“Tolerancia y Autoinmunidad

Facultad de Ciencias Médicas

Universidad Nacional de La Plata
TOLERANCIA
TOLERANCIA
Linfocito después de su encuentro con
Ags
 Características de la tolerancia

 Adquirida
 Inducida más fácilmente en
linfocitos inmaduros
 Específica frente a cada antígeno
 Tipos de tolerancia y mecanismos que la
producen

Linfocito Tipo Mecanismo

T Central Deleción clonal

Periférica Ignorancia
Anergia

B Central Deleción clonal

Periférica Anergia
SELECCIÓN POSITIVA Y NEGATIVA EN
TIMO
Sindromes autoinmunes
 S. Poliendócrino autoinmunitario

• Mutación del gen AIRE

• Lesiones mediadas por Ac y linfocitos
• Paratiroides, suprarrenales, páncreas

Factor de transcripción de antígenos tisulares

en el timo
Alteraciones dermatológicas
 IPEX

 Desregulación inmune
 Poliendocrinopatía
 Enteropatía
 Diabetes neonatal
FoxP3

Represor de la transcripción
Regula activación de células T
TOLERANCIA PERIFERICA
Mecanismo de anergia T
AUSENCIA DE COESTIMULADORAS
 TOLERANCIA PERIFÉRICA

 Deleción: fas defectivo, enfermedades

linfoproliferativas
 HIV aumenta la expresión de fas sobre macr.
e induce apoptosis de linfocitos T
 Ignorancia
 Inhibición: CTLA-4 sobre linfocitos activados
 TOLERANCIA PERIFÉRICA

 Ausencia de moléculas coestimuladoras

 Supresión: Treg

T
T anérgicos
anérgicos: No sintetizan IL-2
No proliferan
RCT no envía señales de transd.
Linfocitos T reguladores

Función de Treg: inhibición

Th1 Th2 T citotóxicos

Regulación de la RI
Treg centrales: Timo CD4+CD25+FoxP3

Treg inducibles: Periféricos

Ags

Tipo I Th3
 Treg centrales

 10% de linfocitos CD4 son: CD4+CD25+(FoxP3)

 En el timo son CD4+ y adquieren la molécula CD25
 Migran a OLP y tejidos inflamados (CCL22)
 Exresan CTL-A4
 Papel central en la fisiología del Sistema Inmune
 Mantienen la tolerancia a lo propio
 Controlan los clones autorreactivos
 Cómo ejercer su actividad supresora?

 Reconocen Ags específicos: Autoantígenos y Ags

extraños
 Reconocen con muy bajas concentraciones de Ags

Secretan IL-10 y TGFβ

Inducen señales inhibitorias sobre CD4,
CD8 y Células dendríticas
 Treg inducibles

 Se generan en la periferia de linfocitos naive

 Luego de su encuentro con el antígeno

Tipo I Células Th3

 Treg inducibles

Treg 1

 Adquieren su perfil cuando se activan por Ags en OLP

 Producen IL-10
 Inhiben clones de linfocitos T autorreactivos
 Son inducidos por CD semimaduras presentes en OLP
con baja expresión de CD40
 Treg inducibles

Th3
 Son CD4+CD25-
 Importantes en la prevención de enfermedades
autoinmunes (DMID,Colitis ulcerosa)
 Sintetizan TGFβ
 Inhiben la diferenciación de CD4 y CD8 naive o
suprimen su actividad cuando se han diferenciado
 Bloquean la expresión de FT Gata-3 (Th2) y T-bet
(Th1)
Tolerancia de LB
Tolerancia periférica LB
Como pueden las células T tolerantes
inducidas en el timo y reforzadas por
mecanismos extratímicos producir
autoinmunidad?
Autoinmunidad
 PATOGENIA DE ENFERMEDADES
AUTOINMUNES

 Pérdida de la tolerancia periférica

 Factores genéticos
 Factores ambientales
 Anormalidades genéticas o funcionales de Treg

 Falla de muerte celular inducida por Fas/Fas L.

los LT autorreactivas persisten y proliferan

 Pérdida de anergia por aumento de

coestimuladoras
 Activación policlonal (T o B) no específica de Ag
por superantígenos

 Mimetismo molecular

 Liberación de Ag secuestrados, por daño en los

tejidos.
 FACTORES GENETICOS

 Los genes más asociados son los del CMH

 Intervienen en la selección negativa de
linfocitos T
 Son responsables de por lo menos 50% de la
predisposición genética
 Algunos alelos son más frecuentes en sujetos
con EAI que en la población general
 Las asociaciones más fuertes tienen lugar con
los alelos de los genes polimorfos del CMH
clase II
 ENF. AI RELACIONADAS CON CMH

Enfermedad Alelo CMH Riesgo rel.

AR DR4 4
DMID DR3 5
DR4 5
DR3 DR4 25
EM DR2 4
LES DR2 DR3 5
Pénfigo DR4 14
Esp. Anquilos. B27 90-100
 FACTORES AMBIENTALES

Infecciones: mimetismo molecular

superantígenos
aumento de M Coest.

Traumatismos físicos

Factores hormonales: Mujeres más que varones

Humo del cigarrillo

INFECCION Y AUTOINMUNIDAD
SUPERANTIGENOS
 MECANISMOS EFECTORES

 Autoanticuerpos circulantes
 CIC (activan Co)
 Linfocitos T reactivos: Tcitotóxicos
Th17

Artritis EII
DMID
 Reconocimiento de AAg por T ar

Activ de linfocitos

Lesión de los tejidos

Por células efec. Citoquinas
 CLASIFICACION

Sistémicas Organoespecíficas
• LES • Miastenia gravis
• AR • Pénfigo
• Esclerodermia • Enf. De Hashimoto
• Dermatomiositis • DMID
AI MEDIADA POR CÉLULAS T
LES
ARTRITIS REUMATOIDEA
ESCLERODERMIA
MIASTENIA GRAVIS
PENFIGO
Ac anti-receptor:
enfermedad de Graves
ENFERMEDAD DE GRAVES
MUCHAS GRACIAS

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