoximone clinical trials program. J Card Fail. 2005;11: 659-69. 84. Metra M, Nodari S, D'Aloia A, Muneretto C, Robertson AD, Bristow MR, Dei Cas L. Beta-blocker therapy influences the hemodynamic response to inotropic agents in patients with heart failure: a randomized comparison of dobutamine and enoximone before and after chronic treatment with metoprolol or carvedilol. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1248-58. 85. Torre-Amione G. Immune activation in chronic heart failure. Am J Cardiol. 2005;95 Suppl:C3-8. 86. Testa M, Yeh M, Lee P, Fanelli R, Loperfido F, Berman JW, et al. Circulating levels of cytokines and their

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

279

100. Skudicky D, Bergemann A, Sliwa K, Candy G, Sareli P. Beneficial effects of pentoxifylline in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors and carvedilol. Circulation. 2001;103:1083-8. 101. McNamara DM, Holubkov R, Starling RC, Dec GW, Loh E, Torre-Amione G, et al. Controlled trial of intravenous immune globulin in recent-onset dilated cardiomyopathy. Circulation. 2001;103:2254-9. 102. Gullestad L, Aass H, Fjeld JG, Wikeby L, Andreassen AK, Ihlen H, et al. Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure. Circulation. 2001;103:220-5. 103. Muller J, Wallukat G, Dandel M, Bieda H, Brandes K, Spiegelsberger S, et al. Immunoglobulin adsorption in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation. 2000;101:385-91. 104. Nolan Y, Monogue A, Vereker E, Bolton AE, Campbell VA, Lynch MA. Attenuation of LPS-induced changes in synaptic activity in rat hyppocampus by vasogen's immune modulation therapy. Neuroimmunomodulation. 2002;10:40-6. 105. Bolton AE. Biologic effects and basic science of a novel immune-modulation therapy. Am J Cardiol. 2005;95 Suppl:C24-9. 106. Torre-Amione G, Becker K, Ray RJ, Bolton SE, Mann DL. Attenuation of myocardial inflammation by celacade (immune modulation therapy) in murine model of myosin-induced myocarditis. J Card Fail. 2004;10 Suppl: S49. 107. Gullestad L, Aukrust P, Ueland T, Espevik T, Yee G, Vagelos R, et al. Effect of high- versus low-dose angiotensin converting enzyme inhibition on cytokine levels in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1999;34: 2061-7. 108. Gurlek A, Kilickap M, Dincer I, Dandachi R, Tutkak H, Oral D. Effect of losartan on circulating TNF-α levels and left ventricular systolic performance in patients with heart failure. J Cardiovasc Risk. 2001;8:279-82. 109. Tsutamoto T, Wada A, Matsumoto T, Maeda K, Mabuchi N, Hayashi M, et al. Relationship between tumor necrosis factor-alpha production and oxidative stress in the failing hearts of patients with dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2001;37:2086-92. 110. Tamargo J, Caballero R, Gómez R, Delpón E. Farmacología clínica de las estatinas. Rev Esp Cardiol. 2003;3 Supl C:2-13. 111. Bonetti PO, Wilson SH, Rodríguez Porcel M, Holmes DR Jr, Lerman LO, Lerman A. Simvastatin preserves myocardial perfusion and coronary microvascular permeability in experimental hypercholesterolemia independent of lipid lowering. J Am Coll Cardiol. 2002;40:546-54. 112. Liao JK, Laufs U. Pleiotropic effects of statins. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005;45:89-118. 113. Hayashidani S, Tsutsui H, Shiomi T, Suematsu N, Kinugawa S, Ide T, et al. Fluvastatin, a 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, attenua-

tes left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction. Circulation. 2002;105: 868-73. 114. Patel R, Nagueh SF, Tsybouleva N, Abdellatif M, Lutucuta S, Kopelen HA, et al. Simvastatin induces regression of cardiac hypertrophy and fibrosis and improves cardiac function in a transgenic rabbit model of human hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2001;104: 317-24. 115. Indolfi C, Di Lorenzo E, Perrino C, Stingone AM, Curcio A, Torella D, et al. Hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor simvastatin prevents cardiac hypertrophy induced by pressure overload and inhibits p21ras activation. Circulation. 2002;106:2118-24. 116. Dechend R, Fiebeler A, Park JK, Muller DN, Theuer J, Mervaala E. Amelioration of angiotensin II-induced cardiac injury by a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor. Circulation. 2001;104:576-81. 117. Takemoto M, Node K, Nakagami H, Liao Y, Grimm M, Takemoto Y, et al. Statins as antioxidant therapy for preventing cardiac myocyte hypertrophy. J Clin Invest. 2001;108:1429-37. 118. Horwich TB, Hamilton MA, Maclellan WR, Fonarow GC. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure. J Card Fail. 2002;8:216-24. 119 Kjekshus J, Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, Pyorala K. The effects of simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease. J Card Fail. 1997;3:249-54. 120. Krum H, McMurray JJ. Statins and chronic heart failure: do we need a large-scale outcome trial? J Am Coll Cardiol. 2002;39:1567-73. 121. Segal R, Pitt B, Poole Wilson PP, Sharma D, Bradstreet DC, Ikeda LS. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) in patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2000;2 Suppl:96. 122. Hognestad A, Dickstein K, Myhre E, Snapinn S, Kjekshus J; OPTIMAAL Investigators. Effect of combined statin and beta-blocker treatment on one-year morbidity and mortality after acute myocardial infarction associated with heart failure. Am J Cardiol. 2004;93:603-6. 123. Latini R, Maggioni AP, Anand IS, Masson S, Carretta E, Glazer ER, et al. Statins in symptomatic chronic systolic heart failure. A post-hoc analysis of 5010 patients enrolled in Val-HeFT [abstract]. Eur Heart J. 2004;25: 246. 124. Mozaffarian D, Nye R, Levy WC. Statin therapy is associated with lower mortality among patients with severe heart failure. Am J Cardiol. 2004;93:1124-9. 125. Horwich TB, McLellan WR, Fonarow GC. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;43: 642-8. 126. Sola S, Mir MQ, Rajagopalan S, Helmy T, Tandon N, Khan BV. Statin therapy is associated with improved cardiovascular outcomes and levels of inflamma-

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
280 INSUFICIENCIA
CARDIACA 142. Anand I, McMurray JJ, Whitmore J, Warren M, Pham A, McCamish MA, et al. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure. Circulation. 2004;110: 149-54. 143. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12065 patients with new-onset heart failure. Circulation. 2003;107: 223-5. 144. Cai Z, Semenza GL. Phosphatidylinositol-3-kinase signaling is required for erythropoietin-mediated acute protection against myocardial ischemia/reperfusion injury. Circulation. 2004;109:2050-3. 145. Silverberg DS, Wexler D, Iaina A. The importance of anemia and its correction in the management of severe congestive heart failure. Eur J Heart Fail. 2002;4:6816. 146. Mancini DM, Katz SD, Lang CC, LaManca J, Hudaihed A, Androne AS. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation. 2003;107:294-9. 147. Cleland JG, Coletta AP, Clark AL, Velavan P, Ingle L. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting and the American College of Cardiology: darbepoetin alfa study, ECHOS, and ASCOT-BPLA. Eur J Heart Fail. 2005;7:937-9. 148. Mix TC, Brenner RM, Cooper ME, de Zeeuw D, Ivanovich P, Levey AS, et al. Rationale-Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT): evolving the management of cardiovascular risk in patients with chronic kidney disease. Am Heart J. 2005;149:40813. 149. Tamargo J, Caballero R, Gómez R, Núñez L, Vaquero M, Delpón E. Efectos del óxido nítrico sobre la función cardiaca. Rev Esp Cardiol. 2006;6 Supl A:3-20. 150. Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, Carson P, D'Agostino R Jr, Ferdinand K; African-American Heart Failure Trial Investigators. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med. 2004;351:2049-57. 151. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, Van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005;26:215-25. 152. Cotter G, Kaluski E, Milo O, Blatt A, Salah A, Hendler A, et al. LINCS: L-NAME (a NO synthase inhibitor) in the treatment of refractory cardiogenic shock: a prospective randomized study. Eur Heart J. 2003;24:1 287-95. 153. Dzavik V, Sleeper LA, Picard MH, Sanborn TA, Lowe AM, Gin K, et al.; SHOCK Investigators. Outcome of patients aged ≥ 75 years in the SHould we emergently revascularize Occluded Coronaries in cardiogenic shocK (SHOCK) trial: do elderly patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock respond dif-

tory markers in patients with heart failure. J Card Fail. 2005;11:607-12. 127. Ray JG, Gong Y, Sykora K, Tu JV. Statin use and survival outcomes in elderly patients with heart failure. Arch Intern Med. 2005;165:62-7. 128. Fukuta H, Sane DC, Brucks S, Little WC. Statin therapy may be associated with lower mortality in patients with diastolic heart failure. Circulation. 2005;112: 357-63. 129. Node K, Fujita M, Kitakaze M, Hori M, Liao JK. Short-term statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation. 2003;108:839-43. 130. Folkeringa RJ, Van Kraaij DJ, Tieleman RG, Nieman FH, Pinto YM, Crijns HJ. Statins associated with reduced mortality in patients admitted for congestive heart failure. J Card Fail. 2006;12:134-8. 131. Foody JM, Shah R, Galusha D, Masoudi FA, Havranek EP, Krumholz HM. Statins and mortality among elderly patients hospitalized with heart failure. Circulation. 2006;113:1086-92. 132. Cromie N, Lee C, Struthers AD. Anemia in chronic heart failure: what is the frequency in the UK and its underlying causes? Heart. 2002;87:377-8. 133. Hörl WH, Ertl G. Anaemia and the heart. Eur J Clin Invest. 2005;35 Suppl 3:20-5. 134. Al-Ahmad A, Rand WM, Manjunath G, Konstam MA, Salem DN, Levey AS, et al. Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2001;38:955-62. 135. McBride BF, White CM. Anemia management in heart failure: a thick review of thin data. Pharmacotherapy. 2004;24:757-67. 136. Wexler D, Silverberg D, Sheps D, Blum M, Keren G, Iaina A, et al. Prevalence of anemia in patients admitted to hospital with a primary diagnosis of congestive heart failure. Int J Cardiol. 2004;96:79-87. 137. Philipp S, Ollmann H, Schink T, Dietz R, Luft F, Willenbrock R. The impact of anaemia and kidney function in congestive heart failure and preserved systolic function. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:915-9. 138. Lindenfeld J. Prevalence of anemia and effects on mortality in patients with heart failure. Am Heart J. 2005; 149:391-401. 139. Sandgren PE, Murray AM, Herzog CA, Solid CA, Gilbertson DT, Collins AJ, et al. Anemia and newonset congestive heart failure in the general medicare population. J Card Fail. 2005;11:99-105. 140 Sarnak MJ, Tighiouart H, Manjunath G, MacLeod B, Griffith J, Salem D, et al. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease in the atherosclerosis risk in communities (aric) study. J Am Coll Cardiol. 2002;40:27-33. 141. Kosiborod M, Smith GL, Radford MJ, Foody JM, Krumholz HM. The prognostic importance of anemia in patients with heart failure. Am J Med. 2003;114: 112-9.

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

281

ferently to emergent revascularization? Am Heart J. 2005;149:1128-34. 154. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N; International Forum on Cardiac Remodeling. Cardiac remodeling -concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. J Am Coll Cardiol. 2000;35:569-82. 155. Fedak PW, Verma S, Weisel RD, Li RK. Cardiac remodeling and failure from molecules to man [part II]. Cardiovasc Pathol. 2005;14:49-60. 156. Fedak PW, Verma S, Weisel RD, Li RK. Cardiac remodeling and failure: from molecules to man [part I]. Cardiovasc Pathol. 2005;14:1-11. 157. Woessner JF. That impish TIMP: the tissue inhibitor of metalloproteinases-3. J Clin Invest. 2001;108:799-800. 158. Li YY, AM Feldman AM. Matrix metalloproteinases in the progression of heart failure: potential therapeutic implications. Drugs. 2001;61:1239-52 159. Thompson MM, Squire IB. Matrix metalloproteinase-9 expression after myocardial infarction: physiological or pathological? Cardiovasc Res. 2002;54:495-8. 160. Kim HE, Dalal SS, Young E, Legato MJ, Weisfeldt ML, D'Armiento J. Disruption of the myocardial extracellular matrix leads to cardiac dysfunction. J Clin Invest. 2000;106:857-66. 161. Rohde LE, Ducharme A, Arroyo LH, Aikawa M, Sukhova GH, López Anaya A, et al. Matrix metalloproteinase inhibition attenuates early left ventricular enlargement after experimental myocardial infarction in mice. Circulation. 1999;99:3063-70. 162. Spinale FG, Coker ML, Krombach SR, Mukherjee R, Hallak H, Houck WV, et al. Matrix metalloproteinase inhibition during the development of congestive heart failure: effects on left ventricular dimensions and function. Circ Res. 1999;85:364-76. 163. King MK, Coker ML, Goldberg A, McElmurray JH, Gunasinghe HR, Mukherjee R, et al. Selective matrix metalloproteinase inhibition with developing heart failure: effects on left ventricular function and structure. Circ Res. 2003;92:177-85. 164. Sadoshima J, Izumo S. Molecular characterization of angiotensin II-induced hypertrophy of cardiac myocytes and hyperplasia of cardiac fibroblasts. Critical role of the AT1 receptor subtype. Circ Res. 1993;73:413-23. 165. Konstam MA, Kronenberg MW, Rousseau MF, Udelson JE, Melin J, D Stewart D, et al.; SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) Investigators. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril on the long-term progression of left ventricular dilatation in patients with asymptomatic systolic dysfunction. Circulation. 1993;88:2277-83. 166. Jong P, Demers C, McKelvie RS, Liu PP. Angiotensin receptor blockers in heart failure: meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol. 2002;39: 463-70. 167. Frigerio M, Roubina E. Drugs for left ventricular remodeling in heart failure. Am J Cardiol. 2005;96 (12A): L10-8.

168. Udelson J, Konstam MA. Relation between left ventricular remodeling and clinical outcomes in heart failure patients with left ventricular systolic dysfunction. J Card Fail. 2002;8 Suppl 6:S465-71. 169. Gheorghiade M, Colucci WS, Swedberg K. ß-blockers in chronic heart failure. Circulation. 2003;107: 1570-5. 170. Cioffi G, Stefanelli C, Tarantini L, Opasich C. Chronic left ventricular failure in the community prevalence, prognosis, and predictors of the complete clinical recovery with return of cardiac size and function to normal in patients undergoing optimal therapy. J Card Fail. 2004;10:250-7. 171. Kolias TJ, Colucci WS, Sugg J, Armstrong WF; The REVERT Study Group. Metoprolol prevents progression of diastolic dysfunction in patients with asymptomatic left ventricular systolic dysfunction: observations from the REVERT Trial. JACC 2006;47 Suppl A:49. 172. Remme WJ, Riegger G, Hildebrandt P, Komajda M, Jaarsma W, Bobbio M, et al. The benefits of early combination treatment of carvedilol and an ACE-inhibitor in mild heart failure and left ventricular systolic dysfunction the Carvedilol and ACE-inhibitor Remodelling Mild Heart Failure Evaluation Trial (CARMEN). Cardiovasc Drugs Ther. 2004;18:57-66. 173. Hare JM, Stamler JS. NO/redox disequilibrium in the failing heart and cardiovascular system. J Clin Invest. 2005;115:509-17. 174. Hajjar R, Leopold J. Xanthine oxidase inhibition and heart failure. Novel therapeutic strategy for ventricular dysfunction? Circulation Research. 2006;98:169-71. 175. Berry CE, Hare JM. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease: molecular mechanisms and pathophysiological implications. J Physiol. 2004;555:589-606. 176. Cappola T, Kass DA, Nelson G, Berger RD, Rosas GO, Kobeissi Z, et al. Allopurinol improves myocardial efficiency in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation. 2001;104:2407-11. 177. Doehner W, Schoene N, Rauchhaus M, Leyva León F, Pavitt DV, Reaveley DA, et al. Effects of xanthine oxidase inhibition with allopurinol on endothelial function and peripheral blood flow in hyperuricemic patients with chronic heart failure: results from 2 placebocontrolled studies. Circulation. 2002;105:2619-24. 178. Gavin AD, Struthers AD. Allopurinol reduces Btype natriuretic peptide concentrations and haemoglobin but does not alter exercise capacity in chronic heart failure. Heart. 2005;91:749-53. 179. Yamada T, Misaki N, Asai M, Makino N, Kioka H, Tsukamoto Y, et al. Comparison of the effects of xanthine oxidase inhibitor, allopurinol, and uricosuric agent, benzbromarone, on clinical outcome in patients with chronic heart failure and hyperuricemia. JACC. 2005;45 Suppl A:147. 180. Freudenberger RS, Schwarz RP Jr, Brown J, Moore A, Mann D, Givertz MM, et al. Rationale, design and organisation of an efficacy and safety study of oxy-

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
282 INSUFICIENCIA
CARDIACA 186 Grundy SM. Metabolic syndrome: connecting and reconciling cardiovascular and diabetes worlds. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1093-100. 187. Wang CH, Weisel M, Liu P, Kedak P, Verma S. Glitazones and heart failure. Circulation. 2003;107:13504. 188. Dargie HJ, Hildebrandt P, Riegger G, Wilding J, McMurray J, McHorn S, et al. Rosiglitaone does not adversely affect cardiac structure and function as determined by echocardiography in patients with type 2 diabetes and class I7I hart failure. J Am Coll Cardiol. 2005;45 Suppl A:186. 189. Gómez R, Núñez L, Vaquero M, Caballero R, Delpón E, Tamargo J. Farmacología de los ácidos grasos omega-3. Rev Esp Cardiol. 2006; 6 Supl D. 190. Semigran MJ. Type 5 phosphodiesterase inhibition. The focus shifts to heart. Circulation. 2005;112: 2589-91. 191. Borlaug B, Melenovsky V, Marhin T, Fitzgerald P, Kass A. Sildenafil inhibits beta-adrenergic-stimulated cardiac contractility in humans. Circulation. 2005;112 2642-9.

purinol added to standard therapy in patients with NYHA class III-IV congestive heart failure. Expert Opin Investig Drugs. 2004;13:1509-16. 181. Marleau S, Mulumba M, Lamontagne D, Ong H. Cardiac and peripheral actions of growth hormone and its releasing peptides: relevance for the treatment of cardiomyopathies. Cardiovasc Res. 2006;69:26-35. 182. Adamopoulos S, Parissis JT, Paraskevaidis I, Karatzas D, Livanis E, Georgiadis M, et al. Effects of growth hormone on circulating cytokine network, and left ventricular contractile performance and geometry in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2003;24: 2186-96. 183. Kjekshus J, Gullestad L. Heart rate as a therapeutic target in heart failure. Eur Heart J. 1999;1 Suppl H:64-9. 184. Borer J. Drug insight: If inhibitors as specific heartrate-reducing agents. Nature Clin Pract Cardiovasc Med. 2004;1:103-9. 185. Cogolludo A, Pérez Vizcaíno F, Tamargo J. New insights in the pharmacological therapy of arterial hypertension. Curr Opinion Nephrol Hypertens. 2005;14: 423-7.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful