Challenges to the Measurement of Estradiol: An

Endocrine Society Position Statement.

Desafos para la medicin de estradiol: Una Declaracin de la Posicin
EN LA Sociedad de Endocrinologa
Proceso de Consenso: La declaracin fue un esfuerzo de la comisin y fue
revisado por cada miembro. El Comit de Asuntos Clnicos, el Consejo de la
Sociedad de Endocrinologa, y los colaboradores JCEM examin el manuscrito e
hicieron recomendaciones.
CONCLUSIONES: La medicin de estradiol en fluidos biolgicos es importante
en la biologa humana de principio a fin. Adems de su papel central en el
desarrollo sexual, tiene efectos significativos sobre la piel, vasos sanguneos,
hueso, msculo, coagulacin, las clulas hepticas, el tejido adiposo, el rin,
el tracto gastrointestinal, cerebro, pulmn y pncreas.
Las alteraciones en la concentracin plasmtica se han implicado en la
enfermedad de la arteria coronaria, accidente cerebrovascular y cncer de
mama. Aunque inmunoensayos modernos y mtodos de espectrometra de
masas basado cromatografa lquida / tndem para el estradiol son
razonablemente adecuados para el diagnstico y tratamiento de la infertilidad
(no obstante, la imprecisin y el mtodo de tomethod diferencias siguen siendo
problemticas), las concentraciones muy bajas que parecen ser cruciales en la
no reproductiva tejidos son un tema aparte y ms difcil. Tales niveles de
estradiol son demasiado bajos para beroutinelymeasuredaccurately o
precisamente,
se
necesita
andfurther
evolucin
de
analyticalmethodsandtheway en la que ha sido estandarizada estradiol. (J Clin
Endocrinol Metab 98: 1376-1387, 2013)
La medicin de estradiol en la prctica clnica y la investigacin
translacional.
Los niveles plasmticos de E2 varan ampliamente, dependiendo de una serie
de condiciones normales y patolgicas, cada uno de los cuales es importante
en su propio contexto. En este artculo examinamos la complejidad de esa
variedad de establecer la importancia de esta medida a travs de una amplia
franja de la biologa humana.
Nios
Se necesitan ensayos sensibles y especficos para E2 para realizar un
seguimiento de la aparicin de desarrollo puberal y definir mejor los intervalos
de los niveles normales a travs de la infancia.
E2 ensayos directos actuales no pueden medir con precisin con una precisin
razonable E2 por debajo de 30 pg / ml; Por lo tanto, la mayora de los niveles
de E2 son indetectables hasta la etapa Tanner 2-3 de la pubertad (36).
Debido a esta falta de sensibilidad, el papel de los estrgenos en el crecimiento
prepuberal y su impacto en los nios en comparacin con las nias sigue
siendo en gran parte inexplorado.
E2 ensayos ultrasensibles, quiz adecuados para su uso en nios, se
desarrollaron en la dcada de 1990, pero fueron mucho tiempo, requieren
grandes cantidades de suero, y en niveles bajos estaban sujetos a la misma
falta de especificidad como RIA estndar (37, 38). Klein et al (39, 40)

desarrollaron y refinaron un bioensayo cellbased con una sensibilidad de 0,2 pg

/ ml para controlar los niveles bajos de actividad estrognica, pero este mtodo
no mide una entidad qumica distinta, requiere una pre-extraccin, y es
dependiente en la normalizacin de la temperatura, la densidad celular, y los
parmetros de incubacin, haciendo que las aplicaciones en la prctica clnica
poco prctico (41). Recientemente, Shi et al (42) utiliz la dilucin de istopos /
GC / MS de las muestras de orina de 24 horas en una evaluacin longitudinal
de estrgenos especficos 1 y 2 aos antes de la aparicin del brote de
crecimiento.
Las nias fueron evaluados anualmente de 5 aos de edad y los nios a partir
de los 6 aos de 376 sujetos, haba datos disponibles en 120. La suma de
estrona, E2, y el estriol se utiliz como un marcador de la produccin de
estrgenos.
En contraste con sus predicciones, estrgenos urinarios y / o sus metabolitos
no predijo el inicio del crecimiento puberal, sino que predijo la duracin del
crecimiento puberal (42). Los niveles ms altos de estrgenos a edades ms
tempranas correlacionada con el inicio del desarrollo mamario en las nias pero
no tuvo ningn papel evidente en la maduracin puberal en los nios. Es
importante destacar, sin embargo, un nmero sustancial de muestras estaban
por debajo del lmite de deteccin de estos nuevos ensayos de estrgeno
urinario.
Hasta la fecha, ningn estudio de los niveles sricos de E2 u otros estrgenos a
travs de la infancia, utilizando mtodos de sensibilidad adecuada est
disponible. Por lo tanto, muchas cuestiones relacionadas con el papel de los
estrgenos en el desarrollo puberal y el crecimiento siguen sin respuesta.
Adems de comprender la pubertad normal, la comprensin de los niveles de
E2 en la pubertad precoz y tarda sera servido por ensayos E2 mejoradas. Del
mismo modo, la respuesta y eficacia de los agonistas de GnRH para el
tratamiento de la pubertad precoz y, por el contrario, las terapias para inducir
el desarrollo puberal requiere medicin E2 preciso y sensible.
En raras ocasiones, tumores gonadales que segregan gonadotropina corinica
humana, T, y / o E2 producen signos clnicos de exceso de estrgeno, pero con
niveles de E2 en plasma que son a menudo por debajo del lmite de deteccin
del ensayo (43). Los nios que se presentan con la ginecomastia puberal, lo
que implica un desequilibrio de T y E2, no se pueden distinguir mediante
ensayos hormonales actuales (44).
Por lo tanto, los ensayos E2 actuales son insuficientes para definir las etapas
normales de la pubertad y evaluar los efectos de los estrgenos sobre el
crecimiento en los nios prepberes, y son de limitado 1380 Rosner et al
Desafos para la medicin de estradiol J Clin Endocrinol Metab, abril de 2013,
98 (4): 1376-87 uso en los trastornos patolgicos del proceso puberal. La
capacidad de medir los niveles basales de E2 en estos trastornos y los cambios
en E2, como consecuencia de las intervenciones teraputicas, sera ayudar a
los clnicos e investigadores.

Las mujeres adultas.

Ciclo menstrual normal y la amenorrea.
Los niveles de estradiol, en combinacin con medidas de FSH y LH, definen la
fase del ciclo menstrual; da 1 del ciclo menstrual se asocia con un E2 de
mayor que 60 pg / mL (45, 46) como comprobada por RIA despus de la
extraccin y cromatografa. La persistencia de niveles ms bajos estn
asociados con efectos hipoestrognicos en tejidos diana tales como la prdida
de masa sea (47). Por desgracia, los ensayos de E2 directa actuales, utilizados
para medir los niveles normales en las mujeres ciclistas en la fase folicular, son
insensibles por debajo de 20 pg / ml, por lo que el diagnstico y el tratamiento
de la deficiencia de E2 bastante difcil (47).
En contraste, los niveles de E2 en la fase folicular temprana (D 1-5 del ciclo
menstrual), utilizando un ensayo basado en la espectroscopia de masas, fueron
68,1 +-18,6 pg / ml (48). Estos datos sugieren que los ensayos basados en
espectrometra de masas nuevas demuestran los niveles de E2 en todo el ciclo
menstrual similares a los encontrados usando RIA que utilizan la extraccin y la
cromatografa, y ms alto que los valores de E2 directos obtenidos a partir de
inmunoensayos basados en instrumentos comerciales utilizados en los
laboratorios clnicos. La capacidad de definir los rangos normales en las
mujeres en todo el ciclo menstrual es crtico para la definicin de la deficiencia
de estrgenos o exceso en las mujeres premenopusicas.
La tecnologa reproductiva
Se necesitan mediciones E2 sensibles y especficos para las mujeres sometidas
a la induccin de la ovulacin. En este caso, los ensayos suficientemente
sensibles para medir los niveles de lnea de base bajos E2, as como niveles
altos (es decir, 250 a 2000 pg / ml) son necesarios para evaluar la eficacia del
tratamiento, el momento de la administracin de gonadotropina corinica
humana para desencadenar la ovulacin, y los puntos de corte diseado para
abortar ciclos que corren el riesgo de hiperestimulacin. Una comparacin de
los niveles de E2, utilizando diferentes kits de inmunoensayo comerciales, en
41 mujeres sometidas a la induccin de la ovulacin mostr que el ensayo ms
sensible (55 pM; 15 pg / ml) tambin tena una precisin ms alta que otros
ensayos (49). Sin embargo, para los niveles de E2 ms altas, a menudo se
requiere dilucin en serie, lo que limita el objetivo de un tiempo de
procesamiento rpido para muestras que contienen los altos niveles de E2
monitorizados despus de la estimulacin ovrica. Por lo tanto, se necesitan
ensayos robustos E2 a travs de varios rdenes de concentracin para el uso
en la tecnologa de reproduccin.
El embarazo
El seguimiento de los niveles de E2 a travs de embarazo puede ser de utilidad
en los trastornos relacionados con el embarazo. los niveles de E2, junto con los
niveles de progesterona y la inhibina B predicen el riesgo de mola hidatidiforme
en pacientes con embarazos molares (50). Los niveles de E2 correlacionados
con actividad de la enfermedad en mujeres embarazadas con lupus
eritematoso sistmico (51). E2 ensayos directos actuales no proporcionan esta
discriminacin.

La terapia hormonal de la menopausia.

La medicin de un nivel de E2, junto con FSH y / o anti-Mlleriana hormona,
sera til para predecir el tiempo del ltimo ciclo menstrual. El Estudio de Salud
de la Mujer Al otro lado de la Nacin (SWAN) recogi el suero anualmente para
la medicin de E2 y FSH (52). La media de los niveles de E2 no disminuyeron
hasta 2,03 aos antes del ltimo periodo menstrual, usando un inmunoensayo
sensible con un lmite inferior de deteccin de 1 pg / ml (53). En contraste, la
mayora de ensayos E2 comerciales no pueden medir con precisin los niveles
de E2 en las mujeres posmenopusicas (<20 pg / ml).
En las mujeres menopusicas que usan terapia hormonal, se ha recomendado
el ajuste de la dosis de E2 al nivel ms bajo que controla los sntomas.
La capacidad de precisin
medir los niveles de E2 en las mujeres que recibieron por va oral o
transdrmica E2 ayudara a determinar el cumplimiento, la eficacia, y el logro
de niveles especficos y sera de gran ayuda para los mdicos. Tales esfuerzos
estn en marcha. Comparacin de un (53) y un inmunoensayo basado en la
extraccin (indirecto) a base de no extraccin (directo) con un ensayo basado
en la espectrometra de masas en 40 mujeres posmenopusicas mostr
similitudes y diferencias interesantes. Tres diferentes ensayos indirectos
correlacionados mejor con GC / MS / MS de un ensayo directo. En una cohorte
ms amplia (n? = 374), indirecta y directa RIA sobreestim los niveles de E2 en
un 14 y 68%, respectivamente, y eran menos reproducible que la GC / MS / MS
(53). Un ensayo de GC / basado en MS MS / compar los niveles de E2 en las
mujeres premenopusicas en la fase folicular temprana (55,4 + -? 10,3 pg / ml)
a las mujeres posmenopusicas menos de (4,9 + -? 1,3 pg / ml) y ms de (1,3 ?
+ -0.3 pg / ml) 5 aos despus de la ltima menstruacin.
Ellos demostraron una disminucin continua de E2 en suero con la edad, as
como la disminucin esperada con la transicin a la menopausia (48). Con
estos nuevos enfoques, los investigadores y los mdicos pueden determinar la
dosis ptima y el umbral de respuesta de los diferentes tejidos diana para la
terapia de estrgenos, por ejemplo, hueso, lpidos, marcadores de riesgo
cardiovascular, la cognicin y el estado de nimo.
Las malignidades dependientes de hormonas. y los modelos de
ablacin / recambio.
Las mujeres con endometriosis o leiomioma que reciben agonistas de GnRH
para inducir la castracin mdica, junto con una dosis baja de estrgeno
rgimen de add-back, estn en desventaja debido a la ausencia de un ensayo
E2 ms sensible y especfica para ayudarle en la consecucin de un objetivo
especfico E2 plasma. Del mismo modo, las mujeres tratadas con inhibidores de
la aromatasa (a dedoi: 10.1210 / jc.2012-3780 jcem.endojournals.org 1381
pliegue estrgenos circulantes) para el cncer de mama necesitan tales
ensayos para definir mejor el nivel ptimo de supresin, tanto para controlar el
estado de la enfermedad y para definir una estrategia de sustitucin que
permita optimizar los efectos en los rganos diana de la deficiencia de E2.

En las mujeres que toman inhibidores de la aromatasa, la mayora de los

mtodos de RIA para E2 detectar reaccin cruzada metabolitos de estrgeno
que resulta en niveles ms altos medidos E2 de los medidos mediante ensayos
de GC / basados en MS; en este momento, un mtodo de GC / MS se debe
utilizar para monitorizar el tratamiento de mujeres con cncer de mama (54).
Los hombres adultos.
fisiologa normal y la fisiopatologa.
El papel de la aromatizacin tejido diana de T toE2 en los hombres es poco
conocida. Los niveles de estradiol en los hombres son ms bajos que en las
mujeres premenopusicas (53); que estn en o por debajo de la sensibilidad de
los ensayos E2 directos disponibles (55). Adems, existe la preocupacin
acerca de la falta de especificidad en los rangos inferiores de el ensayo, similar
a los problemas en la medicin de los niveles en las mujeres posmenopusicas.
La comparacin de la medicin de los esteroides 12 por GC / MS o LC / MS / MS
y 6 esteroides por RIA en muestras de ayuno de 20 hombres sanos (edad 50-65
y) revel diferencias significativas.
RIA mostraron niveles ms altos de E2, lo que sugiere una mayor reactividad
cruzada en comparacin con otros mtodos (33 + -? 6 en comparacin con 21
+ -? 5 pg / ml). Aunque cada ensayo mostr una buena reproducibilidad, los
autores advierten sobre la comparacin de los niveles absolutos en todos los
ensayos o estudios (55). Por lo tanto, se requiere concordancia en ensayos para
definir los niveles normales y anormales de E2 en los hombres.
Hueso
Los datos sugieren que los niveles de E2 son mejores predictores de la masa
sea en hombres que en T, pero slo cuando, no estn comercialmente
disponibles, se utilizan ensayos ultrasensibles E2 (56). En otro estudio, los
niveles de E2 medidos por un mtodo basado en la espectroscopia de masas se
compararon con los evaluados por un inmunoensayo platformbased en 313
hombres en relacin con la densidad mineral sea volumtrica en varios sitios
del esqueleto (57).
No haba una buena correlacin entre los dos tipos de ensayos (r? = 0,63),
aunque ambos correlacionados igualmente bien con la densidad mineral sea
volumtrica. Por lo tanto, las mediciones de E2 sensibles se pueden utilizar en
el futuro para ayudar a predecir el riesgo de osteoporosis y la fractura en los
hombres.
Los niveles de E2 correlacionados con la masa muscular, como se ha visto en
estudios previos (59), pero estaban inversamente correlacionados con la fuerza
muscular. Ms ensayos E2 sensibles y especficos se expandirn nuestra
comprensin de la accin de los estrgenos en diferentes tejidos diana en los
hombres.
hipogonadismo
Los niveles de estradiol en 91 hombres con hipogonadismo hipogonadotrpico
idioptica (IHH) y el sndrome de Klinefelter se compararon con los controles
normales utilizando un RIA directo con un lmite de deteccin indicado de 2 pg /
ml (19:03). los niveles de E2 en IHH oscilaron 4-68 pg / ml (mediana, 12 pg /
ml) (60).

En 24 de los sujetos, los niveles directos de RIA se compararon con un GC / MS

mtodo basado en MS /; la correlacin fue 0,969, lo que sugiere que algunos
ensayos directos pueden comparar favorablemente con los basados en
espectrometra de masas. Sin embargo, casi el 50% de las muestras de
hombres con IHH estaban por debajo de la capacidad de deteccin de este
ensayo (no se proporcionaron datos sobre el rendimiento de la GC / MS / MS
comparacin de ensayo). E2 ensayos especficos sensibles ayudaran a definir
el papel de estrgenos en hombres con diferentes tipos de hipogonadismo.
las malignidades dependientes de hormonas y respuesta a la
manipulacin hormonal.
Los andrgenos son precursores obligados de estrgenos. Por lo tanto, en
hombres con cncer de prstata sometidos a terapia de privacin de
andrgenos, E2 measurementsmaybe predictores tiles de los efectos de esta
terapia en objetivos tales como hueso, corazn, y el estado metablico. De
hecho, parece que los estrgenos estn implicados tanto en el cncer de
prstata y la hiperplasia benigna de prstata (61); una cuidadosa medicin de
E2 en hombres con y sin privacin de andrgenos debe ayudar a nuestra
comprensin de su papel en la enfermedad y predecir el riesgo de las
complicaciones de la deficiencia de la hormona del sexo despus de la
privacin de andrgenos.
En resumen, el cuidado de pacientes en todo el perodo de vida se ve
obstaculizada por la falta de disponibilidad de ensayos E2 sensibles, precisos y
especficos. Por lo tanto, los mdicos estn recibiendo datos potencialmente
espurias derivadas de ensayos E2 directas realizadas en plataformas en el
hospital o los laboratorios clnicos. Los mtodos basados en espectrometra de
masas son sin duda ms fuerte tcnicamente y muestran mejores
caractersticas de rendimiento que los inmunoensayos directos disponibles en
la actualidad, a pesar de un acuerdo entre los mtodos basados en
espectrometra de masas es a menudo menos que perfecto. En cualquier caso,
los criterios de aceptabilidad del ensayo no deben basarse en el mtodo
utilizado, ya sea a base de inmunoensayo o masa spectrometrybased, sino ms
bien en acordados normalizacin, por lo que las concentraciones clnicamente
significativas se pueden medir de forma precisa y reproducible en todos los
laboratorios y plataformas.
Definicin de los lmites de la fisiologa normal, definicin de estados
patolgicos, y la ptima orientacin de 1382 Rosner et al Desafos a la
medicin de estradiol J Clin Endocrinol Metab, 2013 Abril, 98 (4): 1376-1387
estrategias de sustitucin teraputica sera servido mejor mediante ensayos de
E2 mejoradas.
No hay que dejar de mencionar que en este momento la viabilidad / utilidad de
un ensayo depende tambin en el precio, tamao de la muestra, y la
disponibilidad de ensayo. Estos son problemas reales que enfrentan muchos
investigadores, y que necesitan ser abordados.
La medicin de estradiol en la investigacin epidemiolgica.

El uso de ensayos de E2 en la investigacin epidemiolgica tiene una serie de

los mismos fines que en la investigacin clnica / traslacin descrita
anteriormente. Los datos clnicos se utilizan para predecir lo que podra
suceder el paciente individual; Los datos epidemiolgicos son la suma de lo
que ocurre en promedio en los manyindividuals que comprenden una
poblacin.
Los objetivos principales de grandes conjuntos de datos epidemiolgicos son:
describir la distribucin de los niveles de E2 en poblaciones diferentes, por
ejemplo, los nios (62), las mujeres (63, 64), y los hombres (65); evaluar el
estilo de vida, medio ambiente, y los predictores genticos de estos niveles; y
evaluar cmo influyen en los niveles de E2 tanto riesgo de enfermedad y la
supervivencia del paciente. Adems, en el largo plazo, estos datos pueden
mejorar nuestra comprensin de la contribucin de los niveles de E2 a la
etiologa de la enfermedad y ayuda a determinar si estos niveles se pueden
utilizar clnicamente para estratificar a los pacientes como alto o bajo riesgo
para una enfermedad determinada.
El cncer de mama es un excelente ejemplo de la utilizacin de mediciones de
E2 en los estudios epidemiolgicos. los niveles de E2 juegan un papel
primordial en la carcinognesis de mama (66). Un nmero de estudios
epidemiolgicos prospectivos han demostrado que el aumento de los niveles
circulantes de E2 en las mujeres posmenopusicas estn asociados
significativamente con el riesgo subsiguiente de cncer de mama (67 a 69).
Los riesgos relativos (RR) oscilan entre 1,5-3,0, comparingwomenwith la ms
alta frente a los niveles ms bajos de E2. Asociaciones de E2 y el cncer de
mama en mujeres premenopusicas siguen siendo inciertas y han sido difciles
de diseccionar tanto por la variacin de E2 a travs del ciclo menstrual y las
limitaciones de los ensayos (70).
Se han realizado otros estudios para evaluar las diferencias en las hormonas en
las mujeres segn su origen tnico (64) para determinar si las diferencias en
los niveles de hormonas endgenas podran estar relacionados con las
variaciones en las tasas de cncer de mama entre las mujeres de diferentes
etnias. Por otra parte, varios investigadores han evaluado la correlacin entre
los niveles de hormonas en plasma y el consumo de alcohol (71) o estudios de
alimentacin aleatorios realizados de alcohol para examinar los cambios en los
niveles hormonales (72) para ayudar a determinar el mecanismo (s)
subyacente que han vinculado la ingesta de alcohol a un mayor riesgo de
cncer de mama en las mujeres (73). Por ltimo, estudios recientes se han
ocupado de la correlacin entre los niveles de E2 plasma y mltiples
polimorfismos en genes de la hormona que metabolizan para entender mejor
las contribuciones genticas a los niveles circulantes de E2 endgenos (74).
Al igual que en el trabajo en el cncer de mama, una amplia gama de estudios
epidemiolgicos se han realizado para evaluar las asociaciones entre los
niveles circulantes de E2 y el riesgo de otras enfermedades crnicas, como el
cncer de endometrio (75, 76), enfermedad cardiovascular (77, 78), cognitivo
disfuncin (79), y la fractura (80).

Adems de examinar los niveles circulantes de E2, los estudios epidemiolgicos

han utilizado varios tejidos (por ejemplo, aspirado de mama fluido [81] o la
orina [71]), donde existen problemas de medicin similares.
preocupaciones metodolgicas en los ensayos de E2 plantean importantes
cuestiones bsicas en epidemiologa. El uso de ensayos E2 altamente
sensibles, especficos y precisos en los estudios epidemiolgicos es crtico por
varias razones.
En primer lugar, la mayora de los estudios evalan las diferencias en el
continuo de los niveles normales en lugar de discernir normal a partir de
niveles anormales, como con frecuencia se hace clnicamente. Por ejemplo, en
un anlisis combinado de 9 estudios prospectivos combinados sobre el cncer
de mama, la mediana de la diferencia en los niveles de E2 entre los casos y
controles fue de slo el 6,3% (rango, - 9,2 a 33,6%), sin embargo, estas
diferencias se tradujo en un 2 veces mayor riesgo relativo de cncer de mama
cuando se compara la parte superior vs 20% inferior de los niveles de E2 (RR =
2,0; 95% intervalo de confianza [IC], 1,5-2,7) (67). Por lo tanto, relativamente
modestas diferencias de niveles entre los grupos que se comparan a menudo
son de inters y puede traducirse en importantes predictores de riesgo de
enfermedad.
La imprecisin en los ensayos de E2 puede dar lugar a medidas atenuadas /
ausente de la asociacin, lo que sugiere una asociacin ms dbil o incluso
ninguna asociacin con la enfermedad (u otro resultado) que realmente existe.
Por ejemplo, en un estudio en el que la precisin de E2 se evalu en 4
laboratorios diferentes utilizando ensayos de variables, los coeficientes de
variacin oscilaron 8-59% (82). El impacto potencial calculado de esta gama de
error de laboratorio en el RR fue sustancial, es decir, la verdadera RR de 2,5
podra ser atenuada a 1.1 a 1.6 (el RR real observada en el estudio). Adems,
por razones logsticas y financieras, en la mayora de los estudios
epidemiolgicos slo una nica muestra de sangre puede ser recogida por
sujeto de estudio, aunque en estudios de la enfermedad crnica, los niveles
hormonales media a largo plazo son generalmente de mayor inters.
Cuando slo 1 muestra de sangre se puede utilizar para caracterizar estos
niveles, es fundamental que tanto la precisin del anlisis y variables
preanalticas ser optimizados. Varios estudios anteriores, descritos en mayor
detalle anteriormente en esta seccin, han documentado la variable de
precisin de los ensayos de E2. Somos conscientes de ejemplos usando
diferentes ensayos E2 dentro del mismo estudio epidemiolgico en la
evaluacin de una asociacin entre E2 y el riesgo de enfermedad. Sin embargo,
en un anlisis combinado de 9 estudios prospectivos de E2 y de mama doi:
10.1210 / jc.2012-3780 jcem.endojournals.org riesgo de cncer de 1383 (67),
estratificado por tipo de ensayo, el RR asociado con una duplicacin de los
niveles de E2 de los 4 estudios que utilizan diversos ensayos directos fue algo
inferior a la RR a partir de estudios usando ensayos con una etapa de
extraccin previa.
Sin embargo, esta diferencia no fue estadsticamente significativa (ensayos
directos, RR 1,23 [IC del 95%, 1,04-1,44];? Vs ensayos con una etapa de

extraccin previa, RR 1,35 [IC del 95%, 1,15-1,58]?). Curiosamente, este

mismo consorcio inform recientemente (datos de la puesta en comn de 13
estudios) sobre la correlacin entre los niveles de E2 posmenopusicas y el
ndice de masa corporal (IMC), una variable que se sabe estn fuertemente
correlacionados con los niveles de E2 (83). La heterogeneidad significativa en
la asociacin se observ entre los estudios, y algunos de esto era debido al
ensayo utilizado.
E2was82% mayor en los obesos vs estudios que utilizaron leanwomenin
ensayos con una etapa de purificacin antes y slo un 30% mayor en los
estudios que utilizaron un ensayo directo, sin extracciones.
Resultados similares se han informado anteriormente (53), donde las
correlaciones entre el IMC y E2 variaron de aproximadamente 0.65 (para GC /
MS / MS y un ensayo RIA extractionbased) a 0,25 (para un inmunoensayo
directo). La diferente sensibilidad y especificidad de los diferentes ensayos de
laboratorio tambin hace comparaciones de los resultados entre los estudios
epidemiolgicos difciles / poco fiable. Por ejemplo, en estudios de plasma E2
en las mujeres posmenopusicas y el riesgo de cncer de mama, los niveles de
la mediana en los sujetos de control variaron desde 5,9 hasta 27,5 pg / mL
(67), en un rango de 4 veces. Del mismo modo, en los estudios de E2 y el
cncer de prstata en los hombres, mediana de los niveles en los sujetos de
control oscilaban entre 18 y 60 pg / ml, una gama de 3 veces (84).
Es muy poco probable que las diferencias de esta magnitud entre los estudios
de investigacin se deben a diversos atributos de la poblacin de estudio (por
ejemplo, el origen tnico, diferente promedio de IMC, etc.); Por lo tanto,
algunos, si no la mayora, de estas diferencias en los niveles de E2 son
probablemente debido a las diferencias de ensayo. En este caso, las
metodologas de ensayo variaron sustancialmente entre los estudios (por
ejemplo, ambos inmunoensayos directos e inmunoensayos indirectos que
incluyen una extraccin previa y se utilizaron etapa de separacin).
sensibilidad inadecuada tambin puede limitar la interpretacin de los estudios
epidemiolgicos de E2 y el riesgo de enfermedad. Por ejemplo, en una
evaluacin prospectiva de los niveles de E2 endgeno en las mujeres
posmenopusicas y fracturas vertebrales (85), 33% de los niveles eran 5 pg /
ml, el lmite de deteccin del ensayo (RIA despus de la extraccin y
separacin por HPLC); concentraciones reales de E2 en el 33% de la poblacin
con valores por debajo de la sensibilidad del ensayo probablemente habran
aadido la penetracin adicional en la fuerza de la asociacin y la forma de la
curva de dosis-respuesta.
Un objetivo adicional de ms largo plazo de la investigacin epidemiolgica
sobre las hormonas y la enfermedad es determinar si los niveles hormonales
podran utilizarse para ayudar a identificar a las personas con alto riesgo de
enfermedades que podran beneficiarse de las estrategias de reduccin de
riesgos (similar a lo que se hace habitualmente con las mediciones de
colesterol). Una vez ms, la incapacidad para comparar asociaciones o niveles
absolutos entre los estudios dificulta este objetivo.

Por lo tanto, aunque hemos aprendido mucho en cuanto a la asociacin entre

E2 y una serie de resultados de salud, los distintos ensayos utilizados y la
calidad variable de ensayo han limitado claramente las conclusiones que
pueden extraerse de los estudios epidemiolgicos. Los ensayos E2 mejoradas
que son ms sensibles, exactos y precisos permitira comparaciones entre los
estudios adecuados y mejorara en gran medida estos esfuerzos.
En resumen, no podemos afirmar con demasiada fuerza la necesidad de
normas precisas y especficas, basados en referencias en los estudios
epidemiolgicos.
Tales estudios contribuyen en gran medida a las decisiones para el
asesoramiento sobre el tratamiento y una panoplia de enfermedades en
pacientes individuales. El cncer de mama, enfermedades de los huesos,
disfuncin cognitiva, y las enfermedades cardiovasculares se encuentran entre
aquellos que sufren de una capacidad limitada para combinar los datos de
diversos estudios porque las mediciones y las normas no son uniformes. Por
otra parte, las directrices clnicas carecen de sentido en la cara de ensayos en
individuos o poblaciones que son diferentes de los utilizados en la elaboracin
de las directrices.

Conclusin
La medicin de las concentraciones de estradiol en plasma (as como otros
fluidos biolgicos) ha asumido una importancia en la biologa humana de
principio a fin. Su importancia en el desarrollo sexual y las caractersticas
sexuales secundarias
Se lo llev a su descubrimiento y su agrupacin como "hormona sexual." En la
actualidad se sabe que tienen efectos importantes sobre la piel, vasos
sanguneos, huesos, msculos, coagulacin, las clulas hepticas, el tejido
adiposo, el rin, el tracto gastrointestinal, el cerebro , pulmn y pncreas.
Las alteraciones en la concentracin plasmtica se han implicado en la
enfermedad de la arteria coronaria, accidente cerebrovascular y cncer de
mama, todo entre las causas ms frecuentes de mortalidad en las personas.
Efectos de E2 en estos tejidos es probable a concentraciones perifricas por
debajo de los lmites de deteccin actuales de esencialmente todos los
mtodos (2 a 20 pg / ml); de hecho, los niveles por debajo de 0,2 pg / ml son
propensos a ser significativa teniendo en cuenta la constante de afinidad de los
receptores de estradiol (3 a 40 pM en el cncer de mama) (86, 87).
Actualmente, las mediciones E2 clnicos son un componente esencial de la
diagnstico y tratamiento de la infertilidad. inmunoensayos modernos y
mtodos de LC / MS basados en MS / son adecuados para estas aplicaciones,
as como a la identificacin menos frecuente pero crtica de los tumores (en los
que se estn midiendo concentraciones relativamente altas) E2 secretoras,
aunque imprecisin y mtodo-a- las diferencias de mtodo siguen siendo
problemticas. Sin embargo, las concentraciones muy bajas que parecen tener
las importaciones en 1384 no reproductivos Rosner et al Desafos a la medicin
de estradiol J Clin Endocrinol Metab, abril de 2013, 98 (4): 1376-1387 tejidos
son un tema aparte y ms difcil. Tales niveles de E2 son demasiado bajos para
ser medida con precisin de forma rutinaria o con precisin, y an ms

evolucin de los mtodos de anlisis y la forma en que ha sido estandarizada

E2 que se necesita.
Lo que se necesita es ms fcil decirlo que consumado, pero se recomienda:
Un estndar E2 universalmente reconocida a la que todas las mediciones se
puede remontar.
Los rangos de referencia para E2 que son la edad y el gnero especfico.
Los rangos de referencia para E2 que son biolgicamente especfica:
1. La etapa de la pubertad / adolescencia
2. Fase del ciclo menstrual
3. Etapa de la menopausia
Un reconocimiento ms amplio entre los mdicos, tcnicos de laboratorio, y los
investigadores del hecho de que los valores de E2 bajos observados en los
hombres, los nios y las mujeres menopusicas, que se obtienen a partir de
ensayos directos, por ejemplo, las que se realizan en el suero entero sin
extraccin previa, no es probable que ser confiable.
Los nuevos mtodos capaces de medir con exactitud y precisin los niveles
de estradiol en el intervalo de 0,2 a 2 pg / ml en muestras clnicas de rutina.
Hasta que estos mtodos estn disponibles, un sistema debe ser en el lugar
que permite la evaluacin continua de los mtodos existentes y facilita la
mejora de estos mtodos.