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Fármacos en desarrollo en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
J.Tamargo Menéndez, E. Delpón Mosquera

INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardiaca (IC), aguda y crónica, es una enfermedad grave, que representa la principal causa de hospitalización en pacientes de más de 65 años y conlleva una importante mortalidad. El coste de la enfermedad es muy alto, tanto por su elevada prevalencia como por las frecuentes hospitalizaciones y el encarecimiento de las pruebas diagnósticas, y representa casi un 2 % del gasto sanitario anual (1). Sólo en Estados Unidos, se ha calculado que la IC afecta a más de 5 millones de personas y es la causa de 700.000 muertes, con un coste estimado para el sistema sanitario de 50 billones de dólares anuales (2). A pesar de que en ensayos clínicos controlados, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), los beta-bloqueantes y los antagonistas de la aldosterona han reducido en más de un 35 % la mortalidad de los pacientes con IC, las hospitalizaciones siguen aumentando (representan casi un 5 % de los ingresos hospitalarios en Europa) y la mortalidad sigue siendo muy alta, entre un 5 y un 70 % anual, dependiendo de la gravedad del cuadro (3). Por otra parte, su prevalencia sigue aumentando, posiblemente como consecuencia del envejecimiento de la población, el mal control de los hipertensos y la supervivencia de los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio (IM); se ha calculado que 50 de los 1.000 millones de personas que viven en los 47 países que forman parte de la European Society of Cardiology presentan problemas relacionados con la IC (3). Todo ello confirma la necesidad de disponer de nuevos fármacos capaces de reducir o retrasar la evolución de la enfermedad y con un perfil de seguridad que permita su combinación con los restantes cuidados que recibe el paciente. Aunque el tratamiento actual recomendado por las Guías de la IC aguda (4) y crónica (5, 6) recientemente publicadas centra su atención en diuréticos, inótropos y antagonistas neurohumorales, se continúan investigando nuevos fármacos (tabla 1). En este capítulo se analizará el mecanismo de acción y las propiedades farmacológicas de estos medicamentos, así como los ensayos clínicos finalizados o los que están en curso.

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250 INSUFICIENCIA
CARDIACA

TABLA 1.

Nuevos fármacos en la insuficiencia cardiaca
C. Terapia inmunomoduladora — Inhibición farmacológica del TNF-α: etanercept, infliximab, pentoxifilina — Inmunoglobulina intravenosa — Inmunoadsorción — Celacade D. Estatinas inhibidoras de la HMG coenzimaA reductasa E. Control de la anemia en pacientes con insuficiencia cardiaca — Eritropoyetina, darbepoetina α F. Papel del óxido nítrico (NO) en la insuficiencia cardiaca — Acetato de tilarginina (L-NMMA) G. Modulación del remodelado ventricular — Inhibidores de metaloproteinasas: PG-116800 F. Otros fármacos — — — — — — — Antioxidantes: alopurinol, oxipurinol Hormona del crecimiento Ivabradina Nolomirol AC 2592 Inhibidores de la renina: aliskirem Antagonista selectivo de los receptores A1 de la adenosina: BF971, KW-3902, adendriarptide Ácido 3,5-diyodopropiónico (DITPA) Tiazolidindionas Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 Inhibidores de fosfodiesterasa 5: sildenafilo

A. Moduladores neurohumorales 1. Péptidos natriuréticos auriculares: nesiritida, carperitida, ularitida 2. Antagonistas de los receptores de la endotelina-1 — ETA: sitaxsentán, darusentán — ETA/ETB: bosentán, enrasertán, tezosentán — ETA y ET1: BMS-248360 3. Antagonistas de los receptores de la vasopresina: — Antagonistas de los receptores V1A: OPC-21268, relcovaptán (SR 49059) — Antagonistas de los receptores V2: SR 121463 A, SR 121463B, OPC-31260, tolvaptán (OPC-41061), lixivaptán (VPA985), VPA-343 — Antagonistas de ambos receptores: conivactán (YM-087), YM-471, JTV-605, CL-385004 4. Viejos fármacos — Inhibidores de la enzima de conversión y bloqueantes beta-adrenérgicos — Antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II — Antagonistas de la aldosterona B. Inótropos positivos — Fármacos que aumentan la sensibilidad al Ca++ de las proteínas contráctiles: levosimendán, Org-30029 — Con propiedades inhibidoras de la PDE3: enoximona, pimobendán, EMD-57033, MCI-154 — Activadores de la ATPasa de la miosina cardiaca: CK-121396, CK-182752

— — — —

MODULADORES NEUROHUMORALES
Péptidos natriuréticos auriculares
Estos péptidos desempeñan un importante papel en la regulación de la presión arterial y del volumen extracelular. El péptido natriurético cerebral o tipo B (BNP), de 32 aminoácidos, se produce por los ventrículos en respuesta a un aumento de la presión y el volumen ventriculares (7). Sus concentraciones plasmáticas se incrementan en pacientes con disfunción ventricular y son un buen marcador de la clase funcional, la evolución del cuadro y la efectividad del tratamiento (8). Sin embargo, también aumentan en pacientes con hipertensión arterial, infarto agudo de miocardio, estenosis aórtica, insuficiencia renal terminal, anemia, cirrosis y ascitis, lo que debe tenerse presente al interpretar los resultados (7, 9). En pacientes con IC, la elevación de las concentraciones de BNP es más útil que la del péptido natriurético auricular (ANP) o las catecolaminas para predecir la mortalidad del paciente (8, 10). De hecho, se ha propuesto que en pacientes tratados con un IECA y un beta-bloqueante, los

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FÁRMACOS
EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

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niveles plasmáticos de BNP o del fragmento N-terminal de 76 aminoácidos (NT-proBNP) permiten conocer la función y el pronóstico de la IC, así como el diagnóstico de pacientes con disnea aguda y edema pulmonar (11). Por otro lado, los resultados del estudio STARS-BNP (Systolic Heart Failure Treatment Supported by BNP) indican que el tratamiento guiado por los niveles de BNP mejora los objetivos clínicos (12). El BNP actúa sobre receptores específicos, tipo A y B, estimula la actividad de la guanilil-ciclasa y aumenta las concentraciones celulares de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) (9). Como consecuencia, produce vasodilatación arteriovenosa (disminuye la precarga y la poscarga) y coronaria, diuresis y natriuresis, inhibe el tono simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), así como la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares y de aldosterona por la zona glomerulosa del córtex adrenal y, finalmente, ejerce acciones antiproliferativas sobre las células musculares lisas vasculares y endoteliales. El BNP presenta una semivida corta (13 minutos), ya que rápidamente es degradado por la endopeptidasa neutra o es captado por receptores tipo C, que lo introducen en el citosol, donde es degradado.

pero no había diferencias entre ambos fármacos para reducir la disnea (objetivo primario) (15). La incidencia de reacciones adversas fue menor en el grupo de nesiritida, pero la hipotensión fue más duradera tras su administración (2,2 frente a 0,7 horas en el grupo de nitroglicerina). La nesiritida produce hipotensión arterial, cefaleas, náuseas, dolor abdominal, bradicardia y aumenta las concentraciones plasmáticas de creatinina; está contraindicada en pacientes con hipotensión arterial (presión arterial sistólica < 90 mmHg), cardiomiopatía obstructiva, estenosis valvular, pericarditis constrictiva, taponamiento pericárdico, shock cardiogénico o en pacientes con baja presión de llenado ventricular. Recientemente, el análisis de 5 ensayos clínicos que incluía a 1.269 pacientes con IC aguda descompensada, tratados con las dosis recomendadas de nesiritida (≤ 0,03 µg/kg/min), concluía que el fármaco empeoraba la función renal (69/472 frente a 169/797, p < 0,001) y la mortalidad al cabo de 30 días (p < 0,059) cuando se comparaba con el tratamiento sin inótropos o con cualquier otro tipo de tratamiento, aunque no se observaban diferencias en la necesidad de diálisis (17); lo más preocupante era que este riesgo persistía incluso tras la administración de dosis bajas (≤ 0,015 µg/kg/min) del fármaco. En otro análisis de 3 estudios, nesiritida aumentaba la mortalidad al cabo de 1 mes en los pacientes con IC descompensada (7,2 frente a 4 %) (18). Estos hallazgos han conducido a que un panel de expertos recomendara que la administración de nesiritida debería limitarse a pacientes hospitalizados con IC aguda descompensada y que no debería utilizarse de forma intermitente en pacientes ambulatorios, para mejorar la función renal o aumentar la diuresis (19). En la actualidad, el estudio FUSION II (FollowUp Serial Infusions of Nesiritide for the Management of Patients with Heart Failure) analiza la seguridad y eficacia de la administración intermitente de nesiritida en 900 pacientes con una fracción de eyección (FE) < 40 % que presentaban dos hospitalizaciones por IC des-

Nesiritida
La perfusión intravenosa de BNP recombinante humano (nesiritida) produce un efecto vasodilatador arteriovenoso, que disminuye los síntomas (disnea, fatiga), la presión capilar pulmonar (PCP) y auricular derecha, y aumenta el índice y el volumen minuto cardiacos (1316). Además, produce diuresis y natriuresis y disminuye las concentraciones plasmáticas de renina, aldosterona, noradrenalina y endotelina-1. En pacientes con IC aguda o crónica descompensada, nesiritida disminuye el tiempo de hospitalización y las rehospitalizaciones, aunque se desconocen sus efectos en la supervivencia. En el estudio VMAC (Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure) realizado en 489 pacientes con IC descompensada y mayores de 65 años, la nesiritida fue más efectiva que la nitroglicerina (p = 0,03) y el placebo para reducir la PCP,

betabloqueantes y digoxina y controlados frente a placebo. Evaluation of the Effects Carperitide in Patients with Congestive Heart Failure). que se localizan en las células musculares lisas vasculares (CMLV) y endoteliales. La ET-1 actúa sobre dos tipos de receptores acoplados a proteínas G: a) receptores ETA. una forma sintética de la urodilatina (péptido de 32 aminoácidos sintetizado por el riñón) que presenta 4 aminoácidos más en su extremo N-terminal que el ANP. libera noradrenalina y AII y antagoniza las acciones del ANP y BNP. • www. Los estudios realizados con antagonistas no selectivos. 26). aumentan la liberación de ET-1 por las células endoteliales. Estudios iniciales realizados con bosentán. y b) receptores ETB.5 l/min/m2) demuestran que la perfusión intravenosa de ularitida (7-30 ng/kg/min) mejora la disnea. 24). 21. mientras que el óxido nítrico (NO). un inhibidor no selectivo de los receptores ETA y ETB. su estimulación produce vasoconstricción. bosentán en pacientes con IC crónica (ENABLE I y II. BNP y la prostaciclina la inhiben (9. angiotensina II (AII) (mediante la estimulación de los receptores de la angiotensina 1 [AT1]). índice cardiaco < 2. en pacientes con IC (clase funcional IIIIV) y FE ≤ 30 %. es el más potente vasoconstrictor endógeno. factores de crecimiento. 22). Resultados similares se observaron con dos antagonistas de los receptores ETA. efectos proliferativos (hipertrofia y fibrosis cardiaca). interleucina-1 beta [IL1ß]. retención hidrosalina. colaminas. Recientemente. Cate- . los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados realizados en pacientes en clase funcional III-IV. y b) ularitida.com 252 INSUFICIENCIA CARDIACA compensada en los últimos 12 meses (al menos una de las admisiones en los últimos 30 días) y que se encuentran en clase funcional NYHA (New York Heart Association) III-IV los 60 días previos a la inclusión y reciben tratamiento estándar óptimo.© EdikaMed S. el BQ-123 y el sitaxentán (27). Estos resultados crearon grandes expectativas acerca de la utilidad de los antagonistas de la ET-1 en el tratamiento de la IC. un péptido de 21 aminoácidos. Endothelin Receptor Antagonist Bosentan in Lowering Events in He- Antagonistas de los receptores de la endotelina 1 (ET-1) La ET-1. evaluando su capacidad para reducir la PCP. FE ≤ 40 % y concentraciones de BNP > 100 pg/ml. en pacientes hospitalizados por IC y PCP ≥ 18 mmHg (CARE-HF.edikamed. Los pacientes deben asistir 2 veces por semana a la clínica para recibir el tratamiento y serán seguidos mensualmente durante 24 semanas. En pacientes con IC aumentan los niveles plasmáticos de ET-1. 22).L. aunque ularitida reduce la presión arterial y podría producir las mismas reacciones adversas renales que nesiritida. 21. donde producen vasoconstricción. particularmente en aquéllos con congestión pulmonar y disminuyen la expresión de receptores ETB en las células endoteliales. demuestran que el fármaco disminuye las presiones auricular derecha y capilar pulmonar y las resistencias vasculares sistémicas y pulmonares. mientras que la de los ETA aumenta o no se modifica. mejorar los síntomas y la tolerancia al ejercicio en pacientes en NYHA III-IV. hipoxia y citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]. se suspendió el estudio Use of Nesiritide in the Management of Acute Diastolic Heart Failure. tratados con diuréticos. cuya estimulación libera NO y eicosanoides produciendo una respuesta vasodilatadora (9. reduce la PCP y aumenta la FE. a la vez que aumenta la FE (25. han sido desalentadores (27-29). Estos resultados son alentadores. y en las células endoteliales. además. se observa que estos cambios se asocian a un peor pronóstico (23. localizados en las CMLV. que analizaba los efectos de nesiritida en pacientes con IC diastólica aguda. Sin embargo. Datos preliminares del estudio SIRIUS II (Safety and Efficacy of an Intravenous PlaceboControlled Randomized Infusion of Ularitide) realizado en 221 pacientes con IC y disnea en reposo (PCP > 18 mmHg. IECA. reduce las hospitalizaciones y no modifica la mortalidad con respecto al placebo (20). Otros fármacos Están en estudio los efectos de dos nuevos péptidos natriuréticos auriculares (rANP) recombinantes: a) carperitida (rANPα).

realizado en 419 pacientes con IC sistólica (NYHA II-III) tratados con enalapril (510 mg/día). un efecto negativo sobre la función renal. los antagonistas de los receptores ETA. Por tanto. Antagonistas de los receptores de la vasopresina Los pacientes hospitalizados por empeoramiento de la IC presentan retención hidrosalina. el enrasentán aumentaba la incidencia de reacciones adversas frente al grupo placebo (21 frente a 8 %). con frecuencia. ya que reducen la perfusión renal y la velocidad de filtración glomerular. antiagregantes y antiproliferativas). Este hallazgo explicaría el empeoramiento de los síntomas congestivos observado en algunos estudios y sugiere que los fármacos que bloquean simultáneamente los receptores ETA y AT1 (BMS-248360) podrían representar una alternativa en el tratamiento de la IC (36). es decir. que se manifiesta por aumento de peso y signos de congestión pulmonar (disnea) y sistémica (edemas periféricos. beta-bloqueantes y antagonistas de la aldosterona. Randomized Intravenous Tezosentan y VERITAS 1 y 2. ya que antagonizan las acciones de la ET-1 y activan diversas metaloproteasas. En el estudio EARTH.6 % de los pacientes tratados con bosentán (30) y los estudios VERITAS 1 y 2. En ratas con IM se ha demostrado que los niveles cardiacos de ET-1 se activan antes que el SRAA en el periodo de transición hacia la IC. tezosentán aumentaba la incidencia de hipotensión. Tampoco se pudo demostrar beneficio en los estudios HEAT (Heart Failure ETA Receptor Blockade Trial) (33) y EARTH (Endothelin A Receptor Antagonists Trial in Heart Failure) (34). Por último. Research on Endothelin Antagonists in Chronic Heart Failure) y enrasentán (ENCORE. en un modelo canino de disfunción ventricular. • www.© EdikaMed S. un estado avanzado de remodelado. estos fármacos producen. Por último. reduciendo la acumulación de colágeno en la escara necrótica. mareos e insuficiencia renal (32). Diversos hallazgos experimentales han intentado explicar estos pobres resultados (28). realizados con darusentán. Además. por falta de eficacia (31). En el estudio RITZ-1. activan el SRAA. muy difícil de ser revertido por cualquier fármaco. los pacientes incluidos presentaban IC avanzada y ventrículos dilatados. el estudio REACH-1 fue suspendido de forma prematura por aumentar las concentraciones de transaminasas en el 15. el darusentán no modificaba el remodelado cardiaco ni mejoraba los síntomas clínicos o la evolución de pacientes con IC crónica tratados con IECA. Por otra parte. En el estudio HEAT. el objetivo primario en el estudio EARTH era el remodelado. El incremento de los niveles de ET1 ejerce un efecto protector frente a la apoptosis inducida por la estimulación simpática y aumenta la liberación de prostaciclina (que presenta propiedades vasodilatadoras. hipopotasemia e hipomagnesemia. produciendo retención hidrosalina (35). Aunque los signos de congestión responden bien al tratamiento con diuréticos tiazídicos o de asa. Enrasentan Clinical Outcomes Randomized) y tezosentán en pacientes con IC aguda (RITZ 1-4.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 253 art Failure y REACH. un bloqueante selectivo de los receptores ETA en pacientes con IC crónica. en el estudio ENCORE. a pesar de que aumentan el volumen minuto cardiaco. ingurgitación yugular). sin embargo. dosis bajas del fármaco elevaban de forma no significativa el índice cardiaco. Por otra parte. tiazidas y diuréticos de asa producen hiponatremia. mientras que las dosis altas (100 y 300 mg/día) aumentaban la incidencia de reacciones adversas (incluidos el agravamiento de la IC y la mortalidad). La hiponatremia es un factor de riesgo en pa- . la administración temprana de antagonistas de los receptores ETA o de antagonistas no selectivos podría producir la expansión del área de infarto.edikamed. Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute Heart Failure Studies) no han podido demostrar que estos fármacos produjeran beneficio en la morbilidad y mortalidad en pacientes con IC sistólica.L. Todos estos resultados indican que los antagonistas de la endotelina no se considerarán de interés en el tratamiento de la IC. triplicaba las hospitalizaciones y tendía a incrementar la mortalidad (30).

1 frente a 1. de tal forma que la disfunción renal que presenta el paciente con IC avanzada obliga a prescribir un tratamiento diurético más agresivo. minución de la supervivencia del paciente (43. 39). y en el miocardio. Sin embargo. que produce activación neurohumoral y empeora el pronóstico en los pacientes con IC. lo que incrementaría el estrés parietal y facilitaría el remodelado y la progresión de la IC. sintomática o no sintomática. 42). Por otro lado. mientras que la estimulación de los receptores V2 aumenta la volemia y la precarga. La vasopresina es un nonapéptido sintetizado en el hipotálamo y almacenado en la hipófisis posterior. aumento de la osmolaridad plasmática. la mayor volemia facilitaría la aparición de hiponatremia. En un análisis retrospectivo de 6. 1). que se libera en respuesta a diversos estímulos (p. en la causa del efecto antidiurético de la vasopresina. donde su estimulación produce vasoconstricción sistémica y coronaria.7 muertes arritmogénicas por 100 pacientes/año) (40).© EdikaMed S. V1 (subtipos V1A y V1B) y V2 (9). donde su estimulación aumenta la concentración de calcio intracelular y estimula la síntesis de proteínas. lo que los convierte. la administración de antagonistas de los receptores V2 produce un efecto acuarético y disminuye la osmolaridad plasmática sin estimular el SRAA (46. noradrenalina) y participa en el control de la osmolaridad plasmática y la natremia (41. AII. 1. donde inducen la expresión de acuaporinas (tipo 2) en la superficie luminal de las células del túbulo colector. en pacientes con IC aumenta la liberación de vasopresina en respuesta a una sobrecarga osmótica. Mecanismo de acción de la vasopresina. prolonga las hospitalizaciones y es un factor pronóstico de mortalidad en pacientes hospitalizados (37).edikamed. Los receptores V1A se localizan en el músculo liso vascular.. Las concentraciones plasmáticas de vasopresina se elevan en pacientes con IC. hipotensión. 47). tabaquismo Sympathetic tone Hipotálamo Vasopresina Receptores V1A Receptores V1B Receptores V2 Vasos. En estudios experimentales. aumentando la reabsorción acuosa y produciendo hiponatremia por dilución. que aumenta cuando se combinan con un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II). 44). Por otra parte. Los receptores V2 se localizan en el túbulo renal distal.797 pacientes con una FE < 36 % del estudio SOLVD (Studies on Left Ventricular Dysfunction). Sin embargo. podría argumentarse que este hallazgo es debido a que la utilización de diuréticos es un marcador de la gravedad de la IC. y se asocian a una dis- Angiotensina II Osmolaridad Hipotensión Dolor. plaquetas Túbulo colector Hipófisis Vasoconstricción Hipertrofia Agregación plaquetaria ACTH Antidiuresis Fig. los tratados con tiazidas o diuréticos de asa presentaban una mayor mortalidad que los que no los recibían (3. que se asocia a un aumento en las concentraciones plasmáticas de AII.com 254 INSUFICIENCIA CARDIACA cientes con IC. La elevación de los niveles de vasopresina podría contribuir a la fisiopatología de la IC. ya que la estimulación de los receptores V1A aumenta la poscarga y estimula la hipertrofia cardiaca. • www. la administración de antagonistas de los receptores V1A produce una mejora hemodinámica (45). por lo tanto. noradrenalina y vasopresina. ej. lo que se traduce en hipertrofia cardiaca. la hipopotasemia y la magnesemia que producen podrían aumentar la incidencia de arritmias ventriculares graves y la mortalidad del paciente (38. La vasopresina actúa sobre dos tipos de receptores (fig.L. Además. el desarrollo clínico de antagonistas de los receptores V1A se ha visto frenado al comprobarse que en pacientes con IC se comportan .

260 pacientes hospitalizados con signos de congestión sistémica (disnea.L. un antagonista de receptores V1A y V2. realizado en 83 pacientes en clase funcional II-III. se ha estudiado en ensayos clínicos realizados en pacientes con IC estable o descompensada. el conivaptán (20-40 mg/día). Los viejos fármacos IECA y beta-bloqueantes A pesar de que son fármacos de primera elección en el tratamiento de la IC. la diuresis y el aclaramiento de agua libre. hiponatremia (115-130 mEq/l) y osmolaridad plasmática < 290 mOsm/kg. este último compara tolvaptán y placebo en 2. dado el reducido número de pacientes estudiados y el corto seguimiento. reducía las presiones capilar pulmonar y auricular derecha. pero no modificaba la presión arterial. aumentaba la diuresis y normalizaba la natremia (49). lo que indicaba que sus efectos hemodinámicos serían consecuencia de la reducción de la volemia secundaria al bloqueo de los receptores V2 (51). disminuyendo la osmolaridad urinaria. realizado en 319 pacientes hospitalizados por IC (FE < 40 %) y que presentaban signos de congestión a pesar del tratamiento estándar. mujeres. distensión yugular). En el estudio VICTOR (Vasopressin Inhibition in CHF by Tolvaptan Oral Regimen). realizado en 343 pacientes en clase funcional II-IV. se prescriben poco (menos del 70 % de los pacientes) y en dosis inferiores a las utilizadas en los ensayos clínicos. Recientemente. Sin embargo. aunque durante el tratamiento aparecen mareos. se desconocen sus efectos sobre la activación neurohumoral o la morbimortalidad en pacientes con IC. El conivaptán es bien tolerado. tolvaptán (3090 mg/día) producía una disminución dosisdependiente del peso corporal y normalizaba la natremia a las 24 horas de su administración. hiponatremia y disminución de la función renal). En la actualidad. no se está obteniendo el beneficio demostrado en los ensayos clínicos controlados. Por todo ello. se ha propuesto que los antagonistas de los receptores V2 podrían reducir la volemia y la precarga de una forma más segura y eficaz que los diuréticos tiazídicos o de asa en pacientes con IC. FE ≤ 40 %): el Heart Pressure Assessment Study with Tolvaptan to Treat Congestive Heart Failure y el EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan). aumentaba el flujo sanguíneo renal. En el estudio ACTIV-CHF (The Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin 2 Antagonist in Congestive Heart Failure). • www. Recientemente. a diferencia de los diuréticos de asa. efectos que se mantenían durante la hospitalización (48). asociada o no a furosemida (80 mg/día). estreñimiento y sed. Además. conivaptán no era superior a placebo para prolongar la tolerancia al ejercicio o mejorar los síntomas del paciente (52). El tolvaptán. También se desconoce su utilidad en niños. el conivaptán (4080 mg/día) era más efectivo que el placebo para aumentar de forma dosis-dependiente la natremia (53). En el estudio ADVANCE (A Dose Evaluation of a Vasopressin Antagonist in CHF Undergoing Exercise). dos estudios analizan la seguridad y eficacia de tolvaptán en pacientes con IC (NYHA III-IV. Sin embargo.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 255 como agonistas parciales (42). la velocidad de filtración glomerular. la frecuencia o el volumen minuto cardiacos. el estudio PREAMI (Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction) demostró en 1. la administración de tolvaptán (30 mg/día durante 7 días). a la vez que incrementaba la natremia en pacientes con IC e hiponatremia hipervolémica (50). reducía el peso corporal y los edemas. En otro estudio realizado en pacientes con IC. un antagonista de receptores V2. edemas e hiponatremia. no se observaron diferencias con respecto al placebo en el empeoramiento de la IC o en la mortalidad (había una tendencia a una reducción de ésta en pacientes con marcada congestión.© EdikaMed S.252 pacientes . ancianos y pacientes con disfunción diastólica o que reciben antiinflamatorios no esteroideos. es decir. hipotensión.edikamed. se ha demostrado que.

© EdikaMed S. • www. valsartán o candesartán con los de captopril y enalapril en pacientes con IC o disfunción ventricular izquierda pos-IM. . tratados con digoxina y diuréticos y que no habían recibido un IECA (54). E 17 CHARM-Al 2.028 30 % C 32 ELITE-II OPTIMA AL 3. Estudio n se utiliza una nueva formulación de liberación controlada que permite administrar el fármaco 1 vez al día. MT: mortalidad total. CV: cardiovascular. El ELITE I (Evaluation of Losartan in the Elderly) comparaba los efectos de captopril y losartán en pacientes > 65 años. dado el diseño del estudio. Aunque ambos fármacos producían cambios similares en la función renal (objetivo primario). E 17. hospitalización por IC y remodelado ventricular (definido por un aumento ≥ 8 % en el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo).L. DVI: disfunción del ventrículo izquierdo.edikamed. 8-Month Study of the Effect of Daily Carvedilol in Children with Congestive Heart Failure due to Systemic Ventricular Systolic Dysfunction. IM fatal o no (ND) Sin diferencias en mortalidad total o en morbimortalidad CHARM-Ad 2.8 frente a 8. MCV (16 %) y hospitalización por IC (17 %) No hay diferencias en mortalidad. En la actualidad se están analizando los efectos de carvedilol en niños menores de 17 años (NYHA II-IV. no se observaron cambios en la mortalidad. Cp 150 V 80 + Cp C: candesartán (una vez al día). en clase funcional II-IV (FE < 40%).035) y las hospi- Características y resultados de los estudios realizados con ARA II en pacientes con IC Clase funcional NYHA II-IV II/III 24/73 % FE 28 % Fármacos C 32. FE ≤ 40%) en tres estudios: A Multicenter. el losartán disminuía la mortalidad total (4. Cp 150 DVI post-IM < 35 % Killip I/II 32/57 % VALIANT 14. NYHA: clasificación New York Heart Association. MCV (15 %) y hospitalización por IC (32 %) Sin diferencias en MT.477 NYHA II-IV II/III 52/43 % 31 % L 50. Este último compara la tolerancia al tratamiento cuando TABLA 2. muerte súbita o paradas resucitadas Favorable a Cp: reducción de MT (13 %).016 NYHA II-IV II/III 62/36 % NYHA II-IV II/III 48/48 % 27 % V 320. The Safety and Efficacy of Adjunct Carvedilol in Children with Moderate Heart Failure y Open Label Study to Evaluate the Safety of Twice Daily Oral Carvedilol.548 Val-HeFT 5.com 256 INSUFICIENCIA CARDIACA ≥ 65 años y FE > 40 % que el perindoprilo reducía (38 %) el objetivo compuesto de mortalidad. Killip: clasificación de la insuficiencia cardiaca de Killip-Kimball. con resultados muy dispares (tabla 2). IC: insuficiencia cardiaca. IM: infarto de miocardio. p = 0. V: valsartán (2 veces al día). muerte súbita/parada cardiaca (19 %). Cp 150 L 50. Cp: captopril (3 veces al día). Cp 150.7 %. ND: no diferencia significativa. Cp 150 Resultados Disminuye MCV u hospitalización por IC (15 %). este beneficio era debido a una reducción del 46 % en el remodelado ventricular (20). disminuye morbimortalidad (17 %) Disminuye MCV u hospitalización por IC (23 %). MCV: mortalidad cardiovascular. Placebo-Controlled. Sin embargo. MCV (17 %). E: enalapril. Las dosis indicadas son la dosis media en los pacientes del estudio. L: losartán (1 vez al día).152 5. Antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II Diversos estudios han comparado los efectos de losartán.703 DVI post-IM 35 % Killip I/II 26/50 % V 160.

enalapril o la combinación de ambos. Al analizar estos estudios. • www. se incluía a pacientes con distintos FE. clase funcional o antecedentes de cardiopatía isquémica (tabla 2).009) de la morbimortalidad. aunque la incidencia de reacciones adversas y los abandonos eran menores en el grupo tratado con ARA II. Sin embargo. pero no superan la reducción de la morbimortalidad producida por éstos. estos resultados no fueron confirmados en un estudio posterior (ELITE II) (55). b) con FE < 40 % e intolerancia a los IECA (CHARMAlternativo) (62). Tras 41 meses de seguimiento. el ARA II se adicionaba a pacientes tratados con un IECA o con un IECA y un beta-bloqueante. Algunos (RESOLVD) carecían del tamaño de muestra necesario para documentar diferencias entre grupos. manteniéndose este beneficio en pacientes tratados con IECA y beta-bloqueantes. Otros dos estudios evaluaron los ARA II en pacientes con disfunción ventricular post-IM.edikamed.© EdikaMed S. si bien el tratado con valsartán presentaba una reducción (28. que impiden la extrapolación de los resultados de un determinado estudio a la población general o a los restantes ARA II.7 años de seguimiento y el VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction). p = 0. En el estudio RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction trial). tampoco encontró diferencias en la mortalidad total entre los 3 grupos tras 2 años de seguimiento (59). captopril y su combinación. pero sí una mayor tendencia a la aparición de episodios cardiovasculares (muerte y/o hospitalización por IC) en los pacientes tratados con candesartán. que comparó los efectos de valsartán. mientras que en VALIANT y OPTIMAAL un 30 % estaba en Killip I y todos tenían un IM previo.L. espironolactona (17 %) e hipolipemiantes (41 %) (CHARM-Añadido) (61). no se observaron diferencias en la tolerancia al ejercicio (objetivo primario). El estudio HEAAL (Angiotensin II Antagonist Losartan) está comparando. El estudio CHARM (Candesartan Cilexitil in Heart Failure Reduction in Mortality and Morbidity) analizó los efectos de candesartán en 3 subestudios (60): a) pacientes con IC y FE < 40 % tratados con IECA. actualmente. pero es difícil saber en qué se basaba la elección.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 257 talizaciones por IC (22. candesartán reducía significativamente la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por IC. en estos estudios losartán y valsartán producen una mejoría clínica y hemodinámica similar a la de los IECA. definida como paro cardiaco. El OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) no pudo demostrar diferencias entre losartán y captopril (58) tras 2. y c) con FE > 40 % no tra- tados con IECA (CHARM-Preservado) (63). se comparaban dosis de captopril y enalapril que en ensayos previos habían demostrado disminuir la morbimortalidad del paciente con IC con dosis de ARA II. el candesartán reducía la morbimortalidad cardiovascular y en el CHARM-Preservado. hospitalización por IC y necesidad de administración intravenosa de inótropos y vasodilatadores. se observan importantes diferencias en su diseño. la dosificación de losartán 50 mg frente a 150 mg en pacientes con intolerancia a los IECA. También había importantes diferencias en la reducción de la presión arterial producida (una reducción mantenida de 2 mmHg reduce en un 7 % la mortalidad por cardiopatía isquémica). Tras 3 años de seguimiento.1 %. beta-bloqueantes (5 5%). Así pues. De todo lo anterior se puede llegar a concluir que: a) los ARA II son fármacos de elección en pacientes que no toleran los IECA o que permanecen sintomáticos a pesar del trata- . Por último. Unos estudios comparaban un ARA II con un IECA.7 %) más que el captopril. los efectos del ARA II en pacientes que no toleraban el IECA y. Por otro lado. aunque no modificaba la mortalidad.8 frente a 32. la mortalidad total era similar en ambos grupos. El estudio Val-HeFT (Valsartan in Heart Failure Trial) comparó los efectos de valsartán frente a placebo (57). sí reducía las hospitalizaciones por IC y la incidencia de diabetes de reciente comienzo. otros. En los estudios CHARM-Añadido y Alternativo. que comparaba los efectos de candesartán. en ocasiones. en Val-HeFT y ELITE-II predominaban pacientes en clase II-III y un 60 % presentaba cardiopatía isquémica.2 frente a 29. solo o asociado a enalapril (56).

dos antagonistas de los receptores de la aldosterona. el principal mineralocorticoide endógeno. Antes. en los últimos años. en monoterapia o combinados. y no se dispone de estudios comparativos entre los distintos ARA II. el candesartán disminuye la morbilidad. hipertrofia. En el estudio EPHESUS. produciendo disfunción endotelial.© EdikaMed S. También se ignoran los efectos de otros ARA II en pacientes con IC. Otros dos estudios japoneses analizan si la adición de valsartán al tratamiento estándar: a) reduce la morbimortalidad en pacientes hipertensos con factores de riesgo como diabetes. se ha demostrado que puede tener efectos deletéreos en el sistema cardiovascular.500 pacientes mayores de 60 años y con una FE ≥ 45 %. El estudio Larger Dose of Spironolactone for the Treatment of Patients with Nonischemic Cardiomyopathy analiza la utilidad de la asociación de dosis altas de espironolactona combinadas con dosis bajas de un IECA para revertir el remodelado ventricular en pacientes con IC (NYHA II-III. la eplerenona reducía significativamente la incidencia de muerte/hospitalización cardiovascular. Add-on Effects of Valsartan on Morbi-Mortality in High Risk Hypertension). • www. el estudio I-PRESERVE (Irbesartan in Heart Failure with Preserved Systolic Function) compara los efectos del irbesartán con el placebo en la morbimortalidad en 4. Estos cambios se asociaban a una disminución de la fibrosis intersticial. y b) mejora el pronóstico de los pacientes hipertensos con patología cardiovascular (estudio JIKEI HEART: A Morbi-Mortality and Remodeling Study with Valsartan). Pharmacological Intervention in the Elderly) con IC diastólica. beta-bloqueantes y espironolactona/eplerenona o en pacientes con disfunción ventricular asintomática. FE ≥ 50 %) en población general (Aldosterone Antagonism in Diastolic Heart Failure). se creía que era la última hormona efectora del SRAA y que actuaba en el tejido epitelial del riñón y del colon para controlar el metabolismo hidroelectrolítico. obesidad. en mujeres (Novel Treatment for Diastolic Heart Failure in Women-Espironolactona) y en ancianos (PIE II. tabaquismo. beta-bloqueantes y estatinas). IECA. la seguridad y eficacia de los ARA II en pacientes con IC sintomática tratados con IECA. para reducir la incidencia de episodios cardiovasculares (muerte cardiovascular. y c) en pacientes con disfunción diastólica. FE < 35 %) y cardiopatía no isquémica. producen una mejoría sintomática y hemodinámica. El estudio ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) compara la efectividad de ramipril y telmisartán. el efecto del fármaco fue coherente en todos los subgrupos (sexo. y reducen la mortalidad total y la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con IC grave (clase funcional III-IV) (estudio RALES. hipertrofia ventricular o IC NYHA II-III (KYOTO HEART.edikamed.com 258 INSUFICIENCIA CARDIACA miento estándar. b) hasta la fecha sólo el candesartán ha demostrado reducir la morbimortalidad en pacientes con IC sistólica tratados con IECA y beta-bloqueantes. y que estos efectos son independientes de la AII (65-68). diabetes y fracción de eyección basal). Otros 3 estudios analizan los efectos de la eplerenona. Otros 3 estudios analizan sus efectos en pacientes con IC diastólica (NYHA II-III. Randomized Aldactone Evaluation Study) (69) y pacientes con disfunción ventricular sistólica (FE ≤ 40 %) posIM (EPHESUS-Eplerenone Neurohormonal Efficacy and Survival Study) (70). Sin embargo. así como en pacientes tratados con fármacos recomendados en el tratamiento de la IC y en la prevención secundaria del IM (ácido acetilsalicílico. . En la actualidad varios estudios analizan los efectos de espironolactona en pacientes con IC. hiperlipidemia. muerte súbita y hospitalizaciones por IC. fibrosis e inflamación cardiovascular. El The Effect of Eplerenone versus Placebo on Cardiovascular Mortality and Antagonistas de la aldosterona La aldosterona. está implicada en el desarrollo de la IC.L. IM. pero se desconoce el efecto de los restantes ARA II (64). ictus u hospitalización por IC) en pacientes de alto riesgo. En la actualidad. cardiopatía isquémica. de la hipertrofia cardiaca y de la expresión de las metaloproteinasas 2 y 9. Espironolactona y eplerenona. edad. enfermedad cerebrovascular.

El papel de los antagonistas de la aldosterona en pacientes con IC y función sistólica preservada (FE > 40 %) se analiza en los estudios Aldosterone Antagonism in Diastolic Heart Failure y TOPCAT (Trial of Aldosterone Antagonist Therapy in Adults with Preserved Ejection Fraction Congestive Heart Failure) que incluyen a 4. disminuyendo la precarga/poscarga (9). estabiliza la conformación del complejo Ca-Tn y acelera la formación de enlaces cruzados entre actina-miosina. En dosis altas.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 259 Heart Failure Hospitalization in Subjects with NYHA class II Chronic Systolic Heart Failure analiza los efectos del fármaco en la morbimortalidad en más de 2. En pacientes hospitalizados con IC aguda o crónica descompensada (NYHA III-IV). en las CMLV activa los canales de K sensibles a ATP (KATP). el au- .edikamed. todos aumentan la morbimortalidad del paciente. Como consecuencia. a diferencia de lo que sucedía con los agonistas beta-adrenérgicos o los inhibidores de la PDE3. INÓTROPOS POSITIVOS Estos fármacos han sido ampliamente utilizados en el tratamiento de la IC. Esto se traduce en un aumento en la incidencia de episodios isquémicos y arritmias cardiacas. Este aumento de la [Ca]i amplía la contractilidad. FE ≤ 35%) y el PREDICT (Eplerenone in Reversing Endothelial and Diastolic Dysfunction and Improving Collagen Turnover in Diastolic Heart Failure) en pacientes con IC diastólica y FE ≥ 45 %. ya sea por incrementar la actividad de la adenililciclasa (agonistas beta-adrenérgicos) o por inhibir su degradación (inhibidores de la PDE3) (9). Ello se ha atribuido a su capacidad para aumentar las concentraciones intracelulares de adenosín monofosfato cíclico (AMPc). El resultado es que el efecto inotrópico de levosimendán no modifica la relajación ventricular (74). El fármaco más representativo es el levosimendán. la frecuencia cardiaca y las demandas miocárdicas de O2 (MVO2) y facilita los procesos de necrosis y apoptosis cardiaca. a la vez que acelera la progresión de la IC. disminuye la probabilidad de apertura de los canales de entrada de Ca tipo L y aumenta la salida de Ca mediante el intercambiador Na-Ca. • www. fosforila-activa los canales de calcio (Ca) tipo L incrementando la entrada de Ca a su través y la concentración intracelular de Ca ([Ca]i). a la vez que retrasa su disociación (71-73). el resultado de ambos efectos es una disminución de la [Ca]i.L.© EdikaMed S. pero desaparece durante la diástole. El Eplerenone on Cardiac Remodeling in Patients with Left Ventricular Systolic Dysfunction and Mild to Moderate Heart Failure analiza los efectos de eplerenona en el remodelado ventricular en pacientes con IC sistólica (NYHA II-III. mejora Fármacos que aumentan la sensibilidad al Ca++ de las proteínas contráctiles Representan un nuevo concepto en el tratamiento de la IC aguda. a su vez. que es el punto donde se fija el Ca para producir la respuesta contráctil. el levosimendán inhibe la PDE3 (73). aumentando la mortalidad del paciente.500 pacientes que reciben el tratamiento estándar. Esta unión es Ca-dependiente. ya que. que se traduce en una vasodilatación arteriovenosa sistémica. El levosimendán se une al dominio N-terminal de la troponina C. mento de la contractilidad cardiaca que producen no se asocia a un incremento de la [Ca]i o de las MVO2 (71). Además. hiperpolarizando el potencial de membrana celular (75. 76). A continuación se comentan los resultados obtenidos recientemente con levosimendán y enoximona. de tal forma que la afinidad del levosimendán por la TnC aumenta cuando lo hace la [Ca]i (durante la sístole). el volumen latido y el volumen minuto cardiacos. levosimendán aumenta la contractilidad. que difícilmente se alcanzan en la clínica. El aumento en las concentraciones cardiacas de AMPc activa la proteincinasa A y ésta.500 pacientes. Sin embargo y con excepción de la digoxina. pulmonar y coronaria.

73) y. reduce las presiones capilar pulmonar. el grupo tratado con levosimendán presentaba menor mortalidad (38 frente a 27 %.8 %) y la mortalidad total al cabo de 14 días (11. el aumento de la contractilidad ventricular producido por el levosimendán persiste en pacientes tratados con bloqueantes beta-adrenérgicos (9.027) (77).04 levosimendán frente a placebo). Sin embargo. los pacientes tratados presentaban una reducción de un día de estancia en la unidad de cuidados intensivos (80). El objetivo primario (aumento del volumen minuto ≥ 30 % y reducción de la PCP ≥ 25 %).3.029). Ya se dispone de datos preliminares de los estudios CASINO (Calcium Sensititzer or Inotrope or None in Low Output Heart Failure Study). observó un discreto beneficio del levosimendán frente a placebo (p = 0. El estudio CASINO comparó los efectos de levosimendán. el levosimendán produce una mejoría sintomática a corto plazo. añaden un riesgo . además.5 y 39. p = 0. p = 0. Además.1 frente a 11.043). a la vez que aumentaba el número de días fuera del hospital tras 6 meses de seguimiento (133 frente a 157 días. pero no al cabo de 180 días (23 frente a 31 %). El estudio REVIVE-I (n = 100). También disminuye las concentraciones plasmáticas de endotelina-1 en los pulmones (9. concentraciones plasmáticas de creatinina) fue similar en ambos grupos.0 frente a 8.015) (81). El estudio RUSSLAN (Randomized Study and Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure After an Acute Myocardial Infarct) comparó en 502 pacientes con IC pos-IM los efectos de diversas dosis de levosimendán frente a placebo (78). 24. de la aurícula derecha y arterial y disminuye la estancia hospitalaria y los reingresos hospitalarios (73).327 pacientes con IC descompensada y FE < 30 % que precisaban tratamiento con dobutamina tras el fracaso del tratamiento con vasodilatadores o diuréticos. se alcanzó en el 28 y el 15 % de los pacientes tratados con levosimendan y dobutamina.L. dobutamina y placebo en pacientes en clase funcional IV hospitalizados por IC descompensada. se suspendió cuando todavía no se había incluido al 50 % de los pacientes al observarse una reducción de la mortalidad en el grupo tratado con levosimendán con respecto a los otros dos grupos (15. pero reducía significativamente en las primeras 24 horas el riesgo combinado de muerte o empeoramiento de la IC (4. El estudio REVIVEII (n = 600). El estudio SURVIVE-W incluyó a 1.4 frente a 19.6 %). la mortalidad al cabo de 90 días era similar en ambos grupos (15. p = 0. El estudio LIDO (Levosimendan Infusion vs Dobutamine in Severe Low Output Heart Failure) comparó la administración intravenosa durante 24 horas de levosimendán y dobutamina en 203 pacientes con IC descompensada. el objetivo primario era determinar muerte y rehospitalización por empeoramiento de la IC (79). la disnea y las hospitalizaciones. observó que al cabo de 5 días un 33 % de los pacientes tratados con levosimendán mejoraba más y un 30 % empeoraba menos que en el grupo placebo (p = 0. 73. 77). que utilizó un diseño similar. También disminuían las concentraciones de BNP. respectivamente. respectivamente.© EdikaMed S.com 260 INSUFICIENCIA CARDIACA la disnea y la fatiga. REVIVE I y II (Randomized Evaluation of Intravenous Levosimendan) y SURVIVE-W (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support) (7982).edikamed. pero no modifica la supervivencia con respecto a la dobutamina. que utilizó como objetivo primario el estado del paciente (mejoría: reportada por el paciente. la incidencia de reacciones adversas (hipotensión. empeoramiento: muerte o necesidad de tratamiento intravenoso durante los 5 días que duraba el estudio). Todos estos estudios indican que en pacientes con IC descompensada. Al cabo de 180 días. • www. arritmias ventriculares y de hipotensión en el grupo de levosimendán. a diferencia de la dobutamina. Levosimendán no modificaba el número de pacientes que desarrollaban hipotensión arterial o isquemia. pero se observaba una mayor incidencia de fibrilación auricular. taquiarritmias.6 %.6 %). Además. Aunque estaba diseñado a 6 meses. En este grupo de alto riesgo no se observaron diferencias en la mortalidad entre dobutamina y levosimendán al cabo de 31 días (objetivo secundario) o 180 días (objetivo primario: 28 frente a 25 %) (82).

Efficacy of Levosimendan in the Critically Ill Patients With Unstable Hemodynamics). la posibilidad de aparición de efectos proarrítmicos. p < 0. TERAPIA INMUNOMODULADORA La inflamación es una respuesta biológica a la lesión tisular y el principal mecanismo que el organismo utiliza para adaptar y reparar sus tejidos. en el estudio ESSENTIAL (n = 1.4 %). el grupo tratado con enoximona presentaba menor mortalidad total (5. Los estudios ESSENTIAL I y II (n = 1.v. Es decir.edikamed. la administración de enoximona podía mejorar la tolerancia tras iniciar el tratamiento con metoprolol. interferones. mejora de la tolerancia al ejercicio y clínica) (84).L. que los resultados de estos estudios no confirman las esperanzas depositadas en la enoximona como alternativa en el tratamiento de la IC aguda. hospitalizaciones cardiovasculares.5 frente a 8. En los últimos años se ha reconocido que en la . 83).5 frente a 17. una familia de proteínas que incluye interleucinas (IL). un inhibidor de la PDE3 con propiedades inotrópicas y vasodilatadoras arteriovenosas.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 261 previamente no descrito. la tolerancia al ejercicio o la mortalidad total frente a placebo (20. factores de estimulación de colonias (CSF).854) no demostraron que enoximona (25 mg/8 horas) redujera el tiempo hasta la primera hospitalización. si en pacientes que toleran mal los beta-bloqueantes. • www. podía mejorar la hemodinámica y la tolerancia al ejercicio en algunos pacientes con IC avanzada y desempeñar un papel como puente en los pacientes en lista de espera para un trasplante cardiaco. Sorprendentemente. en la segunda mitad de los 16 meses de seguimiento.854). que aumentan la máxima fuerza contráctil desarrollada y prolongan la duración de la sístole. dos estudios analizan los efectos de levosimendán durante la cirugía cardiaca (Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Levosimendan during Cardiac Surgery) y en pacientes con shock cardiogénico y séptico (LICI. Sin embargo. Inhibidores de la fosfodiesterasa 3: enoximona Algunos estudios de fase 2 sugerían que la administración oral de enoximona. sin alterar la velocidad de relajación.. Un nuevo grupo de fármacos son los que activan la adenosín trifosfatasa (ATPasa) de la miosina. Otros fármacos El EMD-57033 es un sensibilizador de las proteínas contráctiles que también inhibe la PDE3. b) el REMOTE (Oral Enoximone in Intravenous Inotrope-Dependent Subjects) analizaba el valor de enoximona oral en el destete de pacientes con IC muy avanzada de la administración de inótropos por vía i.© EdikaMed S. quimiocinas (RANTES. pero presenta problemas de biodisponibilidad. los pacientes con FE < 20 % presentaban un mayor aumento de la toleracia al ejercicio. La respuesta inflamatoria está mediada por citocinas. la enoximona no modificaba los objetivos primarios (mortalidad total. En la actualidad. El Enoximone Clinical Trials Program constaba de 4 estudios controlados frente a placebo en pacientes en clase funcional III-IV y FE ≤ 30 % (83): a) ESSENTIAL I y II (The Studies of Oral Enoximone Therapy in Advanced Heart Failure) analizaban los efectos del fármaco sobre la mortalidad total y las hospitalizaciones cardiovasculares. la tolerancia al ejercico y la calidad de vida en pacientes con IC grave tratados con beta-bloqueantes.04) (83).5 %) y menor mortalidad y hospitalizaciones (12. además. proteína quimiotáctica de monocitos-[MCP-1]) y citotoxinas (TNF-α). El estudio REMOTE (n = 201) demostró que a los 30 días más pacientes tratados con enoximona permanecían vivos y sin inótropos positivos tras el destete que en el grupo placebo (61 frente a 51 %. y c) el EMPOWER (Enoximone Plus Extended-Release Metoprolol Succinate in Subjects with Advanced Chronic Heart Failure) estudió.

en 150 pacientes en clase funcional III-IV y una . y participan en la génesis de la disfunción contráctil y del remodelado ventricular por sus propiedades proinflamatorias y tróficas (producen hipertrofia. — Existe una correlación entre la expresión de diversas citocinas proinflamatorias y la clase funcional ventricular. que incluían a pacientes en clase funcional IIIV y una FE ≤ 30 % (RECOVER. Deprime la contractilidad cardiaca.com 262 INSUFICIENCIA CARDIACA IC no sólo existe una marcada activación neurohumoral. sino también la activación de diversas citocinas implicadas en procesos inflamatorios y cuya liberación acelera la evolución del cuadro. Inhibición farmacológica α del TNF-α El TNF-α es una citocina proinflamatoria que ha sido implicada en la génesis de diversas cardiopatías (IC congestiva [ICC].edikamed.L. cardiomiopatía dilatada. fueron suspendidos prematuramente al comprobarse que etanercept no modificaba el estado clínico o la mortalidad y las hospitalizaciones de los pacientes con IC (94). miocarditis) (89). 87). independientemente de su etiología. que facilitan la progresión de la IC (88). 90). IM. antagonista del receptor de IL-1 o IL-1Ra. De hecho. Las concentraciones plasmáticas de TNF-α y la densidad de sus receptores solubles (sTNF-R1 y sTNF-R2) aumentan en pacientes con IC. etanercept mejoraba los síntomas y la calidad de vida y aumentaba la FE y la tolerancia al ejercicio. que se fija al TNF-α e inhibe de forma competitiva su unión a los receptores de membrana. factor de crecimiento transformante beta [TGFß]. En estudios a corto plazo realizados en pacientes con ICC avanzada (NYHA III-IV). así como en la acumulación linfocitaria presente en el miocardio. lo que indica que en la IC existe un desequilibrio a favor de un estado proinflamatorio y trófico. particularmente en aquéllos en clase funcional IV o con caquexia. ligando Fas o FasL) y antiinflamatorias (IL-10. RENAISSANCE. dilatación e hipertrofia ventricular. • www. aumenta el catabolismo proteico y la producción de radicales libres y produce disfunción endotelial. IL1ß. — La administración exógena de citocinas o los modelos transgénicos que sobreexpresan citocinas en el miocardio reproducen muchas características del fenotipo del paciente con IC (edemas. tanto la activación del tono simpático como del SRAA induce la expresión y aumenta la actividad de las citocinas proinflamatorias (9). y la incidencia de reacciones adversas fue mínima (92. remodelado ventricular. RENEWAL). Por el contrario. — Existe una correlación entre el aumento de citocinas inflamatorias y la activación neurohumoral. quimiocinas. un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado del ratón que inhibe la actividad funcional del TNF-α. cardiotrofina-1. de tal forma que los niveles circulantes de citocinas tienen importancia pronóstica para el paciente (87). cardiomiopatías). activación neurohormonal y apoptosis de los cardiomiocitos (89. El etanercept es una proteína de fusión formada por dos moléculas de ligandos solubles para los sTNF-α-R2 fusionados a la fracción Fc de la IgG1 humana. la expresión de citocinas antiinflamatorias no se modifica o disminuye. Diversos hallazgos indican que el desequilibrio entre citocinas proinflamatorias (TNF-α. De hecho. El estudio ATTACH (The Anti-TNF-α Therapy Against Congestive Heart Failure) ha analizado los efectos de infliximab.© EdikaMed S. 93). Sin embargo. los estudios de larga duración. que participa en procesos de fibrosis y apoptosis. ratones transgénicos que sobreexpresan el TNF-α en el corazón presentan una cardiomiopatía dilatada. fibrosis y apoptosis cardiaca) (86. disfunción contráctil. receptor de TNF-α soluble [sTNFR]) podría tener un importante papel en la génesis y/o progresión de la IC (85). Por otra parte. 6 y 8. la densidad de sTNF-R1 es un excelente marcador de la supervivencia en los pacientes con IC (91). De hecho: — Las concentraciones de citocinas proinflamatorias y de cimocinas aumentan en los pacientes con IC.

En modelos animales. En pacientes con cardiomiopatía dilatada idiopática (NYHA II-III. Sin embargo. pero deletéreo en presencia de IC. tras 28 semanas. Celacade TM Recientemente. Infliximab no modificaba el estado clínico tras 14 semanas de tratamiento (objetivo primario). FE < 40 %). Además. Inmunoglobulina intravenosa En el estudio IMAC (Intervention in Myocarditis and Acute Cardiomyopathy). es posible que en pacientes con IC avanzada. De hecho. en dosis en las que no modifica la presión arterial o la frecuencia cardiaca (400 mg/12 horas). la FE y la tolerancia al ejercicio. se desconocen sus efectos a largo plazo o en la mortalidad. • www. mejoraba los síntomas.043) (95). sin embargo. en modelos animales. mejoraba la clase funcional y reducía los volúmenes telediastólicos (103). que sólo producen una inhibición selectiva del TNF-α y no alterarían el desequilibrio entre citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias. se ha demostrado que la administración intramuscular de 10 ml de sangre citratada expuesta ex vivo a un estrés oxidativo que incluye exposición a un agente oxidante (O3 en oxígeno médico) y a luz ultravioleta (253. Sin embargo. este efecto sería beneficioso para eliminar células T que han invadido la mucosa intestinal en pacientes con enfermedad de Crohn. 100). lo que empeoraría la evolución de la IC (98). no se dispone de estudios que avalen la seguridad y la eficacia de esta técnica en pacientes con IC. la progresión de la enfermedad no sea dependiente de la expresión de TNF-α.© EdikaMed S. en otro estudio realizado en 47 pacientes en clase funcional II-IV y FE < 40 %. se observaba un aumento en la FE y en las concentraciones plasmáticas de citocinas antiinflamatorias (IL-10 y los receptores solubles para IL-1 y TNF-α) y una disminución en los de ANP N-terminal (102). disminuye la respuesta inflamatoria y la apoptosis y aumenta la expresión de citocinas proinflamatorias (104).7 nm) a 42. etanercept no modificaba los de IL-6 y MCP-1 en el miocardio (96). Son varias las razones que pueden explicar los pobres resultados obtenidos con tratamientos anti-TNF-α. 97). Inmunoadsorción En pacientes en lista de espera para trasplante y valores elevados de anticuerpos antirreceptor beta-1-adrenérgico.5 ºC durante 3 minutos. En primer lugar. Celacade disminuye la respuesta inflamatoria inducida por el lipopolisacárido y las lesiones inducidas tras isquemia-reperfu- . sino de otras citocinas (IL-1. la eliminación de éstos mediante inmunoadsorción durante 5 días producía un aumento de la FE (63 %). ya que la apoptosis cardiaca aceleraría la evolución de la enfermedad (89. Sin embargo. Por otro lado. La pentoxifilina inhibe la producción del TNF-α y la apoptosis cardiaca.edikamed. infliximab es directamente citotóxico e induce la apoptosis de las células que expresan TNF-α en su membrana. El tratamiento (denominado Celacade™) se realiza inicialmente 2 días seguidos y se continúa con inyecciones mensuales al cabo de 2 meses (105). su administración en pacientes con cardiomiopatía reciente y FE < 40 % no producía cambios significativos con respecto al grupo placebo al cabo de 6 meses. IL-6) cuya actividad no se vería modificada por etanercept o infliximab. la pentoxifilina. en los pacientes tratados con la dosis más alta (10 mg/kg) aumentaba el riesgo combinado de muerte total y hospitalización por IC (p = 0. efectos atribuidos a su capacidad para reducir la expresión del receptor de superficie Fas/APO-1 implicado en la apoptosis cardiaca y que está aumentado en pacientes con ICC. posiblemente porque en el grupo placebo la FE aumentaba del 23 al 43 % (101). a la vez que aumentaba el tiempo de ejercicio en los pacientes (99.L. etanercept presenta actividad intrínseca y puede actuar como agonista.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 263 FE ≤ 35 %.

Es interesante que Celacade™. se analiza la seguridad y eficacia de Celacade™ en el estudio ACCLAIM (Advanced Chronic Heart Failure Clinical Assessment of Immune Modulation Therapy). IL-6 y moléculas de adhesión en pacientes con IC (intercelular [ICAM]. que explicaría la reducción de la mortalidad. Por lo tanto. betabloqueantes (carvedilol). TNF-α).008) (106). células dendríticas) aumentando la producción de IL-10 y TGF-ß (fig. Entre éstas se incluyen su capacidad para revertir la disfunción endotelial. disminuyendo la producción de citocinas proinflamatorias (TNF-α. aumentan la FE y reducen las dimensiones y el volumen telediastólico . pero mejoraba la clase funcional y reducía significativamente la mortalidad (p = 0. a su vez.© EdikaMed S. 2).com 264 INSUFICIENCIA CARDIACA Macrófago Células T ↑ ↑ TGF-ß ↑ IL-10 Células T Células T ↑ ↑ TGF-ß ↑ IL-10 Células apoptóticas Células sometidas a estrés oxidativo Células Th1 ↓ ↓ TNF-α ↓ IL-6. Se ha propuesto que las células sanguíneas expuestas al estrés oxidativo sufren un proceso de apoptosis durante el cual aumenta la expresión en su superficie celular de fosfatidilserina. fibrosis). En la actualidad. que incluye a 2. la adminis- Otros fármacos Con frecuencia se olvida que los IECA. entre otras cosas. lo que sugiere un posible efecto en el remodelado eléctrico cardiaco. Otro tanto podría decirse de las estatinas (véase más adelante). la reducción de la morbimortalidad producida por estos fármacos en pacientes con IC sería consecuencia. INHIBIDORES DE LA HMG COENZIMA-A REDUCTASA Los inhibidores de la HMG coenzima-A reductasa (estatinas) reducen la síntesis hepática de colesterol y los valores plasmáticos de LDL-C y reducen la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con hiperlipidemia y cardiopatía isquémica (110). además. tración de Celacade™ durante 6 meses no modificaba la tolerancia al ejercicio o la FE. Mecanismo de acción del CelacadeTM. IL-1ß ↓ IFN-γ Fig. Sin embargo. Estas citocinas antiinflamatorias.016 pacientes con IC sistólica en clase funcional II-IV y FE < 30 %. antiinflamatorias (reducen los niveles de citocinas proinflamatorias: IL-6.edikamed. de su capacidad para inhibir la activación de citocinas proinflamatorias. vascular [VCAM]) (107109).02) y las hospitalizaciones (p = 0. disminuía los intervalos QTc y la dispersión del QT. Tras la administración intramuscular de la sangre. sión. las estatinas exhiben otras propiedades independientes de sus acciones sobre las concentraciones de colesterol (acciones pleitrópicas). IFN-γ e IL-1α). antitrombogénicas. inhibir la activación neurohumoral (inhiben las acciones de la AII y la activación simpática) y sus acciones antioxidantes.L. En un modelo murino de IM y en conejos con cardiomiopatía hipertrófica e hipercolesterolemia. IL-6. 2. las estatinas inhiben el remodelado (hipertrofia. En un estudio realizado en 75 pacientes con IC (NYHA III-IV). cardioprotectoras (reducen el remodelado ventricular) y antiarrítmicas (110-112). que pueden explicarse por la inhibición de la isoprenilación de diversas proteínas de la familia de las Rho guanosina trifosfatasas. ARA II y antagonistas de la aldosterona inhiben la actividad y disminuyen los niveles plasmáticos de TNF-α. inducen la diferenciación de algunas células T inmaduras en células T reguladoras. antiproliferativas (inhiben la hipertrofia y la fibrosis cardiaca). la fosfatidilserina interactúa con receptores específicos localizados en las células presentadoras de antígenos (macrófagos. • www.

p = 0. IC e ictus (6. posiblemente por reducir la progresión o la rotura de la placa ateromatosa. ya que la incidenia de IM e ictus no se modificaba de forma significativa. p < 0. Sin embargo. el tratamiento con estatinas reducía al cabo de 2 años de seguimiento el objetivo primario compuesto de muerte cardiovascular.4 %.8 %) (127). un análisis post-hoc del estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) demostró en pacientes hipercolesterolémicos y con cardiopatía isquémica que la simvastatina reducía la mortalidad (20 %) en aquellos que desarrollaron IC durante el seguimiento (119). diversos resultados obtenidos sugieren que las estatinas podrían reducir la morbimortalidad en pacientes con IC.1 frente a 11. diabetes y tabaquismo. isquemia sintomática recurrente. el tratamiento durante 7 años con estatinas reducía la incidencia de muerte. Por otra parte. OPTIMAAL y ValHeFT. Sin embargo.04). la disminución de las concentraciones plasmáticas de colesterol se asocia a un aumento de la mortalidad en pacientes con IC avanzada (118). sin embargo. En un subanálisis del estudio CARE (Cholesterol and Recurrent Events). Por otra. También inhiben la hipertrofia cardiaca inducida por noradrenalina o AII (115-117). En primer lugar. Todos estos efectos se suprimen con ácido mevalónico. Además. Finalmente. • www. existía un cierto escepticismo sobre su utilidad por varios motivos. en otro estudio reali- . por lo que su inhibición podría resultar deletérea. el tratamiento con estatinas se asociaba a una reducción en el riesgo de muerte (48 %) en pacientes con IC grave de origen isquémico o no isquémico (124). las lipoproteínas actúan como barredores de lipopolisacáridos bacterianos. los estudios ELITE II. IM e ictus (13. lo que sugiere que están mediados por la inhibición de la Rho cinasa. particularmente en pacientes con IC e infecciones y sepsis asociadas. realizado en 706 pacientes con FE del 25-40 %. reducen la actividad de las MMP-2 y MMP-13 y la expresión del colágeno tipo I en el miocardio no infartado y aumentan la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial (NOS3). En otro subanálisis del studio PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation). la pravastatina también reducía los episodios coronarios mayores en un 25 %. que actúa como coenzima (coenzima Q10) en la fosforilación oxidativa mitocondrial y es un potente antioxidante. Igualmente. la mortalidad asociada a IC y la incidencia de arritmias (113-114).© EdikaMed S. las estatinas reducen los valores de ubiquinona. las estatinas reducían significativamente la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por IC e IM no fatal (126). respectivamente) (125). en particular.001.01). esta reducción podría reflejar una peor situación clínica relacionada con la caquexia de la enfermedad terminal. En primer lugar. indicaban que las estatinas reducían la mortalidad en más de un 25 % (121-123).6 frente a 21. pudiendo prevenir la liberación de citocinas. Los pacientes que recibían estatinas eran mayores y presentaban una mayor incidencia de hipertensión arterial. las estatinas podrían ejercer un efecto beneficioso en este subgrupo de pacientes. En otro estudio retrospectivo realizado en 551 pacientes con disfunción ventricular sistólica (FE < 40 %) en espera de trasplante cardiaco.L. el beneficio era debido a una reducción de la mortalidad total. Dado que la cardiopatía isquémica representa la causa más frecuente de IC. se comprobaba un menor riesgo de IC (p = 0. el desarrollo de remodelado ventricular y la progresión de la IC. hasta fechas recientes desconocíamos su utilidad en los pacientes con IC. En otro estudio de población realizado en pacientes mayores de 66 años seleccionados 3 meses después de su hospitalización por IC de reciente diagnóstico.edikamed. IM no fatal. ya que en los estudios de prevención secundaria. En un estudio japonés realizado en 486 pacientes normocolesterolémicos con IM. Además. y en un 20 % en los que presentaban una FE > 40 % (120). En particular.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 265 ventricular. la presencia de IC era motivo de exclusión. la administración de estatinas se asociaba a una reducción significativa de la mortalidad y en la necesidad de trasplante en pacientes con IC isquémica o no isquémica (91 frente a 72 % y 81 frente a 63 %.

el déficit de hierro (disminuye su absorción intestinal y su liberación por los macrófagos). independientemente de las concentraciones basales de colesterol (131).405 pacientes del National Heart Care Project demostró . acelerando la progresión de la IC.com 266 INSUFICIENCIA CARDIACA zado en 137 pacientes.1 años era superior en los pacientes con anemia (41 frente a 3. De hecho. El análisis de 50. y estos efectos eran independientes de los valores plasmáticos de colesterol (129). se demostraba que la prevalencia de anemia aumentaba según empeoraba la clase funcional. Todos estos estudios indican que las estatinas podrían ser un tratamiento adjunto al estándar en los pacientes con IC. la incidencia de episodios cardiovasculares a lo largo de 6.939 pacientes de 65 o más años diagnosticados en medio hospitalario de IC. b) rosuvastatina en pacientes en clase funcional III-IV y FE < 30 % (Impact of Rosuvastatin on Endothelial Function and Inflammation in Patiens with Chronic Heart Failure). la administración de estatinas disminuía la mortalidad a 1 (20 %) y 3 años (18 %). En un estudio realizado en 524 pacientes del Maastricht Registry of Congestive Heart Failure. Por último.410 pacientes sin patología cardiovascular previa. en pacientes con IC la anemia se asocia a más síntomas.8 %) (140). y c) rosuvastatina en 4. NYHA III-IV y FE ≤ 40 % o NYHA II y FE < 35 % (CORONA.000 pacientes con IC (clase funcional II-IV). la simvastatina reducía la clase funcional y aumentaba la tolerancia al ejercicio y la FE (41 frente a 31 %). es necesario rea- lizar estudios aleatorizados en amplios grupos de población y con un seguimiento prolongado.© EdikaMed S. • www. IL-6 y BNP. En pacientes con cardiomiopatía dilatada. agrava la hipoxia cardiaca y periférica. la pérdida de sangre. aunque no parecían producir un beneficio adicional en pacientes tratados con beta-bloqueantes (130). Finalmente. el objetivo primario incluye muerte cardiovascular. el retorno venoso. 133). En la actualidad. a fin de conocer la seguridad y eficacia de las estatinas para reducir la morbimortalidad en pacientes con IC. en un estudio realizado en 61. a la vez que disminuían los valores plasmáticos de TNF-α. velocidad de filtración glomerular e índice de masa corporal y un peor pronóstico (133. En este estudio. La anemia compromete la capacidad transportadora de O2. que incluía a 203. así como en pacientes con diabetes o insuficiencia renal crónica (138).950 pacientes con IC isquémica. produce hipertrofia cardiaca e induce la apoptosis de los cardiomiocitos. varios estudios analizan los posibles mecanismos de acción y la eficacia de: a) atorvastatina en pacientes en clase II-IV y FE ≤ 35% (Statin Therapy in Heart Failure: Potential Mechanism of Action).edikamed. la producción de citocinas. peor función hemodinámica.600 pacientes. A largo plazo. En un análisis de 26 estudios. la malnutrición y la sobrecarga hidrosalina (132. para recomendar su empleo en pacientes con IC. la administración de estatinas se asociaba a una disminución de la mortalidad independiente de la causa de IC y de si la FE del paciente estaba deprimida o conservada. la frecuencia y el trabajo cardiacos (133-135). menor tolerancia al ejercicio. 136138) y aumenta la incidencia de IC de reciente comienzo en el anciano (139). el estudio GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico-Heart Failure) compara los efectos de rosuvastatina y ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en más de 10. realizado en 14. reduce el flujo sanguíneo renal y aumenta la retención hidrosalina. IM e ictus no fatal. las estatinas reducían la mortalidad en pacientes con IC y función sistólica conservada (FE > 50 %) (128). El objetivo primario incluye la mortalidad total y la mortalidad total u hospitalizaciones por causas cardiovasculares. En el estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities). seguidos durante 31 meses. CONTROL DE LA ANEMIA EN PACIENTES CON IC La anemia (hemoglobina < 12-13 g/dl) es frecuente en los pacientes con IC (10-15 %) como consecuencia de la insuficiencia renal.L. Sin embargo. Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure).

Recientemente se ha comparado su eficacia frente a placebo en 41 pacientes con IC crónica. ictus e IC) en pacientes con diabetes tipo 2. Aunque la eritropoyetina parece ser un fármaco seguro. . 146). inhibe la reducción de las concentraciones celulares de ATP. En pacientes con IC. Estos efectos parecen estar mediados por la vía fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K/Akt) (144). y que su estimulación produce efectos antiapoptóticos y antiproliferativos adicionales al aumento en el hematocrito y en los valores de hemoglobina. razón por la que es necesario buscar alternativas terapéuticas para este subgrupo de pacientes.L. IRC (2060 ml/min 1. el estudio HFNEF (Anemia in Heart Failure with a Normal Ejection Fraction) analiza si el tratamiento de la anemia (hemoglobina < 12 g/dl) con eritropoyetina en pacientes con IC y FE normal podría revertir el remodelado ventricular y me- jorar la tolerancia al ejercicio y el estado general del paciente. clase funcional. sino también un factor de riesgo cardiovascular importante. la anemia agrava la IC y es un factor de riesgo independiente de mortalidad en pacientes con disfunción ventricular (138. En la actualidad. hospitalizaciones o en la incidencia de reacciones adversas con respecto a placebo. y que cada aumento de 1 g/dl de hemoglobina disminuía la mortalidad (15 %) y el riesgo de hospitalización o muerte por IC (14. peso corporal. • www. En modelos experimentales. FE < 35 % y anemia (hemoglobina > 9 y < 12 g/dl) (Subcutaneous Darbepoetin Alfa in Subjects with Symptomatic Congestive Heart Failure and Anemia) (147). así como la función renal y reduce la hipertrofia cardiaca y las hospitalizaciones (145. y resistencia a la acción del fármaco. En la actualidad.edikamed. el estudio TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) analiza si el control de la anemia (manteniendo niveles de hemoglobina de 13 g/dl) con darbepoetina α reduciría el objetivo compuesto de tiempo hasta un episodio fatal y episodios cardiovasculares no fatales (IM. Los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) presentan una mayor morbimortalidad cardiovascular (asociada a IC. reduce el tamaño del infarto y mejora la recuperación de la disfunción ventricular tras isquemiareperfusión (133). se sabe que existen receptores para la eritropoyetina en las células endoteliales y musculares lisas vasculares y cardiacas. la administración de eritropoyetina humana recombinante (epoetina) aumenta las cifras de hemoglobina. Por otro lado.© EdikaMed S.5 g/dl). Son necesarios nuevos estudios prospectivos para explorar el papel de la eritropoyetina en el tratamiento de la IC. mejora la clase funcional. que guarda relación con el aumento del hematocrito.73 m2) y anemia (148). calidad de vida. los síntomas (disnea.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 267 que niveles bajos de hematocrito aumentaban significativamente la mortalidad y las hospitalizaciones (141). la anemia es un factor de riesgo que acelera la progresión de la IRC. La diabetes no sólo es la causa más frecuente de IRC. La eritropoyetina es una glucoproteína de 165 aminoácidos sintetizada por el riñón que estimula la diferenciación terminal de los progenitores de la línea eritroide hasta formar eritrocitos maduros. Darbepoetina α es un derivado glucosilado de la epoetina alfa que presenta una semivida prolongada (hasta 49 horas por vía subcutánea).2 %) (142). Al final del tratamiento habían aumentado los niveles de hemoglobina (+ 1. Por lo tanto. fatiga) y la FE. La darbepoetina se administraba por vía subcutánea (0. el consumo máximo de O2 y la tolerancia al ejercicio. 143). pero producía cambios en la tolerancia al ejercicio (objetivo primario). IM e ictus). la eritropoyetina aumenta la proliferación de las células endoteliales y previene su apoptosis y la de los miocitos cardiacos. cardiopatía isquémica. durante el tratamiento puede aparecer hipertensión arterial. En la actualidad. Otros estudios que analizan este problema son el CHOIR (Correction of Hemoglobin Outcomes in Renal Insufficiency) y el CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epopoetin beta).7 µg/kg) cada 2 semanas durante 26 semanas y todos los pacientes recibían suplementos de hierro.

001) y mejoraba la calidad de vida. ambos efectos podrían desempeñar un importante papel en la génesis del shock cardiogénico.050 pacientes afroamericanos con IC crónica que la combinación de hidralazina.000-160. particularmente en los pacientes que toleraban las dosis más altas (153). el estudio SHOCK 2 (Should we Inhibit Nitric Oxide Synthase in Cardiogenic Shock) analiza la seguridad y eficacia (cambio de la presión arterial al cabo de 2 horas) de 4 dosis de L-NMMA (0. catecolaminas por vía i.v. realizado en pacientes con shock cardiogénico refractario (tratados con revascularización percutánea. p = 0. El estudio TRIUMPH (Tilarginine Acetate .2 %. xantino oxidasa-XO y enzimas mitocondriales cardiacas.edikamed. balón de contrapulsación. un vasodilatador arterial.2 frente a 10.012) y las hospitalizaciones (16.039) (151). dos estudios indican una posible función del NO en la etiopatogenia de la IC. también demostró una reducción en el objetivo primario (mortalidad total e ingreso cardiovascular) en el grupo tratado con nebivolol (el 31. Recientemente. índice cardiaco < 2. Se calcula en 120. Estos beneficios han sido atribuidos a que los pacientes afroamericanos presentan una menor activación del SRAA (algo no demostrado de forma convincente) y una menor disponibilidad de NO (150). Se ha propuesto que la respuesta inflamatoria producida durante la fase aguda del IM podría inducir la expresión de la NOS2 y aumentar la producción de NO. El estudio A-HeFT (African American Heart Failure Trial) demostró en 1. Los resultados preliminares indican que la administración intravenosa de tilarginina era bien tolerada y parecía aumentar la supervivencia. signos de hipoperfusión priférica. y dinitrato de isosorbida. lo que produce vasoconstricción y desacoplamiento mecanoenergético (149). que comparó nevibolol (un beta-bloqueante que libera NO) con placebo en 2. que reduciría la contractilidad cardiaca y produciría una potente respuesta vasodilatadora. En el estudio LINCS (L-NAME in the Treatment of Refractory Cardiogenic Shock). p > 0.. tras 10 meses de tratamiento. pero hay que recordar que se trata de uno de los pocos estudios a gran escala realizado en ancianos. p = 0. En la actualidad. Finalmente.4 %. Por su parte. ej.15 mg/kg + 0.1 frente al 35. en el tratamiento estándar reducía. • www. la administración de L-NAME reducía la mortalidad a 30 días (27 frente a 67 % en el grupo control).3 %.com 268 INSUFICIENCIA CARDIACA FUNCIÓN DEL ÓXIDO NÍTRICO EN LA IC En la IC existe un desequilibrio NO/redox. la mortalidad por cualquier causa (16. los buenos resultados descritos con las estatinas podrían estar también relacionados con su capacidad para aumentar la liberación de NO. ya que aumentan las vías enzimáticas que producen radicales libres e inactivan el NO (p.5 mg/kg/h durante 5 horas) en pacientes con shock cardiogénico pos-IM.4 frente a 24. un vasodilatador venoso. ya sea por aumentar la expresión de la NOS3 y/o disminuir la producción de radicales libres que degradan el NO (110).128 pacientes > 70 años con IC (FE > 35 %). este cuadro complica el 5-14 % de todos los IM y es la principal causa de muerte en pacientes hospitalizados por IM agudo. aumentaba la presión arterial media y el volumen urinario y reducía el tiempo que el paciente estaba sometido a ventilación mecánica (152).000 los pacientes diagnosticados cada año en los Estados Unidos y Europa de shock cardiogénico. y ventilación mecánica). el estudio SENIORS (Effects of Nevibolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure).15-1.© EdikaMed S.L. Esta reducción es inferior a las observadas con otros beta-bloqueantes.2 l/min/m2 y presión arterial sistólica < 100 mmHg en presencia de vasopresores. En la actualidad. El acetato de tilarginina (L-N-monometil arginina [L-NMMA]) es un inhibidor no selectivo de las NO síntasas. hemoglobina oxidasa eritrocitaria) y se alteran la actividad y localización de las enzimas productoras de NO (NOS y XO). NADPH oxidasas. el studio NORDIC (Improving Nitric Oxide-Derived Oxidants Using Rosiglitazone in Non-Diabetic Dilated Cardiomyopathy) analiza en 224 pacientes diabéticos (NYHA I-II) si rosiglitazona podría reducir el estrés oxidativo producido por el NO mediante procesos de nitración de tirosinas y mejorar la disfunción endotelial y la función ventricular.

lo que facilita el acúmulo de colágeno y la fibrosis cardiaca (158). Las metaloproteinasas (MMP) son una amplio grupo de enzimas: colagenasas (MMP-1. • www. Independientemente de su etiología. 13 y 18). A su vez. Diversos resultados experimentales demuestran que las MMP participan en el proceso de remodelado: a) la expresión de MMP aumenta en pacientes con IC pos-IM o con cardiomiopatía dilatada. citocinas (TNF-α. 2. gelatinasas (MMP-2 y 9). 158. También existe una familia de proteínas con actividad proteolítica similar denominada ADAM (A Desintegrin and Metalloproteinase) que además de su actividad proteolítica presentan una región desintegrina que interviene en la adhesión celular (156). factores de crecimiento (epidérmico [EGF]. fibrosis intersticial y pérdida de cardiomiocitos acaba produciendo una dilatación y un fallo de la función ventricular (154-156). el remodelado ventricular es uno de los principales mecanismos de progresión de la IC y la regresión del remodelado ventricular es un excelente marcador subrogado de que la estrategia terapéutica utilizada previene dicha progresión. la actividad de las MMP está regulada por la de sus inhibidores endógenos o TIMP. MODULACIÓN DEL REMODELADO VENTRICULAR El remodelado ventricular es un proceso complejo por el que la geometría. b) Los ratones transgénicos que sobreexpresan la MMP-1 humana presentan un marcado remodelado ventricular e IC (160). mientras que la deleción de la MMP-9 atenúa la dilatación ventricular y reduce la acumulación de colágeno en el área infartada y el riesgo .L.© EdikaMed S. estromelisinas (MMP-3. La expresión de las MMP-1. de la ADAM-17 o enzima conversora de TNF-α. mientras que TIMP-2 no se modifica (158). Es decir. El aumento del volumen telediastólico conlleva un incremento del estrés de la pared ventricular. estructura y función ventriculares se modifican en respuesta a la sobrecarga hemodinámica. 159). noradrenalina. 3 y 9 también aumenta en las placas de ateroma y tras angioplastia (156. 14 y 17 y ADAM (157). 10 y 11). a la vez que reduce la perfusión subendocárdica. del trabajo cardiaco y de las demandas miocárdicas de O2. La matriz extracelular que mantiene la arquitectura cardiaca representa un balance dinámico entre mecanismos que regulan su síntesis y degradación. lo que facilita la aparición de episodios isquémicos y de arritmias. Este proceso. acelera la progresión de la IC y aumenta la morbimortalidad del paciente. IL-1 e IL-6). El TIMP-3 es un potente inhibidor de MMP-9. miocarditis) o crónicas (cardiomiopatías. de los que el 1 y 3 son inducibles. el 2 es constitutivo y el 4 se expresa específicamente en el miocardio (156). Las MMP son liberadas por fibroblastos y mastocitos en el miocardio insuficiente en respuesta a la distensión mecánica y al aumento de radicales libres. en particular. elastasas (MMP-7 y 12) y unidas a membrana (MMP14-17). hipertensión arterial. plaquetario [PDGF] o fibroblástico [FGF]) y péptidos vasoactivos (AII a través de receptores AT2. La dilatación y la geometría anormales del ventrículo izquierdo son las características típicas del remodelado ventricular. Por el contrario. responsable de la activación de esta citocina (156). Existen 4 TIMP.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 269 Injection in a Randomized Internacional Study in Inestable Acute Myocardial Infarction with Cardiogenic Shock) compara en 650 pacientes la seguridad y eficacia de tilarginina frente a placebo para mejorar la presión arterial y reducir la mortalidad a los 30 días de la aleatorización en pacientes con choque cardiogénico pos-IM. ET-1). la activación neurohumoral u otros factores (154). en estas circunstancias disminuye la actividad de los TIMP. que aparece tras lesiones agudas (IM. valvulopatías) puede continuar durante meses o años. la combinación de hipertrofia cardiaca. 8.edikamed. En la IC humana en fase avanzada se observa una reducción en la expresión de TIMP-1 y 3.

siguen presentando mayor morbimortalidad (168). Así mismo. Los IECA y los ARA II retrasan la progresión de la dilatación y la disfunción ventricular (5. Sin embargo. la administración de TIMP bloquea el remodelado ventricular. 165-167). Anemia in Heart Failure with a Normal Ejection Fraction). Sin embargo. una mejora de la estructura y la función ventricular en pacientes con IC sistólica asintomática (NYHA I) (171) y el estudio CARMEN (Carvedilol and ACE-inhibitor Remodelling Mild Heart Failure EvaluatioN Trial) que la administración de la combinación de carvedilol y enalapril revierte el remodelado en pacientes con IC leve-moderada más que cada fármaco por separado (172). Eplerenone in Reversing Endothelial and Diastolic Dysfunction and Improving Collagen Turnover in Diastolic Heart Failure). al cabo de 90 días no se encontraron diferencias con respecto al grupo placebo. . los ratones deficientes en TIMP-3 desarrollan una cardiomiopatía dilatada con activación de citocinas y apoptosis miocitaria (156). Recientemente. 170).© EdikaMed S. modificaba el volumen telediastólico ventricular izquierdo cuando se administraba en las primeras 48 horas en pacientes con un IM con elevación del segmento ST (FE = 15-40 %). 161-163). Sin embargo. El papel del tono simpático en el remodelado cardiaco ha sido confirmado por el hallazgo de que los beta-bloqueantes producen una regresión dosis-dependiente del remodelado ventricular. c) En animales con IM experimental. OTROS FÁRMACOS EN ESTUDIO En este apartado se incluye un grupo muy heterogéneo de fármacos que modulan posibles vías de señalización implicadas en la génesis y progresión de la IC y cuya seguridad y eficacia se está analizando en la actualidad.L. un inhibidor de MMP. si presentan un importante remodelado. Sin embargo. la asociación de ambos grupos de fármacos previene la dilatación ventricular más que cada fármaco por separado (165. desconocemos el papel y los factores que regulan la actividad de cada MMP en el miocardio insuficiente y si la mejoría de la función ventricular conlleva una reducción de la mortalidad para el paciente. aunque el proceso siga progresando (167. El estudio PREMIER (Prevention of MI Early Remodeling) analizó si la administración de PG-116800. • www. Por lo tanto. La distensión de los miocitos cardiacos activa el SRAA y aumenta la expresión de AII.edikamed. epoetina α (estudio HFNEF. incluso los pacientes tratados con estos fármacos. 2005) y REVERT (Reversal of Ventricular Remodeling With Toprol XL) han demostrado que valsartán y metoprolol producen. Tanto la activación simpática como la del SRAA y la activación de citocinas proinflamatorias participan en el remodelado cardiaco. 169. espironolactona (Larger Dose of Spironolactone for the Treatmnt of Patients with Nonischemic Cardiomyopathy). Varios estudios analizan la posibilidad de revertir el remodelado ventricular con eplerenona (estudio PREDICT. atorvastatina (Statin Therapy in Heart Failure: Potential Mechanisms of Benefit) y candesartán (Effect of ARB on Left Ventricular Reverse Remodeling After Aortic Valve Replacement in Severe Valvular Aortic Stenosis). 166). lo que indica que el bloqueo del SRAA no previene la progresión de la IC. reduce la dilatación ventricular y mejora la función ventricular (156. 6.com 270 INSUFICIENCIA CARDIACA de rotura cuando estos animales son sometidos a ligadura coronaria (Duchame). ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (Omega-3Poly-unsaturated Fatty-Acids [N3-Pufa] In Patients With Severe Chronic Heart Failure: Effects). que induce la hipertrofia de los cardiomiocitos y estimula la proliferación de los fibroblastos (164). respectivamente. sería de esperar que la inhibición de las MMP cardiacas pudiera prevenir la disfunción ventricular y retrasar la progresión de la IC. los estudios VALIANT (Solomon SDC.

que presenta propiedades anabólicas y realiza un importante papel regulador de la diferenciación y apoptosis celular. Su expresión y actividad aumentan en el miocardio y vasos de los pacientes con IC. para el que existen receptores cardiacos. en modelos animales. Los individuos con concentraciones bajas de GH presentan mayor morbimortalidad cardiovascular y enfermedad aterosclerótica prematura. la administración crónica de alopurinol no modifica la tolerancia al ejercicio (178). de alopurinol en pacientes con IC con FE < 40 % (Intravenous Allopurinol in Heart Failure) y con cardiomiopatía dilatada (Intravenous Allopurinol to Improve Heart Function in Individuals with Dilated Cardiomyopathy). restaurar la actividad de la SERCA2 y aumentar la densidad capilar cardiaca (181). o indirectas.edikamed. realizado en 405 pacientes con IC (NYHA III-IV y FE ≤ 40 %).006) (179). y se ha observado que existe una correlación entre valores bajos de IGF-1 y una mayor incidencia de IM e IC. alteran la estructura de la matriz extracelular y facilitan la hipertrofia cardiaca. que pueden revertirse con GH. Ambos fármacos. • www. disminuye el consumo miocárdico de O2. un factor predictivo de mortalidad en pacientes con IC. mediadas por la estimulación de receptores específicos. Sus acciones cardiovasculares pueden ser directas. que mejoraría la contractilidad y el volumen minuto cardiacos al reducir el estrés parietal. En un estudio comparativo realizado en 85 pacientes hospitalizados por empeoramiento de la IC (FE < 35 %) e hiperuricemia. además. 175). 175). dos estudios analizan la seguridad y eficacia de la administración i. alteran la función de los canales iónicos y facilitan la apoptosis cardiaca (174. produciendo disfunción endotelial. desacoplamiento mecánico-energético y apoptosis (174). por medio del factor de crecimiento tipoinsulina 1 (IGF-1). Estos resultados parecen no avalar la utilidad del alopurinol en pacientes con IC. activan las MMP. el estudio OPT-CHF (Oxypurinol Therapy for Congestive Heart Failure). La GH/IGF-1 podría afectar al remodelado cardiaco por producir hipertrofia ventricular concéntrica.L. Sin embargo. el alopurinol disminuye tras 6 años de seguimiento las hospitalizaciones y la mortalidad cardiaca y súbita de los pacientes más que el uricosúrico benzbromarona (p = 0. En la ac- tualidad. Por el contrario. disminuyen la hiperuricemia. Estos hallazgos estimula- .com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 271 Fármacos antioxidantes Diversas evidencias indican que el estado redox celular desempeña una importante función en el remodelado ventricular y en el deterioro de la función ventricular que conduce a la IC (173). Sin embargo. IL-6 y MCP-1) y presenta efectos vasodilatadores (mediados por la liberación de NO) que reducen la poscarga (182). no observó diferencias entre oxipurinol (metabolito activo de alopurinol) y placebo en ninguno de los objetivos analizados (180). La administración intravenosa de alopurinol mejora la función ventricular en pacientes con cardiomiopatía dilatada (176) y la función endotelial en pacientes con IC (177). La XO es una importante fuente de radicales libres de oxígeno (radical superóxido). En pacientes con IC aumentan los índices de estrés oxidativo (peroxidación lipídica. depresión de la función cardiaca. Además. Además.v. concentraciones de 8-iso-prostaglandina F2α) y en corazones explantados aumenta la producción de radicales libres de oxígeno que inhiben la contractilidad cardiaca (disminuyen la sensibilidad de las proteínas contráctiles por el Ca y la expresión de la ATPasa de Ca del retículo sarcoplásmico-SERCA2a). previene el remodelado ventricular y prolonga la supervivencia (174. También reduce los niveles plasmáticos de citocinas proinflamatorias (TNF-α. Hormona del crecimiento (GH) Es un peptido secretado por células somatotrópicas de la hipófisis anterior. la inhibición de la XO con alopurinol u oxipurinol mejora la función y contractilidad cardiacas.© EdikaMed S. reduce la atrofia muscular esquelética y corrige la disfunción endotelial vascular.

no se observaron diferencias en el objetivo primario del estudio (mortalidad total u hospitalización por agravamiento de la IC) (147). disfunción ventricular sistólica y frecuencia cardiaca ≥ 60 lat/min.edikamed. la contractilidad cardiaca o las resistencias vasculares periféricas. en dosis en las que no modifica la velocidad de conducción. • www.© EdikaMed S. Tras un seguimiento de 2. lo que se ha atribuido al reducido número de pacientes estudiados. tratados con IECA (88 %). Nolomirol (CHF1035) Es un agonista de los receptores dopaminérgicos DA2 y alfa-2-adrenérgicos. Los estudios epidemiológicos han demostrado que existe una asociación entre la frecuencia cardiaca en reposo y la hipertensión arterial. mejoraba la clase funcional. la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida y su administración producía efectos inotrópicos y vasodilatadores y mejoraba la activación neurohumoral (181). Sin embargo. aumenta las concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina. talidad cardiovascular y total (183). El estudio PROCLAIM (Effect of AC2592 Administered by Continuous Subcutaneous Infusion in Subjects With Advanced Chronic Congestive Heart Failure) ana- . la hormona recombinante del crecimiento humano (rhGH) aumentaba la FE. que se administra en perfusión subcutánea en pacientes con IC avanzada en lista de trasplante. o a la dosis administrada (181). es decir. y los pacientes con caquexia pueden presentar resistencia a las acciones de la GH. Ivabradina La frecuencia cardiaca es el principal determinante de las demandas miocárdicas de O2 y del volumen minuto cardiaco y. hospitalización por IC e IC de reciente aparición o empeoramiento de la IC) en 10. Recientemente. la morbilidad cardiovascular y la mor- AC 2592 Es un péptido tipo glucagón (GLP-1) producido en el intestino en respuesta a la ingesta alimenticia. que disminuye los niveles plasmáticos de noradrenalina. la GH sólo produce una clara mejoría en pacientes con un déficit de GH y cardiomiopatía. En estudios no aleatorizados que incluían un número reducido de pacientes con IC. El estudio Epidemiology of Insulin Growth Factor and Cardiovascular Events analiza si los niveles bajos de IGF-1 y de las proteínas IGFBP3 e IGFBP-1 se asocian a una mayor incidencia de episodios cardiovasculares (incluida la IC). Sin embargo. la aterosclerosis. en estas circunstancias.000 pacientes hospitalizados con IC (NYHA II-IV) y FE < 35 %.5 años. Como consecuencia. ivabradina reduce la frecuencia cardiaca de forma selectiva.L. el estudio ECHOS (Echo Cardiography and Heart Outcome Study) comparó nolomirol (5 mg/12 horas) con placebo en 1.000 pacientes con cardiopatía isquémica. además. isquémica o no. determina el tiempo de perfusión coronaria. El estudio GIFT (Evaluation of the Effect of Human Recombinant Growth Hormone in Patients With Advanced Heart Failure) analiza su utilidad sobre la tolerancia al ejercico en pacientes en clase funcional III-IV y FE < 35 %. estos resultados no se han podido reproducir en estudios aleatorizados. al corto periodo de seguimiento. al origen de la IC. la GH puede producir efectos proarrítmicos. Además. la GH reduce el remodelado ventricular y la pérdida de cardiomiocitos. El estudio BEAUTIFUL (Effects of Ivabradine in Patients With Stable Coronary Artery Disease and Left Ventricular Systolic Dysfunction) está analizando si la ivabradina reduce los episodios cardiovasculares (mortalidad cardiovascular. en ensayos clínicos. La ivabradina es el primer fármaco de una nueva familia de compuestos que bloquean la corriente marcapaso (If) cardiaca que controla la despolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia cardiaca en condiciones fisiológicas (184). beta-bloqueantes (49 %) y espironolactona (53 %). Estos efectos beneficiosos se atribuyeron a potentes acciones antiinflamatorias y antiapoptóticas de la GH (182).com 272 INSUFICIENCIA CARDIACA ron el estudio de las acciones de la GH en pacientes con IC.

niveles de BNP > 150 pg/ml). sus efectos clínicos son contradictorios (187). que en pacientes hipertensos presenta una eficacia similar a la de IECA (enalapril. Tiazolidindionas La resistencia a la insulina predispone a la aparición de disfunción endotelial. cuya efectividad se está evaluando en dos estudios realizados en pacientes hospitalizados con sobrecarga de volumen y rebeldes al tratamiento con dosis altas de diuréticos: el Dose Escalation Study of KW-3902 on Diuresis in Subjects With Congestive Heart Failure y el Effect of KW-3902IV in Combination With IV Furosemide on Renal Function in Subjects With CHF and Renal Impairment. disfunción e insuficiencia cardiacas (186). El estudio ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) comprueba sus efectos en pacientes hipertensos con IC (NYHA II-IV. • www.L. Antagonistas selectivos de los receptores A1 de la adenosina El deterioro de la función renal aparece con frecuencia en pacientes con IC y conlleva una hospitalización más prolongada y un aumento de la mortalidad. hiperlipidemia. Para conocer si la rosiglitazona mejora la función cardiaca en pacientes con IC (NYHA IIIII. mejoran la FE y disminuyen el área de infarto. FE > 40 %. Ácido 3. hipertrofia. de los que constituye una buena alternativa (185). niveles plasmáticos de T3 < 80 ng/ml y de BNP > 200 pg/ml (DIPTA. lo que señala que las tiazolidindionas podrían ser de interés en pacientes diabéticos con IC. El KW-3902 es un antagonista selectivo de los receptores A1 de la adenosina. hipertensión arterial. a Thyroid Hormone Analog to Treat Heart Failure). por otra.edikamed. La estimulación de los receptores A1 de la adenosina produce una reducción inmediata del flujo sanguíneo renal y vasoconstricción de la arteriola glomerular eferente. Dos estudios analizan la seguridad y eficacia de un análogo de la T3. Por una parte.© EdikaMed S. Un reciente estudio ha demostrado en 224 pacientes con diabetes tipo 2 e IC (NYHA I-II) que la incidencia de disnea y edema y el porcentaje de pacientes que requerían un aumento de la dosis de diurético era mayor en el grupo tratado con rosiglitazona que en el grupo placebo (188). En modelos experimentales de isquemia-reperfusión. tuyen un grupo de alto riesgo. Inhibidores de la renina Aliskiren es un inhibidor de la renina activo por vía oral y de semivida prolongada (≈24 horas). disminuyen la resistencia a la insulina. por lo que no se recomiendan en pacientes en clase funcional III-IV y. en estudios a largo plazo. irbesartán.5-diyodopropiónico (DITPA) Los pacientes con IC (NYHA III-IV) y concentraciones bajas de triyodotironona-T3 consti- . FE ≤ 45 %) y/o intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 se está realizando el estudio Rosiglitazone to Treat Patients with Heart Failure and Glucose Intolerance or Type II Diabetes Nuating Insulin Resistance as a Therapeutic Target in the Management of Heart Failure. el DIPTA.com FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 273 liza su seguridad y eficacia en pacientes en clase funcional III-IV. uno en pacientes en clase funcional III-IV y niveles plasmáticos de T3 < 80 ng/ml (Study of DIPTA in Patients with Congestive Heart Failure) y otro en pacientes en clase funcional NYHA II-IV. mejoran la disfunción endotelial y los procesos inflamatorios y disminuyen los niveles de triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Sin embargo. aumentan la retención hidrosalina. valsartán). benzepril) y ARA II (losartán. las tiazolidindionas (agonistas de los receptores nucleares γ activados por proliferadores de peroxisomas [PPARγ]) atenúan la disfunción ventricular. Los antagonistas de los receptores A1 estarían indicados en pacientes con IC y retención hidrosalina secundaria a fallo de la función renal.

fatiga. las guías de la ACC/AHA (5) y ESC (4. Ello pone de relieve la importancia de los ensayos clínicos controlados. el estudio Omega-3-Polyunsaturated Fatty Acids (N3-Pufa) in Patients with Severe Heart Failure analiza los efectos de los AGPI n-3 en pacientes con IC de origen no isquémico. antiateromatosas y antiagregantes plaquetarias. • www. FE < 35 % y niveles plasmáticos de NT-BNP > 2.000 pg/ml. Inhibidores de la PDE5 El desarrollo de IC se acompaña de una disminución de la actividad de la fosfodiesterasa 5 (PDE5). ARA II y antagonistas de la aldosterona) y digoxina en estos pacientes. no sólo no han podido demostrar una mejora terapéutica sino que han aumentado la morbimortalidad del paciente con IC. situación que en muchos pacientes se acompaña de una depresión de la función ventricular derecha. Sildenafilo ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar primaria. particularmente las centradas en la inhibición de la activación neurohumoral y de la respuesta inflamatoria (inhibidores de citocinas.© EdikaMed S. a pesar de su evidente beneficio en modelos experimentales. CONCLUSIONES En los últimos años han tenido lugar importantes avances en el conocimiento de la etiopatogenia de la IC. Como ya hemos mencionado. . y son útiles como tratamiento adjunto en la prevención secundaria del IM y en el de la hipertrigliceridemia endógena en pacientes adultos cuando las medidas dietéticas resultan insuficientes (189). Basadas en los resultados de los ensayos clínicos controlados. inhibidores del SRAA (IECA. realizados en un número adecuado de pacientes y tras un seguimiento prolongado para definir la seguridad y la eficacia de las nuevas alternativas terapéuticas que hemos descrito en este capítulo.com 274 INSUFICIENCIA CARDIACA Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGPI n-3) Los ácidos eicosapentanoico y docosahexaenoico reducen los valores plasmáticos de triglicéridos y presentan propiedades antiarrítmicas. que parece ejercer una función en la modulación de la contractilidad cardiaca producida por la activación beta-adrenérgica. mejora la tolerancia al ejercicio y la FE en pacientes con disfunción sexual e IC o cardiopatía isquémica asociada (190). ésta sigue siendo inaceptablemente alta.edikamed. en clase funcional III-IV.L. En la actualidad. lo que indica que son necesarias nuevas alternativas terapéuticas. disnea e hipertensión pulmonar. la inhibición crónica de la PDE5 inhibe la hipertrofia cardiaca y el remodelado ventricular y mantiene la función contráctil (190). En modelos animales de sobrecarga de presión. la calidad de vida en pacientes con IC (FE < 40 %). Además. moxonidina). antagonistas de los receptores de endotelinas y de vasopeptidasas. y a pesar de la reducción de la morbimortalidad conseguida. No obstante. El Study of Sildenafil in Advanced Heart Failure analiza en la actualidad si el sildenafilo mejora la tolerancia al ejercicio. Además. así como en el diagnóstico y tratamiento de la IC aguda y crónica. Sin embargo. antiinflamatorias. algunas de ellas. el estudio GISSI-HF compara los efectos de rosuvastatina y AGPI n-3 en pacientes con IC (clase funcional II-IV). inhibe el aumento de la contractilidad cardiaca inducido tras estimulación simpática (191). 6) coinciden en recomendar la utilización de diuréticos.

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