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C A P Í T U L O 4

VARÓN DE 41 AÑOS Y MUJER

DE 78 AÑOS CON
HEMORRAGIA DIGESTIVA
DE ORIGEN NO FILIADO

CASO CLÍNICO 1

Mujer de 78 años, que consultó por melenas en enero de 2004,

con antecedentes personales de hipertensión arterial (HTA), hiperco-
lesterolemia, síndrome depresivo, colecistectomía laparoscópica en
2001 por cólicos biliares de repetición, infarto agudo de miocardio
(IAM) anteroseptal con angioplastia coronaria transluminal transcutá-
nea (ACTP) y colocación de stent sobre la arteria descendente ante-
rior, y anemia ferropénica.
La paciente tuvo un primer episodio de melenas en noviembre de
1990, pero la endoscopia digestiva alta fue normal. Presentó nuevos
episodios en 1991, con anemia que requirió transfusión sanguínea
(endoscopia digestiva alta normal, colonoscopia completa donde se
visualizaban hemorroides internas y externas, gammagrafía con tec-
necio-99 normal y tránsito gastrointestinal, donde aparecía como
única alteración un divertículo en el esófago medio), en 1996 (endos-
copia digestiva alta normal), en 2000 (endoscopia digestiva alta nor-
G. PLAZA PALACIOS mal, colonoscopia completa con hemorroides internas y externas, y
A. CANO RUIZ divertículos en sigma) y en 2002 (enteroclisis sin alteraciones y
V. F. MOREIRA VICENTE endoscopia digestiva alta sin alteraciones).
J. A. RETAMAR MANCHA* El 2 de enero de 2004 acudió al servicio de urgencias por mele-
J. SÁNCHEZ CORRAL* nas de 3 días de evolución. En la analítica destacaba la hemoglobina
*Radiodiagnóstico (Hb), de 6,8 g/dl, mientras que el volumen corpuscular medio (VCM)
y la hemoglobina corpuscular media (HCM) aparecían normales. Se
le realizó una endoscopia digestiva alta que no mostró alteraciones.
Tras el cese de la hemorragia, la paciente recibió el alta el 14 de
enero, pendiente de la exploración con cápsula endoscópica. El 25
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28 Varón de 41 años y mujer de 78 años con hemorragia digestiva…
de enero acudió de nuevo al servicio de urgen-
cias por melenas de 12 horas de evolución. El
análisis mostró una Hb de 9,1 g/dl. Se le realizó
una colonoscopia completa que no mostró alte-
raciones; el tránsito gastrointestinal fue normal y
la gammagrafía con tecnecio-99 presentó en la
fosa iliaca derecha una zona hipervascularizada
que no captaba tecnecio-99 de forma activa, lo
que sugería la existencia de una lesión hipervas-
cularizada a ese nivel. Se dio de alta a la pacien-
te, solicitando una TC abdominal para valorar la
lesión en la fosa iliaca derecha y a la espera de la
exploración con cápsula endoscópica.
La paciente acudió de nuevo al servicio de
urgencias el 15 de marzo por melenas con ane-
mia importante, hasta 6,2 g/dl de Hb. En ese
momento se le realizó una arteriografía urgente,
donde se visualizó una masa hipervascularizada
en la fosa iliaca derecha, probablemente depen-
diente del íleon o ciego, y otra de similares carac-
terísticas en el lóbulo hepático derecho, que
podría corresponder a metástasis (fig. 1). La TC
abdominal mostró una masa de 6 cm bien delimi-
tada, sin clara invasión de la grasa mesentérica,
que parecía depender del íleon, y una lesión
hepática de 7 cm situada entre los segmentos VI
FIG. 1. Arteriografía con pigtail de aorta abdominal:
arteria iliocólica apendicular hipertrofiada, masa vas-
cular en la fosa iliaca derecha con zonas de malfor-
mación y shunt arteriovenoso.
y VII (figs. 2 y 3) de naturaleza probablemente
metastásica, por lo que se le realizó punción-
aspiración con aguja fina (PAAF) que no fue con-
cluyente. El 7 de abril, la paciente fue interveni-
da, y se encontró un tumor en el íleon a 30 cm
de la válvula ileocecal de 6 cm con invasión del
meso y metástasis linfáticas regionales, así
como una lesión en el lóbulo hepático derecho.
Se realizó resección ileocecal con linfadenecto-
mía regional y hepatectomía derecha con con-
servación de parte del segmento VII. El estudio
anatomopatológico de la pieza quirúrgica mos-
tró un tumor submucoso ileal, fusocelular, con
escasas mitosis, alta celularidad, atipias mode-
radas y ausencia de necrosis; el estudio inmu-
nohistoquímico c-kit fue positivo, con S-100,
CD-34 y actina negativos, y positivo para Mib-1
en menos del 10 % de las células, compatible
con un tumor del estroma gastrointestinal (GIST)
maligno y metástasis hepática.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Hemorragia digestiva secundaria a tumor
del estroma gastrointestinal de localización
ileal con metástasis hepática.
CASO CLÍNICO 2
Varón de 41 años sin antecedentes de interés
que consultó en septiembre de 2003 por mele-
nas. El paciente refería dos episodios previos
similares, en julio y agosto del mismo año, sin
consulta médica. Como única sintomatología
acompañante presentaba astenia importante. En
los análisis destacaba una Hb de 8,2 g/dl, VCM
de 79,7 fl y HCM de 27,2 pg; el resto de valores
era normal. La endoscopia digestiva alta, la colo-
noscopia completa, el tránsito gastrointestinal y
la gammagrafía con tecnecio-99 no mostraron
alteraciones. Recibió el alta tras el cese de la
hemorragia, pero quedó pendiente la explora-
ción con cápsula endoscópica, que se le realizó
el 18 de febrero de 2004. El mismo día presentó
melenas sin inestabilización hemodinámica y
con anemia leve, por lo que permaneció en
observación 48 horas. La cápsula endoscópica
visualizó en las primeras asas yeyunales una
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G. Plaza Palacios, A. Cano Ruiz, V. F. Moreira Vicente…
FIG. 2. Lesión focal hepática de 7 cm de diámetro
aproximadamente entre los segmentos VI y VII, sólida,
con componente necrótico central.
lesión sangrante inespecífica, cubierta por un
coágulo. El 12 de marzo se realizó una endosco-
pia digestiva alta con colonoscopio pediátrico y se
alcanzó el yeyuno proximal, donde se observaba
una lesión elevada seudopolipoidea umbilicada
que parecía localizarse cercana al ángulo de Treitz.
El 26 de marzo se intervino al paciente y se encon-
tró una tumoración de 1 cm en el yeyuno proximal,
a 7 cm del ángulo de Treitz; la anatomía patológi-
ca de la lesión era compatible con un tumor fuso-
celular submucoso de intestino delgado que infil-
traba la muscular propia y la mucosa ulcerándola.
La lesión presentaba un alto índice mitósico
(> 50/campo) y era positiva para c-kit y CD-34,
todo ello compatible con un GIST maligno.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Hemorragia digestiva secundaria a tumor
del estroma gastrointestinal de localización en
el yeyuno.
COMENTARIOS
TUMORES DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL
INTRODUCCIÓN
Los tumores del estroma gastrointestinal
(GIST, del inglés gastrointestinal stromal tumors)
29
FIG. 3. Masa en la fosa iliaca derecha de 6 cm aproxi-
madamente, bien delimitada, densa y en relación con
el asa ileal, sin signos de obstrucción intestinal.
son las neoplasias mesenquimales más frecuen-
tes del tracto gastrointestinal, aunque sólo cons-
tituyen el 2 % de todos los tumores que afectan
al tubo digestivo [1-3].
Se caracterizan por expresar la proteína KIT o
CD117 (codificada por el protooncogén c-kit), un
receptor de la membrana celular con actividad
tirosín-cinasa implicado en el crecimiento y proli-
feración celular [4-5]. La mutación del protoonco-
gén c-kit conllevaría una activación constante de
la proteína KIT independiente del ligando, que
provocaría una proliferación celular incontrolada
y la inhibición de la apoptosis [1, 3].
El término «tumor estromal» fue empleado
por primera vez por Mazur y Clark en 1983 para
describir unos tumores no epiteliales sin caracte-
rísticas ultraestructurales ni inmunohistoquímicas
de células musculares lisas ni de Schwan [6], que
previamente se creía que correspondían a leio-
miomas o leiomiosarcomas [1, 3]. En 1998, Hiro-
ta y cols. [7] demostraron la expresión de la tiro-
sín-cinasa c-kit por las células de este tipo de
tumores. Al igual que estos tumores, las células
intersticiales de Cajal, situadas en las capas mus-
culares del tracto gastrointestinal y encargadas
de la motilidad, expresan también KIT, por lo que
se ha afirmado el origen de los GIST en este tipo
de células o en una célula madre común a ambos
[1, 8]. En 2003 se describieron mutaciones en
otro receptor con actividad tirosín-cinasa, el
receptor alfa del factor de crecimiento derivado
de las plaquetas (PDGFRA) en GIST que carecían
de mutaciones en c-kit; ambas mutaciones eran
excluyentes [9].
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30 Varón de 41 años y mujer de 78 años con hemorragia digestiva…
Pueden derivar de la pared gastrointestinal,
mesenterio, epiplón o retroperitoneo [1, 4]. Se
localizan con mayor frecuencia en el estómago
(60-70 %), seguidos del intestino delgado (25-
35 %, más frecuentes en yeyuno), colon-recto
(5 %) y esófago (2 %) [3, 4, 10]. Su localización
fuera del aparato digestivo es rara y representa el
5-7% de los casos [4].
EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia real de este tipo de tumores es
desconocida. Se estima que en Estados Unidos
la incidencia anual es de 5.000-6.000 casos [4].
Existe un pico de incidencia entre la quinta y la
sexta década de la vida, y es infrecuente en
menores de 40 años [11]. No se observa una
clara diferencia de presentación entre sexos [10].
No se han identificado factores de riesgo
ambientales implicados en el desarrollo de los
GIST, pero se han descrito GIST familiares secun-
darios a mutaciones germinales del gen c-kit (lo
más frecuente) o de PDGFRA [12], y asociados a
la neurofibromatosis tipo 1; son raras las muta-
ciones en c-kit y en el PDGFRA en este último, lo
que sugiere una patogenia diferente [13, 14].
INMUNOHISTOQUÍMICA Y PATOGENIA
La característica diferencial de los GIST con
respecto al resto de tumores mesenquimales es
la proteína KIT o CD117. El protooncogén c-kit se
localiza en el cromosoma 4q11-21 y codifica para
un receptor transmembrana, con actividad tiro-
sín-cinasa, para factores de crecimiento cuya
activación provoca el crecimiento y la prolifera-
ción celular. Las mutaciones en dicho gen, pre-
sentes en el 80-90 % de los GIST, provocarían
una activación constante e independiente del
ligando, generando una proliferación celular
TABLA 1. Diferencias inmunohistoquímicas entre los GIST y el resto de tumores
mesenquimales
Actina Desmina
Leiomiomas + +
Schwannomas – –
GIST + (30-40 %) – –
Adaptado de Fletcher y cols. [4].
incontrolada e inhibición de la apoptosis [1, 3, 10,
11, 15-17]. Se han descrito tres tipos de muta-
ción del protooncogén c-kit: la más frecuente es
la localizada en el exón 11 (15-71 %), que deter-
mina un mayor riesgo de recidiva y una mejor
respuesta a imatinib; la localizada en el exón 9
(3-13 %) conlleva un comportamiento maligno
con un rápido crecimiento, y la menos común es
la que afecta al exón 13 (0-3 %) [7, 14, 18]. Las
mutaciones en el PDGFRA aparecen en el 30 %
de los GIST, que carecen de mutaciones en c-kit
[9] y afectan al exón 12 o al 18. Se han descrito
mutaciones en PDGFRA en el 4,7 % de los GIST
malignos [19].
En el 60-70 % de los GIST se expresa, junto
al CD117, el CD34 [4, 20, 21], sobre todo en
aquellos que se localizan en estómago, esófago
o recto (90 %) [22].
Los GIST, a diferencia de los leiomiomas, no
expresan desmina e infrecuentemente actina
(sobre todo los de intestino delgado) y tampoco
la proteína S-100, a diferencia de los schwanno-
mas (tabla 1).
ANATOMÍA PATOLÓGICA
El tamaño de los GIST oscila entre 1-2 a
20 cm. Suelen estar bien circunscritos, aunque
no presentan cápsula y asientan en la submuco-
sa, la muscularis propia o en la serosa [16]. Desde
el punto de vista histológico se dividen en tres
categorías [1, 4]: el 70-80 % de los tumores están
formados por células fusiformes eosinófilas que
se disponen formando pequeños fascículos o
espirales, el 20-30 % está formado por células
epitelioides, y menos del 10 % presenta una his-
tología mixta.
La malignidad de los GIST viene definida por
la invasión de órganos adyacentes, la disemina-
S-100 CD117 CD34
– – –
+ – –
+ + (60-70 %)
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G. Plaza Palacios, A. Cano Ruiz, V. F. Moreira Vicente…
TABLA 2. Clasificación de los GIST
según el riesgo de malignidad, en
función del tamaño tumoral y del índice
de proliferación celular (mitosis/50 CGA)
Riesgo Tamaño tumoral Índice de
proliferación
celular
Muy bajo < 2 cm < 5/50 CGA
Bajo 2-5 cm < 5/50 CGA
Moderado < 5 cm 6-10/50 CGA
5-10 cm < 5/50 CGA
Alto > 5 cm > 5/50 CGA
> 10 cm Cualquier índice
Cualquier tamaño > 10/50 CGA
GIST: tumores del estroma gastrointestinal. CGA: campos de
gran aumento. Adaptado de Fletcher y cols. [4].
ción al epiplón, mesenterio o peritoneo, la recu-
rrencia tras la resección quirúrgica y la aparición
de metástasis a distancia. En ausencia de estos
datos, el riesgo de malignidad de estos tumores
se puede determinar según el tamaño y el índice
de proliferación celular definido por el número de
mitosis por 50 campos de gran aumento (CGA).
Fletcher y cols. definieron los GIST como de muy
bajo riesgo, bajo riesgo, riesgo moderado o muy
alto riesgo combinando estos dos factores [4]
(tabla 2).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El 10-30 % de los pacientes se encuentran
asintomáticos, por lo que es un diagnóstico inci-
dental tras la realización de una técnica de ima-
gen o en el transcurso de una laparotomía por
otros motivos.
Los síntomas dependen del tamaño del tumor
y de su localización. Puede aparecer disfagia,
pérdida de peso, dolor abdominal, fiebre, icteri-
cia, alteración del ritmo intestinal, obstrucción
intestinal, masas palpables y hemorragia digesti-
va en forma de hematemesis, melenas o hemato-
quecia. Martín-Lorenzo y cols. han publicado
(2006) un estudio retrospectivo y descriptivo de
18 GIST gástricos tratados mediante resección
gástrica, y la clínica inicial predominante es la
31
hemorragia digestiva alta y el dolor abdominal
[23].
DIAGNÓSTICO
Endoscopia digestiva
Los GIST suelen aparecer como una lesión
submucosa cubierta por una mucosa normal, por
lo que no es útil la toma de biopsias para su diag-
nóstico. También puede aparecer umbilicación
de la lesión o ulceración de la mucosa subyacen-
te [24].
Ecoendoscopia digestiva y PAAF
La ecoendoscopia nos da información sobre
la localización y el tamaño de la lesión. Este tipo
de tumores se visualizan como una masa hipoe-
coica que surge de la cuarta capa de la pared
gastrointestinal (muscularis propia) y con menos
frecuencia en la muscularis mucosae (segunda
capa) o en la submucosa (tercera capa). Son fac-
tores independientes de malignidad la presencia
de espacios quísticos, focos hiperecogénicos,
bordes irregulares y un tamaño mayor a 4 cm;
son datos de benignidad un tamaño igual o
menor a 3 cm, ecogenicidad homogénea y bor-
des regulares [25, 26].
Con esta técnica existe la posibilidad de rea-
lizar una punción-aspiración con aguja fina
(PAAF) para obtener una muestra para el estudio
citológico, inmunohistoquímico y detección de
mutaciones en c-kit o PDGFRA. No es útil para
determinar la benignidad o malignidad de la
lesión por la escasez de la muestra [27, 28].
TC
Se emplea para el estudio de extensión (afec-
tación local y metástasis a distancia). Son signos
de malignidad la presencia de calcificaciones,
necrosis, áreas quísticas, fístulas, ascitis, infiltra-
ción de estructuras adyacentes y la aparición de
metástasis a distancia [24].
Tomografía de emisión de positrones (PET)
Esta técnica se emplea para la estadificación
de la lesión inicial, establecer la presencia de
metástasis, y en el seguimiento y respuesta al tra-
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32 Varón de 41 años y mujer de 78 años con hemorragia digestiva…
tamiento con mesilato de imatinib [29, 30]. La
PET informa sobre el estado funcional del tumor,
diferenciando el activo del tejido necrótico, ya
que este tipo de tumores son metabólicamente
activos y captan 18-fluorodeoxiglucosa [24-31].
Se ha sugerido también la utilidad de esta técni-
ca para diferenciar los GIST con potencial malig-
no, partiendo de la base de una mayor actividad
metabólica por su mayor número de mitosis [32].
Otros métodos diagnósticos
En el estudio de la hemorragia digestiva de
origen oculto, la cápsula endoscópica ha permiti-
do determinar la presencia de GIST en el intesti-
no delgado. También se han empleado en el diag-
nóstico de los GIST la arteriografía, que muestra
una lesión hipervascular con extravasación del
contraste en el caso de sangrado activo y permi-
te la embolización de dicha lesión, y el tránsito
gastrointestinal donde aparecería una lesión sub-
mucosa con mucosa normal o ulcerada (aparien-
cia en «ojo de buey», aunque la enteroclisis ofre-
ce un mejor rendimiento para el diagnóstico de
las lesiones intraluminales [31].
TRATAMIENTO
Resección quirúrgica completa
El tratamiento de elección de los GIST bien
localizados es la resección quirúrgica completa
[33] y constituye un tratamiento paliativo en los
tumores avanzados. La linfadenectomía regional
no es necesaria por su escasa afectación [34]. En
caso de tumores pequeños asintomáticos y sin
datos de riesgo de malignidad se podría mante-
TABLA 3. Tratamiento de los GIST irresecables o metastásicos con imatinib
Ensayo clínico N.º de pacientes Dosis (vía oral)
Demetry y cols. 400 mg/24 h
147
[29] 600 mg/24 h
400 mg/24 h
Van Oosterom 300 mg/12 h
36
y cols. [38] 400 mg/12 h
500 mg/12 h
* Respuesta parcial: reducción de la masa tumoral entre 50-96 %. ** Estabilización de la enfermedad: reducción de la masa
tumoral < 50 % o no progresión. Adaptado de Connolly y cols. [16].
ner una actitud conservadora con seguimiento
ecoendoscópico estrecho, indicándose la cirugía
si existe aumento de tamaño o aparecen datos
de malignidad [3].
En la actualidad, está en duda la resección de
metástasis hepáticas únicas [35].
Inhibidores selectivos de la tirosín-cinasa:
mesilato de imatinib (STI571; Gleevec®, Glivec®)
El mesilato de imatinib es un inhibidor sintéti-
co de la tirosín-cinasa de KIT y PDGFRA, que
impide su activación, disminuye la proliferación
celular y potencia la apoptosis. Empleado inicial-
mente en el tratamiento de la leucemia mieloide
crónica, el imatinib está indicado en los GIST
para el tratamiento de los tumores irresecables
por afectación local o metástasis, y la aparición
de recidiva, y está en duda como tratamiento neo-
adyuvante o adyuvante a la cirugía en aquellos
tumores irresecables, con metástasis a distancia
o con factores de mal pronóstico [16, 33, 36, 37].
Existen dos ensayos clínicos que determi-
nan la efectividad del imatinib en pacientes con
GIST irresecables o metastáticos, que muestran
una buena respuesta en el 80-90 % de los
pacientes y una progresión de la enfermedad en
un 11-14 % [29, 38] (tabla 3).
La respuesta de los GIST al imatinib depende
del tipo de mutación de c-kit o PDGFRA. Heinrich
y cols. han encontrado una respuesta positiva a
imatinib en el 80 % de los GIST que presentaban
la mutación en el exón 11 de c-kit, mientras que
existía una respuesta nula en aquéllos con muta-
ciones en el PDGFRA [19].
Aunque no está bien definida la dosis que se
debe emplear ni la duración del tratamiento, se
Respuesta (%) Progresión (%)
Respuesta parcial*: 53,7
13,6
Estabilización**: 27,9
Respuesta parcial: 69,4
11,1
Estabilización: 19,4
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G. Plaza Palacios, A. Cano Ruiz, V. F. Moreira Vicente…
suelen administrar 400-1.200 mg/día por vía oral
[39, 40].
Los efectos secundarios más frecuentes del
imatinib son el edema facial o periorbitario, náu-
seas, diarrea, mialgias, dermatitis, cefalea, dolor
abdominal y astenia; el más grave es la hemorra-
gia intratumoral [29, 39].
La aparición de resistencia al imatinib tras
tratamiento prolongado es frecuente y se debe a
la aparición de nuevas mutaciones en el proto-
oncogén c-kit/PDGFRA (lo más usual), a muta-
ciones en otros protooncogenes, a la sobreex-
presión de c-kit/PDGFRA o a la activación de
otros receptores con actividad tirosín-cinasa
(PDGFRA) [2, 14]. Se están ensayando en la
actualidad otros agentes para evitar la resisten-
cia a imatinib, como el SUI1248, que actuaría
como un inhibidor de la tirosín-cinasa y de facto-
res de crecimiento endoteliales, con respuestas
positivas de hasta el 65 % en pacientes con
GIST resistentes a imatinib [41].
Radioterapia y quimioterapia convencionales
La radioterapia y la quimioterapia convencio-
nal no son efectivas en este tipo de tumores [16,
36, 37].
PRONÓSTICO
En el 11-47 % de los casos existen metásta-
sis en el momento del diagnóstico [10]. Las más
frecuentes son las hepáticas (50 %) y las perito-
neales, seguidas de las pulmonares (10 %) y las
óseas (menos del 10 %) [3].
El pronóstico a largo plazo se ha correlacio-
nado con la presencia de metástasis a distancia,
el índice de proliferación celular, el tamaño
tumoral (mayor de 5 cm), la presencia de necro-
sis, la localización anatómica (peor pronóstico si
la localización es extragástrica), la expresión de
marcadores de proliferación (Ki-67, Ki-55, MIB-1)
y el tipo de mutación del protooncogén c-kit [10,
36, 42, 43].
La supervivencia a los 5 años de todos los
pacientes con una resección curativa oscila entre
el 20 y el 78 %, y la mayor se da en aquellos
pacientes con tumores menores de 5 cm y con
márgenes quirúrgicos libres de enfermedad [1, 3,
44, 45]. Es común la recurrencia de la enferme-
dad tras la resección quirúrgica (frecuentemente
33
con afectación regional o aparición de metástasis
hepáticas) y suele aparecer dentro de los prime-
ros años tras la cirugía (5 % de recurrencia en
GIST localizados y 90 % en los localmente avan-
zados), aunque pueden aparecer metástasis y
recidiva del tumor a los 10-20 años de la resec-
ción de éste, incluso con criterios de bajo riesgo,
por lo que todos los GIST son potencialmente
malignos y deben ser resecados y seguidos
durante años [2, 44].
Los pacientes que tienen una recurrencia
local tienen una supervivencia media sin trata-
miento de 9-12 meses, y de 15 meses tras una
nueva resección [46].
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Nota del editor: otra cita de interés
Efron DT, Lillemoe KD. The current management of
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