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Fármacos en desarrollo en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
J.Tamargo Menéndez, E. Delpón Mosquera

INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardiaca (IC), aguda y crónica, es una enfermedad grave, que representa la principal causa de hospitalización en pacientes de más de 65 años y conlleva una importante mortalidad. El coste de la enfermedad es muy alto, tanto por su elevada prevalencia como por las frecuentes hospitalizaciones y el encarecimiento de las pruebas diagnósticas, y representa casi un 2 % del gasto sanitario anual (1). Sólo en Estados Unidos, se ha calculado que la IC afecta a más de 5 millones de personas y es la causa de 700.000 muertes, con un coste estimado para el sistema sanitario de 50 billones de dólares anuales (2). A pesar de que en ensayos clínicos controlados, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), los beta-bloqueantes y los antagonistas de la aldosterona han reducido en más de un 35 % la mortalidad de los pacientes con IC, las hospitalizaciones siguen aumentando (representan casi un 5 % de los ingresos hospitalarios en Europa) y la mortalidad sigue siendo muy alta, entre un 5 y un 70 % anual, dependiendo de la gravedad del cuadro (3). Por otra parte, su prevalencia sigue aumentando, posiblemente como consecuencia del envejecimiento de la población, el mal control de los hipertensos y la supervivencia de los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio (IM); se ha calculado que 50 de los 1.000 millones de personas que viven en los 47 países que forman parte de la European Society of Cardiology presentan problemas relacionados con la IC (3). Todo ello confirma la necesidad de disponer de nuevos fármacos capaces de reducir o retrasar la evolución de la enfermedad y con un perfil de seguridad que permita su combinación con los restantes cuidados que recibe el paciente. Aunque el tratamiento actual recomendado por las Guías de la IC aguda (4) y crónica (5, 6) recientemente publicadas centra su atención en diuréticos, inótropos y antagonistas neurohumorales, se continúan investigando nuevos fármacos (tabla 1). En este capítulo se analizará el mecanismo de acción y las propiedades farmacológicas de estos medicamentos, así como los ensayos clínicos finalizados o los que están en curso.

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250 INSUFICIENCIA
CARDIACA

TABLA 1.

Nuevos fármacos en la insuficiencia cardiaca
C. Terapia inmunomoduladora — Inhibición farmacológica del TNF-α: etanercept, infliximab, pentoxifilina — Inmunoglobulina intravenosa — Inmunoadsorción — Celacade D. Estatinas inhibidoras de la HMG coenzimaA reductasa E. Control de la anemia en pacientes con insuficiencia cardiaca — Eritropoyetina, darbepoetina α F. Papel del óxido nítrico (NO) en la insuficiencia cardiaca — Acetato de tilarginina (L-NMMA) G. Modulación del remodelado ventricular — Inhibidores de metaloproteinasas: PG-116800 F. Otros fármacos — — — — — — — Antioxidantes: alopurinol, oxipurinol Hormona del crecimiento Ivabradina Nolomirol AC 2592 Inhibidores de la renina: aliskirem Antagonista selectivo de los receptores A1 de la adenosina: BF971, KW-3902, adendriarptide Ácido 3,5-diyodopropiónico (DITPA) Tiazolidindionas Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 Inhibidores de fosfodiesterasa 5: sildenafilo

A. Moduladores neurohumorales 1. Péptidos natriuréticos auriculares: nesiritida, carperitida, ularitida 2. Antagonistas de los receptores de la endotelina-1 — ETA: sitaxsentán, darusentán — ETA/ETB: bosentán, enrasertán, tezosentán — ETA y ET1: BMS-248360 3. Antagonistas de los receptores de la vasopresina: — Antagonistas de los receptores V1A: OPC-21268, relcovaptán (SR 49059) — Antagonistas de los receptores V2: SR 121463 A, SR 121463B, OPC-31260, tolvaptán (OPC-41061), lixivaptán (VPA985), VPA-343 — Antagonistas de ambos receptores: conivactán (YM-087), YM-471, JTV-605, CL-385004 4. Viejos fármacos — Inhibidores de la enzima de conversión y bloqueantes beta-adrenérgicos — Antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II — Antagonistas de la aldosterona B. Inótropos positivos — Fármacos que aumentan la sensibilidad al Ca++ de las proteínas contráctiles: levosimendán, Org-30029 — Con propiedades inhibidoras de la PDE3: enoximona, pimobendán, EMD-57033, MCI-154 — Activadores de la ATPasa de la miosina cardiaca: CK-121396, CK-182752

— — — —

MODULADORES NEUROHUMORALES
Péptidos natriuréticos auriculares
Estos péptidos desempeñan un importante papel en la regulación de la presión arterial y del volumen extracelular. El péptido natriurético cerebral o tipo B (BNP), de 32 aminoácidos, se produce por los ventrículos en respuesta a un aumento de la presión y el volumen ventriculares (7). Sus concentraciones plasmáticas se incrementan en pacientes con disfunción ventricular y son un buen marcador de la clase funcional, la evolución del cuadro y la efectividad del tratamiento (8). Sin embargo, también aumentan en pacientes con hipertensión arterial, infarto agudo de miocardio, estenosis aórtica, insuficiencia renal terminal, anemia, cirrosis y ascitis, lo que debe tenerse presente al interpretar los resultados (7, 9). En pacientes con IC, la elevación de las concentraciones de BNP es más útil que la del péptido natriurético auricular (ANP) o las catecolaminas para predecir la mortalidad del paciente (8, 10). De hecho, se ha propuesto que en pacientes tratados con un IECA y un beta-bloqueante, los

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FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

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niveles plasmáticos de BNP o del fragmento N-terminal de 76 aminoácidos (NT-proBNP) permiten conocer la función y el pronóstico de la IC, así como el diagnóstico de pacientes con disnea aguda y edema pulmonar (11). Por otro lado, los resultados del estudio STARS-BNP (Systolic Heart Failure Treatment Supported by BNP) indican que el tratamiento guiado por los niveles de BNP mejora los objetivos clínicos (12). El BNP actúa sobre receptores específicos, tipo A y B, estimula la actividad de la guanilil-ciclasa y aumenta las concentraciones celulares de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) (9). Como consecuencia, produce vasodilatación arteriovenosa (disminuye la precarga y la poscarga) y coronaria, diuresis y natriuresis, inhibe el tono simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), así como la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares y de aldosterona por la zona glomerulosa del córtex adrenal y, finalmente, ejerce acciones antiproliferativas sobre las células musculares lisas vasculares y endoteliales. El BNP presenta una semivida corta (13 minutos), ya que rápidamente es degradado por la endopeptidasa neutra o es captado por receptores tipo C, que lo introducen en el citosol, donde es degradado.

pero no había diferencias entre ambos fármacos para reducir la disnea (objetivo primario) (15). La incidencia de reacciones adversas fue menor en el grupo de nesiritida, pero la hipotensión fue más duradera tras su administración (2,2 frente a 0,7 horas en el grupo de nitroglicerina). La nesiritida produce hipotensión arterial, cefaleas, náuseas, dolor abdominal, bradicardia y aumenta las concentraciones plasmáticas de creatinina; está contraindicada en pacientes con hipotensión arterial (presión arterial sistólica < 90 mmHg), cardiomiopatía obstructiva, estenosis valvular, pericarditis constrictiva, taponamiento pericárdico, shock cardiogénico o en pacientes con baja presión de llenado ventricular. Recientemente, el análisis de 5 ensayos clínicos que incluía a 1.269 pacientes con IC aguda descompensada, tratados con las dosis recomendadas de nesiritida (≤ 0,03 µg/kg/min), concluía que el fármaco empeoraba la función renal (69/472 frente a 169/797, p < 0,001) y la mortalidad al cabo de 30 días (p < 0,059) cuando se comparaba con el tratamiento sin inótropos o con cualquier otro tipo de tratamiento, aunque no se observaban diferencias en la necesidad de diálisis (17); lo más preocupante era que este riesgo persistía incluso tras la administración de dosis bajas (≤ 0,015 µg/kg/min) del fármaco. En otro análisis de 3 estudios, nesiritida aumentaba la mortalidad al cabo de 1 mes en los pacientes con IC descompensada (7,2 frente a 4 %) (18). Estos hallazgos han conducido a que un panel de expertos recomendara que la administración de nesiritida debería limitarse a pacientes hospitalizados con IC aguda descompensada y que no debería utilizarse de forma intermitente en pacientes ambulatorios, para mejorar la función renal o aumentar la diuresis (19). En la actualidad, el estudio FUSION II (FollowUp Serial Infusions of Nesiritide for the Management of Patients with Heart Failure) analiza la seguridad y eficacia de la administración intermitente de nesiritida en 900 pacientes con una fracción de eyección (FE) < 40 % que presentaban dos hospitalizaciones por IC des-

Nesiritida
La perfusión intravenosa de BNP recombinante humano (nesiritida) produce un efecto vasodilatador arteriovenoso, que disminuye los síntomas (disnea, fatiga), la presión capilar pulmonar (PCP) y auricular derecha, y aumenta el índice y el volumen minuto cardiacos (1316). Además, produce diuresis y natriuresis y disminuye las concentraciones plasmáticas de renina, aldosterona, noradrenalina y endotelina-1. En pacientes con IC aguda o crónica descompensada, nesiritida disminuye el tiempo de hospitalización y las rehospitalizaciones, aunque se desconocen sus efectos en la supervivencia. En el estudio VMAC (Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure) realizado en 489 pacientes con IC descompensada y mayores de 65 años, la nesiritida fue más efectiva que la nitroglicerina (p = 0,03) y el placebo para reducir la PCP,

Evaluation of the Effects Carperitide in Patients with Congestive Heart Failure). angiotensina II (AII) (mediante la estimulación de los receptores de la angiotensina 1 [AT1]). efectos proliferativos (hipertrofia y fibrosis cardiaca). mientras que la de los ETA aumenta o no se modifica. además. un inhibidor no selectivo de los receptores ETA y ETB. Cate- . BNP y la prostaciclina la inhiben (9. índice cardiaco < 2. Estos resultados son alentadores. reduce la PCP y aumenta la FE. un péptido de 21 aminoácidos. una forma sintética de la urodilatina (péptido de 32 aminoácidos sintetizado por el riñón) que presenta 4 aminoácidos más en su extremo N-terminal que el ANP. 24). mejorar los síntomas y la tolerancia al ejercicio en pacientes en NYHA III-IV.5 l/min/m2) demuestran que la perfusión intravenosa de ularitida (7-30 ng/kg/min) mejora la disnea. hipoxia y citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]. interleucina-1 beta [IL1ß]. Estudios iniciales realizados con bosentán. Los estudios realizados con antagonistas no selectivos. 26). y b) receptores ETB.L. FE ≤ 40 % y concentraciones de BNP > 100 pg/ml. en pacientes hospitalizados por IC y PCP ≥ 18 mmHg (CARE-HF. IECA. particularmente en aquéllos con congestión pulmonar y disminuyen la expresión de receptores ETB en las células endoteliales. 21. su estimulación produce vasoconstricción. se suspendió el estudio Use of Nesiritide in the Management of Acute Diastolic Heart Failure. demuestran que el fármaco disminuye las presiones auricular derecha y capilar pulmonar y las resistencias vasculares sistémicas y pulmonares. cuya estimulación libera NO y eicosanoides produciendo una respuesta vasodilatadora (9. • www. Recientemente. los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados realizados en pacientes en clase funcional III-IV. 22). Endothelin Receptor Antagonist Bosentan in Lowering Events in He- Antagonistas de los receptores de la endotelina 1 (ET-1) La ET-1. localizados en las CMLV. aumentan la liberación de ET-1 por las células endoteliales. evaluando su capacidad para reducir la PCP. mientras que el óxido nítrico (NO).edikamed. bosentán en pacientes con IC crónica (ENABLE I y II. han sido desalentadores (27-29). libera noradrenalina y AII y antagoniza las acciones del ANP y BNP. 22). La ET-1 actúa sobre dos tipos de receptores acoplados a proteínas G: a) receptores ETA. reduce las hospitalizaciones y no modifica la mortalidad con respecto al placebo (20). Otros fármacos Están en estudio los efectos de dos nuevos péptidos natriuréticos auriculares (rANP) recombinantes: a) carperitida (rANPα). tratados con diuréticos.com 252 INSUFICIENCIA CARDIACA compensada en los últimos 12 meses (al menos una de las admisiones en los últimos 30 días) y que se encuentran en clase funcional NYHA (New York Heart Association) III-IV los 60 días previos a la inclusión y reciben tratamiento estándar óptimo. Resultados similares se observaron con dos antagonistas de los receptores ETA. retención hidrosalina. 21. donde producen vasoconstricción. a la vez que aumenta la FE (25. y en las células endoteliales. Sin embargo. y b) ularitida. Los pacientes deben asistir 2 veces por semana a la clínica para recibir el tratamiento y serán seguidos mensualmente durante 24 semanas. factores de crecimiento. aunque ularitida reduce la presión arterial y podría producir las mismas reacciones adversas renales que nesiritida. colaminas. el BQ-123 y el sitaxentán (27). betabloqueantes y digoxina y controlados frente a placebo. En pacientes con IC aumentan los niveles plasmáticos de ET-1. Estos resultados crearon grandes expectativas acerca de la utilidad de los antagonistas de la ET-1 en el tratamiento de la IC. que analizaba los efectos de nesiritida en pacientes con IC diastólica aguda. en pacientes con IC (clase funcional IIIIV) y FE ≤ 30 %. se observa que estos cambios se asocian a un peor pronóstico (23.© EdikaMed S. es el más potente vasoconstrictor endógeno. que se localizan en las células musculares lisas vasculares (CMLV) y endoteliales. Datos preliminares del estudio SIRIUS II (Safety and Efficacy of an Intravenous PlaceboControlled Randomized Infusion of Ularitide) realizado en 221 pacientes con IC y disnea en reposo (PCP > 18 mmHg.

Por tanto. ya que antagonizan las acciones de la ET-1 y activan diversas metaloproteasas. Por otra parte. Todos estos resultados indican que los antagonistas de la endotelina no se considerarán de interés en el tratamiento de la IC. En ratas con IM se ha demostrado que los niveles cardiacos de ET-1 se activan antes que el SRAA en el periodo de transición hacia la IC. el enrasentán aumentaba la incidencia de reacciones adversas frente al grupo placebo (21 frente a 8 %). el objetivo primario en el estudio EARTH era el remodelado. ya que reducen la perfusión renal y la velocidad de filtración glomerular. Por otra parte. es decir. en un modelo canino de disfunción ventricular. el estudio REACH-1 fue suspendido de forma prematura por aumentar las concentraciones de transaminasas en el 15. por falta de eficacia (31). tiazidas y diuréticos de asa producen hiponatremia. Por último. dosis bajas del fármaco elevaban de forma no significativa el índice cardiaco. tezosentán aumentaba la incidencia de hipotensión. los pacientes incluidos presentaban IC avanzada y ventrículos dilatados. la administración temprana de antagonistas de los receptores ETA o de antagonistas no selectivos podría producir la expansión del área de infarto. mareos e insuficiencia renal (32). En el estudio HEAT. realizado en 419 pacientes con IC sistólica (NYHA II-III) tratados con enalapril (510 mg/día). mientras que las dosis altas (100 y 300 mg/día) aumentaban la incidencia de reacciones adversas (incluidos el agravamiento de la IC y la mortalidad). el darusentán no modificaba el remodelado cardiaco ni mejoraba los síntomas clínicos o la evolución de pacientes con IC crónica tratados con IECA.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 253 art Failure y REACH. Randomized Intravenous Tezosentan y VERITAS 1 y 2. reduciendo la acumulación de colágeno en la escara necrótica. activan el SRAA. En el estudio EARTH. Antagonistas de los receptores de la vasopresina Los pacientes hospitalizados por empeoramiento de la IC presentan retención hidrosalina. El incremento de los niveles de ET1 ejerce un efecto protector frente a la apoptosis inducida por la estimulación simpática y aumenta la liberación de prostaciclina (que presenta propiedades vasodilatadoras. En el estudio RITZ-1. • www. que se manifiesta por aumento de peso y signos de congestión pulmonar (disnea) y sistémica (edemas periféricos. a pesar de que aumentan el volumen minuto cardiaco. Aunque los signos de congestión responden bien al tratamiento con diuréticos tiazídicos o de asa. Enrasentan Clinical Outcomes Randomized) y tezosentán en pacientes con IC aguda (RITZ 1-4. Por último. La hiponatremia es un factor de riesgo en pa- . produciendo retención hidrosalina (35). estos fármacos producen.edikamed.L. beta-bloqueantes y antagonistas de la aldosterona. antiagregantes y antiproliferativas). realizados con darusentán. ingurgitación yugular). en el estudio ENCORE. con frecuencia. sin embargo.6 % de los pacientes tratados con bosentán (30) y los estudios VERITAS 1 y 2. Además.© EdikaMed S. Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute Heart Failure Studies) no han podido demostrar que estos fármacos produjeran beneficio en la morbilidad y mortalidad en pacientes con IC sistólica. triplicaba las hospitalizaciones y tendía a incrementar la mortalidad (30). Research on Endothelin Antagonists in Chronic Heart Failure) y enrasentán (ENCORE. un estado avanzado de remodelado. muy difícil de ser revertido por cualquier fármaco. los antagonistas de los receptores ETA. Tampoco se pudo demostrar beneficio en los estudios HEAT (Heart Failure ETA Receptor Blockade Trial) (33) y EARTH (Endothelin A Receptor Antagonists Trial in Heart Failure) (34). Diversos hallazgos experimentales han intentado explicar estos pobres resultados (28). un efecto negativo sobre la función renal. hipopotasemia e hipomagnesemia. Este hallazgo explicaría el empeoramiento de los síntomas congestivos observado en algunos estudios y sugiere que los fármacos que bloquean simultáneamente los receptores ETA y AT1 (BMS-248360) podrían representar una alternativa en el tratamiento de la IC (36). un bloqueante selectivo de los receptores ETA en pacientes con IC crónica.

En un análisis retrospectivo de 6. mientras que la estimulación de los receptores V2 aumenta la volemia y la precarga. en la causa del efecto antidiurético de la vasopresina. La elevación de los niveles de vasopresina podría contribuir a la fisiopatología de la IC. • www. En estudios experimentales. lo que los convierte. 42).edikamed. La vasopresina es un nonapéptido sintetizado en el hipotálamo y almacenado en la hipófisis posterior.L. donde inducen la expresión de acuaporinas (tipo 2) en la superficie luminal de las células del túbulo colector. y en el miocardio. Los receptores V2 se localizan en el túbulo renal distal. la administración de antagonistas de los receptores V1A produce una mejora hemodinámica (45). donde su estimulación produce vasoconstricción sistémica y coronaria. ej. Además. la hipopotasemia y la magnesemia que producen podrían aumentar la incidencia de arritmias ventriculares graves y la mortalidad del paciente (38. Sin embargo. AII. lo que se traduce en hipertrofia cardiaca. noradrenalina y vasopresina. V1 (subtipos V1A y V1B) y V2 (9). La vasopresina actúa sobre dos tipos de receptores (fig. que produce activación neurohumoral y empeora el pronóstico en los pacientes con IC. el desarrollo clínico de antagonistas de los receptores V1A se ha visto frenado al comprobarse que en pacientes con IC se comportan . Por otra parte. lo que incrementaría el estrés parietal y facilitaría el remodelado y la progresión de la IC. 1). aumento de la osmolaridad plasmática. que aumenta cuando se combinan con un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II). minución de la supervivencia del paciente (43. de tal forma que la disfunción renal que presenta el paciente con IC avanzada obliga a prescribir un tratamiento diurético más agresivo. que se asocia a un aumento en las concentraciones plasmáticas de AII. donde su estimulación aumenta la concentración de calcio intracelular y estimula la síntesis de proteínas.797 pacientes con una FE < 36 % del estudio SOLVD (Studies on Left Ventricular Dysfunction). plaquetas Túbulo colector Hipófisis Vasoconstricción Hipertrofia Agregación plaquetaria ACTH Antidiuresis Fig. prolonga las hospitalizaciones y es un factor pronóstico de mortalidad en pacientes hospitalizados (37). y se asocian a una dis- Angiotensina II Osmolaridad Hipotensión Dolor. los tratados con tiazidas o diuréticos de asa presentaban una mayor mortalidad que los que no los recibían (3. aumentando la reabsorción acuosa y produciendo hiponatremia por dilución.7 muertes arritmogénicas por 100 pacientes/año) (40). Mecanismo de acción de la vasopresina.© EdikaMed S. Sin embargo. 39). que se libera en respuesta a diversos estímulos (p. ya que la estimulación de los receptores V1A aumenta la poscarga y estimula la hipertrofia cardiaca.com 254 INSUFICIENCIA CARDIACA cientes con IC. en pacientes con IC aumenta la liberación de vasopresina en respuesta a una sobrecarga osmótica. sintomática o no sintomática. noradrenalina) y participa en el control de la osmolaridad plasmática y la natremia (41. Los receptores V1A se localizan en el músculo liso vascular. la administración de antagonistas de los receptores V2 produce un efecto acuarético y disminuye la osmolaridad plasmática sin estimular el SRAA (46. Las concentraciones plasmáticas de vasopresina se elevan en pacientes con IC. podría argumentarse que este hallazgo es debido a que la utilización de diuréticos es un marcador de la gravedad de la IC. por lo tanto. 44). Por otro lado.1 frente a 1. 47). 1.. hipotensión. la mayor volemia facilitaría la aparición de hiponatremia. tabaquismo Sympathetic tone Hipotálamo Vasopresina Receptores V1A Receptores V1B Receptores V2 Vasos.

aunque durante el tratamiento aparecen mareos. ancianos y pacientes con disfunción diastólica o que reciben antiinflamatorios no esteroideos. efectos que se mantenían durante la hospitalización (48). edemas e hiponatremia. se ha estudiado en ensayos clínicos realizados en pacientes con IC estable o descompensada. • www. En el estudio VICTOR (Vasopressin Inhibition in CHF by Tolvaptan Oral Regimen). asociada o no a furosemida (80 mg/día). conivaptán no era superior a placebo para prolongar la tolerancia al ejercicio o mejorar los síntomas del paciente (52). realizado en 83 pacientes en clase funcional II-III.© EdikaMed S. se ha demostrado que. realizado en 319 pacientes hospitalizados por IC (FE < 40 %) y que presentaban signos de congestión a pesar del tratamiento estándar. lo que indicaba que sus efectos hemodinámicos serían consecuencia de la reducción de la volemia secundaria al bloqueo de los receptores V2 (51). En otro estudio realizado en pacientes con IC. dos estudios analizan la seguridad y eficacia de tolvaptán en pacientes con IC (NYHA III-IV. es decir. un antagonista de receptores V1A y V2. Recientemente. se prescriben poco (menos del 70 % de los pacientes) y en dosis inferiores a las utilizadas en los ensayos clínicos. hiponatremia y disminución de la función renal). el conivaptán (4080 mg/día) era más efectivo que el placebo para aumentar de forma dosis-dependiente la natremia (53). no se está obteniendo el beneficio demostrado en los ensayos clínicos controlados. pero no modificaba la presión arterial. Sin embargo. el conivaptán (20-40 mg/día). a diferencia de los diuréticos de asa. Recientemente. En el estudio ADVANCE (A Dose Evaluation of a Vasopressin Antagonist in CHF Undergoing Exercise). aumentaba la diuresis y normalizaba la natremia (49). hipotensión. hiponatremia (115-130 mEq/l) y osmolaridad plasmática < 290 mOsm/kg. la frecuencia o el volumen minuto cardiacos.252 pacientes . El tolvaptán. este último compara tolvaptán y placebo en 2. En el estudio ACTIV-CHF (The Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin 2 Antagonist in Congestive Heart Failure). reducía el peso corporal y los edemas. dado el reducido número de pacientes estudiados y el corto seguimiento.edikamed. no se observaron diferencias con respecto al placebo en el empeoramiento de la IC o en la mortalidad (había una tendencia a una reducción de ésta en pacientes con marcada congestión. realizado en 343 pacientes en clase funcional II-IV. se ha propuesto que los antagonistas de los receptores V2 podrían reducir la volemia y la precarga de una forma más segura y eficaz que los diuréticos tiazídicos o de asa en pacientes con IC.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 255 como agonistas parciales (42). distensión yugular). Además. Los viejos fármacos IECA y beta-bloqueantes A pesar de que son fármacos de primera elección en el tratamiento de la IC. En la actualidad. También se desconoce su utilidad en niños. la administración de tolvaptán (30 mg/día durante 7 días).L. Sin embargo. aumentaba el flujo sanguíneo renal. mujeres. se desconocen sus efectos sobre la activación neurohumoral o la morbimortalidad en pacientes con IC. Por todo ello. disminuyendo la osmolaridad urinaria. estreñimiento y sed. la velocidad de filtración glomerular.260 pacientes hospitalizados con signos de congestión sistémica (disnea. FE ≤ 40 %): el Heart Pressure Assessment Study with Tolvaptan to Treat Congestive Heart Failure y el EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan). reducía las presiones capilar pulmonar y auricular derecha. el estudio PREAMI (Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction) demostró en 1. El conivaptán es bien tolerado. un antagonista de receptores V2. a la vez que incrementaba la natremia en pacientes con IC e hiponatremia hipervolémica (50). tolvaptán (3090 mg/día) producía una disminución dosisdependiente del peso corporal y normalizaba la natremia a las 24 horas de su administración. la diuresis y el aclaramiento de agua libre.

• www. dado el diseño del estudio. muerte súbita/parada cardiaca (19 %). NYHA: clasificación New York Heart Association.703 DVI post-IM 35 % Killip I/II 26/50 % V 160. Estudio n se utiliza una nueva formulación de liberación controlada que permite administrar el fármaco 1 vez al día.7 %.L. MT: mortalidad total.035) y las hospi- Características y resultados de los estudios realizados con ARA II en pacientes con IC Clase funcional NYHA II-IV II/III 24/73 % FE 28 % Fármacos C 32. Cp 150 L 50. E 17. valsartán o candesartán con los de captopril y enalapril en pacientes con IC o disfunción ventricular izquierda pos-IM. E 17 CHARM-Al 2. con resultados muy dispares (tabla 2). muerte súbita o paradas resucitadas Favorable a Cp: reducción de MT (13 %). no se observaron cambios en la mortalidad. V: valsartán (2 veces al día).com 256 INSUFICIENCIA CARDIACA ≥ 65 años y FE > 40 % que el perindoprilo reducía (38 %) el objetivo compuesto de mortalidad. MCV (17 %). IM fatal o no (ND) Sin diferencias en mortalidad total o en morbimortalidad CHARM-Ad 2. IC: insuficiencia cardiaca.477 NYHA II-IV II/III 52/43 % 31 % L 50. The Safety and Efficacy of Adjunct Carvedilol in Children with Moderate Heart Failure y Open Label Study to Evaluate the Safety of Twice Daily Oral Carvedilol. IM: infarto de miocardio.edikamed. hospitalización por IC y remodelado ventricular (definido por un aumento ≥ 8 % en el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo). L: losartán (1 vez al día). El ELITE I (Evaluation of Losartan in the Elderly) comparaba los efectos de captopril y losartán en pacientes > 65 años. En la actualidad se están analizando los efectos de carvedilol en niños menores de 17 años (NYHA II-IV. Cp 150 DVI post-IM < 35 % Killip I/II 32/57 % VALIANT 14. Killip: clasificación de la insuficiencia cardiaca de Killip-Kimball. tratados con digoxina y diuréticos y que no habían recibido un IECA (54). CV: cardiovascular. Cp 150 Resultados Disminuye MCV u hospitalización por IC (15 %).548 Val-HeFT 5. Las dosis indicadas son la dosis media en los pacientes del estudio. ND: no diferencia significativa. Antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II Diversos estudios han comparado los efectos de losartán.152 5. MCV (16 %) y hospitalización por IC (17 %) No hay diferencias en mortalidad. Placebo-Controlled.8 frente a 8. .© EdikaMed S. disminuye morbimortalidad (17 %) Disminuye MCV u hospitalización por IC (23 %).016 NYHA II-IV II/III 62/36 % NYHA II-IV II/III 48/48 % 27 % V 320. p = 0. MCV: mortalidad cardiovascular. el losartán disminuía la mortalidad total (4. Cp 150. DVI: disfunción del ventrículo izquierdo. Sin embargo.028 30 % C 32 ELITE-II OPTIMA AL 3. en clase funcional II-IV (FE < 40%). E: enalapril. 8-Month Study of the Effect of Daily Carvedilol in Children with Congestive Heart Failure due to Systemic Ventricular Systolic Dysfunction. Cp 150 V 80 + Cp C: candesartán (una vez al día). Este último compara la tolerancia al tratamiento cuando TABLA 2. MCV (15 %) y hospitalización por IC (32 %) Sin diferencias en MT. FE ≤ 40%) en tres estudios: A Multicenter. este beneficio era debido a una reducción del 46 % en el remodelado ventricular (20). Aunque ambos fármacos producían cambios similares en la función renal (objetivo primario). Cp: captopril (3 veces al día).

que impiden la extrapolación de los resultados de un determinado estudio a la población general o a los restantes ARA II. clase funcional o antecedentes de cardiopatía isquémica (tabla 2). otros. pero sí una mayor tendencia a la aparición de episodios cardiovasculares (muerte y/o hospitalización por IC) en los pacientes tratados con candesartán. se incluía a pacientes con distintos FE. Por último. captopril y su combinación. aunque la incidencia de reacciones adversas y los abandonos eran menores en el grupo tratado con ARA II. sí reducía las hospitalizaciones por IC y la incidencia de diabetes de reciente comienzo. no se observaron diferencias en la tolerancia al ejercicio (objetivo primario). Por otro lado. De todo lo anterior se puede llegar a concluir que: a) los ARA II son fármacos de elección en pacientes que no toleran los IECA o que permanecen sintomáticos a pesar del trata- . que comparaba los efectos de candesartán.1 %. En el estudio RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction trial). en Val-HeFT y ELITE-II predominaban pacientes en clase II-III y un 60 % presentaba cardiopatía isquémica. en estos estudios losartán y valsartán producen una mejoría clínica y hemodinámica similar a la de los IECA.8 frente a 32. Otros dos estudios evaluaron los ARA II en pacientes con disfunción ventricular post-IM.edikamed. aunque no modificaba la mortalidad. Algunos (RESOLVD) carecían del tamaño de muestra necesario para documentar diferencias entre grupos. en ocasiones. El estudio HEAAL (Angiotensin II Antagonist Losartan) está comparando.7 años de seguimiento y el VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction). se observan importantes diferencias en su diseño. Tras 41 meses de seguimiento.009) de la morbimortalidad. p = 0. hospitalización por IC y necesidad de administración intravenosa de inótropos y vasodilatadores. los efectos del ARA II en pacientes que no toleraban el IECA y. mientras que en VALIANT y OPTIMAAL un 30 % estaba en Killip I y todos tenían un IM previo. si bien el tratado con valsartán presentaba una reducción (28. candesartán reducía significativamente la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por IC. El estudio CHARM (Candesartan Cilexitil in Heart Failure Reduction in Mortality and Morbidity) analizó los efectos de candesartán en 3 subestudios (60): a) pacientes con IC y FE < 40 % tratados con IECA. y c) con FE > 40 % no tra- tados con IECA (CHARM-Preservado) (63).7 %) más que el captopril. El estudio Val-HeFT (Valsartan in Heart Failure Trial) comparó los efectos de valsartán frente a placebo (57).2 frente a 29. En los estudios CHARM-Añadido y Alternativo.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 257 talizaciones por IC (22. Tras 3 años de seguimiento. espironolactona (17 %) e hipolipemiantes (41 %) (CHARM-Añadido) (61). solo o asociado a enalapril (56). Al analizar estos estudios. El OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) no pudo demostrar diferencias entre losartán y captopril (58) tras 2. que comparó los efectos de valsartán. pero no superan la reducción de la morbimortalidad producida por éstos. el candesartán reducía la morbimortalidad cardiovascular y en el CHARM-Preservado. definida como paro cardiaco. el ARA II se adicionaba a pacientes tratados con un IECA o con un IECA y un beta-bloqueante. estos resultados no fueron confirmados en un estudio posterior (ELITE II) (55). la dosificación de losartán 50 mg frente a 150 mg en pacientes con intolerancia a los IECA. • www. Así pues. actualmente. la mortalidad total era similar en ambos grupos.© EdikaMed S. tampoco encontró diferencias en la mortalidad total entre los 3 grupos tras 2 años de seguimiento (59). b) con FE < 40 % e intolerancia a los IECA (CHARMAlternativo) (62). manteniéndose este beneficio en pacientes tratados con IECA y beta-bloqueantes. También había importantes diferencias en la reducción de la presión arterial producida (una reducción mantenida de 2 mmHg reduce en un 7 % la mortalidad por cardiopatía isquémica). se comparaban dosis de captopril y enalapril que en ensayos previos habían demostrado disminuir la morbimortalidad del paciente con IC con dosis de ARA II. pero es difícil saber en qué se basaba la elección. enalapril o la combinación de ambos.L. Unos estudios comparaban un ARA II con un IECA. beta-bloqueantes (5 5%). Sin embargo.

edad. el candesartán disminuye la morbilidad. dos antagonistas de los receptores de la aldosterona. Pharmacological Intervention in the Elderly) con IC diastólica. fibrosis e inflamación cardiovascular. y no se dispone de estudios comparativos entre los distintos ARA II. en monoterapia o combinados. pero se desconoce el efecto de los restantes ARA II (64). producen una mejoría sintomática y hemodinámica. En la actualidad. Antes. En el estudio EPHESUS. El estudio ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) compara la efectividad de ramipril y telmisartán. FE < 35 %) y cardiopatía no isquémica.edikamed.500 pacientes mayores de 60 años y con una FE ≥ 45 %. el estudio I-PRESERVE (Irbesartan in Heart Failure with Preserved Systolic Function) compara los efectos del irbesartán con el placebo en la morbimortalidad en 4. la seguridad y eficacia de los ARA II en pacientes con IC sintomática tratados con IECA. se creía que era la última hormona efectora del SRAA y que actuaba en el tejido epitelial del riñón y del colon para controlar el metabolismo hidroelectrolítico. El estudio Larger Dose of Spironolactone for the Treatment of Patients with Nonischemic Cardiomyopathy analiza la utilidad de la asociación de dosis altas de espironolactona combinadas con dosis bajas de un IECA para revertir el remodelado ventricular en pacientes con IC (NYHA II-III. así como en pacientes tratados con fármacos recomendados en el tratamiento de la IC y en la prevención secundaria del IM (ácido acetilsalicílico. Otros dos estudios japoneses analizan si la adición de valsartán al tratamiento estándar: a) reduce la morbimortalidad en pacientes hipertensos con factores de riesgo como diabetes. está implicada en el desarrollo de la IC. Add-on Effects of Valsartan on Morbi-Mortality in High Risk Hypertension). muerte súbita y hospitalizaciones por IC. y que estos efectos son independientes de la AII (65-68). Espironolactona y eplerenona. cardiopatía isquémica. para reducir la incidencia de episodios cardiovasculares (muerte cardiovascular. Randomized Aldactone Evaluation Study) (69) y pacientes con disfunción ventricular sistólica (FE ≤ 40 %) posIM (EPHESUS-Eplerenone Neurohormonal Efficacy and Survival Study) (70). Otros 3 estudios analizan sus efectos en pacientes con IC diastólica (NYHA II-III. beta-bloqueantes y estatinas). diabetes y fracción de eyección basal). Otros 3 estudios analizan los efectos de la eplerenona. hipertrofia. la eplerenona reducía significativamente la incidencia de muerte/hospitalización cardiovascular. IM. b) hasta la fecha sólo el candesartán ha demostrado reducir la morbimortalidad en pacientes con IC sistólica tratados con IECA y beta-bloqueantes.© EdikaMed S. obesidad. y c) en pacientes con disfunción diastólica. en mujeres (Novel Treatment for Diastolic Heart Failure in Women-Espironolactona) y en ancianos (PIE II. tabaquismo. se ha demostrado que puede tener efectos deletéreos en el sistema cardiovascular. FE ≥ 50 %) en población general (Aldosterone Antagonism in Diastolic Heart Failure). hiperlipidemia.L. Estos cambios se asociaban a una disminución de la fibrosis intersticial. produciendo disfunción endotelial. el efecto del fármaco fue coherente en todos los subgrupos (sexo. • www. Sin embargo. .com 258 INSUFICIENCIA CARDIACA miento estándar. enfermedad cerebrovascular. En la actualidad varios estudios analizan los efectos de espironolactona en pacientes con IC. en los últimos años. el principal mineralocorticoide endógeno. y reducen la mortalidad total y la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con IC grave (clase funcional III-IV) (estudio RALES. El The Effect of Eplerenone versus Placebo on Cardiovascular Mortality and Antagonistas de la aldosterona La aldosterona. de la hipertrofia cardiaca y de la expresión de las metaloproteinasas 2 y 9. y b) mejora el pronóstico de los pacientes hipertensos con patología cardiovascular (estudio JIKEI HEART: A Morbi-Mortality and Remodeling Study with Valsartan). También se ignoran los efectos de otros ARA II en pacientes con IC. hipertrofia ventricular o IC NYHA II-III (KYOTO HEART. IECA. beta-bloqueantes y espironolactona/eplerenona o en pacientes con disfunción ventricular asintomática. ictus u hospitalización por IC) en pacientes de alto riesgo.

pulmonar y coronaria. Ello se ha atribuido a su capacidad para aumentar las concentraciones intracelulares de adenosín monofosfato cíclico (AMPc). disminuyendo la precarga/poscarga (9). El levosimendán se une al dominio N-terminal de la troponina C. El aumento en las concentraciones cardiacas de AMPc activa la proteincinasa A y ésta. A continuación se comentan los resultados obtenidos recientemente con levosimendán y enoximona. de tal forma que la afinidad del levosimendán por la TnC aumenta cuando lo hace la [Ca]i (durante la sístole).500 pacientes que reciben el tratamiento estándar. estabiliza la conformación del complejo Ca-Tn y acelera la formación de enlaces cruzados entre actina-miosina. aumentando la mortalidad del paciente. que es el punto donde se fija el Ca para producir la respuesta contráctil. el levosimendán inhibe la PDE3 (73). que difícilmente se alcanzan en la clínica.L. mento de la contractilidad cardiaca que producen no se asocia a un incremento de la [Ca]i o de las MVO2 (71). FE ≤ 35%) y el PREDICT (Eplerenone in Reversing Endothelial and Diastolic Dysfunction and Improving Collagen Turnover in Diastolic Heart Failure) en pacientes con IC diastólica y FE ≥ 45 %. 76). la frecuencia cardiaca y las demandas miocárdicas de O2 (MVO2) y facilita los procesos de necrosis y apoptosis cardiaca. ya sea por incrementar la actividad de la adenililciclasa (agonistas beta-adrenérgicos) o por inhibir su degradación (inhibidores de la PDE3) (9). En pacientes hospitalizados con IC aguda o crónica descompensada (NYHA III-IV). el au- . Sin embargo y con excepción de la digoxina. Esto se traduce en un aumento en la incidencia de episodios isquémicos y arritmias cardiacas. a diferencia de lo que sucedía con los agonistas beta-adrenérgicos o los inhibidores de la PDE3. a la vez que retrasa su disociación (71-73). en las CMLV activa los canales de K sensibles a ATP (KATP). El Eplerenone on Cardiac Remodeling in Patients with Left Ventricular Systolic Dysfunction and Mild to Moderate Heart Failure analiza los efectos de eplerenona en el remodelado ventricular en pacientes con IC sistólica (NYHA II-III. Este aumento de la [Ca]i amplía la contractilidad. El fármaco más representativo es el levosimendán. disminuye la probabilidad de apertura de los canales de entrada de Ca tipo L y aumenta la salida de Ca mediante el intercambiador Na-Ca. Esta unión es Ca-dependiente. a su vez. mejora Fármacos que aumentan la sensibilidad al Ca++ de las proteínas contráctiles Representan un nuevo concepto en el tratamiento de la IC aguda. ya que.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 259 Heart Failure Hospitalization in Subjects with NYHA class II Chronic Systolic Heart Failure analiza los efectos del fármaco en la morbimortalidad en más de 2. hiperpolarizando el potencial de membrana celular (75. En dosis altas. • www. fosforila-activa los canales de calcio (Ca) tipo L incrementando la entrada de Ca a su través y la concentración intracelular de Ca ([Ca]i).© EdikaMed S.500 pacientes. Además. Como consecuencia. El resultado es que el efecto inotrópico de levosimendán no modifica la relajación ventricular (74). El papel de los antagonistas de la aldosterona en pacientes con IC y función sistólica preservada (FE > 40 %) se analiza en los estudios Aldosterone Antagonism in Diastolic Heart Failure y TOPCAT (Trial of Aldosterone Antagonist Therapy in Adults with Preserved Ejection Fraction Congestive Heart Failure) que incluyen a 4. que se traduce en una vasodilatación arteriovenosa sistémica. el volumen latido y el volumen minuto cardiacos. el resultado de ambos efectos es una disminución de la [Ca]i. pero desaparece durante la diástole. a la vez que acelera la progresión de la IC. todos aumentan la morbimortalidad del paciente. levosimendán aumenta la contractilidad. INÓTROPOS POSITIVOS Estos fármacos han sido ampliamente utilizados en el tratamiento de la IC.edikamed.

Además. 24. pero se observaba una mayor incidencia de fibrilación auricular. En este grupo de alto riesgo no se observaron diferencias en la mortalidad entre dobutamina y levosimendán al cabo de 31 días (objetivo secundario) o 180 días (objetivo primario: 28 frente a 25 %) (82). la mortalidad al cabo de 90 días era similar en ambos grupos (15. además. a la vez que aumentaba el número de días fuera del hospital tras 6 meses de seguimiento (133 frente a 157 días.04 levosimendán frente a placebo). se suspendió cuando todavía no se había incluido al 50 % de los pacientes al observarse una reducción de la mortalidad en el grupo tratado con levosimendán con respecto a los otros dos grupos (15. taquiarritmias.6 %.edikamed.029). También disminuye las concentraciones plasmáticas de endotelina-1 en los pulmones (9. Además. empeoramiento: muerte o necesidad de tratamiento intravenoso durante los 5 días que duraba el estudio).6 %). que utilizó como objetivo primario el estado del paciente (mejoría: reportada por el paciente. Al cabo de 180 días. Levosimendán no modificaba el número de pacientes que desarrollaban hipotensión arterial o isquemia. El estudio CASINO comparó los efectos de levosimendán.0 frente a 8.327 pacientes con IC descompensada y FE < 30 % que precisaban tratamiento con dobutamina tras el fracaso del tratamiento con vasodilatadores o diuréticos. pero no modifica la supervivencia con respecto a la dobutamina. los pacientes tratados presentaban una reducción de un día de estancia en la unidad de cuidados intensivos (80).6 %). 77). Todos estos estudios indican que en pacientes con IC descompensada. • www. También disminuían las concentraciones de BNP. pero no al cabo de 180 días (23 frente a 31 %). El estudio REVIVEII (n = 600). el aumento de la contractilidad ventricular producido por el levosimendán persiste en pacientes tratados con bloqueantes beta-adrenérgicos (9. la disnea y las hospitalizaciones.3. 73.043). Aunque estaba diseñado a 6 meses. el levosimendán produce una mejoría sintomática a corto plazo. p = 0. 73) y. dobutamina y placebo en pacientes en clase funcional IV hospitalizados por IC descompensada. El objetivo primario (aumento del volumen minuto ≥ 30 % y reducción de la PCP ≥ 25 %). añaden un riesgo .1 frente a 11.L.015) (81). observó un discreto beneficio del levosimendán frente a placebo (p = 0. El estudio LIDO (Levosimendan Infusion vs Dobutamine in Severe Low Output Heart Failure) comparó la administración intravenosa durante 24 horas de levosimendán y dobutamina en 203 pacientes con IC descompensada. El estudio RUSSLAN (Randomized Study and Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure After an Acute Myocardial Infarct) comparó en 502 pacientes con IC pos-IM los efectos de diversas dosis de levosimendán frente a placebo (78). concentraciones plasmáticas de creatinina) fue similar en ambos grupos. respectivamente. El estudio REVIVE-I (n = 100). p = 0.© EdikaMed S. observó que al cabo de 5 días un 33 % de los pacientes tratados con levosimendán mejoraba más y un 30 % empeoraba menos que en el grupo placebo (p = 0. el objetivo primario era determinar muerte y rehospitalización por empeoramiento de la IC (79).5 y 39. p = 0. de la aurícula derecha y arterial y disminuye la estancia hospitalaria y los reingresos hospitalarios (73).4 frente a 19. que utilizó un diseño similar. arritmias ventriculares y de hipotensión en el grupo de levosimendán.com 260 INSUFICIENCIA CARDIACA la disnea y la fatiga. reduce las presiones capilar pulmonar.027) (77). Ya se dispone de datos preliminares de los estudios CASINO (Calcium Sensititzer or Inotrope or None in Low Output Heart Failure Study). pero reducía significativamente en las primeras 24 horas el riesgo combinado de muerte o empeoramiento de la IC (4. se alcanzó en el 28 y el 15 % de los pacientes tratados con levosimendan y dobutamina. a diferencia de la dobutamina.8 %) y la mortalidad total al cabo de 14 días (11. El estudio SURVIVE-W incluyó a 1. el grupo tratado con levosimendán presentaba menor mortalidad (38 frente a 27 %. REVIVE I y II (Randomized Evaluation of Intravenous Levosimendan) y SURVIVE-W (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support) (7982). la incidencia de reacciones adversas (hipotensión. respectivamente. Sin embargo.

5 frente a 17. Los estudios ESSENTIAL I y II (n = 1. la posibilidad de aparición de efectos proarrítmicos.L.© EdikaMed S. b) el REMOTE (Oral Enoximone in Intravenous Inotrope-Dependent Subjects) analizaba el valor de enoximona oral en el destete de pacientes con IC muy avanzada de la administración de inótropos por vía i. En la actualidad. El Enoximone Clinical Trials Program constaba de 4 estudios controlados frente a placebo en pacientes en clase funcional III-IV y FE ≤ 30 % (83): a) ESSENTIAL I y II (The Studies of Oral Enoximone Therapy in Advanced Heart Failure) analizaban los efectos del fármaco sobre la mortalidad total y las hospitalizaciones cardiovasculares. TERAPIA INMUNOMODULADORA La inflamación es una respuesta biológica a la lesión tisular y el principal mecanismo que el organismo utiliza para adaptar y reparar sus tejidos. que los resultados de estos estudios no confirman las esperanzas depositadas en la enoximona como alternativa en el tratamiento de la IC aguda. Otros fármacos El EMD-57033 es un sensibilizador de las proteínas contráctiles que también inhibe la PDE3. Inhibidores de la fosfodiesterasa 3: enoximona Algunos estudios de fase 2 sugerían que la administración oral de enoximona. la administración de enoximona podía mejorar la tolerancia tras iniciar el tratamiento con metoprolol. hospitalizaciones cardiovasculares. la enoximona no modificaba los objetivos primarios (mortalidad total. • www. sin alterar la velocidad de relajación.v. p < 0. si en pacientes que toleran mal los beta-bloqueantes. dos estudios analizan los efectos de levosimendán durante la cirugía cardiaca (Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Levosimendan during Cardiac Surgery) y en pacientes con shock cardiogénico y séptico (LICI. 83).5 frente a 8. Efficacy of Levosimendan in the Critically Ill Patients With Unstable Hemodynamics). proteína quimiotáctica de monocitos-[MCP-1]) y citotoxinas (TNF-α).com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 261 previamente no descrito.854) no demostraron que enoximona (25 mg/8 horas) redujera el tiempo hasta la primera hospitalización.. quimiocinas (RANTES. en el estudio ESSENTIAL (n = 1. Sin embargo. el grupo tratado con enoximona presentaba menor mortalidad total (5. pero presenta problemas de biodisponibilidad. interferones. podía mejorar la hemodinámica y la tolerancia al ejercicio en algunos pacientes con IC avanzada y desempeñar un papel como puente en los pacientes en lista de espera para un trasplante cardiaco. en la segunda mitad de los 16 meses de seguimiento. Un nuevo grupo de fármacos son los que activan la adenosín trifosfatasa (ATPasa) de la miosina.04) (83). y c) el EMPOWER (Enoximone Plus Extended-Release Metoprolol Succinate in Subjects with Advanced Chronic Heart Failure) estudió.edikamed. un inhibidor de la PDE3 con propiedades inotrópicas y vasodilatadoras arteriovenosas.854). una familia de proteínas que incluye interleucinas (IL).5 %) y menor mortalidad y hospitalizaciones (12.4 %). Sorprendentemente. En los últimos años se ha reconocido que en la . la tolerancia al ejercicio o la mortalidad total frente a placebo (20. factores de estimulación de colonias (CSF). los pacientes con FE < 20 % presentaban un mayor aumento de la toleracia al ejercicio. Es decir. La respuesta inflamatoria está mediada por citocinas. mejora de la tolerancia al ejercicio y clínica) (84). El estudio REMOTE (n = 201) demostró que a los 30 días más pacientes tratados con enoximona permanecían vivos y sin inótropos positivos tras el destete que en el grupo placebo (61 frente a 51 %. además. que aumentan la máxima fuerza contráctil desarrollada y prolongan la duración de la sístole. la tolerancia al ejercico y la calidad de vida en pacientes con IC grave tratados con beta-bloqueantes.

que participa en procesos de fibrosis y apoptosis. El estudio ATTACH (The Anti-TNF-α Therapy Against Congestive Heart Failure) ha analizado los efectos de infliximab. Inhibición farmacológica α del TNF-α El TNF-α es una citocina proinflamatoria que ha sido implicada en la génesis de diversas cardiopatías (IC congestiva [ICC]. — La administración exógena de citocinas o los modelos transgénicos que sobreexpresan citocinas en el miocardio reproducen muchas características del fenotipo del paciente con IC (edemas. aumenta el catabolismo proteico y la producción de radicales libres y produce disfunción endotelial. lo que indica que en la IC existe un desequilibrio a favor de un estado proinflamatorio y trófico. Sin embargo. Por el contrario. De hecho. Por otra parte. factor de crecimiento transformante beta [TGFß]. etanercept mejoraba los síntomas y la calidad de vida y aumentaba la FE y la tolerancia al ejercicio. 87). receptor de TNF-α soluble [sTNFR]) podría tener un importante papel en la génesis y/o progresión de la IC (85).com 262 INSUFICIENCIA CARDIACA IC no sólo existe una marcada activación neurohumoral. cardiomiopatías). particularmente en aquéllos en clase funcional IV o con caquexia. la densidad de sTNF-R1 es un excelente marcador de la supervivencia en los pacientes con IC (91). 6 y 8. miocarditis) (89). disfunción contráctil. tanto la activación del tono simpático como del SRAA induce la expresión y aumenta la actividad de las citocinas proinflamatorias (9). antagonista del receptor de IL-1 o IL-1Ra. la expresión de citocinas antiinflamatorias no se modifica o disminuye. cardiomiopatía dilatada. — Existe una correlación entre el aumento de citocinas inflamatorias y la activación neurohumoral. En estudios a corto plazo realizados en pacientes con ICC avanzada (NYHA III-IV). que incluían a pacientes en clase funcional IIIV y una FE ≤ 30 % (RECOVER. ratones transgénicos que sobreexpresan el TNF-α en el corazón presentan una cardiomiopatía dilatada. De hecho. quimiocinas. en 150 pacientes en clase funcional III-IV y una .L. un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado del ratón que inhibe la actividad funcional del TNF-α. cardiotrofina-1. 93). que facilitan la progresión de la IC (88). fueron suspendidos prematuramente al comprobarse que etanercept no modificaba el estado clínico o la mortalidad y las hospitalizaciones de los pacientes con IC (94). IL1ß. Deprime la contractilidad cardiaca. RENAISSANCE.© EdikaMed S. sino también la activación de diversas citocinas implicadas en procesos inflamatorios y cuya liberación acelera la evolución del cuadro. fibrosis y apoptosis cardiaca) (86.edikamed. — Existe una correlación entre la expresión de diversas citocinas proinflamatorias y la clase funcional ventricular. Las concentraciones plasmáticas de TNF-α y la densidad de sus receptores solubles (sTNF-R1 y sTNF-R2) aumentan en pacientes con IC. • www. los estudios de larga duración. RENEWAL). activación neurohormonal y apoptosis de los cardiomiocitos (89. 90). y la incidencia de reacciones adversas fue mínima (92. que se fija al TNF-α e inhibe de forma competitiva su unión a los receptores de membrana. dilatación e hipertrofia ventricular. y participan en la génesis de la disfunción contráctil y del remodelado ventricular por sus propiedades proinflamatorias y tróficas (producen hipertrofia. de tal forma que los niveles circulantes de citocinas tienen importancia pronóstica para el paciente (87). De hecho: — Las concentraciones de citocinas proinflamatorias y de cimocinas aumentan en los pacientes con IC. independientemente de su etiología. ligando Fas o FasL) y antiinflamatorias (IL-10. IM. El etanercept es una proteína de fusión formada por dos moléculas de ligandos solubles para los sTNF-α-R2 fusionados a la fracción Fc de la IgG1 humana. así como en la acumulación linfocitaria presente en el miocardio. Diversos hallazgos indican que el desequilibrio entre citocinas proinflamatorias (TNF-α. remodelado ventricular.

edikamed. En primer lugar. De hecho.043) (95). El tratamiento (denominado Celacade™) se realiza inicialmente 2 días seguidos y se continúa con inyecciones mensuales al cabo de 2 meses (105). 97). Sin embargo. Son varias las razones que pueden explicar los pobres resultados obtenidos con tratamientos anti-TNF-α. Además. su administración en pacientes con cardiomiopatía reciente y FE < 40 % no producía cambios significativos con respecto al grupo placebo al cabo de 6 meses. etanercept no modificaba los de IL-6 y MCP-1 en el miocardio (96).com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 263 FE ≤ 35 %. efectos atribuidos a su capacidad para reducir la expresión del receptor de superficie Fas/APO-1 implicado en la apoptosis cardiaca y que está aumentado en pacientes con ICC. • www. la eliminación de éstos mediante inmunoadsorción durante 5 días producía un aumento de la FE (63 %). Sin embargo. Por otro lado. Celacade TM Recientemente. FE < 40 %). pero deletéreo en presencia de IC. sino de otras citocinas (IL-1. Inmunoadsorción En pacientes en lista de espera para trasplante y valores elevados de anticuerpos antirreceptor beta-1-adrenérgico. es posible que en pacientes con IC avanzada. en dosis en las que no modifica la presión arterial o la frecuencia cardiaca (400 mg/12 horas). En pacientes con cardiomiopatía dilatada idiopática (NYHA II-III. La pentoxifilina inhibe la producción del TNF-α y la apoptosis cardiaca. Sin embargo. en los pacientes tratados con la dosis más alta (10 mg/kg) aumentaba el riesgo combinado de muerte total y hospitalización por IC (p = 0. lo que empeoraría la evolución de la IC (98).7 nm) a 42. Celacade disminuye la respuesta inflamatoria inducida por el lipopolisacárido y las lesiones inducidas tras isquemia-reperfu- . este efecto sería beneficioso para eliminar células T que han invadido la mucosa intestinal en pacientes con enfermedad de Crohn. Inmunoglobulina intravenosa En el estudio IMAC (Intervention in Myocarditis and Acute Cardiomyopathy). en otro estudio realizado en 47 pacientes en clase funcional II-IV y FE < 40 %.L.5 ºC durante 3 minutos. se ha demostrado que la administración intramuscular de 10 ml de sangre citratada expuesta ex vivo a un estrés oxidativo que incluye exposición a un agente oxidante (O3 en oxígeno médico) y a luz ultravioleta (253. sin embargo. la FE y la tolerancia al ejercicio. mejoraba la clase funcional y reducía los volúmenes telediastólicos (103). mejoraba los síntomas. disminuye la respuesta inflamatoria y la apoptosis y aumenta la expresión de citocinas proinflamatorias (104). etanercept presenta actividad intrínseca y puede actuar como agonista. 100). IL-6) cuya actividad no se vería modificada por etanercept o infliximab. Infliximab no modificaba el estado clínico tras 14 semanas de tratamiento (objetivo primario). se desconocen sus efectos a largo plazo o en la mortalidad. no se dispone de estudios que avalen la seguridad y la eficacia de esta técnica en pacientes con IC. que sólo producen una inhibición selectiva del TNF-α y no alterarían el desequilibrio entre citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias. la progresión de la enfermedad no sea dependiente de la expresión de TNF-α. la pentoxifilina. infliximab es directamente citotóxico e induce la apoptosis de las células que expresan TNF-α en su membrana. posiblemente porque en el grupo placebo la FE aumentaba del 23 al 43 % (101). en modelos animales. a la vez que aumentaba el tiempo de ejercicio en los pacientes (99. En modelos animales. tras 28 semanas. ya que la apoptosis cardiaca aceleraría la evolución de la enfermedad (89.© EdikaMed S. se observaba un aumento en la FE y en las concentraciones plasmáticas de citocinas antiinflamatorias (IL-10 y los receptores solubles para IL-1 y TNF-α) y una disminución en los de ANP N-terminal (102).

sión. la fosfatidilserina interactúa con receptores específicos localizados en las células presentadoras de antígenos (macrófagos. inhibir la activación neurohumoral (inhiben las acciones de la AII y la activación simpática) y sus acciones antioxidantes. las estatinas exhiben otras propiedades independientes de sus acciones sobre las concentraciones de colesterol (acciones pleitrópicas). cardioprotectoras (reducen el remodelado ventricular) y antiarrítmicas (110-112). la adminis- Otros fármacos Con frecuencia se olvida que los IECA. Estas citocinas antiinflamatorias. de su capacidad para inhibir la activación de citocinas proinflamatorias. En un modelo murino de IM y en conejos con cardiomiopatía hipertrófica e hipercolesterolemia. Otro tanto podría decirse de las estatinas (véase más adelante). INHIBIDORES DE LA HMG COENZIMA-A REDUCTASA Los inhibidores de la HMG coenzima-A reductasa (estatinas) reducen la síntesis hepática de colesterol y los valores plasmáticos de LDL-C y reducen la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con hiperlipidemia y cardiopatía isquémica (110). que incluye a 2. Mecanismo de acción del CelacadeTM. En la actualidad.02) y las hospitalizaciones (p = 0. Por lo tanto. 2. • www. Es interesante que Celacade™. TNF-α).L. disminuía los intervalos QTc y la dispersión del QT. además.edikamed. antiinflamatorias (reducen los niveles de citocinas proinflamatorias: IL-6.016 pacientes con IC sistólica en clase funcional II-IV y FE < 30 %. 2). que explicaría la reducción de la mortalidad. lo que sugiere un posible efecto en el remodelado eléctrico cardiaco. a su vez. la reducción de la morbimortalidad producida por estos fármacos en pacientes con IC sería consecuencia. Se ha propuesto que las células sanguíneas expuestas al estrés oxidativo sufren un proceso de apoptosis durante el cual aumenta la expresión en su superficie celular de fosfatidilserina. aumentan la FE y reducen las dimensiones y el volumen telediastólico . las estatinas inhiben el remodelado (hipertrofia. tración de Celacade™ durante 6 meses no modificaba la tolerancia al ejercicio o la FE. IL-6. IL-6 y moléculas de adhesión en pacientes con IC (intercelular [ICAM]. Tras la administración intramuscular de la sangre.008) (106).com 264 INSUFICIENCIA CARDIACA Macrófago Células T ↑ ↑ TGF-ß ↑ IL-10 Células T Células T ↑ ↑ TGF-ß ↑ IL-10 Células apoptóticas Células sometidas a estrés oxidativo Células Th1 ↓ ↓ TNF-α ↓ IL-6. betabloqueantes (carvedilol).© EdikaMed S. entre otras cosas. Sin embargo. inducen la diferenciación de algunas células T inmaduras en células T reguladoras. disminuyendo la producción de citocinas proinflamatorias (TNF-α. IFN-γ e IL-1α). vascular [VCAM]) (107109). Entre éstas se incluyen su capacidad para revertir la disfunción endotelial. En un estudio realizado en 75 pacientes con IC (NYHA III-IV). ARA II y antagonistas de la aldosterona inhiben la actividad y disminuyen los niveles plasmáticos de TNF-α. fibrosis). IL-1ß ↓ IFN-γ Fig. antiproliferativas (inhiben la hipertrofia y la fibrosis cardiaca). que pueden explicarse por la inhibición de la isoprenilación de diversas proteínas de la familia de las Rho guanosina trifosfatasas. pero mejoraba la clase funcional y reducía significativamente la mortalidad (p = 0. células dendríticas) aumentando la producción de IL-10 y TGF-ß (fig. se analiza la seguridad y eficacia de Celacade™ en el estudio ACCLAIM (Advanced Chronic Heart Failure Clinical Assessment of Immune Modulation Therapy). antitrombogénicas.

En un estudio japonés realizado en 486 pacientes normocolesterolémicos con IM. particularmente en pacientes con IC e infecciones y sepsis asociadas. pudiendo prevenir la liberación de citocinas. IM no fatal. En otro estudio retrospectivo realizado en 551 pacientes con disfunción ventricular sistólica (FE < 40 %) en espera de trasplante cardiaco. p < 0. la mortalidad asociada a IC y la incidencia de arritmias (113-114).4 %. realizado en 706 pacientes con FE del 25-40 %. que actúa como coenzima (coenzima Q10) en la fosforilación oxidativa mitocondrial y es un potente antioxidante. las estatinas podrían ejercer un efecto beneficioso en este subgrupo de pacientes. indicaban que las estatinas reducían la mortalidad en más de un 25 % (121-123).© EdikaMed S. el tratamiento durante 7 años con estatinas reducía la incidencia de muerte. En primer lugar. la pravastatina también reducía los episodios coronarios mayores en un 25 %.001. posiblemente por reducir la progresión o la rotura de la placa ateromatosa.8 %) (127). en particular. Finalmente. OPTIMAAL y ValHeFT. ya que la incidenia de IM e ictus no se modificaba de forma significativa. En otro subanálisis del studio PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation).1 frente a 11. reducen la actividad de las MMP-2 y MMP-13 y la expresión del colágeno tipo I en el miocardio no infartado y aumentan la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial (NOS3). Por otra. sin embargo.L. la presencia de IC era motivo de exclusión. • www. Además. el beneficio era debido a una reducción de la mortalidad total. las lipoproteínas actúan como barredores de lipopolisacáridos bacterianos. En otro estudio de población realizado en pacientes mayores de 66 años seleccionados 3 meses después de su hospitalización por IC de reciente diagnóstico. la administración de estatinas se asociaba a una reducción significativa de la mortalidad y en la necesidad de trasplante en pacientes con IC isquémica o no isquémica (91 frente a 72 % y 81 frente a 63 %. En un subanálisis del estudio CARE (Cholesterol and Recurrent Events). el tratamiento con estatinas reducía al cabo de 2 años de seguimiento el objetivo primario compuesto de muerte cardiovascular. el desarrollo de remodelado ventricular y la progresión de la IC. las estatinas reducen los valores de ubiquinona. Sin embargo. respectivamente) (125). un análisis post-hoc del estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) demostró en pacientes hipercolesterolémicos y con cardiopatía isquémica que la simvastatina reducía la mortalidad (20 %) en aquellos que desarrollaron IC durante el seguimiento (119). en otro estudio reali- . el tratamiento con estatinas se asociaba a una reducción en el riesgo de muerte (48 %) en pacientes con IC grave de origen isquémico o no isquémico (124). y en un 20 % en los que presentaban una FE > 40 % (120). por lo que su inhibición podría resultar deletérea. hasta fechas recientes desconocíamos su utilidad en los pacientes con IC. Sin embargo. IM e ictus (13. Dado que la cardiopatía isquémica representa la causa más frecuente de IC. Todos estos efectos se suprimen con ácido mevalónico.04).edikamed. También inhiben la hipertrofia cardiaca inducida por noradrenalina o AII (115-117). En particular. p = 0. la disminución de las concentraciones plasmáticas de colesterol se asocia a un aumento de la mortalidad en pacientes con IC avanzada (118).6 frente a 21. esta reducción podría reflejar una peor situación clínica relacionada con la caquexia de la enfermedad terminal. diabetes y tabaquismo. lo que sugiere que están mediados por la inhibición de la Rho cinasa. En primer lugar. se comprobaba un menor riesgo de IC (p = 0. Igualmente. IC e ictus (6. ya que en los estudios de prevención secundaria. diversos resultados obtenidos sugieren que las estatinas podrían reducir la morbimortalidad en pacientes con IC. los estudios ELITE II.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 265 ventricular. isquemia sintomática recurrente. Los pacientes que recibían estatinas eran mayores y presentaban una mayor incidencia de hipertensión arterial. existía un cierto escepticismo sobre su utilidad por varios motivos. Por otra parte.01). Además. las estatinas reducían significativamente la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por IC e IM no fatal (126).

Finalmente. peor función hemodinámica. seguidos durante 31 meses. IL-6 y BNP. En pacientes con cardiomiopatía dilatada.950 pacientes con IC isquémica. b) rosuvastatina en pacientes en clase funcional III-IV y FE < 30 % (Impact of Rosuvastatin on Endothelial Function and Inflammation in Patiens with Chronic Heart Failure).939 pacientes de 65 o más años diagnosticados en medio hospitalario de IC. produce hipertrofia cardiaca e induce la apoptosis de los cardiomiocitos.405 pacientes del National Heart Care Project demostró . en pacientes con IC la anemia se asocia a más síntomas. El análisis de 50. y c) rosuvastatina en 4.edikamed. Sin embargo. A largo plazo. agrava la hipoxia cardiaca y periférica. el estudio GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico-Heart Failure) compara los efectos de rosuvastatina y ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en más de 10.410 pacientes sin patología cardiovascular previa. De hecho. que incluía a 203. la administración de estatinas disminuía la mortalidad a 1 (20 %) y 3 años (18 %). Por último. la pérdida de sangre.com 266 INSUFICIENCIA CARDIACA zado en 137 pacientes. En el estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities). el déficit de hierro (disminuye su absorción intestinal y su liberación por los macrófagos). es necesario rea- lizar estudios aleatorizados en amplios grupos de población y con un seguimiento prolongado. la producción de citocinas. independientemente de las concentraciones basales de colesterol (131). así como en pacientes con diabetes o insuficiencia renal crónica (138). la incidencia de episodios cardiovasculares a lo largo de 6. Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure). aunque no parecían producir un beneficio adicional en pacientes tratados con beta-bloqueantes (130). y estos efectos eran independientes de los valores plasmáticos de colesterol (129). a fin de conocer la seguridad y eficacia de las estatinas para reducir la morbimortalidad en pacientes con IC. para recomendar su empleo en pacientes con IC. velocidad de filtración glomerular e índice de masa corporal y un peor pronóstico (133. acelerando la progresión de la IC. El objetivo primario incluye la mortalidad total y la mortalidad total u hospitalizaciones por causas cardiovasculares. IM e ictus no fatal.© EdikaMed S.1 años era superior en los pacientes con anemia (41 frente a 3. En la actualidad.600 pacientes.L. menor tolerancia al ejercicio. el retorno venoso. se demostraba que la prevalencia de anemia aumentaba según empeoraba la clase funcional.8 %) (140). la administración de estatinas se asociaba a una disminución de la mortalidad independiente de la causa de IC y de si la FE del paciente estaba deprimida o conservada.000 pacientes con IC (clase funcional II-IV). La anemia compromete la capacidad transportadora de O2. la frecuencia y el trabajo cardiacos (133-135). En un análisis de 26 estudios. 136138) y aumenta la incidencia de IC de reciente comienzo en el anciano (139). las estatinas reducían la mortalidad en pacientes con IC y función sistólica conservada (FE > 50 %) (128). a la vez que disminuían los valores plasmáticos de TNF-α. realizado en 14. Todos estos estudios indican que las estatinas podrían ser un tratamiento adjunto al estándar en los pacientes con IC. la malnutrición y la sobrecarga hidrosalina (132. el objetivo primario incluye muerte cardiovascular. En un estudio realizado en 524 pacientes del Maastricht Registry of Congestive Heart Failure. la simvastatina reducía la clase funcional y aumentaba la tolerancia al ejercicio y la FE (41 frente a 31 %). CONTROL DE LA ANEMIA EN PACIENTES CON IC La anemia (hemoglobina < 12-13 g/dl) es frecuente en los pacientes con IC (10-15 %) como consecuencia de la insuficiencia renal. en un estudio realizado en 61. • www. En este estudio. varios estudios analizan los posibles mecanismos de acción y la eficacia de: a) atorvastatina en pacientes en clase II-IV y FE ≤ 35% (Statin Therapy in Heart Failure: Potential Mechanism of Action). reduce el flujo sanguíneo renal y aumenta la retención hidrosalina. NYHA III-IV y FE ≤ 40 % o NYHA II y FE < 35 % (CORONA. 133).

razón por la que es necesario buscar alternativas terapéuticas para este subgrupo de pacientes. FE < 35 % y anemia (hemoglobina > 9 y < 12 g/dl) (Subcutaneous Darbepoetin Alfa in Subjects with Symptomatic Congestive Heart Failure and Anemia) (147). la anemia agrava la IC y es un factor de riesgo independiente de mortalidad en pacientes con disfunción ventricular (138. calidad de vida. Los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) presentan una mayor morbimortalidad cardiovascular (asociada a IC. Por lo tanto. que guarda relación con el aumento del hematocrito. el estudio HFNEF (Anemia in Heart Failure with a Normal Ejection Fraction) analiza si el tratamiento de la anemia (hemoglobina < 12 g/dl) con eritropoyetina en pacientes con IC y FE normal podría revertir el remodelado ventricular y me- jorar la tolerancia al ejercicio y el estado general del paciente. se sabe que existen receptores para la eritropoyetina en las células endoteliales y musculares lisas vasculares y cardiacas. Recientemente se ha comparado su eficacia frente a placebo en 41 pacientes con IC crónica. así como la función renal y reduce la hipertrofia cardiaca y las hospitalizaciones (145. fatiga) y la FE. En la actualidad. Al final del tratamiento habían aumentado los niveles de hemoglobina (+ 1. y que cada aumento de 1 g/dl de hemoglobina disminuía la mortalidad (15 %) y el riesgo de hospitalización o muerte por IC (14. IM e ictus). En modelos experimentales.7 µg/kg) cada 2 semanas durante 26 semanas y todos los pacientes recibían suplementos de hierro.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 267 que niveles bajos de hematocrito aumentaban significativamente la mortalidad y las hospitalizaciones (141). 146). la administración de eritropoyetina humana recombinante (epoetina) aumenta las cifras de hemoglobina. Darbepoetina α es un derivado glucosilado de la epoetina alfa que presenta una semivida prolongada (hasta 49 horas por vía subcutánea). La darbepoetina se administraba por vía subcutánea (0. reduce el tamaño del infarto y mejora la recuperación de la disfunción ventricular tras isquemiareperfusión (133). pero producía cambios en la tolerancia al ejercicio (objetivo primario).5 g/dl). ictus e IC) en pacientes con diabetes tipo 2. La eritropoyetina es una glucoproteína de 165 aminoácidos sintetizada por el riñón que estimula la diferenciación terminal de los progenitores de la línea eritroide hasta formar eritrocitos maduros. Son necesarios nuevos estudios prospectivos para explorar el papel de la eritropoyetina en el tratamiento de la IC. cardiopatía isquémica.edikamed. el estudio TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) analiza si el control de la anemia (manteniendo niveles de hemoglobina de 13 g/dl) con darbepoetina α reduciría el objetivo compuesto de tiempo hasta un episodio fatal y episodios cardiovasculares no fatales (IM. IRC (2060 ml/min 1. La diabetes no sólo es la causa más frecuente de IRC. y resistencia a la acción del fármaco. la eritropoyetina aumenta la proliferación de las células endoteliales y previene su apoptosis y la de los miocitos cardiacos.© EdikaMed S. Estos efectos parecen estar mediados por la vía fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K/Akt) (144). sino también un factor de riesgo cardiovascular importante. clase funcional. peso corporal. mejora la clase funcional. En pacientes con IC. y que su estimulación produce efectos antiapoptóticos y antiproliferativos adicionales al aumento en el hematocrito y en los valores de hemoglobina. En la actualidad. durante el tratamiento puede aparecer hipertensión arterial. Otros estudios que analizan este problema son el CHOIR (Correction of Hemoglobin Outcomes in Renal Insufficiency) y el CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epopoetin beta). los síntomas (disnea. el consumo máximo de O2 y la tolerancia al ejercicio.L. la anemia es un factor de riesgo que acelera la progresión de la IRC.73 m2) y anemia (148). hospitalizaciones o en la incidencia de reacciones adversas con respecto a placebo. En la actualidad. inhibe la reducción de las concentraciones celulares de ATP. 143). . Por otro lado. • www. Aunque la eritropoyetina parece ser un fármaco seguro.2 %) (142).

15-1. • www. catecolaminas por vía i. ya que aumentan las vías enzimáticas que producen radicales libres e inactivan el NO (p. El acetato de tilarginina (L-N-monometil arginina [L-NMMA]) es un inhibidor no selectivo de las NO síntasas. El estudio TRIUMPH (Tilarginine Acetate . índice cardiaco < 2.000 los pacientes diagnosticados cada año en los Estados Unidos y Europa de shock cardiogénico. xantino oxidasa-XO y enzimas mitocondriales cardiacas. En el estudio LINCS (L-NAME in the Treatment of Refractory Cardiogenic Shock). la administración de L-NAME reducía la mortalidad a 30 días (27 frente a 67 % en el grupo control).2 l/min/m2 y presión arterial sistólica < 100 mmHg en presencia de vasopresores. Por su parte. Estos beneficios han sido atribuidos a que los pacientes afroamericanos presentan una menor activación del SRAA (algo no demostrado de forma convincente) y una menor disponibilidad de NO (150). el estudio SHOCK 2 (Should we Inhibit Nitric Oxide Synthase in Cardiogenic Shock) analiza la seguridad y eficacia (cambio de la presión arterial al cabo de 2 horas) de 4 dosis de L-NMMA (0. un vasodilatador venoso. particularmente en los pacientes que toleraban las dosis más altas (153). ya sea por aumentar la expresión de la NOS3 y/o disminuir la producción de radicales libres que degradan el NO (110). En la actualidad. lo que produce vasoconstricción y desacoplamiento mecanoenergético (149).1 frente al 35. la mortalidad por cualquier causa (16. Esta reducción es inferior a las observadas con otros beta-bloqueantes.001) y mejoraba la calidad de vida.com 268 INSUFICIENCIA CARDIACA FUNCIÓN DEL ÓXIDO NÍTRICO EN LA IC En la IC existe un desequilibrio NO/redox. Recientemente. tras 10 meses de tratamiento.2 %. balón de contrapulsación. dos estudios indican una posible función del NO en la etiopatogenia de la IC. pero hay que recordar que se trata de uno de los pocos estudios a gran escala realizado en ancianos. Los resultados preliminares indican que la administración intravenosa de tilarginina era bien tolerada y parecía aumentar la supervivencia. Se calcula en 120.© EdikaMed S.4 frente a 24.. los buenos resultados descritos con las estatinas podrían estar también relacionados con su capacidad para aumentar la liberación de NO. el studio NORDIC (Improving Nitric Oxide-Derived Oxidants Using Rosiglitazone in Non-Diabetic Dilated Cardiomyopathy) analiza en 224 pacientes diabéticos (NYHA I-II) si rosiglitazona podría reducir el estrés oxidativo producido por el NO mediante procesos de nitración de tirosinas y mejorar la disfunción endotelial y la función ventricular. En la actualidad.5 mg/kg/h durante 5 horas) en pacientes con shock cardiogénico pos-IM.039) (151). y dinitrato de isosorbida.000-160. un vasodilatador arterial. realizado en pacientes con shock cardiogénico refractario (tratados con revascularización percutánea.15 mg/kg + 0. ambos efectos podrían desempeñar un importante papel en la génesis del shock cardiogénico. p > 0. El estudio A-HeFT (African American Heart Failure Trial) demostró en 1. p = 0. también demostró una reducción en el objetivo primario (mortalidad total e ingreso cardiovascular) en el grupo tratado con nebivolol (el 31.050 pacientes afroamericanos con IC crónica que la combinación de hidralazina. en el tratamiento estándar reducía. el estudio SENIORS (Effects of Nevibolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure).edikamed. que comparó nevibolol (un beta-bloqueante que libera NO) con placebo en 2. Finalmente. Se ha propuesto que la respuesta inflamatoria producida durante la fase aguda del IM podría inducir la expresión de la NOS2 y aumentar la producción de NO. y ventilación mecánica). aumentaba la presión arterial media y el volumen urinario y reducía el tiempo que el paciente estaba sometido a ventilación mecánica (152). este cuadro complica el 5-14 % de todos los IM y es la principal causa de muerte en pacientes hospitalizados por IM agudo. ej.2 frente a 10. p = 0. signos de hipoperfusión priférica.v.3 %.012) y las hospitalizaciones (16.128 pacientes > 70 años con IC (FE > 35 %).L.4 %. hemoglobina oxidasa eritrocitaria) y se alteran la actividad y localización de las enzimas productoras de NO (NOS y XO). que reduciría la contractilidad cardiaca y produciría una potente respuesta vasodilatadora. NADPH oxidasas.

miocarditis) o crónicas (cardiomiopatías. de los que el 1 y 3 son inducibles. valvulopatías) puede continuar durante meses o años. que aparece tras lesiones agudas (IM. 159). Es decir. Diversos resultados experimentales demuestran que las MMP participan en el proceso de remodelado: a) la expresión de MMP aumenta en pacientes con IC pos-IM o con cardiomiopatía dilatada. lo que facilita la aparición de episodios isquémicos y de arritmias. Por el contrario. 2. el remodelado ventricular es uno de los principales mecanismos de progresión de la IC y la regresión del remodelado ventricular es un excelente marcador subrogado de que la estrategia terapéutica utilizada previene dicha progresión. 158. El TIMP-3 es un potente inhibidor de MMP-9. noradrenalina. La expresión de las MMP-1.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 269 Injection in a Randomized Internacional Study in Inestable Acute Myocardial Infarction with Cardiogenic Shock) compara en 650 pacientes la seguridad y eficacia de tilarginina frente a placebo para mejorar la presión arterial y reducir la mortalidad a los 30 días de la aleatorización en pacientes con choque cardiogénico pos-IM. • www. Independientemente de su etiología. citocinas (TNF-α. 10 y 11).L. la actividad de las MMP está regulada por la de sus inhibidores endógenos o TIMP. MODULACIÓN DEL REMODELADO VENTRICULAR El remodelado ventricular es un proceso complejo por el que la geometría. También existe una familia de proteínas con actividad proteolítica similar denominada ADAM (A Desintegrin and Metalloproteinase) que además de su actividad proteolítica presentan una región desintegrina que interviene en la adhesión celular (156). ET-1). en estas circunstancias disminuye la actividad de los TIMP. 3 y 9 también aumenta en las placas de ateroma y tras angioplastia (156.© EdikaMed S. factores de crecimiento (epidérmico [EGF]. IL-1 e IL-6). La matriz extracelular que mantiene la arquitectura cardiaca representa un balance dinámico entre mecanismos que regulan su síntesis y degradación. En la IC humana en fase avanzada se observa una reducción en la expresión de TIMP-1 y 3. de la ADAM-17 o enzima conversora de TNF-α. la combinación de hipertrofia cardiaca. plaquetario [PDGF] o fibroblástico [FGF]) y péptidos vasoactivos (AII a través de receptores AT2. La dilatación y la geometría anormales del ventrículo izquierdo son las características típicas del remodelado ventricular. 13 y 18). la activación neurohumoral u otros factores (154). lo que facilita el acúmulo de colágeno y la fibrosis cardiaca (158). fibrosis intersticial y pérdida de cardiomiocitos acaba produciendo una dilatación y un fallo de la función ventricular (154-156). estructura y función ventriculares se modifican en respuesta a la sobrecarga hemodinámica. en particular. mientras que TIMP-2 no se modifica (158). Existen 4 TIMP. Las MMP son liberadas por fibroblastos y mastocitos en el miocardio insuficiente en respuesta a la distensión mecánica y al aumento de radicales libres. del trabajo cardiaco y de las demandas miocárdicas de O2. hipertensión arterial. Las metaloproteinasas (MMP) son una amplio grupo de enzimas: colagenasas (MMP-1. A su vez. acelera la progresión de la IC y aumenta la morbimortalidad del paciente. estromelisinas (MMP-3. El aumento del volumen telediastólico conlleva un incremento del estrés de la pared ventricular. Este proceso. 14 y 17 y ADAM (157). responsable de la activación de esta citocina (156). a la vez que reduce la perfusión subendocárdica. gelatinasas (MMP-2 y 9). mientras que la deleción de la MMP-9 atenúa la dilatación ventricular y reduce la acumulación de colágeno en el área infartada y el riesgo .edikamed. 8. el 2 es constitutivo y el 4 se expresa específicamente en el miocardio (156). elastasas (MMP-7 y 12) y unidas a membrana (MMP14-17). b) Los ratones transgénicos que sobreexpresan la MMP-1 humana presentan un marcado remodelado ventricular e IC (160).

Sin embargo. 166). que induce la hipertrofia de los cardiomiocitos y estimula la proliferación de los fibroblastos (164). espironolactona (Larger Dose of Spironolactone for the Treatmnt of Patients with Nonischemic Cardiomyopathy). si presentan un importante remodelado. La distensión de los miocitos cardiacos activa el SRAA y aumenta la expresión de AII. 170). Sin embargo. • www. los estudios VALIANT (Solomon SDC.© EdikaMed S. El estudio PREMIER (Prevention of MI Early Remodeling) analizó si la administración de PG-116800. epoetina α (estudio HFNEF. Por lo tanto. Sin embargo. Recientemente. . al cabo de 90 días no se encontraron diferencias con respecto al grupo placebo. Anemia in Heart Failure with a Normal Ejection Fraction). incluso los pacientes tratados con estos fármacos. 2005) y REVERT (Reversal of Ventricular Remodeling With Toprol XL) han demostrado que valsartán y metoprolol producen. desconocemos el papel y los factores que regulan la actividad de cada MMP en el miocardio insuficiente y si la mejoría de la función ventricular conlleva una reducción de la mortalidad para el paciente. Sin embargo.L. siguen presentando mayor morbimortalidad (168). la asociación de ambos grupos de fármacos previene la dilatación ventricular más que cada fármaco por separado (165.edikamed. un inhibidor de MMP. una mejora de la estructura y la función ventricular en pacientes con IC sistólica asintomática (NYHA I) (171) y el estudio CARMEN (Carvedilol and ACE-inhibitor Remodelling Mild Heart Failure EvaluatioN Trial) que la administración de la combinación de carvedilol y enalapril revierte el remodelado en pacientes con IC leve-moderada más que cada fármaco por separado (172). ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (Omega-3Poly-unsaturated Fatty-Acids [N3-Pufa] In Patients With Severe Chronic Heart Failure: Effects). aunque el proceso siga progresando (167. atorvastatina (Statin Therapy in Heart Failure: Potential Mechanisms of Benefit) y candesartán (Effect of ARB on Left Ventricular Reverse Remodeling After Aortic Valve Replacement in Severe Valvular Aortic Stenosis). reduce la dilatación ventricular y mejora la función ventricular (156. Varios estudios analizan la posibilidad de revertir el remodelado ventricular con eplerenona (estudio PREDICT. Así mismo.com 270 INSUFICIENCIA CARDIACA de rotura cuando estos animales son sometidos a ligadura coronaria (Duchame). 169. sería de esperar que la inhibición de las MMP cardiacas pudiera prevenir la disfunción ventricular y retrasar la progresión de la IC. los ratones deficientes en TIMP-3 desarrollan una cardiomiopatía dilatada con activación de citocinas y apoptosis miocitaria (156). Tanto la activación simpática como la del SRAA y la activación de citocinas proinflamatorias participan en el remodelado cardiaco. modificaba el volumen telediastólico ventricular izquierdo cuando se administraba en las primeras 48 horas en pacientes con un IM con elevación del segmento ST (FE = 15-40 %). OTROS FÁRMACOS EN ESTUDIO En este apartado se incluye un grupo muy heterogéneo de fármacos que modulan posibles vías de señalización implicadas en la génesis y progresión de la IC y cuya seguridad y eficacia se está analizando en la actualidad. c) En animales con IM experimental. 165-167). Los IECA y los ARA II retrasan la progresión de la dilatación y la disfunción ventricular (5. respectivamente. El papel del tono simpático en el remodelado cardiaco ha sido confirmado por el hallazgo de que los beta-bloqueantes producen una regresión dosis-dependiente del remodelado ventricular. 6. Eplerenone in Reversing Endothelial and Diastolic Dysfunction and Improving Collagen Turnover in Diastolic Heart Failure). 161-163). la administración de TIMP bloquea el remodelado ventricular. lo que indica que el bloqueo del SRAA no previene la progresión de la IC.

desacoplamiento mecánico-energético y apoptosis (174). la administración crónica de alopurinol no modifica la tolerancia al ejercicio (178). También reduce los niveles plasmáticos de citocinas proinflamatorias (TNF-α.© EdikaMed S. que presenta propiedades anabólicas y realiza un importante papel regulador de la diferenciación y apoptosis celular. En pacientes con IC aumentan los índices de estrés oxidativo (peroxidación lipídica.edikamed. Además. • www. En la ac- tualidad. o indirectas. Hormona del crecimiento (GH) Es un peptido secretado por células somatotrópicas de la hipófisis anterior.v. Sin embargo. Los individuos con concentraciones bajas de GH presentan mayor morbimortalidad cardiovascular y enfermedad aterosclerótica prematura. que mejoraría la contractilidad y el volumen minuto cardiacos al reducir el estrés parietal. La administración intravenosa de alopurinol mejora la función ventricular en pacientes con cardiomiopatía dilatada (176) y la función endotelial en pacientes con IC (177). Estos hallazgos estimula- . En un estudio comparativo realizado en 85 pacientes hospitalizados por empeoramiento de la IC (FE < 35 %) e hiperuricemia. el estudio OPT-CHF (Oxypurinol Therapy for Congestive Heart Failure). dos estudios analizan la seguridad y eficacia de la administración i.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 271 Fármacos antioxidantes Diversas evidencias indican que el estado redox celular desempeña una importante función en el remodelado ventricular y en el deterioro de la función ventricular que conduce a la IC (173).006) (179). la inhibición de la XO con alopurinol u oxipurinol mejora la función y contractilidad cardiacas. de alopurinol en pacientes con IC con FE < 40 % (Intravenous Allopurinol in Heart Failure) y con cardiomiopatía dilatada (Intravenous Allopurinol to Improve Heart Function in Individuals with Dilated Cardiomyopathy). alteran la función de los canales iónicos y facilitan la apoptosis cardiaca (174. Por el contrario. previene el remodelado ventricular y prolonga la supervivencia (174. que pueden revertirse con GH. Además. 175). concentraciones de 8-iso-prostaglandina F2α) y en corazones explantados aumenta la producción de radicales libres de oxígeno que inhiben la contractilidad cardiaca (disminuyen la sensibilidad de las proteínas contráctiles por el Ca y la expresión de la ATPasa de Ca del retículo sarcoplásmico-SERCA2a). Su expresión y actividad aumentan en el miocardio y vasos de los pacientes con IC. IL-6 y MCP-1) y presenta efectos vasodilatadores (mediados por la liberación de NO) que reducen la poscarga (182). restaurar la actividad de la SERCA2 y aumentar la densidad capilar cardiaca (181). disminuye el consumo miocárdico de O2. el alopurinol disminuye tras 6 años de seguimiento las hospitalizaciones y la mortalidad cardiaca y súbita de los pacientes más que el uricosúrico benzbromarona (p = 0. Sin embargo. no observó diferencias entre oxipurinol (metabolito activo de alopurinol) y placebo en ninguno de los objetivos analizados (180). mediadas por la estimulación de receptores específicos.L. La XO es una importante fuente de radicales libres de oxígeno (radical superóxido). y se ha observado que existe una correlación entre valores bajos de IGF-1 y una mayor incidencia de IM e IC. además. para el que existen receptores cardiacos. 175). La GH/IGF-1 podría afectar al remodelado cardiaco por producir hipertrofia ventricular concéntrica. depresión de la función cardiaca. activan las MMP. realizado en 405 pacientes con IC (NYHA III-IV y FE ≤ 40 %). por medio del factor de crecimiento tipoinsulina 1 (IGF-1). Sus acciones cardiovasculares pueden ser directas. Estos resultados parecen no avalar la utilidad del alopurinol en pacientes con IC. alteran la estructura de la matriz extracelular y facilitan la hipertrofia cardiaca. en modelos animales. disminuyen la hiperuricemia. Ambos fármacos. reduce la atrofia muscular esquelética y corrige la disfunción endotelial vascular. un factor predictivo de mortalidad en pacientes con IC. produciendo disfunción endotelial.

En estudios no aleatorizados que incluían un número reducido de pacientes con IC. es decir. Tras un seguimiento de 2. la morbilidad cardiovascular y la mor- AC 2592 Es un péptido tipo glucagón (GLP-1) producido en el intestino en respuesta a la ingesta alimenticia. Los estudios epidemiológicos han demostrado que existe una asociación entre la frecuencia cardiaca en reposo y la hipertensión arterial. la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida y su administración producía efectos inotrópicos y vasodilatadores y mejoraba la activación neurohumoral (181).edikamed. Además. Ivabradina La frecuencia cardiaca es el principal determinante de las demandas miocárdicas de O2 y del volumen minuto cardiaco y. tratados con IECA (88 %).5 años.000 pacientes hospitalizados con IC (NYHA II-IV) y FE < 35 %. además.000 pacientes con cardiopatía isquémica. que se administra en perfusión subcutánea en pacientes con IC avanzada en lista de trasplante. Sin embargo. El estudio BEAUTIFUL (Effects of Ivabradine in Patients With Stable Coronary Artery Disease and Left Ventricular Systolic Dysfunction) está analizando si la ivabradina reduce los episodios cardiovasculares (mortalidad cardiovascular.com 272 INSUFICIENCIA CARDIACA ron el estudio de las acciones de la GH en pacientes con IC. disfunción ventricular sistólica y frecuencia cardiaca ≥ 60 lat/min. El estudio Epidemiology of Insulin Growth Factor and Cardiovascular Events analiza si los niveles bajos de IGF-1 y de las proteínas IGFBP3 e IGFBP-1 se asocian a una mayor incidencia de episodios cardiovasculares (incluida la IC). en dosis en las que no modifica la velocidad de conducción. no se observaron diferencias en el objetivo primario del estudio (mortalidad total u hospitalización por agravamiento de la IC) (147). La ivabradina es el primer fármaco de una nueva familia de compuestos que bloquean la corriente marcapaso (If) cardiaca que controla la despolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia cardiaca en condiciones fisiológicas (184). la contractilidad cardiaca o las resistencias vasculares periféricas. lo que se ha atribuido al reducido número de pacientes estudiados. Nolomirol (CHF1035) Es un agonista de los receptores dopaminérgicos DA2 y alfa-2-adrenérgicos. al origen de la IC. Como consecuencia. al corto periodo de seguimiento. la GH puede producir efectos proarrítmicos. la GH reduce el remodelado ventricular y la pérdida de cardiomiocitos. aumenta las concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina. la hormona recombinante del crecimiento humano (rhGH) aumentaba la FE. Recientemente. determina el tiempo de perfusión coronaria. mejoraba la clase funcional. hospitalización por IC e IC de reciente aparición o empeoramiento de la IC) en 10. isquémica o no. ivabradina reduce la frecuencia cardiaca de forma selectiva. beta-bloqueantes (49 %) y espironolactona (53 %). El estudio PROCLAIM (Effect of AC2592 Administered by Continuous Subcutaneous Infusion in Subjects With Advanced Chronic Congestive Heart Failure) ana- . el estudio ECHOS (Echo Cardiography and Heart Outcome Study) comparó nolomirol (5 mg/12 horas) con placebo en 1. la GH sólo produce una clara mejoría en pacientes con un déficit de GH y cardiomiopatía. Estos efectos beneficiosos se atribuyeron a potentes acciones antiinflamatorias y antiapoptóticas de la GH (182). la aterosclerosis. El estudio GIFT (Evaluation of the Effect of Human Recombinant Growth Hormone in Patients With Advanced Heart Failure) analiza su utilidad sobre la tolerancia al ejercico en pacientes en clase funcional III-IV y FE < 35 %.© EdikaMed S. talidad cardiovascular y total (183). y los pacientes con caquexia pueden presentar resistencia a las acciones de la GH. en estas circunstancias. estos resultados no se han podido reproducir en estudios aleatorizados. Sin embargo. que disminuye los niveles plasmáticos de noradrenalina. en ensayos clínicos.L. o a la dosis administrada (181). • www.

niveles de BNP > 150 pg/ml). Para conocer si la rosiglitazona mejora la función cardiaca en pacientes con IC (NYHA IIIII. por otra. las tiazolidindionas (agonistas de los receptores nucleares γ activados por proliferadores de peroxisomas [PPARγ]) atenúan la disfunción ventricular. mejoran la FE y disminuyen el área de infarto.© EdikaMed S. El estudio ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) comprueba sus efectos en pacientes hipertensos con IC (NYHA II-IV.5-diyodopropiónico (DITPA) Los pacientes con IC (NYHA III-IV) y concentraciones bajas de triyodotironona-T3 consti- . por lo que no se recomiendan en pacientes en clase funcional III-IV y. disminuyen la resistencia a la insulina. Inhibidores de la renina Aliskiren es un inhibidor de la renina activo por vía oral y de semivida prolongada (≈24 horas). el DIPTA.edikamed. Por una parte. Los antagonistas de los receptores A1 estarían indicados en pacientes con IC y retención hidrosalina secundaria a fallo de la función renal. Un reciente estudio ha demostrado en 224 pacientes con diabetes tipo 2 e IC (NYHA I-II) que la incidencia de disnea y edema y el porcentaje de pacientes que requerían un aumento de la dosis de diurético era mayor en el grupo tratado con rosiglitazona que en el grupo placebo (188). a Thyroid Hormone Analog to Treat Heart Failure). benzepril) y ARA II (losartán.L. FE ≤ 45 %) y/o intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 se está realizando el estudio Rosiglitazone to Treat Patients with Heart Failure and Glucose Intolerance or Type II Diabetes Nuating Insulin Resistance as a Therapeutic Target in the Management of Heart Failure. Dos estudios analizan la seguridad y eficacia de un análogo de la T3. sus efectos clínicos son contradictorios (187). • www. en estudios a largo plazo. Ácido 3. de los que constituye una buena alternativa (185). El KW-3902 es un antagonista selectivo de los receptores A1 de la adenosina. lo que señala que las tiazolidindionas podrían ser de interés en pacientes diabéticos con IC. Antagonistas selectivos de los receptores A1 de la adenosina El deterioro de la función renal aparece con frecuencia en pacientes con IC y conlleva una hospitalización más prolongada y un aumento de la mortalidad. que en pacientes hipertensos presenta una eficacia similar a la de IECA (enalapril. La estimulación de los receptores A1 de la adenosina produce una reducción inmediata del flujo sanguíneo renal y vasoconstricción de la arteriola glomerular eferente. cuya efectividad se está evaluando en dos estudios realizados en pacientes hospitalizados con sobrecarga de volumen y rebeldes al tratamiento con dosis altas de diuréticos: el Dose Escalation Study of KW-3902 on Diuresis in Subjects With Congestive Heart Failure y el Effect of KW-3902IV in Combination With IV Furosemide on Renal Function in Subjects With CHF and Renal Impairment. hipertrofia. niveles plasmáticos de T3 < 80 ng/ml y de BNP > 200 pg/ml (DIPTA. aumentan la retención hidrosalina. irbesartán. En modelos experimentales de isquemia-reperfusión. disfunción e insuficiencia cardiacas (186). Sin embargo. mejoran la disfunción endotelial y los procesos inflamatorios y disminuyen los niveles de triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). tuyen un grupo de alto riesgo. hipertensión arterial.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 273 liza su seguridad y eficacia en pacientes en clase funcional III-IV. valsartán). hiperlipidemia. Tiazolidindionas La resistencia a la insulina predispone a la aparición de disfunción endotelial. FE > 40 %. uno en pacientes en clase funcional III-IV y niveles plasmáticos de T3 < 80 ng/ml (Study of DIPTA in Patients with Congestive Heart Failure) y otro en pacientes en clase funcional NYHA II-IV.

inhibe el aumento de la contractilidad cardiaca inducido tras estimulación simpática (191).edikamed. Como ya hemos mencionado. y a pesar de la reducción de la morbimortalidad conseguida. No obstante. algunas de ellas. que parece ejercer una función en la modulación de la contractilidad cardiaca producida por la activación beta-adrenérgica. la calidad de vida en pacientes con IC (FE < 40 %).com 274 INSUFICIENCIA CARDIACA Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGPI n-3) Los ácidos eicosapentanoico y docosahexaenoico reducen los valores plasmáticos de triglicéridos y presentan propiedades antiarrítmicas.000 pg/ml. Sildenafilo ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar primaria. situación que en muchos pacientes se acompaña de una depresión de la función ventricular derecha. particularmente las centradas en la inhibición de la activación neurohumoral y de la respuesta inflamatoria (inhibidores de citocinas.L. en clase funcional III-IV. lo que indica que son necesarias nuevas alternativas terapéuticas. las guías de la ACC/AHA (5) y ESC (4. el estudio Omega-3-Polyunsaturated Fatty Acids (N3-Pufa) in Patients with Severe Heart Failure analiza los efectos de los AGPI n-3 en pacientes con IC de origen no isquémico. moxonidina). realizados en un número adecuado de pacientes y tras un seguimiento prolongado para definir la seguridad y la eficacia de las nuevas alternativas terapéuticas que hemos descrito en este capítulo. disnea e hipertensión pulmonar. El Study of Sildenafil in Advanced Heart Failure analiza en la actualidad si el sildenafilo mejora la tolerancia al ejercicio. ésta sigue siendo inaceptablemente alta. el estudio GISSI-HF compara los efectos de rosuvastatina y AGPI n-3 en pacientes con IC (clase funcional II-IV). . FE < 35 % y niveles plasmáticos de NT-BNP > 2. Además. Inhibidores de la PDE5 El desarrollo de IC se acompaña de una disminución de la actividad de la fosfodiesterasa 5 (PDE5). inhibidores del SRAA (IECA. antiinflamatorias. • www. a pesar de su evidente beneficio en modelos experimentales. ARA II y antagonistas de la aldosterona) y digoxina en estos pacientes. CONCLUSIONES En los últimos años han tenido lugar importantes avances en el conocimiento de la etiopatogenia de la IC. 6) coinciden en recomendar la utilización de diuréticos. y son útiles como tratamiento adjunto en la prevención secundaria del IM y en el de la hipertrigliceridemia endógena en pacientes adultos cuando las medidas dietéticas resultan insuficientes (189). En modelos animales de sobrecarga de presión. Ello pone de relieve la importancia de los ensayos clínicos controlados. mejora la tolerancia al ejercicio y la FE en pacientes con disfunción sexual e IC o cardiopatía isquémica asociada (190). fatiga. Además. En la actualidad. Sin embargo. no sólo no han podido demostrar una mejora terapéutica sino que han aumentado la morbimortalidad del paciente con IC. Basadas en los resultados de los ensayos clínicos controlados. antiateromatosas y antiagregantes plaquetarias. así como en el diagnóstico y tratamiento de la IC aguda y crónica. antagonistas de los receptores de endotelinas y de vasopeptidasas.© EdikaMed S. la inhibición crónica de la PDE5 inhibe la hipertrofia cardiaca y el remodelado ventricular y mantiene la función contráctil (190).

18.. Nasir M. Circulation. Elkayam U. Liang C. et al. Donal E. N Engl J Med. Follath F. Funck F. 21. Tamargo J. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. N-terminal pro-brain natriuretic peptide or troponin testing followed by echocardiography for risk stratification of acute pulmonary embolism.© EdikaMed S. Abraham WT. The management of heart failure in Spain. et al.343:246-53. Reiner C. Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure: the Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology. Marrugat J. 6. et al. Am J Cardiol. Samson W.77:828-81. Lancet. Davidson NC. Kennedy NS. N Engl J Med. López Sendón J. Colucci WS. 2005. 2002. Klostermann B. N Engl J Med. Coletta AP. ESSENTIAL. Abdullah I. Plasma endothelin in chronic heart failure.L.edikamed. Ho KK. SOFA. Eur J Heart Fail. 12.347:1397-402. Nicholls MG.355:1126-30. Sackner-Bernstein JD. Curr Hypertens Rep. 4. Eur J Heart Fail. Lammiman M. Cleland JG. Hunt SA. SIRIUS-II and ACTIVE. Sala J. Cosin Aguilar J. JAMA. Neibaur MT. Circulation. Aaronson K. Levin E. American College of Chest Physicians. Roure J. International Society for Heart and Lung Transplantation. 10. Drexler H. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. Rev Esp Cardiol. Ruschitzka F. 24. Enseleit F. 19. Dargie HJ. et al. The heart failure epidemic: exactly how big is it? Eur Heart J.45 Suppl A:3. et al. Circulation. Kowalski M. LeHelloco H.. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm Society. Ganiats TG. Horton DP. Endothelin system: the double-edged sword in health and disease. S-ICD. Elevated endothelin-1 in heart failure and loss of normal response to postural change. 1992. Cernacek P. Costello KB. Horton DP. 8. 17. J Am Coll Cardiol. Khand A. Skopicki HA. et al. Chin MH. Johnson AD. Filippatos GS.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 275 Bibliografía 1. Naas AA. Comparison of the occurrence of ventricular arrhythmias in patients with acutely decompensated congestive heart failure receiving dobutamine versus nesiritide therapy. Frampton CM. Aaronson KD.26:384416. Circulation.85:510-7. Kupka MJ.111:1487-91. 2002. Noll G.4:85-92. Clinical trials update from the European Society of Cardiology meeting 2005: CARE-HF extension study. Circulation. Ray SG.85:1374-9. Stewart DJ. 9. The Task Force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European Society of Cardiology.57:447-64. Olschewski M. 2. a natriuretic peptide. Publication Committee for the VMAC investigators. American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. B-type natriuretic peptide. et al. Haught H. Natriuretic peptides. Horton D. 23. Gueffet P. Nesiritide Study Group. Hurlimann D.fda. 11. Yandle TG. 1992. Intravenous nesiritide. 15. 2001:88: 35-9. Ghali J. Am J Cardiol. Dargie H. Comparison of atrial natriuretic peptide. double-blind. Bohm M. Francis GS. Komajda M. Eur Heart J. Loh H. Mills R. Luscher TF. 2001.22:623-6. 2005. Le Jemtel T. Silver MA. Sackner-Bernstein JD. Masia R. Rouleau JL. Jourdain P. Geibel A. et al. 2000. Hanson JK. 16. Heart Rhythm Society. Cleland J. 2000. Drexler H. Binder L. http:// www. Witte KK. Struthers AD. 2004.. 2005. 1999.gov/medwatch/safety/2005/natrecor2_DHCP. 2005. Nieminen MS. American College of Cardiology. Benjamin EJ. Risk of worsening renal function with nesiritide in patients with acutely decompensated heart failure.112:1573-9. Troughton RW. 20. Pieske B. 2005. Kedzierski RM. Abraham WT. Eur Heart J. placebo-controlled clinical trial. Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated heart failure: a randomized controlled trial.293: 1900-5. IMAGINE.34:155-62. Swedberg K. 22. 5. Larson MG. Bases y evidencias clínicas de los efectos de los nuevos tratamientos farmacológicos en la insuficiencia cardiaca. 14. 2005. Sustained hemodynamic effects of an infusion of nesiritide (human B-type natriuretic peptide) in heart failure: a randomized. 7. Jondeau G. Endothelin antagonists and heart failure. Coutie WJ.339:321-8. MedWatch Safety Alert: Natrecor (nesiritide).26:1115-40. 2002. Natrecor Study Group. Espiner EA. Benefits of BNP plasma levels for optimizing therapy the systolic heart failure treatment supported by BNP multicenter randomised trial (STARS-BNP) [abstract]. et al. Richards AM. . et al. PREAMI. Cleland JG. 13. 2005. STRIDE2. JAMA.41:851-76. Kenchaiah S. McMurray JJ. 2005. 1996. 1998. Feldman AM. Aupetit JF. 3. Levy D. in the treatment of decompensated congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. Burger AJ.2:341-4. and N-terminal proatrial natriuretic peptide as indicators of left ventricular systolic dysfunction. Bourge RC. Gardner D. Clark A. 2001. • www. CIBIS-III. Short-term risk of death after treatment with nesiritide for decompensated heart failure a pooled analysis of randomized controlled trials. Fox M. ISSUE-2. Lang R. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2000.htm. Elkayam U.7:1070-5. Morton JJ.112:e154-235. Cowie MR. Yanagisawa M.287:1531-40.

Hemodynamic and neurohumoral effects of selective endothelin A (ETA) receptor blockade in chronic heart failure the Heart Failure ETA Receptor Blockade Trial (HEAT). ESCAMI. Diuretics in chronic heart failure benefits and hazards. Coletta AP.24: 583-91. 30. Bauersachs J. 43. et al. Philbin EF. J Med Chem. Sütsch G. Klein M. Domanski MJ. OPC-41061. furosemide. Eur Heart J.146:9-18. Gheorghiade M. Drugs. Yamamura Y. J Am Coll Cardiol.. Imai N. Mori T. 33. 2003. Bonow RO. 2004. Endothelin antagonists for chronic heart failure: do they have a role? Eur Heart J. Strobel W. Stone CK. Rouleau JL.com 276 INSUFICIENCIA CARDIACA 38. Circulation. . clinical response and death in acute heart failure.edikamed. Longterm effects of darusentan on left-ventricular remodelling and clinical outcomes in the Endothelin A Receptor antagonist Trial in Heart failure (EARTH) randomised. Davis CE. Kim J. 48. 2002. Bichet D. Overview of vasopressin receptor antagonists in heart failure resulting in hospitalization. Udelson JE. Thomas A. Nicklas J. 2003. Liang CS. Cleland JG.64:1029-40. Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure: a substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction. Gu Z. Naimark D. Adams KF Jr. Anand I. randomized study comparing the effects of tolvaptan. J Pharmacol Exp Ther. 2000.82:1724-9. Endothelin receptor blockers in cardiovascular disease. Endothelin receptor antagonists in heart failure: current status and future directions. Konstam MA. Cleland JG. Christen S. Tu JV. Yamashita T. Teerlink JR. Cooper HA. 2005. Yamamura Y. Eur J Heart Failure. Diuretics and risk of arrhythmic death in patients with left ventricular dysfunction. Short-term oral endothelinreceptor antagonist therapy in conventionally treated patients with symptomatic severe chronic heart failure.5-dimethyl3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1.98:2262-8. Boerrigter G. Watkins ML. a highly potent and orally active ET(A) selective antagonist. Dries DL. Itoh S. Ertl G. et al. Anand I. RITZ-1 and TIME. 36.46:125-37. J Pharmacol Exp Ther. 29. a vasopressin antagonist. 34. 1998. Am J Cardiol. Willenbrock R. Packer M. Elkayam U. Pacher R. et al. Quitzau K. Nakamura S. O’Connor CM. McMurray JJV. doubleblind. Lee DS. Sequeira R. 1995. Onogawa T. Netter T. 1999. 42. 1997. Orlandi C. Johnstone DE. 44.106:2666-72. et al. Hunziker P. Liang CS. Sütsch G. Am J Cardiol. 2001. JAMA. Hemodynamic effects of vasopressin inhibition in congestive heart failure. Circulation.108:2184-90. O'Connor CM. Rocco TA Jr. Circulation. Sladek CD. Cotto M.364:347-54. Florea VG.290:2581-7. Lüscher TF. Endothelin A receptor antagonism in experimental congestive heart failure results in augmentation of the renin-angiotensin system and sustained sodium retention. et al. Gheorghiade M.© EdikaMed S. Francis GS. Murugesan N. Orlandi C. Am J Cardiol. Spergel S. Mathur A. Prognostic value of neurohumoral activation in patients with an acute myocardial infarction effect of captopril. PAFAC. 1994. 2002.1'-biphenyl]2-yl]methyl]-N. 28. 4. 45. De Luca L. et al. 41. 2001. Vasopressin receptor blockade in patients with congestive heart failure results from a placebo-controlled. 37. Lancet. Hirano T.292:288-94. Circulation. 26. VERITAS value of endothelin receptor inhibition with tezosentan in acute heart failure studies (2005). placebo-controlled trial. Moye L. the Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure (ACTIV in CHF) Investigators. Effects of the V2-receptor antagonist OPC-41061 and the loop diuretic furosemide alone and in combination in rats. O'Brien T. et al. De Champlain J. Patterson JH.109: 249-54.3-trimethylbutanamide (BMS-207940). Orlando (FL). Annual Meeting of the American College of Cardiology. Clin Res. Hirano T. 2001.80:519-23. Barbagelata A. 49. Schirger JA. • www. et al.346:732-6. Fedele F. Gheorghiade M. 31. Chen HH.3 Suppl G:18. Cohn JN. Discovery of N-[[2'-[[(4. Oechslin E. Muller P. 47. Schulze MR. Shen YL.22:1772-84. 2005. Lee CR.96 Suppl: L3-9. Nakamura S. Gattis W. Am Heart J.3:74750. Rich S. Enseleit F. Effects of tolvaptan.3. Benedict C. 2004. Biphenylsulfonamide endothelin receptor antagonists. et al. 1986. 46. Adams KR Jr. Association between diuretic use. Clinical trials update highlights of the Scientific Sessions of the XXIII Congress of the European Society of Cardiology —WARIS II. Young M. Evidence for endothelin-1 mediated vasoconstriction in severe chronic heart failure. Cleland JG. Cataliotti A. Cowburn PJ. 2003. 40.291: 1963-71. Quyang J. in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled trial (ACTIV). 2003. Konstam MA. 25. Cowburn PJ. 39. et al.L. J Am Coll Cardiol. JAMA. Yan XW. a highly potent human vasopressin V2-receptor antagonist pharmacological profile and aquaretic effect by single and m ultiple oral dosing in rats.34: 632-40. March 6-9. De Luca L. Kiowski W. Neurohormonal inhibition in heart failure: insights from recent clinical trials.100: 1311-5. Udelson JE. Mitrovic V. Hood WB. Kirlin PC. EARTH Investigators. Circulation. 32. McMurray J.. Austin PC. Rouleau JL.287: 860-7. Jougasaki M. Kiowski W.96: L24-33. and their combination [abstract]. Lancet. 1990. Chen P. Lisy O. Gheorghiade M. 35. Circulation. 2004. Jenkins PL. Onogawa T. Gattis WA. 27. Predicting mortality among patients hospitalized for heart failure: derivation and validation of a clinical model. 1998. Vasopressin a new target for the treatment of heart failure. Hünziker P. Liu PP.39:A156. 2004.

Binding of a new Ca2+ sensitizer. OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group. 65. Hendrix GH. ELITE). Remme W. Kass DA. 2004. 1999. Cowley AJ. Gómez R.. et al. Camm AJ. Roniker B. Review of aldosterone. Randomised study of losartan vs captopril in patients over 65 years with heart failure (Evaluation of Heart Failure in the Elderly Study. N Engl J Med. 64. Martínez FA.349:747-52. CHARM Investigators and Committees. J Card Fail. Caballero R. 57. Levosimendan. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. 2000. Swedberg K. Cody R. Circulation. Pitt P. et al. et al. 2003. McMurray JJ.345:1667-75. Held P. Delpón E. Meurers G. Randomised trial of losartan versus captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: the losartan heart failure survival study —ELITE II. Poole-Wilson PA. 61. Cardiovasc Res. Swedberg K. Ouyang J. Martínez F. N Engl J Med. Granger CB. Caballero R. Tamargo J. Ostergren J. and proton nuclear magnetic resonance study. Granger CB. Gómez R. Goa K. Curr Heart Fail Rep. Tognoni G. J Am Coll Cardiol. Lancet. 1994. A molecular modelling. 2003. multicenter study of oral conivaptan to assess functional capacity in patients with class III chronic heart failure [abstract]. Tognoni G. ¿Son todos iguales? Rev Esp Cardiol. a dual V(1A) and V(2) vasopressin receptor antagonist. Painchaud CA. Yusuf S. Pfeffer MA. Martinez FA. 2001. Delpón E. Latini R. Held P. Lundstrom K.61:613-27. Struthers AD. McMurray JJV. 72. Val-HeFT Investigators (Valsartan Heart Failure Trial). 1999. Novel vasopressin V 1A and V 2 antagonist (conivaptan) increases serum sodium concentration and effective water clearance in patients with hyponatremia [abstract]. levosimendan. 73. 54. Lancet. Pfeffer MA. Zannad F.61:663-70.L. 68. Swedberg K. Shaw JP. J Biol Chem.. a selective aldosterone blocker. RESOLVD Pilot Study Investigators. 2001. Olofsson B. Tolvaptan (OPC-41061). Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial.113: 305-15. 2006. Michelson EL. Kalkkinen N. CHARM Investigators and Committees. to recombinant human cardiac troponin C. Smith WB. 53. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Tilgmann C. Circulation.12:308-14.348:1309-21. Kjekshus J. Zimmer CA. Lancet. Pitt B. Anand I. Ghazzi M. Verbalis JG. Ovaska M. 6:31-47.355:1582-7. Kaivola J. 67.104:2417-23.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 277 50. Vaquero M. O'Connor CM. et al.40:1414-21. in patients with advanced heart failure. 58 Dickstein K. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. Results of a twelve week double-blind. Thomas I. 70. in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. et al. 2003.110 Suppl III:723.362: 772-6. Eplerenone. Tamargo J. Orlandi C. Dickstein K. 59. Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. 56. Stier CT Jr. Thomas I. 66. Michelson EL.. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in highrisk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. 2003. Cohn J. Pollesello P.. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. 1997. • www. Características farmacológicas de los ARA II. 2006 (en prensa).341:709-17. 2003.362:767-71. Drugs. CHARM Investigators and Committees. McKelvie RS.269:28584-90.© EdikaMed S. 2004. et al. a V2 vasopressin receptor antagonist protects against the decline in renal function observed with loop diuretic therapy [abstract]. Mechanisms and use of calciumsensitizing agents in the failing heart. 55. Russell SD. Granger CB. Vaquero M.360: 752-60. . Gattis WA. 62. Núñez L. Castaigne A. Comparison of candesartan. MacDonald TM. Gillies P. Burnett JC. Rev Esp Cardiol. Circulation. et al. Lancet. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart fai- lure: the CHARM-Overall programme. J Card Fail. Weber KT. Held P. Lancet. 2003.1:51-6. 2006. Pitt B. 71. 2003. Segal R. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure.and angiotensin II-induced target organ damage and prevention. Smith N. Acute hemodynamic effects of conivaptan. Figgit D. Núñez L. Circulation. Lancet.edikamed. Udelson JE. Rocha R. N Engl J Med. Maggioni AP. Gottlieb SO. enalapril. Mecanismo de acción de la eplerenona. Pericak D. placebo-controlled. Zannad F. Efficacy of aldosterone receptor antagonism in heart failure: potential mechanisms. Pathophysiological effects of aldosterone in cardiovascular tissues. et al. 60. 2004.100: 1056-64. Bisaha JG. Lancet. Granger CB. Held P. Segal P. 69. 52. Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study. Cohn JN. et al. Michelson EL et al. 51. Solaro RJ. Pérez A.362: 759-66. Pitt S.362: 777-81. 2001. Adams KF. ELITE Study Investigators. and their combination in congestive heart failure. 2002. Valsartan Heart Failure Trial Investigators. Yusuf S. Smith WB. 2002.9:36. 63. McMurray JJ. McMurray JJ. CHARM Investigators and Committees. fluorescence probe. Trends Endocrinol Metab. Yusuf S. Neaton J..9:S60. Remme WJ. 2001.

et al. Presented at the 2005 American Heart Association Scientific Sessions. Feldman AM. Kopustinskiene DM. Pauels HG. 2001. 84. Mann DL. 76. Teerlink J. Frye CS. Swedberg K. Effects of soluble TNF receptor treatment on lipopolysaccharide-induced myocardial cytokine expression. Robbins PD. Herrera JL. Torre G. 79. McMurray JJV. Pollesello P. Presented at the 2005 American Heart Association Scientific Sessions.23:1422-32. Kemp M. placebo-controlled. 2000. 2003. 1998. Crit Care.8 Suppl 1:89. Blosch C. Whitmore J. Yeh M. 1995. Randomized. et al. Development of a comprehensive new endpoint for the evaluation of new treatments for acute decompensated heart failure: results with levosimendan in the REVIVE 1 study. Candy G. Am J Cardiol. Kadakomi T. Lancet. Feldman AM. Ukkonen H.351:1091-3. Cytokine-binding proteins: stimulating antagonists. Results of targeted anti-tumor necrosis factor therapy with etanercept (ENBREL) in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. Torre-Amione G. Cardiovasc Res. 97.. Soran OZ.. Immune activation in chronic heart failure. 2005.16:216-20. Francis DP. Beta-blocker therapy influences the hemodynamic response to inotropic agents in patients with heart failure: a randomized comparison of dobutamine and enoximone before and after chronic treatment with metoprolol or carvedilol.107:3133-40. 2004. Combes A. Robertson AD. Just H. 2001. Lowes BD. 2002. Am J Physiol.103:1044-7. et al. Fisher L. RUSSLAN Study Investigators. Warren MS. Wisenbaugh T. 2002. 2004. Nov 14.99:3224-6. Nov 16. et al. Koloczek V. Follath F. Herrera EH. 74. Parilti-Eiswirth S. Sareli P. Cleland JG.© EdikaMed S. in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. Packer M. Poder P. 2002. Willerson JT.45: 267-9. Clin Pharmacol Ther. D'Aloia A. Ruda MY. 2005.55:61-6. Niebauer J. The effect of a calcium sensitizer or an inotrope or none in chronic low output decompensated heart failure: CASINO study. 96. Borer JS. Eur J Pharmacol. 1999. Am J Cardiol.76:125-33. Massie B. 2001. Shakar SF. Steering Committee and Investigators of the Levosimendan Infusion versus Dobutamine (LIDO) Study. Eichhorn E. et al. 2001. Lugering N. Dallas (TX). The SURVIVE-W trial: comparison of dobutamine and levosimendan on survival in acutely decompensated heart failure. Freytag JW. Bozkurt B. Nodari S. Mann DL. Chung ES.280: H2281-91. Kubota T. Peuhkurinen K. et al. Deswal A. Importancia del factor de necrosis tumoral alfa en la patogenia de la insuficiencia cardiaca. Levijoki J. Garratt C. Lugering A.37:367-74. Eur Heart J. J Am Coll Cardiol. Circulation. 94. 2000. Li YY. Zairis M. Circulation. A phase I trial of tumor necrosis factor receptor fusion protein (TNFR:Fc) in patients with advanced heart failure. Dallas (TX).35:537-44. Kaheinen P.109:1594-602. Papp JG. Matsumori A.95 Suppl:C9-16. Schmidt M. 86. Lee P. 77. et al. Brailly H. Randomized investigation of effects of pentoxifylline on left ventricular performance in idiopathic dilated cardiomyopathy. Levosimendan is a mitochondrial K (ATP) channel opener. 87. Infliximab induces apoptosis in myocytes from patients with chronic active Crohn's disease by using a caspase-dependent pathway. Colucci W. 92. Gastroenterology. placebo-controlled. 2005. et al. Metra M. 2000. 2004. J Am Coll Cardiol.428:311-4. Akkila J. Inflammatory cytokines and the possible immunological role for lipoproteins in chronic heart failure. Packer M. 75. Rev Esp Cardiol. et al. Chemokines and cardiovascular diseases. 1996.com 278 INSUFICIENCIA CARDIACA endogenous modulators in patients with mild to severe congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. REVIVE II: Multicenter placebo-controlled trial of levosimendan on clinical status in acutely decompensated heart failure. et al. Kubota T. Testa M. 85. • www. 99. Saraste M. 80. double-blind study (RUSSLAN). Treviño A.28:964-71. a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-α. A. 89. Lazebnik LB. in patients with moderate-to-severe heart failure results of the Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart failure (ATTACH) trial. 88. Hays FA. Rationale and design of the enoximone clinical trials program. Klein B. pilot trial of infliximab. et al.121: 1145-57. 2000.43: 206A. Targeted anticytokine therapy and the failing heart. Saris NE. Levosimendan increases diastolic coronary flow in isolated guinea-pig heart by opening ATP-sensitive potassium channels. Feldman. 2001. Sliwa K. double-blind.40:1248-58. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Immunol Today. Circulation.360:196-202. Moiseyev VS. Domscke W. Sasayama S.L.68:522-31. et al. J Am Coll Cardiol. Pollesello P. Dei Cas L. Int J Cardiol. Andrejevs N.11: 659-69. Kadokami T. 83. Myocardial efficiency during levosimendan infusion in congestive heart failure. Bozkurt B. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer.edikamed. Iida H. 91 Rauchhaus M. Skudicky D. Bounoutas GS. 90. McTiernan CF. A randomized. 93. 2005. Bristow MR. 82. Golikov AP. 2005. Berman JW. 98. Hung Lo K. Karanko M. Wagner D. Haikala H. Seta Y. 95. Colucci WS. Volk H. Ibarra M. Rodríguez H. Metra M. Loperfido F. Fanelli R. 81.95 Suppl:C3-8. The role of tumor necrosis factor in the pathophisiology of heart failure. Lancet. Fasmanade AA. Packer M. Muneretto C. J Card Fail. Scholz H. Torre-Amione G. levosimendan. J Cardiovasc Pharmacol. Okada M. 2002. Circulating levels of cytokines and their . Knuuti J. Circulation. 78.

Holubkov R. Liao JK. Bolton AE. Snapinn S. Tsybouleva N. 119 Kjekshus J. Circulation. Kilickap M. Segal R. Sareli P. J Cardiovasc Risk. Hayashi M. a 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor. Torre-Amione G. Bergemann A. Ueland T. J Am Coll Cardiol. • www. 2000. Becker K. Muller J. Tamargo J.103:220-5. Horwich TB. Attenuation of myocardial inflammation by celacade (immune modulation therapy) in murine model of myosin-induced myocarditis. Indolfi C. Fluvastatin.105: 868-73.8:216-24. Liao Y. 101. Rodríguez Porcel M. J Am Coll Cardiol. 103. et al. 124. Node K.45:89-118.103:2254-9. Horwich TB. 2004. Maeda K. 2001. Am J Cardiol. Vagelos R. Circulation. Gómez R. Mozaffarian D. Tsutamoto T.104: 317-24. Laufs U. Glazer ER.37:2086-92. 2005. McMurray JJ. Attenuation of LPS-induced changes in synaptic activity in rat hyppocampus by vasogen's immune modulation therapy. Immunoglobulin adsorption in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. 113. Nakagami H. Eur J Heart Fail. Matsumoto T. 112. Nolan Y. Pedersen TR. Effect of combined statin and beta-blocker treatment on one-year morbidity and mortality after acute myocardial infarction associated with heart failure. Loh E. Muller DN. Kopelen HA. et al. et al. 2001. Takemoto Y. Dandel M.39:1567-73. Caballero R. attenua- tes left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction. The effects of simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease. J Card Fail. 2004. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) in patients with heart failure. Bolton AE. et al.L.104:576-81. 118. 108. 2001. Torella D. Di Lorenzo E. Holmes DR Jr. 116. Sola S. Fonarow GC. Sharma D. 125. Anand IS. A post-hoc analysis of 5010 patients enrolled in Val-HeFT [abstract]. Dechend R.40:546-54. Dickstein K. Circulation. 114. Wada A. Effect of losartan on circulating TNF-α levels and left ventricular systolic performance in patients with heart failure. Bradstreet DC. Spiegelsberger S. Pleiotropic effects of statins.8:279-82. Tutkak H. Park JK. 2002.95 Suppl:C24-9. Gullestad L.2 Suppl:96. Abdellatif M. Rajagopalan S.3 Supl C:2-13. Circulation. Poole Wilson PP. Pyorala K. et al. Am J Cardiol. Starling RC. Tsutsui H. 2005. Maclellan WR. 2002. Bieda H. Circulation. Levy WC. 109. Brandes K. 2000.101:385-91. Stingone AM. Circulation. 2001. 126. et al. Faergeman O. Ide T. Statins in symptomatic chronic systolic heart failure. Torre-Amione G. Vereker E.versus low-dose angiotensin converting enzyme inhibition on cytokine levels in chronic heart failure. Monogue A. Kjekshus J. Kinugawa S. Hognestad A. 107. Dec GW. Circulation. Fiebeler A. Lynch MA. Tandon N. Andreassen AK. Rev Esp Cardiol.34: 2061-7. Patel R. Gullestad L. Simvastatin preserves myocardial perfusion and coronary microvascular permeability in experimental hypercholesterolemia independent of lipid lowering. Myhre E. 102. Khan BV. Dandachi R. Farmacología clínica de las estatinas. OPTIMAAL Investigators. J Card Fail. Olsson AG. J Am Coll Cardiol. Eur Heart J. Ikeda LS. Latini R. Theuer J. Nagueh SF. Oral D. 2001. Fonarow GC. Pitt B. Masson S. Bolton SE.© EdikaMed S. Statin therapy is associated with lower mortality among patients with severe heart failure.103:1083-8. Controlled trial of intravenous immune globulin in recent-onset dilated cardiomyopathy. Circulation. 2002. Ihlen H. Aass H. 115. Bonetti PO. 2004. Wallukat G. J Card Fail. 2004. Lerman A. Candy G. Sliwa K. Krum H. Neuroimmunomodulation. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure. Carretta E. Mabuchi N. Lutucuta S.10:40-6. Aukrust P. Beneficial effects of pentoxifylline in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors and carvedilol. Mervaala E. Wilson SH. 111.edikamed. Suematsu N. J Am Coll Cardiol. Simvastatin induces regression of cardiac hypertrophy and fibrosis and improves cardiac function in a transgenic rabbit model of human hypertrophic cardiomyopathy. 105. et al.43: 642-8. Ray RJ. Skudicky D. Biologic effects and basic science of a novel immune-modulation therapy. 2001. Hayashidani S. Delpón E. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure. Campbell VA. Dincer I. et al. 123.10 Suppl: S49. Curcio A. McNamara DM. Effect of high. 2003. Takemoto M. Maggioni AP.106:2118-24. Nye R. et al. Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure. Statins as antioxidant therapy for preventing cardiac myocyte hypertrophy. 104. 2004. Perrino C. et al. 121.3:249-54.108:1429-37. 2002. Mann DL. Lerman LO. Grimm M. Relationship between tumor necrosis factor-alpha production and oxidative stress in the failing hearts of patients with dilated cardiomyopathy. 110.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 279 100. Fjeld JG. 1999. McLellan WR. Statins and chronic heart failure: do we need a large-scale outcome trial? J Am Coll Cardiol. 117. Annu Rev Pharmacol Toxicol. Am J Cardiol. 122. Wikeby L. Espevik T. 2002. Amelioration of angiotensin II-induced cardiac injury by a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor.93:1124-9. 2001. 2001. Statin therapy is associated with improved cardiovascular outcomes and levels of inflamma- .93:603-6. J Clin Invest. Gurlek A. 1997. 120. Shiomi T. 106. Helmy T. Hamilton MA. Yee G. Hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor simvastatin prevents cardiac hypertrophy induced by pressure overload and inhibits p21ras activation.25: 246. 2002. Mir MQ.

141. Luft F. ECHOS. et al.4:6816.107:294-9. 2004. 151. Lowe AM. Ollmann H. 2004. Núñez L. 134.107: 223-5. 2005. 138. SHOCK Investigators. Liao JK. Efectos del óxido nítrico sobre la función cardiaca. Collins AJ. Dzavik V. 2002. Gin K. 2003. Circulation.6 Supl A:3-20. Coletta AP. and ASCOT-BPLA. Nieman FH. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12065 patients with new-onset heart failure. D'Agostino R Jr. Murray AM.38:955-62. Am Heart J. 2006.. Cotter G. 149:391-401. Al-Ahmad A. Circulation. . Circulation. Willenbrock R. 127. 2002.26:215-25. Milo O. 152. Anaemia and the heart. Tieleman RG. Manjunath G. et al. Circulation.© EdikaMed S. Rand WM. J Card Fail. Anemia management in heart failure: a thick review of thin data. The importance of anemia and its correction in the management of severe congestive heart failure. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting and the American College of Cardiology: darbepoetin alfa study. Van Veldhuisen DJ. Caballero R. Manjunath G. Whitmore J. Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. Prevalence of anemia and effects on mortality in patients with heart failure.edikamed. Radford MJ. McBride BF. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure. Prevalence of anemia in patients admitted to hospital with a primary diagnosis of congestive heart failure. 2006. Rationale-Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT): evolving the management of cardiovascular risk in patients with chronic kidney disease. Sleeper LA. 2004. Sheps D. Sandgren PE. Pham A. The prognostic importance of anemia in patients with heart failure. Foody JM. Anemia in chronic heart failure: what is the frequency in the UK and its underlying causes? Heart. J Am Coll Cardiol. Sane DC.96:79-87. Wexler D. Shah R. Ingle L. Kitakaze M. Circulation. Statin use and survival outcomes in elderly patients with heart failure. Anemia and newonset congestive heart failure in the general medicare population. Salah A. Brucks S. 2006. Little WC. 2005. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Iaina A. Ziesche S.11:99-105. 2005.114: 112-9. Brenner RM. Silverberg DS. Anand I. Struthers AD. Kosiborod M. 2003. Krumholz HM. Borbola J. Semenza GL. Parkhomenko A. 129. 2005. Philipp S. SENIORS Investigators. 135. 145. McAlister FA. Circulation. Ray JG. 2004. Wexler D. et al. et al. 2005. J Card Fail. Short-term statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Masoudi FA. et al. J Card Fail. Velavan P. Pharmacotherapy. Mix TC. Rev Esp Cardiol. Solid CA. 147. Ferdinand K. Salem D. Coats AJ.35 Suppl 3:20-5. 2005. Shibata MC. Cooper ME. Vaquero M. Ezekowitz JA. Blum M. Galusha D. Levey AS. McMurray JJ. Lee C. Iaina A. 139. McCamish MA. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease in the atherosclerosis risk in communities (aric) study. 153. de Zeeuw D. 2005. 128.109:2050-3. et al. Mancini DM. 2001. J Am Coll Cardiol. Eur J Clin Invest. Nephrol Dial Transplant. N Engl J Med. 2003. Clark AL.87:377-8. Statins and mortality among elderly patients hospitalized with heart failure. Van Kraaij DJ. et al.113:1086-92.7:937-9. Yancy C. Folkeringa RJ. Silverberg D. Krumholz HM. Kaluski E. Eur Heart J. LaManca J. Androne AS.112: 357-63. White CM. 136. Flather MD. LINCS: L-NAME (a NO synthase inhibitor) in the treatment of refractory cardiogenic shock: a prospective randomized study.12:134-8. 2004. Lindenfeld J.24:1 287-95.20:915-9. Sykora K. Taylor AL.165:62-7. Katz SD. 150. Statins associated with reduced mortality in patients admitted for congestive heart failure.351:2049-57. et al. 131. Picard MH. Tu JV. Konstam MA. 140 Sarnak MJ. Gilbertson DT.149:40813. Blatt A. Eur J Heart Fail. Outcome of patients aged ≥ 75 years in the SHould we emergently revascularize Occluded Coronaries in cardiogenic shocK (SHOCK) trial: do elderly patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock respond dif- tory markers in patients with heart failure. 148. Lang CC. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. MacLeod B. Griffith J. Arch Intern Med. Carson P.11:607-12. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. 2002. Phosphatidylinositol-3-kinase signaling is required for erythropoietin-mediated acute protection against myocardial ischemia/reperfusion injury. Herzog CA. Armstrong PW. 2005. Hendler A. Cleland JG. Dietz R. 144. 2003. African-American Heart Failure Trial Investigators.110: 149-54. Circulation. Tamargo J.com 280 INSUFICIENCIA CARDIACA 142. 130. 137. 132. Gómez R. Keren G. 2005. Warren M. Eur J Heart Fail. Ivanovich P. Ertl G. Foody JM. Gong Y. Cai Z. Statin therapy may be associated with lower mortality in patients with diastolic heart failure. Salem DN. Tighiouart H. The impact of anaemia and kidney function in congestive heart failure and preserved systolic function. Sanborn TA. Schink T. Levey AS. 146. 143.24:757-67. Crijns HJ. Cromie N. Delpón E. Hudaihed A. Am Heart J. Int J Cardiol. Hörl WH. Havranek EP. 2005. Fukuta H. • www. Fujita M. Eur Heart J.108:839-43. 149.40:27-33.L. 2003. Am J Med. Node K. Hori M. 133. Pinto YM. Smith GL.

Sharpe N. 158. 2003. Cappola T. Rauchhaus M. Rohde LE. Allopurinol improves myocardial efficiency in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Legato MJ. Chronic left ventricular failure in the community prevalence. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease: molecular mechanisms and pathophysiological implications. et al. King MK. Misaki N.8 Suppl 6:S465-71. Cardiac remodeling and failure from molecules to man [part II].14:49-60. Yamada T. 1993. Liu PP. Bobbio M. Tsukamoto Y. Drugs for left ventricular remodeling in heart failure. Kioka H. 165. Novel therapeutic strategy for ventricular dysfunction? Circulation Research.105:2619-24. Li RK. Circ Res.© EdikaMed S. Coker ML. 157. Goldberg A. McElmurray JH.54:495-8. Houck WV. Berry CE. Gheorghiade M. Ferrari R. Cohn JN.14:1-11. Stamler JS.107: 1570-5. 162. 154. Kronenberg MW. Udelson J. 177. Fedak PW.61:1239-52 159. Metoprolol prevents progression of diastolic dysfunction in patients with asymptomatic left ventricular systolic dysfunction: observations from the REVERT Trial. 2001. Critical role of the AT1 receptor subtype. López Anaya A. Kobeissi Z. Doehner W. Hallak H. Aikawa M. Leyva León F. 161. Allopurinol reduces Btype natriuretic peptide concentrations and haemoglobin but does not alter exercise capacity in chronic heart failure. Thompson MM.35:569-82. Kass DA. Coker ML. AM Feldman AM. Swedberg K. 1999. Dalal SS. benzbromarone. Heart. Spinale FG. Weisfeldt ML. 2001. et al. 2005. 2005. Cardiovasc Drugs Ther. Circulation. Li YY. Rosas GO. Verma S. Mukherjee R. 172. et al. Rousseau MF. Frigerio M.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 281 ferently to emergent revascularization? Am Heart J. SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) Investigators. Krombach SR. Drugs. Circ Res. 2002. Schoene N. Colucci WS. J Am Coll Cardiol. Weisel RD. Konstam MA. and uricosuric agent. Circulation. et al. 2003.47 Suppl A:49. Circulation. et al. Sadoshima J. 180. Disruption of the myocardial extracellular matrix leads to cardiac dysfunction. Molecular characterization of angiotensin II-induced hypertrophy of cardiac myocytes and hyperplasia of cardiac fibroblasts. Opasich C. 167. Rationale. J Am Coll Cardiol. 2004.39: 463-70. et al. 2002. JACC. Matrix metalloproteinase inhibition during the development of congestive heart failure: effects on left ventricular dimensions and function. Givertz MM. Konstam MA. Komajda M. Selective matrix metalloproteinase inhibition with developing heart failure: effects on left ventricular function and structure. 2005. • www. Pavitt DV. Sukhova GH. 2004. Matrix metalloproteinase inhibition attenuates early left ventricular enlargement after experimental myocardial infarction in mice. Asai M. Comparison of the effects of xanthine oxidase inhibitor. Tarantini L.99:3063-70. Cardiovasc Pathol. That impish TIMP: the tissue inhibitor of metalloproteinases-3.115:509-17. design and organisation of an efficacy and safety study of oxy- .555:589-606. JACC 2006. Cardiac remodeling -concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Roubina E. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril on the long-term progression of left ventricular dilatation in patients with asymptomatic systolic dysfunction.98:169-71. Effects of xanthine oxidase inhibition with allopurinol on endothelial function and peripheral blood flow in hyperuricemic patients with chronic heart failure: results from 2 placebocontrolled studies. Young E. 160.88:2277-83. Udelson JE. Moore A. Kolias TJ. 2005. The REVERT Study Group. J Clin Invest. Matrix metalloproteinases in the progression of heart failure: potential therapeutic implications. Jong P. Brown J. 175. 164. D Stewart D. International Forum on Cardiac Remodeling. Remme WJ. 2000. 2005. Xanthine oxidase inhibition and heart failure. J Clin Invest.91:749-53. 170. Armstrong WF. Hildebrandt P. Riegger G. Gavin AD. J Physiol. et al. Angiotensin receptor blockers in heart failure: meta-analysis of randomized controlled trials. Nelson G. prognosis. 176. Kim HE. 2002. 179. NO/redox disequilibrium in the failing heart and cardiovascular system. 171. 163.92:177-85.149:1128-34. et al.106:857-66.. 2000. Hare JM. Demers C. Weisel RD. 155.108:799-800. 2005. Li RK. 174.104:2407-11. Melin J. Hare JM. Mann D. Fedak PW. Ducharme A. and predictors of the complete clinical recovery with return of cardiac size and function to normal in patients undergoing optimal therapy. J Card Fail.18:57-66. 166. Circulation. 169. Stefanelli C. J Clin Invest. 1999. Jaarsma W. 178. 156. Squire IB. Schwarz RP Jr. The benefits of early combination treatment of carvedilol and an ACE-inhibitor in mild heart failure and left ventricular systolic dysfunction the Carvedilol and ACE-inhibitor Remodelling Mild Heart Failure Evaluation Trial (CARMEN). Circulation. J Card Fail. Am J Cardiol. 2006. Hajjar R.L. Woessner JF. 1993. on clinical outcome in patients with chronic heart failure and hyperuricemia. Sugg J. Mukherjee R. Izumo S. 2005. Leopold J.edikamed.96 (12A): L10-8. Freudenberger RS. 168. 2001. Gunasinghe HR. Colucci WS.73:413-23. Cardiovasc Pathol. Makino N. 2004.85:364-76. Circ Res. Reaveley DA. McKelvie RS. Cardiac remodeling and failure: from molecules to man [part I]. Arroyo LH.10:250-7. Cioffi G. 173. Relation between left ventricular remodeling and clinical outcomes in heart failure patients with left ventricular systolic dysfunction. et al. Verma S. Matrix metalloproteinase-9 expression after myocardial infarction: physiological or pathological? Cardiovasc Res. 2002.45 Suppl A:147. Struthers AD. D'Armiento J. ß-blockers in chronic heart failure. Berger RD. allopurinol.

McHorn S. Curr Opinion Nephrol Hypertens. 1999. Caballero R. 2003. Tamargo J. Hildebrandt P. Adamopoulos S. Wilding J. 2005. Marleau S. Borlaug B. Livanis E. Paraskevaidis I.107:13504. Tamargo J. Karatzas D. Kass A. 185. Gullestad L.24: 2186-96.© EdikaMed S. 2004. Metabolic syndrome: connecting and reconciling cardiovascular and diabetes worlds.112: 2589-91. Liu P. Circulation. Melenovsky V. • www. Fitzgerald P. Delpón E. Effects of growth hormone on circulating cytokine network. 184. McMurray J. J Am Coll Cardiol. purinol added to standard therapy in patients with NYHA class III-IV congestive heart failure. 2003. 188. Cardiovasc Res. Vaquero M. Wang CH. 2006.edikamed. 2005. Cogolludo A.1:103-9.69:26-35. 2006. 181. Semigran MJ. Mulumba M. Parissis JT. 189. Riegger G. J Am Coll Cardiol. Glitazones and heart failure. Núñez L. Marhin T. Type 5 phosphodiesterase inhibition. Weisel M. Borer J. Eur Heart J. 6 Supl D. Pérez Vizcaíno F. Heart rate as a therapeutic target in heart failure. Georgiadis M. New insights in the pharmacological therapy of arterial hypertension. 2004. Nature Clin Pract Cardiovasc Med. Drug insight: If inhibitors as specific heartrate-reducing agents. Rev Esp Cardiol. Kjekshus J. 2005.45 Suppl A:186.com 282 INSUFICIENCIA CARDIACA 186 Grundy SM. 191. Circulation. 187. and left ventricular contractile performance and geometry in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. 190.1 Suppl H:64-9.112 2642-9. Sildenafil inhibits beta-adrenergic-stimulated cardiac contractility in humans. Cardiac and peripheral actions of growth hormone and its releasing peptides: relevance for the treatment of cardiomyopathies. 183. et al. . Expert Opin Investig Drugs.13:1509-16. Ong H. Verma S. Circulation. The focus shifts to heart. Eur Heart J. Lamontagne D. Dargie HJ.14: 423-7. Gómez R.L. 2005. et al. Rosiglitaone does not adversely affect cardiac structure and function as determined by echocardiography in patients with type 2 diabetes and class I7I hart failure.47:1093-100. Farmacología de los ácidos grasos omega-3. 2006. Kedak P. 182.

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