Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
com
Fármacos en desarrollo
en el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca
J.Tamargo Menéndez, E. Delpón Mosquera
INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardiaca (IC), aguda y crónica, (3). Por otra parte, su prevalencia sigue au-
es una enfermedad grave, que representa la mentando, posiblemente como consecuencia
principal causa de hospitalización en pacientes del envejecimiento de la población, el mal con-
de más de 65 años y conlleva una importante trol de los hipertensos y la supervivencia de
mortalidad. El coste de la enfermedad es muy los pacientes que han sufrido un infarto de
alto, tanto por su elevada prevalencia como por miocardio (IM); se ha calculado que 50 de los
las frecuentes hospitalizaciones y el encareci- 1.000 millones de personas que viven en los
miento de las pruebas diagnósticas, y repre- 47 países que forman parte de la European
senta casi un 2 % del gasto sanitario anual Society of Cardiology presentan problemas re-
(1). Sólo en Estados Unidos, se ha calculado lacionados con la IC (3). Todo ello confirma la
que la IC afecta a más de 5 millones de per- necesidad de disponer de nuevos fármacos
sonas y es la causa de 700.000 muertes, con capaces de reducir o retrasar la evolución de la
un coste estimado para el sistema sanitario de enfermedad y con un perfil de seguridad que
50 billones de dólares anuales (2). A pesar de permita su combinación con los restantes cui-
que en ensayos clínicos controlados, los inhi- dados que recibe el paciente. Aunque el tra-
bidores de la enzima conversora de la angio- tamiento actual recomendado por las Guías
tensina (IECA), los beta-bloqueantes y los an- de la IC aguda (4) y crónica (5, 6) recientemente
tagonistas de la aldosterona han reducido en publicadas centra su atención en diuréticos, inó-
más de un 35 % la mortalidad de los pacien- tropos y antagonistas neurohumorales, se con-
tes con IC, las hospitalizaciones siguen au- tinúan investigando nuevos fármacos (tabla
mentando (representan casi un 5 % de los in- 1). En este capítulo se analizará el mecanismo
gresos hospitalarios en Europa) y la mortalidad de acción y las propiedades farmacológicas de
sigue siendo muy alta, entre un 5 y un 70 % estos medicamentos, así como los ensayos clí-
anual, dependiendo de la gravedad del cuadro nicos finalizados o los que están en curso.
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
250 INSUFICIENCIA CARDIACA
MODULADORES NEUROHUMORALES
Péptidos natriuréticos funcional, la evolución del cuadro y la efecti-
vidad del tratamiento (8). Sin embargo, tam-
auriculares bién aumentan en pacientes con hipertensión
arterial, infarto agudo de miocardio, estenosis
Estos péptidos desempeñan un importante pa- aórtica, insuficiencia renal terminal, anemia,
pel en la regulación de la presión arterial y del cirrosis y ascitis, lo que debe tenerse presente
volumen extracelular. El péptido natriurético al interpretar los resultados (7, 9). En pacien-
cerebral o tipo B (BNP), de 32 aminoácidos, se tes con IC, la elevación de las concentraciones
produce por los ventrículos en respuesta a un de BNP es más útil que la del péptido natriu-
aumento de la presión y el volumen ventricu- rético auricular (ANP) o las catecolaminas para
lares (7). Sus concentraciones plasmáticas se predecir la mortalidad del paciente (8, 10). De
incrementan en pacientes con disfunción ven- hecho, se ha propuesto que en pacientes tra-
tricular y son un buen marcador de la clase tados con un IECA y un beta-bloqueante, los
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 251
niveles plasmáticos de BNP o del fragmento pero no había diferencias entre ambos fár-
N-terminal de 76 aminoácidos (NT-proBNP) per- macos para reducir la disnea (objetivo prima-
miten conocer la función y el pronóstico de la rio) (15). La incidencia de reacciones adversas
IC, así como el diagnóstico de pacientes con fue menor en el grupo de nesiritida, pero la
disnea aguda y edema pulmonar (11). Por hipotensión fue más duradera tras su admi-
otro lado, los resultados del estudio STARS-BNP nistración (2,2 frente a 0,7 horas en el grupo
(Systolic Heart Failure Treatment Supported by de nitroglicerina).
BNP) indican que el tratamiento guiado por
los niveles de BNP mejora los objetivos clíni- La nesiritida produce hipotensión arterial, ce-
cos (12). El BNP actúa sobre receptores espe- faleas, náuseas, dolor abdominal, bradicardia
cíficos, tipo A y B, estimula la actividad de la y aumenta las concentraciones plasmáticas
guanilil-ciclasa y aumenta las concentraciones de creatinina; está contraindicada en pacien-
celulares de monofosfato de guanosina cíclico tes con hipotensión arterial (presión arterial
(GMPc) (9). Como consecuencia, produce va- sistólica < 90 mmHg), cardiomiopatía obs-
sodilatación arteriovenosa (disminuye la pre- tructiva, estenosis valvular, pericarditis cons-
carga y la poscarga) y coronaria, diuresis y na- trictiva, taponamiento pericárdico, shock car-
triuresis, inhibe el tono simpático y el sistema diogénico o en pacientes con baja presión de
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), así llenado ventricular. Recientemente, el análisis
como la liberación de renina por las células yux- de 5 ensayos clínicos que incluía a 1.269 pa-
taglomerulares y de aldosterona por la zona cientes con IC aguda descompensada, trata-
glomerulosa del córtex adrenal y, finalmente, dos con las dosis recomendadas de nesiritida
ejerce acciones antiproliferativas sobre las cé- (≤ 0,03 µg/kg/min), concluía que el fármaco
lulas musculares lisas vasculares y endotelia- empeoraba la función renal (69/472 frente a
les. El BNP presenta una semivida corta (1- 169/797, p < 0,001) y la mortalidad al cabo
3 minutos), ya que rápidamente es degradado de 30 días (p < 0,059) cuando se comparaba
por la endopeptidasa neutra o es captado por con el tratamiento sin inótropos o con cual-
receptores tipo C, que lo introducen en el ci- quier otro tipo de tratamiento, aunque no se
tosol, donde es degradado. observaban diferencias en la necesidad de diá-
lisis (17); lo más preocupante era que este
riesgo persistía incluso tras la administración
Nesiritida
de dosis bajas (≤ 0,015 µg/kg/min) del fár-
La perfusión intravenosa de BNP recombinante maco. En otro análisis de 3 estudios, nesiritida
humano (nesiritida) produce un efecto vaso- aumentaba la mortalidad al cabo de 1 mes en
dilatador arteriovenoso, que disminuye los sín- los pacientes con IC descompensada (7,2 frente
tomas (disnea, fatiga), la presión capilar pul- a 4 %) (18). Estos hallazgos han conducido a
monar (PCP) y auricular derecha, y aumenta que un panel de expertos recomendara que
el índice y el volumen minuto cardiacos (13- la administración de nesiritida debería limitarse
16). Además, produce diuresis y natriuresis y a pacientes hospitalizados con IC aguda des-
disminuye las concentraciones plasmáticas de compensada y que no debería utilizarse de
renina, aldosterona, noradrenalina y endote- forma intermitente en pacientes ambulatorios,
lina-1. En pacientes con IC aguda o crónica para mejorar la función renal o aumentar la
descompensada, nesiritida disminuye el tiempo diuresis (19).
de hospitalización y las rehospitalizaciones,
aunque se desconocen sus efectos en la su- En la actualidad, el estudio FUSION II (Follow-
pervivencia. En el estudio VMAC (Vasodila- Up Serial Infusions of Nesiritide for the Ma-
tion in the Management of Acute Congestive nagement of Patients with Heart Failure) ana-
Heart Failure) realizado en 489 pacientes con liza la seguridad y eficacia de la administración
IC descompensada y mayores de 65 años, la intermitente de nesiritida en 900 pacientes con
nesiritida fue más efectiva que la nitroglice- una fracción de eyección (FE) < 40 % que
rina (p = 0,03) y el placebo para reducir la PCP, presentaban dos hospitalizaciones por IC des-
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
252 INSUFICIENCIA CARDIACA
compensada en los últimos 12 meses (al me- colaminas, angiotensina II (AII) (mediante la es-
nos una de las admisiones en los últimos timulación de los receptores de la angiotensina
30 días) y que se encuentran en clase funcio- 1 [AT1]), factores de crecimiento, hipoxia y ci-
nal NYHA (New York Heart Association) III-IV tocinas proinflamatorias (factor de necrosis
los 60 días previos a la inclusión y reciben tumoral alfa [TNF-α], interleucina-1 beta [IL-
tratamiento estándar óptimo. Los pacientes 1ß], aumentan la liberación de ET-1 por las
deben asistir 2 veces por semana a la clínica células endoteliales, mientras que el óxido ní-
para recibir el tratamiento y serán seguidos trico (NO), BNP y la prostaciclina la inhiben (9,
mensualmente durante 24 semanas. Recien- 21, 22). La ET-1 actúa sobre dos tipos de re-
temente, se suspendió el estudio Use of Ne- ceptores acoplados a proteínas G: a) recepto-
siritide in the Management of Acute Diasto- res ETA, que se localizan en las células muscu-
lic Heart Failure, que analizaba los efectos de lares lisas vasculares (CMLV) y endoteliales; su
nesiritida en pacientes con IC diastólica aguda, estimulación produce vasoconstricción, reten-
evaluando su capacidad para reducir la PCP, ción hidrosalina, efectos proliferativos (hiper-
mejorar los síntomas y la tolerancia al ejerci- trofia y fibrosis cardiaca), libera noradrenalina
cio en pacientes en NYHA III-IV, FE ≤ 40 % y y AII y antagoniza las acciones del ANP y BNP,
concentraciones de BNP > 100 pg/ml. y b) receptores ETB, localizados en las CMLV,
donde producen vasoconstricción, y en las cé-
lulas endoteliales, cuya estimulación libera NO
Otros fármacos
y eicosanoides produciendo una respuesta va-
Están en estudio los efectos de dos nuevos sodilatadora (9, 21, 22). En pacientes con IC
péptidos natriuréticos auriculares (rANP) re- aumentan los niveles plasmáticos de ET-1, par-
combinantes: a) carperitida (rANPα), en pa- ticularmente en aquéllos con congestión pul-
cientes hospitalizados por IC y PCP ≥ 18 mmHg monar y disminuyen la expresión de recepto-
(CARE-HF, Evaluation of the Effects Carperi- res ETB en las células endoteliales, mientras que
tide in Patients with Congestive Heart Failure), la de los ETA aumenta o no se modifica; se
y b) ularitida, una forma sintética de la uro- observa que estos cambios se asocian a un peor
dilatina (péptido de 32 aminoácidos sinteti- pronóstico (23, 24).
zado por el riñón) que presenta 4 aminoáci-
dos más en su extremo N-terminal que el ANP. Estudios iniciales realizados con bosentán, un
Datos preliminares del estudio SIRIUS II (Sa- inhibidor no selectivo de los receptores ETA y
fety and Efficacy of an Intravenous Placebo- ETB, en pacientes con IC (clase funcional III-
Controlled Randomized Infusion of Ularitide) IV) y FE ≤ 30 %, demuestran que el fármaco
realizado en 221 pacientes con IC y disnea disminuye las presiones auricular derecha y ca-
en reposo (PCP > 18 mmHg, índice cardiaco pilar pulmonar y las resistencias vasculares
< 2,5 l/min/m2) demuestran que la perfusión sistémicas y pulmonares, a la vez que aumenta
intravenosa de ularitida (7-30 ng/kg/min) me- la FE (25, 26). Resultados similares se obser-
jora la disnea, reduce la PCP y aumenta la varon con dos antagonistas de los receptores
FE; además, reduce las hospitalizaciones y no ETA, el BQ-123 y el sitaxentán (27). Estos re-
modifica la mortalidad con respecto al pla- sultados crearon grandes expectativas acerca
cebo (20). Estos resultados son alentadores, de la utilidad de los antagonistas de la ET-1
aunque ularitida reduce la presión arterial y en el tratamiento de la IC. Sin embargo, los
podría producir las mismas reacciones adver- resultados de los ensayos clínicos aleatoriza-
sas renales que nesiritida. dos realizados en pacientes en clase funcio-
nal III-IV, tratados con diuréticos, IECA, beta-
bloqueantes y digoxina y controlados frente
Antagonistas de los receptores a placebo, han sido desalentadores (27-29).
de la endotelina 1 (ET-1) Los estudios realizados con antagonistas no
selectivos, bosentán en pacientes con IC cró-
La ET-1, un péptido de 21 aminoácidos, es el nica (ENABLE I y II, Endothelin Receptor An-
más potente vasoconstrictor endógeno. Cate- tagonist Bosentan in Lowering Events in He-
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 253
art Failure y REACH, Research on Endothelin niveles cardiacos de ET-1 se activan antes
Antagonists in Chronic Heart Failure) y enra- que el SRAA en el periodo de transición ha-
sentán (ENCORE, Enrasentan Clinical Outco- cia la IC. El incremento de los niveles de ET-
mes Randomized) y tezosentán en pacientes 1 ejerce un efecto protector frente a la apop-
con IC aguda (RITZ 1-4, Randomized Intrave- tosis inducida por la estimulación simpática y
nous Tezosentan y VERITAS 1 y 2, Value of aumenta la liberación de prostaciclina (que
Endothelin Receptor Inhibition with Tezosen- presenta propiedades vasodilatadoras, antia-
tan in Acute Heart Failure Studies) no han gregantes y antiproliferativas). Por tanto, la
podido demostrar que estos fármacos produ- administración temprana de antagonistas de
jeran beneficio en la morbilidad y mortalidad los receptores ETA o de antagonistas no se-
en pacientes con IC sistólica. Por otra parte, lectivos podría producir la expansión del área
el estudio REACH-1 fue suspendido de forma de infarto, ya que antagonizan las acciones
prematura por aumentar las concentraciones de la ET-1 y activan diversas metaloproteasas,
de transaminasas en el 15,6 % de los pacientes reduciendo la acumulación de colágeno en la
tratados con bosentán (30) y los estudios escara necrótica. Por otra parte, en un mo-
VERITAS 1 y 2, por falta de eficacia (31). En delo canino de disfunción ventricular, los an-
el estudio RITZ-1, tezosentán aumentaba la tagonistas de los receptores ETA, a pesar de
incidencia de hipotensión, mareos e insufi- que aumentan el volumen minuto cardiaco,
ciencia renal (32). Por último, en el estudio activan el SRAA, produciendo retención hi-
ENCORE, realizado en 419 pacientes con IC drosalina (35). Este hallazgo explicaría el em-
sistólica (NYHA II-III) tratados con enalapril (5- peoramiento de los síntomas congestivos ob-
10 mg/día), el enrasentán aumentaba la inci- servado en algunos estudios y sugiere que
dencia de reacciones adversas frente al grupo los fármacos que bloquean simultáneamente
placebo (21 frente a 8 %), triplicaba las hos- los receptores ETA y AT1 (BMS-248360) po-
pitalizaciones y tendía a incrementar la mor- drían representar una alternativa en el trata-
talidad (30). miento de la IC (36). Por último, el objetivo
primario en el estudio EARTH era el remode-
Tampoco se pudo demostrar beneficio en los lado; sin embargo, los pacientes incluidos pre-
estudios HEAT (Heart Failure ETA Receptor Bloc- sentaban IC avanzada y ventrículos dilatados,
kade Trial) (33) y EARTH (Endothelin A Re- es decir, un estado avanzado de remodelado,
ceptor Antagonists Trial in Heart Failure) (34), muy difícil de ser revertido por cualquier fár-
realizados con darusentán, un bloqueante maco.
selectivo de los receptores ETA en pacientes
con IC crónica. En el estudio HEAT, dosis ba-
jas del fármaco elevaban de forma no signi- Antagonistas de los receptores
ficativa el índice cardiaco, mientras que las de la vasopresina
dosis altas (100 y 300 mg/día) aumentaban
la incidencia de reacciones adversas (incluidos Los pacientes hospitalizados por empeora-
el agravamiento de la IC y la mortalidad). En miento de la IC presentan retención hidrosa-
el estudio EARTH, el darusentán no modifi- lina, que se manifiesta por aumento de peso
caba el remodelado cardiaco ni mejoraba los y signos de congestión pulmonar (disnea) y
síntomas clínicos o la evolución de pacientes sistémica (edemas periféricos, ingurgitación
con IC crónica tratados con IECA, beta-blo- yugular). Aunque los signos de congestión res-
queantes y antagonistas de la aldosterona. To- ponden bien al tratamiento con diuréticos
dos estos resultados indican que los antago- tiazídicos o de asa, estos fármacos producen,
nistas de la endotelina no se considerarán de con frecuencia, un efecto negativo sobre la
interés en el tratamiento de la IC. función renal, ya que reducen la perfusión re-
nal y la velocidad de filtración glomerular. Ade-
Diversos hallazgos experimentales han inten- más, tiazidas y diuréticos de asa producen hi-
tado explicar estos pobres resultados (28). ponatremia, hipopotasemia e hipomagnesemia.
En ratas con IM se ha demostrado que los La hiponatremia es un factor de riesgo en pa-
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
254 INSUFICIENCIA CARDIACA
como agonistas parciales (42). El tolvaptán, un o mejorar los síntomas del paciente (52). En
antagonista de receptores V2, se ha estudiado otro estudio realizado en pacientes con IC, hi-
en ensayos clínicos realizados en pacientes con ponatremia (115-130 mEq/l) y osmolaridad
IC estable o descompensada. En el estudio plasmática < 290 mOsm/kg, el conivaptán (40-
ACTIV-CHF (The Acute and Chronic Therapeu- 80 mg/día) era más efectivo que el placebo
tic Impact of a Vasopressin 2 Antagonist in para aumentar de forma dosis-dependiente la
Congestive Heart Failure), realizado en 319 pa- natremia (53). El conivaptán es bien tole-
cientes hospitalizados por IC (FE < 40 %) y rado, aunque durante el tratamiento apare-
que presentaban signos de congestión a pe- cen mareos, hipotensión, estreñimiento y sed.
sar del tratamiento estándar, tolvaptán (30-
90 mg/día) producía una disminución dosis- Por todo ello, se ha propuesto que los anta-
dependiente del peso corporal y normalizaba gonistas de los receptores V2 podrían redu-
la natremia a las 24 horas de su administra- cir la volemia y la precarga de una forma
ción, efectos que se mantenían durante la hos- más segura y eficaz que los diuréticos tiazí-
pitalización (48). Sin embargo, no se obser- dicos o de asa en pacientes con IC, edemas
varon diferencias con respecto al placebo en e hiponatremia. Sin embargo, dado el redu-
el empeoramiento de la IC o en la mortalidad cido número de pacientes estudiados y el corto
(había una tendencia a una reducción de ésta seguimiento, se desconocen sus efectos so-
en pacientes con marcada congestión, hipo- bre la activación neurohumoral o la morbi-
natremia y disminución de la función renal). mortalidad en pacientes con IC. En la actua-
En el estudio VICTOR (Vasopressin Inhibition lidad, dos estudios analizan la seguridad y
in CHF by Tolvaptan Oral Regimen), realizado eficacia de tolvaptán en pacientes con IC
en 83 pacientes en clase funcional II-III, la ad- (NYHA III-IV, FE ≤ 40 %): el Heart Pressure
ministración de tolvaptán (30 mg/día durante Assessment Study with Tolvaptan to Treat Con-
7 días), asociada o no a furosemida (80 mg/día), gestive Heart Failure y el EVEREST (Efficacy
reducía el peso corporal y los edemas, au- of Vasopressin Antagonism in Heart Failure:
mentaba la diuresis y normalizaba la natre- Outcome Study with Tolvaptan); este último
mia (49). compara tolvaptán y placebo en 2.260 pa-
cientes hospitalizados con signos de conges-
Recientemente, se ha demostrado que, a di- tión sistémica (disnea, distensión yugular).
ferencia de los diuréticos de asa, el conivap-
tán (20-40 mg/día), un antagonista de re-
ceptores V1A y V2, aumentaba el flujo sanguíneo Los viejos fármacos
renal, la velocidad de filtración glomerular, la
diuresis y el aclaramiento de agua libre, dis-
IECA y beta-bloqueantes
minuyendo la osmolaridad urinaria, a la vez
que incrementaba la natremia en pacientes A pesar de que son fármacos de primera elec-
con IC e hiponatremia hipervolémica (50). Ade- ción en el tratamiento de la IC, se prescriben
más, reducía las presiones capilar pulmonar poco (menos del 70 % de los pacientes) y en
y auricular derecha, pero no modificaba la pre- dosis inferiores a las utilizadas en los ensayos
sión arterial, la frecuencia o el volumen mi- clínicos; es decir, no se está obteniendo el
nuto cardiacos, lo que indicaba que sus efec- beneficio demostrado en los ensayos clínicos
tos hemodinámicos serían consecuencia de controlados. También se desconoce su utilidad
la reducción de la volemia secundaria al blo- en niños, mujeres, ancianos y pacientes con
queo de los receptores V2 (51). En el estudio disfunción diastólica o que reciben antiinfla-
ADVANCE (A Dose Evaluation of a Vasopres- matorios no esteroideos.
sin Antagonist in CHF Undergoing Exercise),
realizado en 343 pacientes en clase funcio- Recientemente, el estudio PREAMI (Perindo-
nal II-IV, conivaptán no era superior a pla- pril and Remodeling in Elderly with Acute Myo-
cebo para prolongar la tolerancia al ejercicio cardial Infarction) demostró en 1.252 pacientes
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
256 INSUFICIENCIA CARDIACA
talizaciones por IC (22,2 frente a 29,7 %) más tados con IECA (CHARM-Preservado) (63). Tras
que el captopril. Sin embargo, estos resulta- 41 meses de seguimiento, candesartán redu-
dos no fueron confirmados en un estudio pos- cía significativamente la mortalidad cardiovas-
terior (ELITE II) (55). En el estudio RESOLVD cular y las hospitalizaciones por IC, mante-
(Randomized Evaluation of Strategies for Left niéndose este beneficio en pacientes tratados
Ventricular Dysfunction trial), que comparaba con IECA y beta-bloqueantes. En los estudios
los efectos de candesartán, enalapril o la com- CHARM-Añadido y Alternativo, el candesar-
binación de ambos, no se observaron dife- tán reducía la morbimortalidad cardiovascular
rencias en la tolerancia al ejercicio (objetivo y en el CHARM-Preservado, aunque no modi-
primario), pero sí una mayor tendencia a la ficaba la mortalidad, sí reducía las hospitaliza-
aparición de episodios cardiovasculares (muerte ciones por IC y la incidencia de diabetes de re-
y/o hospitalización por IC) en los pacientes tra- ciente comienzo.
tados con candesartán, solo o asociado a ena-
lapril (56). El estudio Val-HeFT (Valsartan in Al analizar estos estudios, se observan impor-
Heart Failure Trial) comparó los efectos de tantes diferencias en su diseño, que impiden
valsartán frente a placebo (57). Tras 3 años la extrapolación de los resultados de un de-
de seguimiento, la mortalidad total era simi- terminado estudio a la población general o a
lar en ambos grupos, si bien el tratado con los restantes ARA II. Algunos (RESOLVD) care-
valsartán presentaba una reducción (28,8 frente cían del tamaño de muestra necesario para do-
a 32,1 %, p = 0,009) de la morbimortalidad, cumentar diferencias entre grupos. Unos estu-
definida como paro cardiaco, hospitalización dios comparaban un ARA II con un IECA; otros,
por IC y necesidad de administración intrave- los efectos del ARA II en pacientes que no to-
nosa de inótropos y vasodilatadores. Otros dos leraban el IECA y, en ocasiones, el ARA II se
estudios evaluaron los ARA II en pacientes con adicionaba a pacientes tratados con un IECA
disfunción ventricular post-IM. El OPTIMAAL o con un IECA y un beta-bloqueante. Por otro
(Optimal Trial in Myocardial Infarction with the lado, se incluía a pacientes con distintos FE,
Angiotensin II Antagonist Losartan) no pudo clase funcional o antecedentes de cardiopatía
demostrar diferencias entre losartán y capto- isquémica (tabla 2); en Val-HeFT y ELITE-II pre-
pril (58) tras 2,7 años de seguimiento y el dominaban pacientes en clase II-III y un 60 %
VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial In- presentaba cardiopatía isquémica, mientras que
farction), que comparó los efectos de valsar- en VALIANT y OPTIMAAL un 30 % estaba en
tán, captopril y su combinación, tampoco en- Killip I y todos tenían un IM previo. También
contró diferencias en la mortalidad total entre había importantes diferencias en la reducción
los 3 grupos tras 2 años de seguimiento (59). de la presión arterial producida (una reducción
Así pues, en estos estudios losartán y valsar- mantenida de 2 mmHg reduce en un 7 % la
tán producen una mejoría clínica y hemodi- mortalidad por cardiopatía isquémica). Por
námica similar a la de los IECA, pero no su- último, se comparaban dosis de captopril y
peran la reducción de la morbimortalidad enalapril que en ensayos previos habían de-
producida por éstos, aunque la incidencia de mostrado disminuir la morbimortalidad del pa-
reacciones adversas y los abandonos eran me- ciente con IC con dosis de ARA II, pero es di-
nores en el grupo tratado con ARA II. El estu- fícil saber en qué se basaba la elección. El
dio CHARM (Candesartan Cilexitil in Heart estudio HEAAL (Angiotensin II Antagonist Lo-
Failure Reduction in Mortality and Morbidity) sartan) está comparando, actualmente, la do-
analizó los efectos de candesartán en 3 sub- sificación de losartán 50 mg frente a 150 mg
estudios (60): a) pacientes con IC y FE < 40 % en pacientes con intolerancia a los IECA.
tratados con IECA, beta-bloqueantes (5 5%),
espironolactona (17 %) e hipolipemiantes De todo lo anterior se puede llegar a concluir
(41 %) (CHARM-Añadido) (61); b) con FE que: a) los ARA II son fármacos de elección
< 40 % e intolerancia a los IECA (CHARM- en pacientes que no toleran los IECA o que
Alternativo) (62), y c) con FE > 40 % no tra- permanecen sintomáticos a pesar del trata-
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
258 INSUFICIENCIA CARDIACA
miento estándar; b) hasta la fecha sólo el en los últimos años, se ha demostrado que
candesartán ha demostrado reducir la morbi- puede tener efectos deletéreos en el sistema
mortalidad en pacientes con IC sistólica tra- cardiovascular, produciendo disfunción endo-
tados con IECA y beta-bloqueantes, y c) en telial, hipertrofia, fibrosis e inflamación car-
pacientes con disfunción diastólica, el cande- diovascular, y que estos efectos son indepen-
sartán disminuye la morbilidad, pero se des- dientes de la AII (65-68). Espironolactona y
conoce el efecto de los restantes ARA II (64). eplerenona, dos antagonistas de los recepto-
También se ignoran los efectos de otros ARA res de la aldosterona, producen una mejoría
II en pacientes con IC, la seguridad y eficacia sintomática y hemodinámica, y reducen la mor-
de los ARA II en pacientes con IC sintomática talidad total y la morbimortalidad cardiovas-
tratados con IECA, beta-bloqueantes y espi- cular en pacientes con IC grave (clase funcio-
ronolactona/eplerenona o en pacientes con nal III-IV) (estudio RALES, Randomized Aldactone
disfunción ventricular asintomática, y no se Evaluation Study) (69) y pacientes con disfun-
dispone de estudios comparativos entre los ción ventricular sistólica (FE ≤ 40 %) pos-
distintos ARA II. IM (EPHESUS-Eplerenone Neurohormonal Effi-
cacy and Survival Study) (70). En el estudio
En la actualidad, el estudio I-PRESERVE (Irbe- EPHESUS, la eplerenona reducía significativa-
sartan in Heart Failure with Preserved Systo- mente la incidencia de muerte/hospitalización
lic Function) compara los efectos del irbesar- cardiovascular, muerte súbita y hospitalizacio-
tán con el placebo en la morbimortalidad en nes por IC; el efecto del fármaco fue coherente
4.500 pacientes mayores de 60 años y con en todos los subgrupos (sexo, edad, diabetes
una FE ≥ 45 %. El estudio ONTARGET (On- y fracción de eyección basal), así como en pa-
going Telmisartan Alone and in Combination cientes tratados con fármacos recomendados
with Ramipril Global Endpoint Trial) compara en el tratamiento de la IC y en la prevención
la efectividad de ramipril y telmisartán, en mo- secundaria del IM (ácido acetilsalicílico, IECA,
noterapia o combinados, para reducir la inci- beta-bloqueantes y estatinas). Estos cambios
dencia de episodios cardiovasculares (muerte se asociaban a una disminución de la fibrosis
cardiovascular, IM, ictus u hospitalización por intersticial, de la hipertrofia cardiaca y de la
IC) en pacientes de alto riesgo. Otros dos es- expresión de las metaloproteinasas 2 y 9.
tudios japoneses analizan si la adición de val-
sartán al tratamiento estándar: a) reduce la En la actualidad varios estudios analizan los
morbimortalidad en pacientes hipertensos con efectos de espironolactona en pacientes con
factores de riesgo como diabetes, tabaquismo, IC. El estudio Larger Dose of Spironolactone
hiperlipidemia, cardiopatía isquémica, obesi- for the Treatment of Patients with Nonische-
dad, enfermedad cerebrovascular, hipertrofia mic Cardiomyopathy analiza la utilidad de la
ventricular o IC NYHA II-III (KYOTO HEART, asociación de dosis altas de espironolactona
Add-on Effects of Valsartan on Morbi-Morta- combinadas con dosis bajas de un IECA para
lity in High Risk Hypertension), y b) mejora el revertir el remodelado ventricular en pacien-
pronóstico de los pacientes hipertensos con tes con IC (NYHA II-III, FE < 35 %) y cardio-
patología cardiovascular (estudio JIKEI HE- patía no isquémica. Otros 3 estudios analizan
ART: A Morbi-Mortality and Remodeling Study sus efectos en pacientes con IC diastólica (NYHA
with Valsartan). II-III, FE ≥ 50 %) en población general (Aldos-
terone Antagonism in Diastolic Heart Failure),
en mujeres (Novel Treatment for Diastolic
Antagonistas de la aldosterona
Heart Failure in Women-Espironolactona) y en
La aldosterona, el principal mineralocorticoide ancianos (PIE II, Pharmacological Intervention
endógeno, está implicada en el desarrollo de in the Elderly) con IC diastólica.
la IC. Antes, se creía que era la última hormona
efectora del SRAA y que actuaba en el tejido Otros 3 estudios analizan los efectos de la
epitelial del riñón y del colon para controlar el eplerenona. El The Effect of Eplerenone ver-
metabolismo hidroelectrolítico. Sin embargo, sus Placebo on Cardiovascular Mortality and
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 259
Heart Failure Hospitalization in Subjects with Endothelial and Diastolic Dysfunction and
NYHA class II Chronic Systolic Heart Failure Improving Collagen Turnover in Diastolic He-
analiza los efectos del fármaco en la morbi- art Failure) en pacientes con IC diastólica y
mortalidad en más de 2.500 pacientes que FE ≥ 45 %. El papel de los antagonistas de
reciben el tratamiento estándar. El Eplerenone la aldosterona en pacientes con IC y función
on Cardiac Remodeling in Patients with Left sistólica preservada (FE > 40 %) se analiza
Ventricular Systolic Dysfunction and Mild to en los estudios Aldosterone Antagonism in
Moderate Heart Failure analiza los efectos de Diastolic Heart Failure y TOPCAT (Trial of Al-
eplerenona en el remodelado ventricular en dosterone Antagonist Therapy in Adults with
pacientes con IC sistólica (NYHA II-III, FE Preserved Ejection Fraction Congestive Heart
≤ 35%) y el PREDICT (Eplerenone in Reversing Failure) que incluyen a 4.500 pacientes.
INÓTROPOS POSITIVOS
Estos fármacos han sido ampliamente utiliza- mento de la contractilidad cardiaca que pro-
dos en el tratamiento de la IC. Sin embargo y ducen no se asocia a un incremento de la [Ca]i
con excepción de la digoxina, todos aumen- o de las MVO2 (71). El fármaco más repre-
tan la morbimortalidad del paciente. Ello se sentativo es el levosimendán.
ha atribuido a su capacidad para aumentar
las concentraciones intracelulares de adenosín El levosimendán se une al dominio N-termi-
monofosfato cíclico (AMPc), ya sea por incre- nal de la troponina C, que es el punto donde
mentar la actividad de la adenililciclasa (ago- se fija el Ca para producir la respuesta con-
nistas beta-adrenérgicos) o por inhibir su de- tráctil, estabiliza la conformación del complejo
gradación (inhibidores de la PDE3) (9). El Ca-Tn y acelera la formación de enlaces cru-
aumento en las concentraciones cardiacas de zados entre actina-miosina, a la vez que re-
AMPc activa la proteincinasa A y ésta, a su vez, trasa su disociación (71-73). Esta unión es
fosforila-activa los canales de calcio (Ca) tipo Ca-dependiente, de tal forma que la afinidad
L incrementando la entrada de Ca a su través del levosimendán por la TnC aumenta cuando
y la concentración intracelular de Ca ([Ca]i). lo hace la [Ca]i (durante la sístole), pero de-
Este aumento de la [Ca]i amplía la contractili- saparece durante la diástole. El resultado es
dad, la frecuencia cardiaca y las demandas mio- que el efecto inotrópico de levosimendán no
cárdicas de O2 (MVO2) y facilita los procesos modifica la relajación ventricular (74). En do-
de necrosis y apoptosis cardiaca. Esto se tra- sis altas, que difícilmente se alcanzan en la
duce en un aumento en la incidencia de epi- clínica, el levosimendán inhibe la PDE3 (73).
sodios isquémicos y arritmias cardiacas, a la vez Además, en las CMLV activa los canales de K
que acelera la progresión de la IC, aumentando sensibles a ATP (KATP), hiperpolarizando el po-
la mortalidad del paciente. A continuación se tencial de membrana celular (75, 76). Como
comentan los resultados obtenidos reciente- consecuencia, disminuye la probabilidad de
mente con levosimendán y enoximona. apertura de los canales de entrada de Ca tipo
L y aumenta la salida de Ca mediante el in-
tercambiador Na-Ca; el resultado de ambos
Fármacos que aumentan efectos es una disminución de la [Ca]i, que se
la sensibilidad al Ca++ traduce en una vasodilatación arteriovenosa
sistémica, pulmonar y coronaria, disminuyendo
de las proteínas contráctiles la precarga/poscarga (9).
la disnea y la fatiga, reduce las presiones ca- pacientes en clase funcional IV hospitalizados
pilar pulmonar, de la aurícula derecha y arte- por IC descompensada; el objetivo primario
rial y disminuye la estancia hospitalaria y los era determinar muerte y rehospitalización por
reingresos hospitalarios (73). También dismi- empeoramiento de la IC (79). Aunque estaba
nuye las concentraciones plasmáticas de en- diseñado a 6 meses, se suspendió cuando to-
dotelina-1 en los pulmones (9, 73) y, a dife- davía no se había incluido al 50 % de los pa-
rencia de la dobutamina, el aumento de la cientes al observarse una reducción de la mor-
contractilidad ventricular producido por el le- talidad en el grupo tratado con levosimendán
vosimendán persiste en pacientes tratados con con respecto a los otros dos grupos (15,3,
bloqueantes beta-adrenérgicos (9, 73, 77). 24,5 y 39,6 %, respectivamente; p = 0,04
levosimendán frente a placebo). El estudio
El estudio LIDO (Levosimendan Infusion vs Do- REVIVE-I (n = 100), que utilizó como objetivo
butamine in Severe Low Output Heart Fai- primario el estado del paciente (mejoría: re-
lure) comparó la administración intravenosa portada por el paciente; empeoramiento:
durante 24 horas de levosimendán y dobuta- muerte o necesidad de tratamiento intrave-
mina en 203 pacientes con IC descompensada. noso durante los 5 días que duraba el estu-
El objetivo primario (aumento del volumen mi- dio), observó un discreto beneficio del levosi-
nuto ≥ 30 % y reducción de la PCP ≥ 25 %), mendán frente a placebo (p = 0,043); además,
se alcanzó en el 28 y el 15 % de los pacien- los pacientes tratados presentaban una re-
tes tratados con levosimendan y dobutamina, ducción de un día de estancia en la unidad
respectivamente. Al cabo de 180 días, el grupo de cuidados intensivos (80). El estudio REVIVE-
tratado con levosimendán presentaba menor II (n = 600), que utilizó un diseño similar, ob-
mortalidad (38 frente a 27 %, p = 0,029), a servó que al cabo de 5 días un 33 % de los
la vez que aumentaba el número de días fuera pacientes tratados con levosimendán mejo-
del hospital tras 6 meses de seguimiento (133 raba más y un 30 % empeoraba menos que
frente a 157 días, p = 0,027) (77). El estudio en el grupo placebo (p = 0,015) (81). Tam-
RUSSLAN (Randomized Study and Safety and bién disminuían las concentraciones de BNP,
Effectiveness of Levosimendan in Patients with la disnea y las hospitalizaciones. Sin embargo,
Left Ventricular Failure After an Acute Myo- la mortalidad al cabo de 90 días era similar
cardial Infarct) comparó en 502 pacientes con en ambos grupos (15,1 frente a 11,6 %), pero
IC pos-IM los efectos de diversas dosis de le- se observaba una mayor incidencia de fibrila-
vosimendán frente a placebo (78). Levosimen- ción auricular, arritmias ventriculares y de hi-
dán no modificaba el número de pacientes que potensión en el grupo de levosimendán. El es-
desarrollaban hipotensión arterial o isquemia, tudio SURVIVE-W incluyó a 1.327 pacientes
pero reducía significativamente en las prime- con IC descompensada y FE < 30 % que pre-
ras 24 horas el riesgo combinado de muerte o cisaban tratamiento con dobutamina tras el
empeoramiento de la IC (4,0 frente a 8,8 %) fracaso del tratamiento con vasodilatadores o
y la mortalidad total al cabo de 14 días (11,4 diuréticos. En este grupo de alto riesgo no se
frente a 19,6 %), pero no al cabo de 180 días observaron diferencias en la mortalidad entre
(23 frente a 31 %). dobutamina y levosimendán al cabo de 31 días
(objetivo secundario) o 180 días (objetivo pri-
Ya se dispone de datos preliminares de los mario: 28 frente a 25 %) (82). Además, la in-
estudios CASINO (Calcium Sensititzer or Ino- cidencia de reacciones adversas (hipotensión,
trope or None in Low Output Heart Failure taquiarritmias, concentraciones plasmáticas de
Study), REVIVE I y II (Randomized Evaluation creatinina) fue similar en ambos grupos. To-
of Intravenous Levosimendan) y SURVIVE-W dos estos estudios indican que en pacientes
(Survival of Patients with Acute Heart Failure con IC descompensada, el levosimendán pro-
in Need of Intravenous Inotropic Support) (79- duce una mejoría sintomática a corto plazo,
82). El estudio CASINO comparó los efectos pero no modifica la supervivencia con respecto
de levosimendán, dobutamina y placebo en a la dobutamina. Además, añaden un riesgo
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 261
previamente no descrito, la posibilidad de apa- Heart Failure) estudió, si en pacientes que to-
rición de efectos proarrítmicos. leran mal los beta-bloqueantes, la adminis-
tración de enoximona podía mejorar la tole-
En la actualidad, dos estudios analizan los efec- rancia tras iniciar el tratamiento con metoprolol.
tos de levosimendán durante la cirugía car- Los estudios ESSENTIAL I y II (n = 1.854) no
diaca (Pharmacokinetics and Pharmacodyna- demostraron que enoximona (25 mg/8 horas)
mics of Levosimendan during Cardiac Surgery) redujera el tiempo hasta la primera hospitali-
y en pacientes con shock cardiogénico y sép- zación, la tolerancia al ejercicio o la mortali-
tico (LICI, Efficacy of Levosimendan in the dad total frente a placebo (20, 83). El estudio
Critically Ill Patients With Unstable Hemody- REMOTE (n = 201) demostró que a los 30 días
namics). más pacientes tratados con enoximona per-
manecían vivos y sin inótropos positivos tras
el destete que en el grupo placebo (61 frente
Inhibidores de la a 51 %, p < 0,04) (83). Sin embargo, en el
fosfodiesterasa 3: enoximona estudio ESSENTIAL (n = 1.854), la enoximona
no modificaba los objetivos primarios (morta-
Algunos estudios de fase 2 sugerían que la ad- lidad total, hospitalizaciones cardiovasculares,
ministración oral de enoximona, un inhibidor mejora de la tolerancia al ejercicio y clínica)
de la PDE3 con propiedades inotrópicas y va- (84). Sorprendentemente, en la segunda mi-
sodilatadoras arteriovenosas, podía mejorar tad de los 16 meses de seguimiento, el grupo
la hemodinámica y la tolerancia al ejercicio tratado con enoximona presentaba menor
en algunos pacientes con IC avanzada y de- mortalidad total (5,5 frente a 8,5 %) y menor
sempeñar un papel como puente en los pa- mortalidad y hospitalizaciones (12,5 frente a
cientes en lista de espera para un trasplante 17,4 %); además, los pacientes con FE < 20 %
cardiaco. El Enoximone Clinical Trials Program presentaban un mayor aumento de la tolera-
constaba de 4 estudios controlados frente a cia al ejercicio. Es decir, que los resultados de
placebo en pacientes en clase funcional III-IV estos estudios no confirman las esperanzas de-
y FE ≤ 30 % (83): a) ESSENTIAL I y II (The Stu- positadas en la enoximona como alternativa
dies of Oral Enoximone Therapy in Advanced en el tratamiento de la IC aguda.
Heart Failure) analizaban los efectos del fár-
maco sobre la mortalidad total y las hospita-
lizaciones cardiovasculares, la tolerancia al ejer- Otros fármacos
cico y la calidad de vida en pacientes con IC
grave tratados con beta-bloqueantes; b) el El EMD-57033 es un sensibilizador de las pro-
REMOTE (Oral Enoximone in Intravenous Ino- teínas contráctiles que también inhibe la PDE3,
trope-Dependent Subjects) analizaba el valor pero presenta problemas de biodisponibilidad.
de enoximona oral en el destete de pacientes Un nuevo grupo de fármacos son los que ac-
con IC muy avanzada de la administración de tivan la adenosín trifosfatasa (ATPasa) de la mio-
inótropos por vía i.v., y c) el EMPOWER (Eno- sina, que aumentan la máxima fuerza contráctil
ximone Plus Extended-Release Metoprolol Suc- desarrollada y prolongan la duración de la sís-
cinate in Subjects with Advanced Chronic tole, sin alterar la velocidad de relajación.
TERAPIA INMUNOMODULADORA
La inflamación es una respuesta biológica a que incluye interleucinas (IL), interferones, fac-
la lesión tisular y el principal mecanismo que tores de estimulación de colonias (CSF), qui-
el organismo utiliza para adaptar y reparar miocinas (RANTES, proteína quimiotáctica de
sus tejidos. La respuesta inflamatoria está me- monocitos-[MCP-1]) y citotoxinas (TNF-α). En
diada por citocinas, una familia de proteínas los últimos años se ha reconocido que en la
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
262 INSUFICIENCIA CARDIACA
zado en 137 pacientes, las estatinas reducían lizar estudios aleatorizados en amplios grupos
la mortalidad en pacientes con IC y función de población y con un seguimiento prolon-
sistólica conservada (FE > 50 %) (128). En gado, a fin de conocer la seguridad y efica-
pacientes con cardiomiopatía dilatada, la sim- cia de las estatinas para reducir la morbi-
vastatina reducía la clase funcional y aumen- mortalidad en pacientes con IC.
taba la tolerancia al ejercicio y la FE (41 frente
a 31 %), a la vez que disminuían los valores En la actualidad, varios estudios analizan los po-
plasmáticos de TNF-α, IL-6 y BNP, y estos efec- sibles mecanismos de acción y la eficacia de:
tos eran independientes de los valores plas- a) atorvastatina en pacientes en clase II-IV y FE
máticos de colesterol (129). En un estudio rea- ≤ 35% (Statin Therapy in Heart Failure: Poten-
lizado en 524 pacientes del Maastricht Registry tial Mechanism of Action); b) rosuvastatina en
of Congestive Heart Failure, seguidos durante pacientes en clase funcional III-IV y FE < 30 %
31 meses, la administración de estatinas se (Impact of Rosuvastatin on Endothelial Func-
asociaba a una disminución de la mortalidad tion and Inflammation in Patiens with Chronic
independiente de la causa de IC y de si la FE Heart Failure), y c) rosuvastatina en 4.950 pa-
del paciente estaba deprimida o conservada, cientes con IC isquémica, NYHA III-IV y FE
aunque no parecían producir un beneficio adi- ≤ 40 % o NYHA II y FE < 35 % (CORONA, Con-
cional en pacientes tratados con beta-blo- trolled Rosuvastatin Multinational Study in He-
queantes (130). Finalmente, en un estudio art Failure). En este estudio, el objetivo prima-
realizado en 61.939 pacientes de 65 o más rio incluye muerte cardiovascular, IM e ictus
años diagnosticados en medio hospitalario no fatal. Por último, el estudio GISSI-HF (Gruppo
de IC, la administración de estatinas disminuía Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'In-
la mortalidad a 1 (20 %) y 3 años (18 %), in- farto Miocardico-Heart Failure) compara los
dependientemente de las concentraciones ba- efectos de rosuvastatina y ácidos grasos po-
sales de colesterol (131). Todos estos estudios liinsaturados omega-3 en más de 10.000 pa-
indican que las estatinas podrían ser un tra- cientes con IC (clase funcional II-IV). El obje-
tamiento adjunto al estándar en los pacientes tivo primario incluye la mortalidad total y la
con IC. Sin embargo, para recomendar su mortalidad total u hospitalizaciones por cau-
empleo en pacientes con IC, es necesario rea- sas cardiovasculares.
que niveles bajos de hematocrito aumentaban jorar la tolerancia al ejercicio y el estado ge-
significativamente la mortalidad y las hospi- neral del paciente.
talizaciones (141), y que cada aumento de 1
g/dl de hemoglobina disminuía la mortalidad Darbepoetina α es un derivado glucosilado
(15 %) y el riesgo de hospitalización o muerte de la epoetina alfa que presenta una semi-
por IC (14,2 %) (142). Por lo tanto, la ane- vida prolongada (hasta 49 horas por vía sub-
mia agrava la IC y es un factor de riesgo in- cutánea). Recientemente se ha comparado su
dependiente de mortalidad en pacientes con eficacia frente a placebo en 41 pacientes con
disfunción ventricular (138, 143). IC crónica, FE < 35 % y anemia (hemoglo-
bina > 9 y < 12 g/dl) (Subcutaneous Darbe-
La eritropoyetina es una glucoproteína de poetin Alfa in Subjects with Symptomatic Con-
165 aminoácidos sintetizada por el riñón que gestive Heart Failure and Anemia) (147). La
estimula la diferenciación terminal de los pro- darbepoetina se administraba por vía subcu-
genitores de la línea eritroide hasta formar eri- tánea (0,7 µg/kg) cada 2 semanas durante
trocitos maduros. En la actualidad, se sabe 26 semanas y todos los pacientes recibían su-
que existen receptores para la eritropoyetina plementos de hierro. Al final del tratamiento
en las células endoteliales y musculares lisas habían aumentado los niveles de hemoglobina
vasculares y cardiacas, y que su estimulación (+ 1,5 g/dl), pero producía cambios en la to-
produce efectos antiapoptóticos y antiproli- lerancia al ejercicio (objetivo primario), cali-
ferativos adicionales al aumento en el hema- dad de vida, clase funcional, peso corporal,
tocrito y en los valores de hemoglobina. En hospitalizaciones o en la incidencia de reac-
modelos experimentales, la eritropoyetina au- ciones adversas con respecto a placebo. Son
menta la proliferación de las células endote- necesarios nuevos estudios prospectivos para
liales y previene su apoptosis y la de los mio- explorar el papel de la eritropoyetina en el
citos cardiacos, inhibe la reducción de las tratamiento de la IC.
concentraciones celulares de ATP, reduce el
tamaño del infarto y mejora la recuperación Los pacientes con insuficiencia renal crónica
de la disfunción ventricular tras isquemia- (IRC) presentan una mayor morbimortalidad
reperfusión (133). Estos efectos parecen es- cardiovascular (asociada a IC, IM e ictus), ra-
tar mediados por la vía fosfatidilinositol-3-ci- zón por la que es necesario buscar alternati-
nasa (PI3K/Akt) (144). vas terapéuticas para este subgrupo de pa-
cientes. La diabetes no sólo es la causa más
En pacientes con IC, la administración de eri- frecuente de IRC, sino también un factor de
tropoyetina humana recombinante (epoetina) riesgo cardiovascular importante. Por otro lado,
aumenta las cifras de hemoglobina, el con- la anemia es un factor de riesgo que acelera
sumo máximo de O2 y la tolerancia al ejerci- la progresión de la IRC. En la actualidad, el
cio, mejora la clase funcional, los síntomas (dis- estudio TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular
nea, fatiga) y la FE, así como la función renal Events with Aranesp Therapy) analiza si el con-
y reduce la hipertrofia cardiaca y las hospita- trol de la anemia (manteniendo niveles de
lizaciones (145, 146). Aunque la eritropoye- hemoglobina de 13 g/dl) con darbepoetina α
tina parece ser un fármaco seguro, durante reduciría el objetivo compuesto de tiempo hasta
el tratamiento puede aparecer hipertensión ar- un episodio fatal y episodios cardiovasculares
terial, que guarda relación con el aumento no fatales (IM, cardiopatía isquémica, ictus e
del hematocrito, y resistencia a la acción del IC) en pacientes con diabetes tipo 2, IRC (20-
fármaco. En la actualidad, el estudio HFNEF 60 ml/min 3 1,73 m2) y anemia (148). Otros
(Anemia in Heart Failure with a Normal Ejec- estudios que analizan este problema son el
tion Fraction) analiza si el tratamiento de la CHOIR (Correction of Hemoglobin Outcomes
anemia (hemoglobina < 12 g/dl) con eritro- in Renal Insufficiency) y el CREATE (Cardio-
poyetina en pacientes con IC y FE normal po- vascular Risk Reduction by Early Anemia Tre-
dría revertir el remodelado ventricular y me- atment with Epopoetin beta).
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
268 INSUFICIENCIA CARDIACA
de rotura cuando estos animales son someti- del SRAA no previene la progresión de la IC.
dos a ligadura coronaria (Duchame). c) En Sin embargo, la asociación de ambos grupos
animales con IM experimental, la administra- de fármacos previene la dilatación ventricular
ción de TIMP bloquea el remodelado ventri- más que cada fármaco por separado (165, 166).
cular, reduce la dilatación ventricular y me- El papel del tono simpático en el remodelado
jora la función ventricular (156, 161-163). Así cardiaco ha sido confirmado por el hallazgo
mismo, los ratones deficientes en TIMP-3 de- de que los beta-bloqueantes producen una re-
sarrollan una cardiomiopatía dilatada con ac- gresión dosis-dependiente del remodelado ven-
tivación de citocinas y apoptosis miocitaria tricular, aunque el proceso siga progresando
(156). (167, 169, 170).
Por lo tanto, sería de esperar que la inhibi- Recientemente, los estudios VALIANT (Solo-
ción de las MMP cardiacas pudiera prevenir mon SDC, 2005) y REVERT (Reversal of Ven-
la disfunción ventricular y retrasar la progre- tricular Remodeling With Toprol XL) han de-
sión de la IC. Sin embargo, desconocemos el mostrado que valsartán y metoprolol producen,
papel y los factores que regulan la actividad respectivamente, una mejora de la estructura
de cada MMP en el miocardio insuficiente y y la función ventricular en pacientes con IC sis-
si la mejoría de la función ventricular conlleva tólica asintomática (NYHA I) (171) y el estu-
una reducción de la mortalidad para el pa- dio CARMEN (Carvedilol and ACE-inhibitor Re-
ciente. El estudio PREMIER (Prevention of MI modelling Mild Heart Failure EvaluatioN Trial)
Early Remodeling) analizó si la administración que la administración de la combinación de
de PG-116800, un inhibidor de MMP, modi- carvedilol y enalapril revierte el remodelado en
ficaba el volumen telediastólico ventricular iz- pacientes con IC leve-moderada más que cada
quierdo cuando se administraba en las pri- fármaco por separado (172).
meras 48 horas en pacientes con un IM con
elevación del segmento ST (FE = 15-40 %). Varios estudios analizan la posibilidad de re-
Sin embargo, al cabo de 90 días no se en- vertir el remodelado ventricular con eplere-
contraron diferencias con respecto al grupo nona (estudio PREDICT, Eplerenone in Rever-
placebo. sing Endothelial and Diastolic Dysfunction and
Improving Collagen Turnover in Diastolic He-
Tanto la activación simpática como la del SRAA art Failure), espironolactona (Larger Dose of
y la activación de citocinas proinflamatorias par- Spironolactone for the Treatmnt of Patients
ticipan en el remodelado cardiaco. La disten- with Nonischemic Cardiomyopathy), ácidos
sión de los miocitos cardiacos activa el SRAA y grasos poliinsaturados omega-3 (Omega-3-
aumenta la expresión de AII, que induce la hi- Poly-unsaturated Fatty-Acids [N3-Pufa] In Pa-
pertrofia de los cardiomiocitos y estimula la pro- tients With Severe Chronic Heart Failure: Ef-
liferación de los fibroblastos (164). Los IECA y fects), epoetina α (estudio HFNEF, Anemia in
los ARA II retrasan la progresión de la dilata- Heart Failure with a Normal Ejection Frac-
ción y la disfunción ventricular (5, 6, 165-167). tion), atorvastatina (Statin Therapy in Heart
Sin embargo, incluso los pacientes tratados con Failure: Potential Mechanisms of Benefit) y can-
estos fármacos, si presentan un importante re- desartán (Effect of ARB on Left Ventricular
modelado, siguen presentando mayor morbi- Reverse Remodeling After Aortic Valve Repla-
mortalidad (168), lo que indica que el bloqueo cement in Severe Valvular Aortic Stenosis).
Ivabradina AC 2592
La frecuencia cardiaca es el principal determi- Es un péptido tipo glucagón (GLP-1) produ-
nante de las demandas miocárdicas de O2 y cido en el intestino en respuesta a la ingesta
del volumen minuto cardiaco y, además, de- alimenticia, que se administra en perfusión
termina el tiempo de perfusión coronaria. Los subcutánea en pacientes con IC avanzada en
estudios epidemiológicos han demostrado que lista de trasplante. El estudio PROCLAIM (Ef-
existe una asociación entre la frecuencia car- fect of AC2592 Administered by Continuous
diaca en reposo y la hipertensión arterial, la ate- Subcutaneous Infusion in Subjects With Ad-
rosclerosis, la morbilidad cardiovascular y la mor- vanced Chronic Congestive Heart Failure) ana-
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 273
liza su seguridad y eficacia en pacientes en tuyen un grupo de alto riesgo. Dos estudios
clase funcional III-IV. analizan la seguridad y eficacia de un análogo
de la T3, el DIPTA, uno en pacientes en clase
funcional III-IV y niveles plasmáticos de T3
Inhibidores de la renina < 80 ng/ml (Study of DIPTA in Patients with
Congestive Heart Failure) y otro en pacientes
Aliskiren es un inhibidor de la renina activo en clase funcional NYHA II-IV, FE > 40 %, ni-
por vía oral y de semivida prolongada (≈24 ho- veles plasmáticos de T3 < 80 ng/ml y de BNP
ras), que en pacientes hipertensos presenta > 200 pg/ml (DIPTA, a Thyroid Hormone Ana-
una eficacia similar a la de IECA (enalapril, ben- log to Treat Heart Failure).
zepril) y ARA II (losartán, irbesartán, valsartán),
de los que constituye una buena alternativa
(185). El estudio ALOFT (Aliskiren Observa- Tiazolidindionas
tion of Heart Failure Treatment) comprueba
sus efectos en pacientes hipertensos con IC La resistencia a la insulina predispone a la apa-
(NYHA II-IV, niveles de BNP > 150 pg/ml). rición de disfunción endotelial, hipertensión
arterial, hiperlipidemia, hipertrofia, disfunción
e insuficiencia cardiacas (186). En modelos ex-
Antagonistas selectivos perimentales de isquemia-reperfusión, las tia-
de los receptores A1 zolidindionas (agonistas de los receptores nu-
de la adenosina cleares γ activados por proliferadores de
peroxisomas [PPARγ]) atenúan la disfunción
El deterioro de la función renal aparece con ventricular, mejoran la FE y disminuyen el área
frecuencia en pacientes con IC y conlleva una de infarto. Sin embargo, sus efectos clínicos
hospitalización más prolongada y un aumento son contradictorios (187). Por una parte, en
de la mortalidad. La estimulación de los re- estudios a largo plazo, aumentan la retención
ceptores A1 de la adenosina produce una re- hidrosalina, por lo que no se recomiendan
ducción inmediata del flujo sanguíneo renal y en pacientes en clase funcional III-IV y, por
vasoconstricción de la arteriola glomerular efe- otra, disminuyen la resistencia a la insulina,
rente. Los antagonistas de los receptores A1 mejoran la disfunción endotelial y los proce-
estarían indicados en pacientes con IC y re- sos inflamatorios y disminuyen los niveles de
tención hidrosalina secundaria a fallo de la fun- triglicéridos y lipoproteínas de muy baja den-
ción renal. El KW-3902 es un antagonista se- sidad (VLDL), lo que señala que las tiazoli-
lectivo de los receptores A1 de la adenosina, dindionas podrían ser de interés en pacien-
cuya efectividad se está evaluando en dos es- tes diabéticos con IC. Un reciente estudio ha
tudios realizados en pacientes hospitalizados demostrado en 224 pacientes con diabetes
con sobrecarga de volumen y rebeldes al tra- tipo 2 e IC (NYHA I-II) que la incidencia de
tamiento con dosis altas de diuréticos: el Dose disnea y edema y el porcentaje de pacientes
Escalation Study of KW-3902 on Diuresis in que requerían un aumento de la dosis de
Subjects With Congestive Heart Failure y el diurético era mayor en el grupo tratado con
Effect of KW-3902IV in Combination With IV rosiglitazona que en el grupo placebo (188).
Furosemide on Renal Function in Subjects With Para conocer si la rosiglitazona mejora la fun-
CHF and Renal Impairment. ción cardiaca en pacientes con IC (NYHA II-
III, FE ≤ 45 %) y/o intolerancia a la glucosa o
diabetes tipo 2 se está realizando el estudio
Ácido 3,5-diyodopropiónico Rosiglitazone to Treat Patients with Heart Fai-
(DITPA) lure and Glucose Intolerance or Type II Dia-
betes Nuating Insulin Resistance as a Thera-
Los pacientes con IC (NYHA III-IV) y concen- peutic Target in the Management of Heart
traciones bajas de triyodotironona-T3 consti- Failure.
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
274 INSUFICIENCIA CARDIACA
CONCLUSIONES
En los últimos años han tenido lugar impor- centradas en la inhibición de la activación neu-
tantes avances en el conocimiento de la etio- rohumoral y de la respuesta inflamatoria (in-
patogenia de la IC, así como en el diagnós- hibidores de citocinas, antagonistas de los re-
tico y tratamiento de la IC aguda y crónica. ceptores de endotelinas y de vasopeptidasas,
Basadas en los resultados de los ensayos clí- moxonidina), a pesar de su evidente benefi-
nicos controlados, las guías de la ACC/AHA cio en modelos experimentales, no sólo no han
(5) y ESC (4, 6) coinciden en recomendar la podido demostrar una mejora terapéutica sino
utilización de diuréticos, inhibidores del SRAA que han aumentado la morbimortalidad del
(IECA, ARA II y antagonistas de la aldosterona) paciente con IC. Ello pone de relieve la im-
y digoxina en estos pacientes. No obstante, y portancia de los ensayos clínicos controlados,
a pesar de la reducción de la morbimortali- realizados en un número adecuado de pa-
dad conseguida, ésta sigue siendo inacepta- cientes y tras un seguimiento prolongado para
blemente alta, lo que indica que son necesa- definir la seguridad y la eficacia de las nuevas
rias nuevas alternativas terapéuticas. Sin alternativas terapéuticas que hemos descrito
embargo, algunas de ellas, particularmente las en este capítulo.
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 275
Bibliografía
1. Masia R, Sala J, Marrugat J, Roure J, Cosin Agui- 12. Jourdain P, Funck F, Gueffet P, LeHelloco H, Do-
lar J. The management of heart failure in Spain. Eur J nal E, Aupetit JF, et al. Benefits of BNP plasma levels for
Heart Fail. 2000;2:341-4. optimizing therapy the systolic heart failure treatment sup-
2. Levy D, Kenchaiah S, Larson MG, Benjamin EJ, ported by BNP multicenter randomised trial (STARS-BNP)
Kupka MJ, Ho KK, et al. Long-term trends in the inci- [abstract]. J Am Coll Cardiol. 2005;45 Suppl A:3.
dence of and survival with heart failure. N Engl J Med. 13. Mills R, Le Jemtel T, Horton D, Liang C, Lang R,
2002;347:1397-402. Silver MA, et al.; Natrecor Study Group. Sustained
3. Cleland JG, Khand A, Clark A. The heart failure epi- hemodynamic effects of an infusion of nesiritide (human
demic: exactly how big is it? Eur Heart J. 2001;22:623-6. B-type natriuretic peptide) in heart failure: a randomized,
4. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Fi- double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Am Coll
lippatos GS, Jondeau G, et al. Executive summary of the Cardiol. 1999;34:155-62.
guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart 14. Colucci WS, Elkayam U, Horton DP, Abraham
failure: the Task Force on Acute Heart Failure of the Eu- WT, Bourge RC, Johnson AD, et al.; Nesiritide Study
ropean Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005;26:384- Group. Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in
416. the treatment of decompensated congestive heart fai-
5. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, lure. N Engl J Med. 2000;343:246-53.
Francis GS, Ganiats TG, et al.; American College of 15. Publication Committee for the VMAC investiga-
Cardiology; American Heart Association Task Force tors. Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment
on Practice Guidelines; American College of Chest of decompensated heart failure: a randomized controlled
Physicians; International Society for Heart and Lung trial. JAMA. 2002;287:1531-40.
Transplantation; Heart Rhythm Society. ACC/AHA 2005 16. Burger AJ, Elkayam U, Neibaur MT, Haught H,
Guideline Update for the Diagnosis and Management of Ghali J, Horton DP, et al. Comparison of the occurrence
Chronic Heart Failure in the Adult: a report of the Ame- of ventricular arrhythmias in patients with acutely de-
rican College of Cardiology/American Heart Association compensated congestive heart failure receiving dobuta-
Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to mine versus nesiritide therapy. Am J Cardiol. 2001:88:
Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Ma- 35-9.
nagement of Heart Failure): developed in collaboration 17. Sackner-Bernstein JD, Skopicki HA, Aaronson KD.
with the American College of Chest Physicians and the Risk of worsening renal function with nesiritide in pa-
International Society for Heart and Lung Transplantation: tients with acutely decompensated heart failure. Circula-
endorsed by the Heart Rhythm Society. Circulation. tion. 2005;111:1487-91.
2005;112:e154-235. 18. Sackner-Bernstein JD, Kowalski M, Fox M, Aa-
6. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Fo- ronson K. Short-term risk of death after treatment with
llath F, Komajda M, et al. The Task Force for the diag- nesiritide for decompensated heart failure a pooled ana-
nosis and treatment of chronic heart failure of the Euro- lysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293:
pean Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005;26:1115-40. 1900-5.
7. Levin E, Gardner D, Samson W. Natriuretic pepti- 19. MedWatch Safety Alert: Natrecor (nesiritide). http://
des. N Engl J Med. 1998;339:321-8. www.fda.gov/medwatch/safety/2005/natrecor2_DHCP.htm.
8. Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, Espiner 20. Cleland JG, Coletta AP, Lammiman M, Witte KK,
EA, Nicholls MG, Richards AM. Treatment of heart fai- Loh H, Nasir M, et al. Clinical trials update from the Eu-
lure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic pep- ropean Society of Cardiology meeting 2005: CARE-HF ex-
tide (N-BNP) concentrations. Lancet. 2000;355:1126-30. tension study, ESSENTIAL, CIBIS-III, S-ICD, ISSUE-2, STRIDE-
9. López Sendón J, Tamargo J. Bases y evidencias clí- 2, SOFA, IMAGINE, PREAMI, SIRIUS-II and ACTIVE. Eur J
nicas de los efectos de los nuevos tratamientos farmaco- Heart Fail. 2005;7:1070-5.
lógicos en la insuficiencia cardiaca. Rev Esp Cardiol. 21. Kedzierski RM, Yanagisawa M. Endothelin sys-
2004;57:447-64. tem: the double-edged sword in health and disease. Annu
10. Davidson NC, Naas AA, Hanson JK, Kennedy NS, Rev Pharmacol Toxicol. 2001;41:851-76.
Coutie WJ, Struthers AD. Comparison of atrial natriu- 22. Hurlimann D, Enseleit F, Noll G, Luscher TF, Rus-
retic peptide, B-type natriuretic peptide, and N-terminal chitzka F. Endothelin antagonists and heart failure. Curr
proatrial natriuretic peptide as indicators of left ventricu- Hypertens Rep. 2002;4:85-92.
lar systolic dysfunction. Am J Cardiol. 1996;77:828-81. 23. Stewart DJ, Cernacek P, Costello KB, Rouleau JL.
11. Binder L, Pieske B, Olschewski M, Geibel A, Klos- Elevated endothelin-1 in heart failure and loss of normal
termann B, Reiner C, et al. N-terminal pro-brain natriu- response to postural change. Circulation. 1992;85:510-7.
retic peptide or troponin testing followed by echocardio- 24. McMurray JJ, Ray SG, Abdullah I, Dargie HJ,
graphy for risk stratification of acute pulmonary embolism. Morton JJ. Plasma endothelin in chronic heart failure. Cir-
Circulation. 2005;112:1573-9. culation. 1992;85:1374-9.
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
276 INSUFICIENCIA CARDIACA
25. Kiowski W, Sütsch G, Hunziker P, Muller P, Kim 38. Philbin EF, Cotto M, Rocco TA Jr, Jenkins PL. As-
J, Oechslin E, et al. Evidence for endothelin-1 mediated sociation between diuretic use, clinical response and death
vasoconstriction in severe chronic heart failure. Lancet. in acute heart failure. Am J Cardiol. 1997;80:519-23.
1995;346:732-6. 39. Anand I, Florea VG. Diuretics in chronic heart fai-
26. Sütsch G, Kiowski W, Yan XW, Hünziker P, Ch- lure benefits and hazards. Eur Heart J. 2001;3 Suppl
risten S, Strobel W, et al. Short-term oral endothelin- G:18.
receptor antagonist therapy in conventionally treated pa- 40. Cooper HA, Dries DL, Davis CE, Shen YL, Domanski
tients with symptomatic severe chronic heart failure. MJ. Diuretics and risk of arrhythmic death in patients
Circulation. 1998;98:2262-8. with left ventricular dysfunction. Circulation. 1999;100:
27. Cowburn PJ, Cleland JG. Cowburn PJ, Cleland 1311-5.
JG. Endothelin antagonists for chronic heart failure: do 41. Lee CR, Watkins ML, Patterson JH, Gattis W,
they have a role? Eur Heart J. 2001;22:1772-84. O’Connor CM, Gheorghiade M, Adams KR Jr. Vaso-
28. Ertl G, Bauersachs J. Endothelin receptor antago- pressin a new target for the treatment of heart failure. Am
nists in heart failure: current status and future directions. Heart J. 2003;146:9-18.
Drugs. 2004;64:1029-40. 42. De Luca L, Orlandi C, Udelson JE, Fedele F, Ghe-
29. Gheorghiade M, De Luca L, Bonow RO. Neuro- orghiade M. Overview of vasopressin receptor antago-
hormonal inhibition in heart failure: insights from recent nists in heart failure resulting in hospitalization. Am J
clinical trials. Am J Cardiol. 2005;96 Suppl: L3-9. Cardiol. 2005;96: L24-33.
30. Rich S. Endothelin receptor blockers in cardiovascu- 43. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE, Kirlin PC,
lar disease. Circulation. 2003;108:2184-90. Nicklas J, Liang CS, et al. Comparison of neuroendocrine
31. Teerlink JR, McMurray JJV. VERITAS value of en- activation in patients with left ventricular dysfunction
dothelin receptor inhibition with tezosentan in acute he- with and without congestive heart failure: a substudy of
art failure studies (2005). Annual Meeting of the Ameri- the Studies of Left Ventricular Dysfunction. Circulation.
can College of Cardiology; March 6-9, Orlando (FL). 1990;82:1724-9.
32. Coletta AP, Cleland JG. Clinical trials update high- 44. Rouleau JL, Packer M, Moye L, De Champlain J,
lights of the Scientific Sessions of the XXIII Congress of Bichet D, Klein M, et al. Prognostic value of neurohu-
the European Society of Cardiology —WARIS II, ESCAMI, moral activation in patients with an acute myocardial
PAFAC, RITZ-1 and TIME. Eur J Heart Failure. 2001;3:747- infarction effect of captopril. J Am Coll Cardiol. 1994;24:
50. 583-91.
33. Lüscher TF, Enseleit F, Pacher R, Mitrovic V, Schulze 45. Stone CK, Imai N, Thomas A, Sladek CD, Liang
MR, Willenbrock R, et al. Hemodynamic and neurohu- CS, Hood WB. Hemodynamic effects of vasopressin in-
moral effects of selective endothelin A (ETA) receptor bloc- hibition in congestive heart failure. Clin Res. 1986;34:
kade in chronic heart failure the Heart Failure ETA Receptor 632-40.
Blockade Trial (HEAT). Circulation. 2002;106:2666-72. 46. Yamamura Y, Nakamura S, Itoh S, Hirano T, Ono-
34. Anand I, McMurray J, Cohn JN, Konstam MA, Net- gawa T, Yamashita T, et al. OPC-41061, a highly
ter T, Quitzau K, et al., EARTH Investigators. Long- potent human vasopressin V2-receptor antagonist phar-
term effects of darusentan on left-ventricular remodelling macological profile and aquaretic effect by single and m
and clinical outcomes in the Endothelin A Receptor anta- ultiple oral dosing in rats. J Pharmacol Exp Ther. 1998;287:
gonist Trial in Heart failure (EARTH) randomised, double- 860-7.
blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:347-54. 47. Hirano T, Yamamura Y, Nakamura S, Onogawa
35. Schirger JA, Chen HH, Jougasaki M, Lisy O, Bo- T, Mori T. Effects of the V2-receptor antagonist OPC-41061
errigter G, Cataliotti A, et al. Endothelin A receptor and the loop diuretic furosemide alone and in combina-
antagonism in experimental congestive heart failure re- tion in rats. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292:288-94.
sults in augmentation of the renin-angiotensin system 48. Gheorghiade M, Gattis WA, O'Connor CM, Adams
and sustained sodium retention. Circulation. 2004;109: KF Jr, Elkayam U, Barbagelata A, et al.; the Acute
249-54. and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin
36. Murugesan N, Gu Z, Spergel S, Young M, Chen Antagonist in Congestive Heart Failure (ACTIV in CHF)
P, Mathur A, et al. Biphenylsulfonamide endothelin re- Investigators. Effects of tolvaptan, a vasopressin anta-
ceptor antagonists. 4. Discovery of N-[[2'-[[(4,5-dimethyl- gonist, in patients hospitalized with worsening heart fai-
3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]- lure: a randomized controlled trial (ACTIV). JAMA. 2004;291:
2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide (BMS-207940), a 1963-71.
highly potent and orally active ET(A) selective antagonist. 49. Udelson JE, Orlandi C, O'Brien T, Sequeira R, Qu-
J Med Chem. 2003;46:125-37. yang J, Konstam MA. Vasopressin receptor blockade in
37. Lee DS, Austin PC, Rouleau JL, Liu PP, Naimark patients with congestive heart failure results from a pla-
D, Tu JV. Predicting mortality among patients hospitali- cebo-controlled, randomized study comparing the effects
zed for heart failure: derivation and validation of a clini- of tolvaptan, furosemide, and their combination [abstract].
cal model. JAMA. 2003;290:2581-7. J Am Coll Cardiol. 2002;39:A156.
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 277
50. Burnett JC, Smith WB, Ouyang J, Zimmer CA, lure: the CHARM-Overall programme. Lancet. 2003;362:
Orlandi C. Tolvaptan (OPC-41061), a V2 vasopressin re- 759-66.
ceptor antagonist protects against the decline in renal func- 61. McMurray JJV, Ostergren J, Swedberg K, Granger
tion observed with loop diuretic therapy [abstract]. J Card CB, Held P, Michelson EL et al.; CHARM Investigators
Fail. 2003;9:36. and Committees. Effects of candesartan in patients with
51. Udelson JE, Smith WB, Hendrix GH, Painchaud chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic
CA, Ghazzi M, Thomas I, et al. Acute hemodynamic ef- function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors:
fects of conivaptan, a dual V(1A) and V(2) vasopressin re- the CHARM-Added trial. Lancet. 2003;362:767-71.
ceptor antagonist, in patients with advanced heart fai- 62. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Mi-
lure. Circulation. 2001;104:2417-23. chelson EL, Olofsson B, et al.; CHARM Investigators
52. Russell SD, Adams KF, Shaw JP, Gattis WA, and Committees. Effects of candesartan in patients with
O'Connor CM. Results of a twelve week double-blind, chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic
placebo-controlled, multicenter study of oral conivaptan function intolerant to angiotensin-converting-enzyme in-
to assess functional capacity in patients with class III ch- hibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet. 2003;362:
ronic heart failure [abstract]. J Card Fail. 2003;9:S60. 772-6.
53. Verbalis JG, Bisaha JG, Smith N. Novel vasopres- 63. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB,
sin V 1A and V 2 antagonist (conivaptan) increases serum Held P, McMurray JJ, et al; CHARM Investigators and
sodium concentration and effective water clearance in Committees. Effects of candesartan in patients with ch-
patients with hyponatremia [abstract]. Circulation. 2004;110 ronic heart failure and preserved left-ventricular ejection
Suppl III:723. fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet. 2003;362:
54. Pitt P, Segal P, Martínez FA, Meurers G, Cowley 777-81.
AJ, Thomas I, et al.; ELITE Study Investigators. Ran- 64. Tamargo J, Caballero R, Gómez R, Núñez L, Va-
domised study of losartan vs captopril in patients over 65 quero M, Delpón E. Características farmacológicas de
years with heart failure (Evaluation of Heart Failure in the los ARA II. ¿Son todos iguales? Rev Esp Cardiol. 2006 (en
Elderly Study. ELITE). Lancet. 1997;349:747-52. prensa).
55. Pitt S, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, 65. Rocha R, Stier CT Jr. Pathophysiological effects of
Dickstein K, Camm AJ, et al. Randomised trial of losar- aldosterone in cardiovascular tissues. Trends Endocrinol
tan versus captopril on mortality in patients with sympto- Metab. 2001;12:308-14.
matic heart failure: the losartan heart failure survival 66. Weber KT. Efficacy of aldosterone receptor antago-
study —ELITE II. Lancet. 2000;355:1582-7. nism in heart failure: potential mechanisms. Curr Heart Fail
56. McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D; RESOLVD Pilot Rep. 2004;1:51-6.
Study Investigators. Comparison of candesartan, ena- 67. Struthers AD, MacDonald TM. Review of aldoste-
lapril, and their combination in congestive heart failure. rone- and angiotensin II-induced target organ damage and
Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular prevention. Cardiovasc Res. 2004;61:663-70.
Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study. Circulation. 1999;100: 68. Núñez L, Caballero R, Gómez R, Vaquero M, Del-
1056-64. pón E, Tamargo J. Mecanismo de acción de la eplere-
57. Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO, Latini R, nona. Rev Esp Cardiol. 2006; 6:31-47.
Tognoni G, Cohn JN; Val-HeFT Investigators (Valsar- 69. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne
tan Heart Failure Trial). Effects of valsartan on morbi- A, Pérez A, et al.; Randomized Aldactone Evaluation
dity and mortality in patients with heart failure not recei- Study Investigators. The effect of spironolactone on mor-
ving angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll bidity and mortality in patients with severe heart failure.
Cardiol. 2002;40:1414-21. N Engl J Med. 1999;341:709-17.
58 Dickstein K, Kjekshus J; OPTIMAAL Steering Com- 70. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martínez
mittee of the OPTIMAAL Study Group. Effects of lo- F, Roniker B, et al. Eplerenone, a selective aldosterone
sartan and captopril on mortality and morbidity in high- blocker, in patients with left ventricular dysfunction after
risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;348:1309-21.
randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction 71. Kass DA, Solaro RJ. Mechanisms and use of calcium-
with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet. 2002;360: sensitizing agents in the failing heart. Circulation. 2006;113:
752-60. 305-15.
59. Cohn J, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial 72. Pollesello P, Ovaska M, Kaivola J, Tilgmann C,
Investigators. A randomized trial of the angiotensin-re- Lundstrom K, Kalkkinen N, et al. Binding of a new
ceptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Ca2+ sensitizer, levosimendan, to recombinant human car-
Med. 2001;345:1667-75. diac troponin C. A molecular modelling, fluorescence probe,
60. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, and proton nuclear magnetic resonance study. J Biol Chem.
McMurray JJ, Michelson EL, et al.; CHARM Investi- 1994;269:28584-90.
gators and Committees. Effects of candesartan on mor- 73. Figgit D, Gillies P, Goa K. Levosimendan. Drugs.
tality and morbidity in patients with chronic heart fai- 2001;61:613-27.
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
278 INSUFICIENCIA CARDIACA
74. Ukkonen H, Saraste M, Akkila J, Knuuti J, Ka- endogenous modulators in patients with mild to severe
ranko M, Iida H, et al. Myocardial efficiency during le- congestive heart failure due to coronary artery disease or
vosimendan infusion in congestive heart failure. Clin Phar- hypertension. J Am Coll Cardiol. 1996;28:964-71.
macol Ther. 2000;68:522-31. 87. Mann DL. Targeted anticytokine therapy and the
75. Kaheinen P, Pollesello P, Levijoki J, Haikala H. Le- failing heart. Am J Cardiol. 2005;95 Suppl:C9-16.
vosimendan increases diastolic coronary flow in isolated 88. Sasayama S, Okada M, Matsumori A. Chemoki-
guinea-pig heart by opening ATP-sensitive potassium chan- nes and cardiovascular diseases. Cardiovasc Res. 2000;45:
nels. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37:367-74. 267-9.
76. Kopustinskiene DM, Pollesello P, Saris NE. Levo- 89. Herrera EH, Herrera JL, Rodríguez H, Treviño A,
simendan is a mitochondrial K (ATP) channel opener. Eur Ibarra M, Torre G. Importancia del factor de necrosis tu-
J Pharmacol. 2001;428:311-4. moral alfa en la patogenia de la insuficiencia cardiaca.
77. Follath F, Cleland JG, Just H, Papp JG, Scholz H, Rev Esp Cardiol. 2002;55:61-6.
Peuhkurinen K, et al.; Steering Committee and In- 90. Feldman, A, Combes A, Wagner D, Kadakomi T,
vestigators of the Levosimendan Infusion versus Kubota T, Li YY, et al. The role of tumor necrosis factor
Dobutamine (LIDO) Study. Efficacy and safety of intra- in the pathophisiology of heart failure. J Am Coll Cardiol.
venous levosimendan compared with dobutamine in se- 2000;35:537-44.
vere low-output heart failure (the LIDO study): a rando- 91 Rauchhaus M, Koloczek V, Volk H, Kemp M, Nie-
mised double-blind trial. Lancet. 2002;360:196-202. bauer J, Francis DP, et al. Inflammatory cytokines and
78. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, Ruda MY, Go- the possible immunological role for lipoproteins in chro-
likov AP, Lazebnik LB, et al.; RUSSLAN Study Investi- nic heart failure. Int J Cardiol. 2000;76:125-33.
gators. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, 92. Deswal A, Bozkurt B, Seta Y, Parilti-Eiswirth S,
levosimendan, in patients with left ventricular failure due Hays FA, Blosch C, et al. A phase I trial of tumor necro-
to an acute myocardial infarction. A randomized, pla- sis factor receptor fusion protein (TNFR:Fc) in patients
cebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart with advanced heart failure. Circulation. 1999;99:3224-6.
J. 2002;23:1422-32. 93. Bozkurt B, Torre-Amione G, Warren MS, Whit-
79. Zairis M. The effect of a calcium sensitizer or an more J, Soran OZ, Feldman AM, et al. Results of tar-
inotrope or none in chronic low output decompensated geted anti-tumor necrosis factor therapy with etanercept
heart failure: CASINO study. J Am Coll Cardiol. 2004;43: (ENBREL) in patients with advanced heart failure. Circula-
206A. tion. 2001;103:1044-7.
80. Garratt C, Packer M, Colucci W, Fisher L, Massie 94. Mann DL, McMurray JJV, Packer M, Swedberg K,
B, Teerlink J, et al. Development of a comprehensive new Borer JS, Colucci WS, et al. Targeted anticytokine the-
endpoint for the evaluation of new treatments for acute rapy in patients with chronic heart failure results of the
decompensated heart failure: results with levosimendan in Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL).
the REVIVE 1 study. Crit Care. 2004;8 Suppl 1:89. Circulation. 2004;109:1594-602.
81. REVIVE II: Multicenter placebo-controlled trial of le- 95. Chung ES, Packer M, Hung Lo K, Fasmanade AA,
vosimendan on clinical status in acutely decompensated Willerson JT. Randomized, double-blind, placebo-con-
heart failure. Presented at the 2005 American Heart As- trolled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal an-
sociation Scientific Sessions, Dallas (TX), Nov 14, 2005. tibody to tumor necrosis factor-α, in patients with mode-
82. The SURVIVE-W trial: comparison of dobutamine rate-to-severe heart failure results of the Anti-TNF Therapy
and levosimendan on survival in acutely decompensated Against Congestive Heart failure (ATTACH) trial. Circula-
heart failure. Presented at the 2005 American Heart As- tion. 2003;107:3133-40.
sociation Scientific Sessions, Dallas (TX), Nov 16, 2005. 96. Kadokami T, McTiernan CF, Kubota T, Frye CS,
83. Lowes BD, Shakar SF, Metra M, Feldman AM, Eich- Bounoutas GS, Robbins PD, et al. Effects of solu-
horn E, Freytag JW, et al. Rationale and design of ble TNF receptor treatment on lipopolysaccharide-indu-
the enoximone clinical trials program. J Card Fail. 2005;11: ced myocardial cytokine expression. Am J Physiol. 2001;280:
659-69. H2281-91.
84. Metra M, Nodari S, D'Aloia A, Muneretto C, Ro- 97. Lugering A, Schmidt M, Lugering N, Pauels HG,
bertson AD, Bristow MR, Dei Cas L. Beta-blocker the- Domscke W. Infliximab induces apoptosis in myocytes
rapy influences the hemodynamic response to inotropic from patients with chronic active Crohn's disease by using
agents in patients with heart failure: a randomized com- a caspase-dependent pathway. Gastroenterology. 2001;121:
parison of dobutamine and enoximone before and after 1145-57.
chronic treatment with metoprolol or carvedilol. J Am 98. Klein B, Brailly H. Cytokine-binding proteins: sti-
Coll Cardiol. 2002;40:1248-58. mulating antagonists. Immunol Today. 1995;16:216-20.
85. Torre-Amione G. Immune activation in chronic he- 99. Sliwa K, Skudicky D, Candy G, Wisenbaugh T,
art failure. Am J Cardiol. 2005;95 Suppl:C3-8. Sareli P. Randomized investigation of effects of pento-
86. Testa M, Yeh M, Lee P, Fanelli R, Loperfido F, xifylline on left ventricular performance in idiopathic dila-
Berman JW, et al. Circulating levels of cytokines and their ted cardiomyopathy. Lancet. 1998;351:1091-3.
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 279
100. Skudicky D, Bergemann A, Sliwa K, Candy G, tes left ventricular remodeling and failure after expe-
Sareli P. Beneficial effects of pentoxifylline in patients with rimental myocardial infarction. Circulation. 2002;105:
idiopathic dilated cardiomyopathy treated with angioten- 868-73.
sin-converting enzyme inhibitors and carvedilol. Circula- 114. Patel R, Nagueh SF, Tsybouleva N, Abdellatif
tion. 2001;103:1083-8. M, Lutucuta S, Kopelen HA, et al. Simvastatin induces
101. McNamara DM, Holubkov R, Starling RC, Dec regression of cardiac hypertrophy and fibrosis and impro-
GW, Loh E, Torre-Amione G, et al. Controlled trial of ves cardiac function in a transgenic rabbit model of hu-
intravenous immune globulin in recent-onset dilated car- man hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2001;104:
diomyopathy. Circulation. 2001;103:2254-9. 317-24.
102. Gullestad L, Aass H, Fjeld JG, Wikeby L, An- 115. Indolfi C, Di Lorenzo E, Perrino C, Stingone
dreassen AK, Ihlen H, et al. Immunomodulating the- AM, Curcio A, Torella D, et al. Hydroxymethylglutaryl
rapy with intravenous immunoglobulin in patients with coenzyme A reductase inhibitor simvastatin prevents car-
chronic heart failure. Circulation. 2001;103:220-5. diac hypertrophy induced by pressure overload and inhi-
103. Muller J, Wallukat G, Dandel M, Bieda H, Bran- bits p21ras activation. Circulation. 2002;106:2118-24.
des K, Spiegelsberger S, et al. Immunoglobulin ad- 116. Dechend R, Fiebeler A, Park JK, Muller DN, Theuer
sorption in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J, Mervaala E. Amelioration of angiotensin II-induced car-
Circulation. 2000;101:385-91. diac injury by a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a re-
104. Nolan Y, Monogue A, Vereker E, Bolton AE, ductase inhibitor. Circulation. 2001;104:576-81.
Campbell VA, Lynch MA. Attenuation of LPS-induced 117. Takemoto M, Node K, Nakagami H, Liao Y, Grimm
changes in synaptic activity in rat hyppocampus by vaso- M, Takemoto Y, et al. Statins as antioxidant therapy for
gen's immune modulation therapy. Neuroimmunomodu- preventing cardiac myocyte hypertrophy. J Clin Invest.
lation. 2002;10:40-6. 2001;108:1429-37.
105. Bolton AE. Biologic effects and basic science of a 118. Horwich TB, Hamilton MA, Maclellan WR, Fo-
novel immune-modulation therapy. Am J Cardiol. 2005;95 narow GC. Low serum total cholesterol is associated
Suppl:C24-9. with marked increase in mortality in advanced heart fai-
106. Torre-Amione G, Becker K, Ray RJ, Bolton SE, lure. J Card Fail. 2002;8:216-24.
Mann DL. Attenuation of myocardial inflammation by 119 Kjekshus J, Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman
celacade (immune modulation therapy) in murine model O, Pyorala K. The effects of simvastatin on the incidence
of myosin-induced myocarditis. J Card Fail. 2004;10 Suppl: of heart failure in patients with coronary heart disease. J
S49. Card Fail. 1997;3:249-54.
107. Gullestad L, Aukrust P, Ueland T, Espevik T, Yee 120. Krum H, McMurray JJ. Statins and chronic heart
G, Vagelos R, et al. Effect of high- versus low-dose failure: do we need a large-scale outcome trial? J Am
angiotensin converting enzyme inhibition on cytokine le- Coll Cardiol. 2002;39:1567-73.
vels in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1999;34: 121. Segal R, Pitt B, Poole Wilson PP, Sharma D, Brads-
2061-7. treet DC, Ikeda LS. Effects of HMG-CoA reductase inhi-
108. Gurlek A, Kilickap M, Dincer I, Dandachi R, Tut- bitors (statins) in patients with heart failure. Eur J Heart
kak H, Oral D. Effect of losartan on circulating TNF-α le- Fail. 2000;2 Suppl:96.
vels and left ventricular systolic performance in patients 122. Hognestad A, Dickstein K, Myhre E, Snapinn S,
with heart failure. J Cardiovasc Risk. 2001;8:279-82. Kjekshus J; OPTIMAAL Investigators. Effect of combi-
109. Tsutamoto T, Wada A, Matsumoto T, Maeda K, ned statin and beta-blocker treatment on one-year mor-
Mabuchi N, Hayashi M, et al. Relationship between tu- bidity and mortality after acute myocardial infarction as-
mor necrosis factor-alpha production and oxidative stress sociated with heart failure. Am J Cardiol. 2004;93:603-6.
in the failing hearts of patients with dilated cardiomyo- 123. Latini R, Maggioni AP, Anand IS, Masson S, Ca-
pathy. J Am Coll Cardiol. 2001;37:2086-92. rretta E, Glazer ER, et al. Statins in symptomatic chro-
110. Tamargo J, Caballero R, Gómez R, Delpón E. nic systolic heart failure. A post-hoc analysis of 5010 pa-
Farmacología clínica de las estatinas. Rev Esp Cardiol. tients enrolled in Val-HeFT [abstract]. Eur Heart J. 2004;25:
2003;3 Supl C:2-13. 246.
111. Bonetti PO, Wilson SH, Rodríguez Porcel M, Hol- 124. Mozaffarian D, Nye R, Levy WC. Statin therapy
mes DR Jr, Lerman LO, Lerman A. Simvastatin preser- is associated with lower mortality among patients with
ves myocardial perfusion and coronary microvascular per- severe heart failure. Am J Cardiol. 2004;93:1124-9.
meability in experimental hypercholesterolemia independent 125. Horwich TB, McLellan WR, Fonarow GC. Statin
of lipid lowering. J Am Coll Cardiol. 2002;40:546-54. therapy is associated with improved survival in ischemic
112. Liao JK, Laufs U. Pleiotropic effects of statins. Annu and non-ischemic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;43:
Rev Pharmacol Toxicol. 2005;45:89-118. 642-8.
113. Hayashidani S, Tsutsui H, Shiomi T, Suematsu 126. Sola S, Mir MQ, Rajagopalan S, Helmy T, Tan-
N, Kinugawa S, Ide T, et al. Fluvastatin, a 3-hydroxy-3- don N, Khan BV. Statin therapy is associated with im-
methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, attenua- proved cardiovascular outcomes and levels of inflamma-
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
280 INSUFICIENCIA CARDIACA
tory markers in patients with heart failure. J Card Fail. 142. Anand I, McMurray JJ, Whitmore J, Warren M,
2005;11:607-12. Pham A, McCamish MA, et al. Anemia and its relationship
127. Ray JG, Gong Y, Sykora K, Tu JV. Statin use and to clinical outcome in heart failure. Circulation. 2004;110:
survival outcomes in elderly patients with heart failure. 149-54.
Arch Intern Med. 2005;165:62-7. 143. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Ane-
128. Fukuta H, Sane DC, Brucks S, Little WC. Statin mia is common in heart failure and is associated with
therapy may be associated with lower mortality in pa- poor outcomes: insights from a cohort of 12065 pa-
tients with diastolic heart failure. Circulation. 2005;112: tients with new-onset heart failure. Circulation. 2003;107:
357-63. 223-5.
129. Node K, Fujita M, Kitakaze M, Hori M, Liao JK. 144. Cai Z, Semenza GL. Phosphatidylinositol-3-kinase
Short-term statin therapy improves cardiac function and signaling is required for erythropoietin-mediated acute pro-
symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyo- tection against myocardial ischemia/reperfusion injury. Cir-
pathy. Circulation. 2003;108:839-43. culation. 2004;109:2050-3.
130. Folkeringa RJ, Van Kraaij DJ, Tieleman RG, Nie- 145. Silverberg DS, Wexler D, Iaina A. The impor-
man FH, Pinto YM, Crijns HJ. Statins associated with tance of anemia and its correction in the management of
reduced mortality in patients admitted for congestive he- severe congestive heart failure. Eur J Heart Fail. 2002;4:681-
art failure. J Card Fail. 2006;12:134-8. 6.
131. Foody JM, Shah R, Galusha D, Masoudi FA, 146. Mancini DM, Katz SD, Lang CC, LaManca J, Hu-
Havranek EP, Krumholz HM. Statins and mortality among daihed A, Androne AS. Effect of erythropoietin on exer-
elderly patients hospitalized with heart failure. Circula- cise capacity in patients with moderate to severe chronic
tion. 2006;113:1086-92. heart failure. Circulation. 2003;107:294-9.
132. Cromie N, Lee C, Struthers AD. Anemia in chro- 147. Cleland JG, Coletta AP, Clark AL, Velavan P, In-
nic heart failure: what is the frequency in the UK and its gle L. Clinical trials update from the European Society of
underlying causes? Heart. 2002;87:377-8. Cardiology Heart Failure meeting and the American Co-
133. Hörl WH, Ertl G. Anaemia and the heart. Eur J Clin llege of Cardiology: darbepoetin alfa study, ECHOS, and
Invest. 2005;35 Suppl 3:20-5. ASCOT-BPLA. Eur J Heart Fail. 2005;7:937-9.
134. Al-Ahmad A, Rand WM, Manjunath G, Kons- 148. Mix TC, Brenner RM, Cooper ME, de Zeeuw D,
tam MA, Salem DN, Levey AS, et al. Reduced kidney Ivanovich P, Levey AS, et al. Rationale-Trial to Reduce
function and anemia as risk factors for mortality in pa- Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT): evol-
tients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. ving the management of cardiovascular risk in patients
2001;38:955-62. with chronic kidney disease. Am Heart J. 2005;149:408-
135. McBride BF, White CM. Anemia management in 13.
heart failure: a thick review of thin data. Pharmacothe- 149. Tamargo J, Caballero R, Gómez R, Núñez L, Va-
rapy. 2004;24:757-67. quero M, Delpón E. Efectos del óxido nítrico sobre la fun-
136. Wexler D, Silverberg D, Sheps D, Blum M, Ke- ción cardiaca. Rev Esp Cardiol. 2006;6 Supl A:3-20.
ren G, Iaina A, et al. Prevalence of anemia in patients 150. Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, Carson P, D'A-
admitted to hospital with a primary diagnosis of conges- gostino R Jr, Ferdinand K; African-American Heart Fai-
tive heart failure. Int J Cardiol. 2004;96:79-87. lure Trial Investigators. Combination of isosorbide dini-
137. Philipp S, Ollmann H, Schink T, Dietz R, Luft F, trate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl
Willenbrock R. The impact of anaemia and kidney func- J Med. 2004;351:2049-57.
tion in congestive heart failure and preserved systolic func- 151. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, Van Veld-
tion. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:915-9. huisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J; SENIORS In-
138. Lindenfeld J. Prevalence of anemia and effects on vestigators. Randomized trial to determine the effect of
mortality in patients with heart failure. Am Heart J. 2005; nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admis-
149:391-401. sion in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur
139. Sandgren PE, Murray AM, Herzog CA, Solid Heart J. 2005;26:215-25.
CA, Gilbertson DT, Collins AJ, et al. Anemia and new- 152. Cotter G, Kaluski E, Milo O, Blatt A, Salah A,
onset congestive heart failure in the general medicare Hendler A, et al. LINCS: L-NAME (a NO synthase inhibi-
population. J Card Fail. 2005;11:99-105. tor) in the treatment of refractory cardiogenic shock:
140 Sarnak MJ, Tighiouart H, Manjunath G, MacLeod a prospective randomized study. Eur Heart J. 2003;24:1
B, Griffith J, Salem D, et al. Anemia as a risk factor for 287-95.
cardiovascular disease in the atherosclerosis risk in com- 153. Dzavik V, Sleeper LA, Picard MH, Sanborn TA,
munities (aric) study. J Am Coll Cardiol. 2002;40:27-33. Lowe AM, Gin K, et al.; SHOCK Investigators. Outcome
141. Kosiborod M, Smith GL, Radford MJ, Foody of patients aged ≥ 75 years in the SHould we emergently
JM, Krumholz HM. The prognostic importance of ane- revascularize Occluded Coronaries in cardiogenic shocK
mia in patients with heart failure. Am J Med. 2003;114: (SHOCK) trial: do elderly patients with acute myocardial
112-9. infarction complicated by cardiogenic shock respond dif-
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA 281
ferently to emergent revascularization? Am Heart J. 168. Udelson J, Konstam MA. Relation between left
2005;149:1128-34. ventricular remodeling and clinical outcomes in heart fai-
154. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N; International Fo- lure patients with left ventricular systolic dysfunction. J
rum on Cardiac Remodeling. Cardiac remodeling -con- Card Fail. 2002;8 Suppl 6:S465-71.
cepts and clinical implications: a consensus paper from 169. Gheorghiade M, Colucci WS, Swedberg K.
an international forum on cardiac remodeling. J Am Coll ß-blockers in chronic heart failure. Circulation. 2003;107:
Cardiol. 2000;35:569-82. 1570-5.
155. Fedak PW, Verma S, Weisel RD, Li RK. Cardiac 170. Cioffi G, Stefanelli C, Tarantini L, Opasich C.
remodeling and failure from molecules to man [part II]. Chronic left ventricular failure in the community preva-
Cardiovasc Pathol. 2005;14:49-60. lence, prognosis, and predictors of the complete clinical
156. Fedak PW, Verma S, Weisel RD, Li RK. Cardiac recovery with return of cardiac size and function to nor-
remodeling and failure: from molecules to man [part I]. mal in patients undergoing optimal therapy. J Card Fail.
Cardiovasc Pathol. 2005;14:1-11. 2004;10:250-7.
157. Woessner JF. That impish TIMP: the tissue inhibitor 171. Kolias TJ, Colucci WS, Sugg J, Armstrong WF;
of metalloproteinases-3. J Clin Invest. 2001;108:799-800. The REVERT Study Group. Metoprolol prevents pro-
158. Li YY, AM Feldman AM. Matrix metalloproteina- gression of diastolic dysfunction in patients with asymp-
ses in the progression of heart failure: potential therapeutic tomatic left ventricular systolic dysfunction: observations
implications. Drugs. 2001;61:1239-52 from the REVERT Trial. JACC 2006;47 Suppl A:49.
159. Thompson MM, Squire IB. Matrix metalloprotei- 172. Remme WJ, Riegger G, Hildebrandt P, Komajda
nase-9 expression after myocardial infarction: physiologi- M, Jaarsma W, Bobbio M, et al. The benefits of early
cal or pathological? Cardiovasc Res. 2002;54:495-8. combination treatment of carvedilol and an ACE-inhibitor
160. Kim HE, Dalal SS, Young E, Legato MJ, Weis- in mild heart failure and left ventricular systolic dysfunc-
feldt ML, D'Armiento J. Disruption of the myocardial tion the Carvedilol and ACE-inhibitor Remodelling Mild He-
extracellular matrix leads to cardiac dysfunction. J Clin In- art Failure Evaluation Trial (CARMEN). Cardiovasc Drugs
vest. 2000;106:857-66. Ther. 2004;18:57-66.
161. Rohde LE, Ducharme A, Arroyo LH, Aikawa M, 173. Hare JM, Stamler JS. NO/redox disequilibrium in
Sukhova GH, López Anaya A, et al. Matrix metallo- the failing heart and cardiovascular system. J Clin Invest.
proteinase inhibition attenuates early left ventricular en- 2005;115:509-17.
largement after experimental myocardial infarction in mice. 174. Hajjar R, Leopold J. Xanthine oxidase inhibition
Circulation. 1999;99:3063-70. and heart failure. Novel therapeutic strategy for ventricu-
162. Spinale FG, Coker ML, Krombach SR, Mukher- lar dysfunction? Circulation Research. 2006;98:169-71.
jee R, Hallak H, Houck WV, et al. Matrix metalloprotei- 175. Berry CE, Hare JM. Xanthine oxidoreductase and
nase inhibition during the development of congestive he- cardiovascular disease: molecular mechanisms and pa-
art failure: effects on left ventricular dimensions and thophysiological implications. J Physiol. 2004;555:589-606.
function. Circ Res. 1999;85:364-76. 176. Cappola T, Kass DA, Nelson G, Berger RD, Ro-
163. King MK, Coker ML, Goldberg A, McElmurray sas GO, Kobeissi Z, et al. Allopurinol improves myocar-
JH, Gunasinghe HR, Mukherjee R, et al. Selective ma- dial efficiency in patients with idiopathic dilated cardiom-
trix metalloproteinase inhibition with developing heart yopathy. Circulation. 2001;104:2407-11.
failure: effects on left ventricular function and structure. 177. Doehner W, Schoene N, Rauchhaus M, Leyva
Circ Res. 2003;92:177-85. León F, Pavitt DV, Reaveley DA, et al. Effects of xan-
164. Sadoshima J, Izumo S. Molecular characterization thine oxidase inhibition with allopurinol on endothelial
of angiotensin II-induced hypertrophy of cardiac myocy- function and peripheral blood flow in hyperuricemic pa-
tes and hyperplasia of cardiac fibroblasts. Critical role of tients with chronic heart failure: results from 2 placebo-
the AT1 receptor subtype. Circ Res. 1993;73:413-23. controlled studies. Circulation. 2002;105:2619-24.
165. Konstam MA, Kronenberg MW, Rousseau MF, 178. Gavin AD, Struthers AD. Allopurinol reduces B-
Udelson JE, Melin J, D Stewart D, et al.; SOLVD (Stu- type natriuretic peptide concentrations and haemoglobin
dies of Left Ventricular Dysfunction) Investigators. Ef- but does not alter exercise capacity in chronic heart fai-
fects of the angiotensin converting enzyme inhibitor ena- lure. Heart. 2005;91:749-53.
lapril on the long-term progression of left ventricular 179. Yamada T, Misaki N, Asai M, Makino N, Kioka
dilatation in patients with asymptomatic systolic dysfunc- H, Tsukamoto Y, et al. Comparison of the effects of xant-
tion. Circulation. 1993;88:2277-83. hine oxidase inhibitor, allopurinol, and uricosuric agent,
166. Jong P, Demers C, McKelvie RS, Liu PP. Angio- benzbromarone, on clinical outcome in patients with
tensin receptor blockers in heart failure: meta-analysis of chronic heart failure and hyperuricemia. JACC. 2005;45
randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol. 2002;39: Suppl A:147.
463-70. 180. Freudenberger RS, Schwarz RP Jr, Brown J, Moo-
167. Frigerio M, Roubina E. Drugs for left ventricular re A, Mann D, Givertz MM, et al. Rationale, design
remodeling in heart failure. Am J Cardiol. 2005;96 (12A): and organisation of an efficacy and safety study of oxy-
L10-8.
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
282 INSUFICIENCIA CARDIACA
purinol added to standard therapy in patients with NYHA 186 Grundy SM. Metabolic syndrome: connecting and
class III-IV congestive heart failure. Expert Opin Investig reconciling cardiovascular and diabetes worlds. J Am Coll
Drugs. 2004;13:1509-16. Cardiol. 2006;47:1093-100.
181. Marleau S, Mulumba M, Lamontagne D, Ong 187. Wang CH, Weisel M, Liu P, Kedak P, Verma S.
H. Cardiac and peripheral actions of growth hormone Glitazones and heart failure. Circulation. 2003;107:1350-
and its releasing peptides: relevance for the treatment of 4.
cardiomyopathies. Cardiovasc Res. 2006;69:26-35. 188. Dargie HJ, Hildebrandt P, Riegger G, Wilding J,
182. Adamopoulos S, Parissis JT, Paraskevaidis I, Ka- McMurray J, McHorn S, et al. Rosiglitaone does not
ratzas D, Livanis E, Georgiadis M, et al. Effects of growth adversely affect cardiac structure and function as deter-
hormone on circulating cytokine network, and left ven- mined by echocardiography in patients with type 2 dia-
tricular contractile performance and geometry in patients betes and class I7I hart failure. J Am Coll Cardiol. 2005;45
with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2003;24: Suppl A:186.
2186-96. 189. Gómez R, Núñez L, Vaquero M, Caballero R, Del-
183. Kjekshus J, Gullestad L. Heart rate as a therapeutic pón E, Tamargo J. Farmacología de los ácidos grasos
target in heart failure. Eur Heart J. 1999;1 Suppl H:64-9. omega-3. Rev Esp Cardiol. 2006; 6 Supl D.
184. Borer J. Drug insight: If inhibitors as specific heart- 190. Semigran MJ. Type 5 phosphodiesterase in-
rate-reducing agents. Nature Clin Pract Cardiovasc Med. hibition. The focus shifts to heart. Circulation. 2005;112:
2004;1:103-9. 2589-91.
185. Cogolludo A, Pérez Vizcaíno F, Tamargo J. New 191. Borlaug B, Melenovsky V, Marhin T, Fitzgerald
insights in the pharmacological therapy of arterial hy- P, Kass A. Sildenafil inhibits beta-adrenergic-stimulated
pertension. Curr Opinion Nephrol Hypertens. 2005;14: cardiac contractility in humans. Circulation. 2005;112
423-7. 2642-9.