Valores Referencias

Introduccin
Valores de Referencia
Curso de Estadstica para el Laboratorio Clnico

Juan Manuel Paz Fernndez
Al ser competencia del laboratorio
clnico la produccin e
interpretacin de valores analticos,
le corresponde el establecimiento de
valores de referencia en funcin de
la poblacin a la que presta sus
servicios y de la metodologa que
utiliza.
Introduccin
Concepto de Valores de
Referencia
Es imprescindible para la correcta
Cualquier resultado del laboratorio
obtencin e interpretacin de los

valores de referencia el conocimiento
y la descripcin meticulosa de todos
los factores capaces de introducir
variaciones.
carece de inters por si mismo.
Una primera aproximacin a dotar de
contenido el resultado de la
determinacin de un constituyente es
su comparacin con el valor de dicho
constituyente en una poblacin
considerada como sana, es decir,
compararlo con los llamados Valores de
Referencia.
Referencia
Referencia
El concepto de Valores de Referencia ha
Un Valor de Referencia se define como
sido formulado por el Expert Panel de la

IFCC y recogido, en ocasiones, con
algunos matices diferentes, por
comisiones ad hoc Nacionales con el
propsito de unificar conceptos,
mtodos y terminologa, habida cuenta
de la importancia formal y conceptual
de la comparacin antes aludida.
el resultado analtico obtenido en un

Individuo de Referencia.
Este individuo es una persona que
pertenece a la comunidad a la que sirve
el laboratorio en cuestin, y que se
caracteriza fundamentalmente por
disfrutar de un estado de salud definido
por el propio investigador, no un estado
de salud absoluto.
Referencia
Referencia
Esta flexibilidad en la definicin de Individuo
Todos los individuos que cumplan las
de Referencia permite establecer valores de

referencia utilizando grupos peculiares tanto
por:
Su estado fisiolgico (mujeres embarazadas,
por ejemplo)
Su estado patolgico (insuficiencias renales
en tratamiento con dilisis)
Su estado medicamentosos (mujeres
tomando anticonceptivos orales)
sin menoscabo de los fundamentos tericos.
condiciones de inclusin definidas por el

investigador, constituyen la Poblacin
de Referencia.
El nmero de las personas que integran
la Poblacin de Referencia suele ser
inmenso y, por lo tanto imposible de
obtener.
Referencia
Referencia
Por esta razn se recurre a la teora estadstica
Esta imperfeccin, no obstante, ser reducida
Referencia
Referencia
Las distribuciones de probabilidad de
La probabilidad de que un resultado
del muestreo y se define la Muestra de

Referencia: un grupo representativo de la
poblacin de referencia sobre el que se
realizarn las determinaciones analticas y
sobre los datos obtenidos se inferir los
parmetros de la poblacin.
Es evidente que al actuar as se introducirn
errores debido a la imperfeccin de la
seleccin de los individuos.
los datos recogidos en la muestra de

referencia constituyen la distribucin de
referencia.
Esta distribucin no sigue
necesariamente un modelo gaussiano,
sino ms bien la obtencin de tal
modelo suele ser excepcional.
El tipo de distribucin condiciona el
tratamiento estadstico de los datos.
segn vaya aumentndose el tamao de la

muestra.
Por esta razn se definen unos intervalos de
tolerancia, en funcin del nmero de
individuos que constituyen la muestra de
referencia, de cada estimacin de los
parmetros de la poblacin.
Dentro de estos intervalos de tolerancia se
contiene con una probabilidad determinada el
autntico valor del parmetro poblacional
forme parte de la poblacin de

referencia a lo largo de toda la
distribucin es, obviamente, mxima
(igual a la unidad).
Generalmente se suele definir el
intervalo de referencia como el
intervalo de resultados que comprenden
un 95% de la probabilidad total.
Referencia
Referencia
Los valores de referencia pueden ser
La mayora de los valores de referencia
categorizados segn diferentes criterios,

por ejemplo:
valores de referencia basados en
poblacin
valores de referencia basados en
individuos
los cuales pueden ser:
univariados o multivariados.
tiempo especificado o tiempo no
especificado.
publicados son valores de referencia

basados en poblacin, univariados y
tiempo no especificado, es decir, los
especimenes son tomados de varios
individuos de referencia sin tener en
cuenta los ritmos biolgicos y
analizados para un tipo de cantidad.
Determinacin de Valores de
Referencia
Referencia
La determinacin de valores de referencia
En la fase preanaltica, un punto clave
en un laboratorio clnico se hace necesario

fundamentalmente en dos situaciones:
al instaurar la medicin de un nuevo
analito
al utilizar un mtodo nuevo o diferente
Para la determinacin de los valores de
referencia hay que cumplir una serie de
requisitos tanto en la fase preanaltica
como en las fases analtica y postanaltica.
es la seleccin de los individuos de

referencia.
Esto es quizs la parte ms crtica del
trabajo, ya que cuanto ms estrictos
seamos en la definicin de individuo de
referencia, se obtendrn valores de
referencia mejores y ms
representativos, pero el nmero de
individuos se ver disminuido
marcadamente.
Referencia
Referencia
El mayor de los problemas es definir el estado
El primer paso para la seleccin de los
de salud.
El lmite entre salud y enfermedad puede
llegar a ser difuso y adems variar de
institucin a institucin. Por esto deberan
definirse claramente los criterios utilizados en
la literatura.
Dadas las dificultades en la definicin de Salud,
conviene aplicar los criterios de exclusin,
basndose en una serie de exmenes, historia
clnica, examen fsico y pruebas de laboratorio.
individuos de referencia es establecer

los criterios de exclusin.
Estos criterios deberan ser descritos y
documentados, para que sea factible
realizar comparaciones con otros
laboratorios.
Referencia
Referencia
Ejemplos de criterios de exclusin:
Ejemplos de criterios de exclusin:
Referencia
Referencia
Tambin es sumamente
Ejemplos de criterios de participacin:
Referencia
Referencia
En la preparacin de los sujetos para la
La seleccin de los individuos de
importante y apropiado
establecer, mediante criterios
de particin, los subgrupos de
referencia elegidos.
determinacin de los Valores de Referencia

hay que tener en cuenta los siguientes
factores:
referencia puede hacerse atendiendo

diversos intereses y recursos
disponibles.
Los criterios de exclusin a utilizar
dependen del uso que se har de los
valores de referencia y de la magnitud
medida.
Las particiones debern limitarse a
aquellos valores de referencia cuyas
diferencias sean significativas.
Referencia
Referencia
Para la toma de muestra se puede
Tambin puede ser por muestreo
aplicar un muestreo directo cuando

se toman individuos al azar de una
poblacin sana.
A veces se encuentra la dificultad
de no lograr el nmero apropiado
de individuos, por lo que
generalmente se los busca en los
exmenes laborales o en muestreo
de voluntarios.
Referencia
En la literatura se han definido otros mtodos de
muestreo:
A priori:
Requiere tener bien definidos los criterios
de exclusin y particin antes de la
seleccin.
Es el mejor mtodo para procedimientos de
laboratorio bien estudiados y donde se
conocen las causas de variabilidad
biolgica.
Luego de obtener de la literatura una lista
de exclusin y particin, se realiza un
cuestionario para excluir del muestreo a
quienes no cumplen con los criterios
fijados.
indirecto, como el que se hace

sobre una poblacin no
seleccionada, aunque estos
mtodos dan distribuciones
sesgadas hacia los valores
patolgicos y con desviaciones
estndar mayores.
Referencia
A posteriori:
Puede ser apropiado para

procedimientos nuevos o poco
estudiados y cuando se tiene poca
informacin.
Tambin en estudios para determinar
criterios de exclusin y particin.
En primer lugar se realiza el muestreo
y luego la exclusin y particin.
Resulta particularmente indicado
cuando los factores que definen los
subgrupos no son bien conocidos.
Referencia
Referencia
Los criterios de exclusin antes
Otros factores preanalticos a tener en cuenta
expuestos, al igual que los criterios de

particin, contribuyen a definir la
poblacin.
Para la exclusin o particin se deben
plantear cuestiones con preguntas
simples que se respondern por si o no.
En cuanto a los criterios de particin
dependen del analito, por ejemplo la
hemoglobina se afecta por la edad y el
sexo.
son los siguientes:
Referencia
Referencia
En la fase analtica, se debe asegurar:
En la fase postanaltica, el anlisis de los datos
que el procedimiento y el instrumento

analtico sean similares a los utilizados
en los estudios clnicos
que todos los procedimientos estn bajo
control, monitorizando por un sistema de
control de calidad apropiado.
En caso contrario, los intervalos de
referencia obtenidos no tendrn validez.
se puede hacer de dos formas, dependiendo

del tipo de distribucin:
Si se trata de una poblacin con distribucin
gaussiana, se puede calcular la media y la
desviacin estandard de los valores para
crear el intervalo de confianza del 95%.
Si no se conoce la distribucin de los valores
o no es gaussiana ni transformable en
gaussiana, el mtodo no paramtrico es el
mas sencillo, el ms directo y el adecuado.
Se calculan as los percentiles 2,5 y 97,5
como lmites de referencia.
Preparacin de los Individuos

de Referencia

de Referencia
La estandarizacin de la
Se pretende definir una
obtencin de especimenes es
importante para el control de
variables preanalticas que
pueden influir en la dispersin
del Intervalo de Referencia o no
ajustar el valor observado a la
Poblacin de Referencia.
situacin estndar o basal en

la que las condiciones del
individuo, de la tcnica y del
material de obtencin de
especimenes estn
perfectamente establecidas.

de Referencia

de Referencia
Las condiciones de preparacin
Si los Valores de Referencia son
de los Individuos de Referencia

y de obtencin de los
especimenes para analizar
deben ser conocidas por los
clnicos que recibirn los
informes del laboratorio.
objeto de eventual transferencia a

otro centro es imprescindible
comunicar de alguna forma las
modalidades de preparacin y
obtencin de los especimenes, con
el fin de lograr una interpretacin
correcta.

de Referencia

de Referencia
Preparacin para la obtencin de especimenes (1)

El da anterior a la obtencin del espcimen
Se recomienda una ingestin energtica total no
superior a 8400 julios diarios, distribuidos de
modo que la ltima comida no supere los 2000
julios.
La ingestin de alcohol ser inferior a 2 gramos
y unicamente durante la comida principal.
Se indicar la prohibicin de fumar.
Desde las 21 horas se restringir cualquier
comida, unicamente se autorizar la ingestin
de agua.
Se aconseja reposar desde las 22 horas.
Preparacin para la obtencin de

especimenes (2)
Instrucciones para el da de la obtencin
del espcimen: individuos hospitalizados.
No se les autorizar ir al lavabo una
hora antes de la extraccin.
No se permitir trabajo muscular desde
15 minutos antes de la extraccin ni
durante el tiempo en que se realice.

de Referencia

de Referencia
Preparacin para la obtencin de especimenes (3)

Instrucciones para el da de la obtencin del
espcimen: individuos ambulatorios
Se le indicar que se levante de la cama entre
una y tres horas antes de la extraccin.
El desplazamiento hasta el centro donde se
efectuar la extraccin en transporte pblico o
personal se limitar a un mximo de una hora.
El desplazamiento andando a velocidad
moderada se limitar a 500 metros o a 20
minutos.
En cualquier caso se anotar esta circunstancia,
y si el individuo acude conduciendo
personalmente el automvil
Extraccin (1)
La extraccin se realizar en intervalos fijos.
En individuos hospitalizados con el brazo
horizontal; en individuos ambulatorios con el

brazo a 45 grados del plano horizontal.
La piel se desinfectar utilizando siempre el
mismo desinfectante. Se recomienda el uso de
etanol 2-propanol 70%, o clorhexidina 0,5%,
dejando secar antes de proceder a la
venopuncin.

de Referencia

de Referencia
Extraccin (2)
Se utilizar siempre el mismo tipo de material,
Preparacin del espcimen (1)

Si se desea obtener plasma, la sangre
(con el anticoagulante apropiado), se
centrifuga a 1200xg durante 10
minutos.
Caso de que haya que congelar la
muestra, separar el plasma
sobrenadante de las clulas,
transfirindolo a un tubo adecuado.
que previamente se habr comprobado que no

produce interferencias con las
determinaciones.
No se recomienda el uso del torniquete, ni la
compresin digital de la venas.
Si se requiere una segunda venopuncin, se
practicar en el otro brazo, tras un descanso
de 15 minutos, en el que no se autorizar al
enfermo ni levantarse ni realizar ningn
esfuerzo muscular.

de Referencia

de Referencia
Preparacin del espcimen (2)

Si se desea obtener suero, la sangre
(sin anticoagulante) se mantiene a
temperatura ambiente al abrigo de la
luz durante el tiempo necesario para su
coagulacin; seguidamente se
centrifugar y se acta lo mismo que
en el caso del plasma.
Almacenamiento del espcimen

Si la determinacin analtica se realiza dentro
de las 3 horas siguientes, se mantendr el
espcimen a temperatura ambiente. Si la
determinacin se realiza dentro de las 24
horas siguientes a la extraccin a 4 C.
Por ltimo, sin la determinaciones realiza
dentro de los 7 das siguientes a la extraccin,
se mantendrn alcuotas congeladas a -20C;
la descongelacin de estas muestras se har
en una bao a 37C, homogeneizndose por
inversin y evitando una nueva congelacin.
Control de calidad en la produccin

de de Valores de Referencia

Dentro de la informacin general que
La varianza del Intervalo de Referencia

Descripcin de la Muestra de
Referencia
Esta relacin es correcta cuando se trata de
La Muestra de Referencia es un subconjunto de
deber suministrarse al clnico, debe

constar la inveracidad, imprecisin (o
su suma, inexactitud), especificidad
analtica (substancias interferentes),
procedimientos de control de calidad y
variabilidad a largo plazo, que
mediatizarn la obtencin de los Valores
de Referencia.
distribuciones gaussianas, en las que el

Intervalo de Referencia ha sido calculado por
mtodos paramtricos.
Cuando no sea ste el caso, no es en rigor
utilizable. Sin embargo, en muchas ocasiones la

contribucin de la variacin metodolgica es
pequea, por lo que puede utilizarse de forma
aproximada.
observado (s20) puede considerarse como la

suma de la varianza debida a la variacin
fisiolgica (intra e interindividual) (s2v) y la
variacin metodolgica (s2m). La relacin entre
ambas puede formularse:
la Poblacin de Referencia.
Puesto que la enumeracin de la serie no es un
mtodo adecuado para transmitir informacin,

la informacin contenida en esta serie se
describir mediante unos parmetros que
caractericen su tendencia central y su
dispersin.
Otro procedimiento, la expresin de su funcin
de distribucin, no es por lo general, ni fcil de
obtener ni de interpretar.
Referencia
Referencia
Descripcin grfica de una Muestra de Referencia (1)
Descripcin grfica de una Muestra de Referencia (2)
Se recomienda representar siempre los Valores de
La adecuada seleccin del tamao del intervalo de
Referencia antes de proceder a calcular los

respectivos intervalos.
El histograma es el mtodo grfico habitual para
presentar los datos.

Es un grfico de rectngulos dibujado en un sistema
de coordenadas en el que la magnitud medida se

representa en abscisas y la frecuencia relativa en
ordenadas.
clase (amplitud) es importante para obtener el

mximo de informacin del histograma: sesgo
(asimetra), curtosis (apuntamiento), datos
aberrantes, etc. Un procedimiento recomendado
para obtener el tamao del intervalo en el
histograma consiste en aplicar la siguiente frmula:
Referencia
Referencia
Pruebas de gaussianidad
El desarrollo de Intervalos de Referencia paramtricos
exige que la Distribucin de Referencia sea gaussiana, y
en caso contrario deber optarse por:
(a) transformar los datos para obtener una
distribucin gaussiana.
Transformaciones (1)
Las transformaciones matemticas de los
Valores de Referencia tienen por objeto:
(a) conseguir que la varianza sea uniforme
en todo el intervalo de valores;
(b) conseguir la aditividad en anlisis de
varianza;
(c) normalizar la distribucin de
frecuencia;
(d) linealizar una distribucin.
(b) proceder a calcular Intervalos de Referencia no

paramtricos.
Para verificar la gaussianidad de una poblacin hay varios
tipos de pruebas y la IFCC recomienda dos: los

coeficientes de sesgo y curtosis (tests de coeficientes) y
el test de Anderson Darling.
Referencia
Referencia
Desde el punto de vista de la produccin de Valores de
Referencia:
La normalizacin de una distribucin de referencia

permitir el clculo de Intervalos de Referencia por
mtodos paramtricos.
La homogeneidad de las varianzas permitir utilizar

pruebas paramtricas en la comprobacin de la
hiptesis de la igualdad de varios Intervalos de
Referencia, por ejemplo entre sexos
La linealidad permitir realizar estudios de regresin
lineal paramtricos.
El clculo de Intervalos de Referencia paramtricos
parece ser ms preciso que los no paramtricos,

aunque slo sea por que en los paramtricos
participan todos los valores numricos de la serie
estadstica, condensndose la infomacin en dos
parmetros suficientemente conocidos: la media y
la desviacin estandard.
Deber evaluarse la eficacia de la transformacin
chequeando los datos transformados con un test de

normalidad.
Referencia
Referencia
Correccin del sesgo (1)
Las transformaciones logartmica, logartmica ampliada y
potencial:
y = log (x)
y = log (x+c)
y = xa
son epecialmente tiles para corregir el sesgo positivo
De una forma general, la transformacin log (x+c) sugerida
por Boyd y Flinn, y que tiene igual potencia que la
transformacin raiz cuadrada, puede ser recomendable
cuando se trabaja con ordenadores, ya que el clculo de la
constante c debe hacerse por procedimientos iteractivos.
Segn que la falta de normalidad se deba a sesgo o
a curtosis , se utilizarn diferentes

transformaciones.
Algunas veces, cuando existe asociacin entre la
variacin intra e interindividual, deber hacerse el

proceso en dos fases:
una primera transformacin en la que por
ejemplo se elimine el sesgo y en menor grado la
curtosis
una segunda transformacin, en la que se elimine

la curtosis restante.
Referencia
Referencia
la ventaja de corregir tanto el sesgo positivo
como negativo, cuando x>0. Sin embargo, se
requiere un proceso iteractivo por ordenador
para el clculo de la constante c.
La transformacin exponencial de Manly, por su
carcter general (puede aplicarse tanto a datos
positivos como negativos) ha sido recomendada
Correccin de la curtosis
La curtosis positiva puede ser eliminada en ocasiones utilizando
la transformacin seno hiperblico de las variables
estandarizadas tras la correccin del sesgo
senh x = (ex e-x)/2
sen-1 x= ln[x + v(x2 + 1)]
La platicurtosis es eliminable utilizando la transformacin
inversa.
La curtosis en ambos sentidos se elimina utilzando la fucin
potencial, segn Boyd o la funcin modular de John y Draper,
aunque bajo la suposicin de que la distribucin es simtrica y
de que los datos han sido previamente estandarizados
Referencia
Referencia
Reconversin de los datos

Una vez calculados los Lmites de Referencia a
partir de los datos transformados, el Intervalo
de Referencia definitivo se obtendr utilizando
la transformacin inversa para deshacer el
anamorfismo utilizado.
Los Intervalos de Referencia definitivos sern
diferentes a los obtenidos sin la transformacin
de los datos, o incluso pueda que sean
asimtricos.
Si las distribuciones de referencia no son
Correccin del sesgo (2)

La transformacin potencial de Box y Cox tiene
normales, y las transformaciones referidas

resultan ineficaces para su normalizacin,
deber utilizarse un mtodo no paramtrico,
que satisface un buen nmero de requisitos
sin tener en cuenta la forma de la
distribucin.
10
Referencia
Referencia
Deteccin y tratamiento de valores aberrantes (1)

La dispersin que se halla en un Intervalo de Referencia
es la suma de la dispersin debida a:
Deteccin y tratamiento de valores aberrantes

(2)
(1) la propia Poblacin de Referencia, es decir la suma

de las variaciones intra e interindividuales
(2) la variacin atribuible a los procedimientos

analticos utilizados (error analtico)
(3) lo que Ascombe llama error de ejecucin, por
ejemplo, equivocaciones en la seleccin de la Muestra
de Referencia en la que se hubiera incluido un
individuo enfermo, que introduce variaciones
disparatadas.
Cuando un Valor de Referencia se encuentra
especialmente alejado del conjunto

constituido por el resto de la Muestra de
Referencia, se le califica de valor aberrante;
ya sea porque refleje un error analtico no
tolerable, o un error de ejecucin que lo
sita en una regin de improbabilidad.
Referencia
Referencia

Existen muchos procedimientos para detectar valores
aberrantes. Una frmula de utilidad es la que se indica a
continuacin:

Otra prueba utilizada para detectar datos
aberrantes o marginales es el test de Reed.
Donde
Q1 es el primer cuartil (percentil 25)

Q3 es el tercer cuartil (percentil75).
Todo valor mayor que [1] o inferior a [2] es un valor
aberrante. Esta frmula es independiente del tipo de
distribucin.
Este consiste en el clculo del cociente D/R, donde:
D es la diferencia absoluta entre la observacin

extrema ( mxima o mnima) y el siguiente valor.
R es el rango (amplitud) de todos los datos,

incluyendo los extremos.
Este cociente debe ser menor que 1/3; si es mayor a
ese valor se trata de un dato aberrante (marginal).
Referencia
Referencia
Estimaciones con datos aberrantes (1)

Se han propuesto dos soluciones para evitar
perturbaciones ocasionadas por la existencia de datos
aberrantes:
(1) el desarrollo de estimaciones de parmetros de la
Poblacin de Referencia robustos (resistentes a la
existencia de datos aberrantes) y eficaces (con poca
prdida de informacin); estimando la media a partir
de la mediana y la desviacin estndar a partir de
mltiplos del intervalo interfractlico.
(2) Recortar la Muestra de Referencia y estimar a
continuacin los parmetros

aberrantes:
de la mediana y la desviacin estndar a partir de
mltiplos del intervalo interfractlico???.
11
Referencia
Referencia

aberrantes:
de la mediana y la desviacin tpica a partir de
mltiplos del intervalo interfractlico.

La estimacin de la media a partir de la
mediana segn el modelo (1) tiene una eficacia
del 64%, y por el procedimiento (2) de 100
g/30 (siendo g el porcentaje de valores
recortados).
La estimacin de la desviacin tpica por el
mtodo (1) tan slo tiene una eficacia del 37%,
mientras que por el mtodo de Dawson puede
llegar al 98%.
Referencia
Referencia
Actitud ante los datos aberrantes (1)

Una completa informacin de la produccin de
Valores de Referencia debe necesariamente
hacer alusin al nmero y procedimiento
utilizado en la deteccin de datos aberrantes.
Ante la presencia de un dato aberrante no debe
actuarse con ligereza eliminndolo sin ms,
sino que debe procederse a una cuidadosa
revisin e investigacin acerca de la
procedencia de tales valores aberrantes.
Referencia
Determinacin de Intervalos de
Referencia

Una vez conocido el origen del dato aberrante,
podr actuarse en consecuencia:
Eliminndolo de la Muestra de Referencia,
Revisando los criterios de inclusin, y por lo
tanto el resto de individuos de Referencia
Admitiendo que la distribucin de Referencia
posee un sesgo mayor del previsto
Tipos de Intervalos de Referencia (1)

Intervalo interfractlico. El trmino fractil indica
un valor por encima o por debajo de cual existe
una proporcin determinada de los datos de la
distribucin.
Una extensin del trmino fractil es la de
percentil, esto es, el fractil referido a 100 datos.
Este tipo de intervalo es el ms utilizado.
Debe averiguarse si lo es:
Por tratarse de un error analtico

excesivamente grande, por ejemplo revisando
el protocolo de control de calidad y repitiendo
la determinacin analtica;
O bien si se trata de un error de ejecucin al
seleccionar la Muestra de Referencia, por
ejemplo incluir un individuo que sufriera una
enfermedad en el momento de ser calificado
como individuo de Referencia.
12
Referencia
Referencia

Los valores comprendidos entre dos fractiles
(generalmente los percentiles 2,5 y 97,5)
delimitan el intervalo de referencia.
Estos lmites se escogen de forma arbitraria y,
en ocasiones, pueden ser asimtricos. Por esta
razn, debe expresarse a partir de qu fractil se
ha calculado el intervalo.

Existen dos problemas en la utilizacin de los fractiles:
El intervalo de referencia obtenido en la muestra de
datos utilizada slo es una estimacin del intervalo de
referencia de la poblacin, siempre y cuando los
individuos que compongan esta muestra hayan sido
escogidos al azar.
La imprecisin de los fractiles de la muestra como
estimacin de los de la poblacin.
Esta imprecisin est inversamente relacionada con el
tamao de la muestra.
Referencia
Referencia

Intervalo de tolerancia: es aquel en que se halla
comprendida una proporcin especfica de los
valores de referencia con un grado de confianza
determinado.
En este caso debe cumplirse la condicin de la
muestra al azar, ya que este intervalo de
referencia se basa en la certeza de que la
muestra es realmente un estimacin de la
poblacin.

Intervalo de prediccin: es un intervalo definido
por unos lmites superior e inferior, entre los
cules se espera que se halle comprendido un
valor de referencia con un grado de confianza
determinado.
Tambin en este caso debe cumplirse la
condicin de la obtencin aleatoria de la
muestra.
Referencia
Referencia
Clculo paramtrico del Intervalo de Referencia (1)

Para calcular el intervalo interfractlico, se proceder
de la forma siguiente:
(1) Calcular las estimaciones de la media y la
desviacin estndar de la forma usual
(2) Calcular los lmites de Referencia de acuerdo
con la frmula:
Es preferible determinar el intervalo de referencia
por el mtodo de los fractiles. Siempre son una

descripcin vlida de los valores de referencia y, si
la muestra est obtenida al azar, se puede obtener
una estimacin de los verdaderos fractiles de la
poblacin.
El clculo de los Intervalos de Referencia,
dependiendo de que la distribucin sea o no a la

gaussiana, puede hacerse mediante mtodos
paramtricos o por mtodos no parmetricos.
Donde k es el valor de la distribucin de Gauss para el

nivel de probabilidad fijado (generalmente se toma
= 0,05, siendo entonces = 1,96).
13
Referencia
Referencia
Clculo paramtrico del Intervalo de Referencia (2)

Calcular el intervalo de confianza paramtrico de cada
fractil. La siguiente expresin permite calcular el
intervalo de confianza al 90% de cada fractil:
Determinacin no paramtrica del Intervalo de Referencia (1)

Procedimiento:
Ordenar los Valores de Referencia en orden ascendente.
Calcular los fractiles generalmente los percentiles 2,5
y 97,5 correspondiente a los Lmites de Referencia,
mediante la expresin:
Fractil inferior = 0,025(n + 1)
Fractil superior = 0,975(n + 1)
Calcular el intervalo de confianza de cada Lmite de
Referencia. Generalmente se calculan Intervalos de
Confianza al 90% o al 70%. Puede hallarse varias
tabulaciones en la literatura.
Donde
s es la desviacin tpica de la muestra
n es el nmero de datos.
Referencia
Referencia
Determinacin no paramtrica del Intervalo de Referencia (2)
Tamao de muestra para la determinacin de los valores

de referencia (1)
La imprecisin en la estimacin de los fractiles
aumenta en la medida que el tamao de la muestra
disminuye.
Los fractiles y (1 - ) fractiles no son estimables al
menos que sea como mnimo del orden de 1/n,
siendo n el tamao de muestra (estimacin
paramtrica).
De este modo la determinacin paramtrica de los
fractiles 0,025 y 0,975 requiere al menos 40 valores.
Referencia
Referencia
Tamao de muestra para la determinacin

de los valores de referencia (2)
Determinacin del Intervalo de Referencia en

muestras censuradas (1)
Una muestra aleatoria se denomina censurada
cuando algunas observaciones quedan situadas en
una regin perfectamente identificable pero cuyos
valores absolutos se desconocen.
Para obtener estimaciones no
paramtricas fiables de los intervalos de

confianza al 90 % de los fractiles, tanto
la IFCC como el NCCLS recomiendan
como mnimo un tamao de muestra de
120.
Por ejemplo, los Valores de Referencia obtenidos en
aquellas determinaciones analticas cuyo mtodo

tenga un lmite deteccin tal que un cierto nmero
de valores son inferiores a dicho lmite de deteccin
xo, comunicndose el resultado como menor que
xo.
14
Referencia
Referencia
Determinacin del Intervalo de Referencia en

muestras censuradas (2)
Determinacin del Intervalo de Referencia en muestras censuradas

Tipo I
Se clasifican las muestras censuradas como:
Tipo I cuando existe un punto fijo a partir del

cual se obtiene la informacin cuantitativa
Tipo II cuando es un nmero fijo de
observaciones para el que no se dispone de
valores cuantitativos.
En el Laboratorio Clnico el caso mas habitual son
las muestras censuradas Tipo I.
Procedimiento:
Estimar el valor de la media y la varianza a partir de los datos

existentes mediante las siguientes frmulas. Los datos deben
ser normales (o normalizables) mediante las transformaciones
oportunas segn comentamos anteriormente).
x* = x - (x x0)
s*2 = s2 + (x x0)
donde x* y s* son las estimaciones de la media y la varianza
de la poblacin censurada, x y s2 son, respectivamente, la
media y varianza muestrales, x0 es el lmite de deteccin y es
el valor tabulado por Cohen al que se accede mediante el
clculo de los siguientes parmetros:
g = s2/(x x0)2
h = (n m)/n
Criterios para el clculo de intervalos de

referencia separados (criterios de particin)

Criterios (1)
Se proponen tres criterios:
Criterio de Harris y Boyd.
Criterio de Lat y cols.
Criterio de Linton et al.
Criterio de Harris y Boyd

Partiendo de dos subgrupos, por ejemplo
varones/hembras con medias 1 y 2, desviaciones
estndar 1 y 2 y n1 y n2 los tamaos maestrales
de dichos subgrupos Harris y Boyd plantean la
siguiente ecuacin:
z = (2 - 1)/[(12/n1) + (22/n2)]1/2
y proponen un valor crtico de 5 para z, ajustado
por el tamao muestral, como un umbral para
particin
z Crt 5 = 5(n/120)1/2


Criterio de Harris y Boyd (2)
Criterio de Lati y cols.
Aplicando este criterio se obtienen los siguientes
estados de clasificacin:
Si z<z Crit 3, la particin no es recomendada

Si z Crt 3 z z Crt 5, la decisin de la particin
debe hacerse en base a otras consideraciones que
las meramente estadsticas (marginal)
Si z z Crt 5, se recomienda la particin (particin)
Se calculan las desviaciones estndar de los dos subgrupos

Si la ratio de las desviaciones estndar ( la mayor dividida por la
ms pequea) de los dos subgrupos, R > 1,5 se recomienda la
particin
Si R 1,5, calcular DL y DU, las distancias entre los lmites mas
bajos y mas altos de referencia, respectivamente, de los grupos y
usar la desviacin estndar del subgrupo mas pequea como
escala unidad (s).
Si ambas DL y DU son < 0,25 s, la particin no es recomendada (no
particin)
Si DL , DU est en el intervalo [0,25 s, 0,75 s] y ninguna es 0,75 s,
la decisin de particin debe hacerse en base a otras
consideraciones que las meramente estadsticas (marginal)
Si DL o DU o ambas son 0,75 s, la particin es recomendada
(Particin).
15


Criterio de Linton et al
Criterios (2)
Recomiendan dividir los datos en

subgrupos.
Si la diferencia entre las medias de los
subgrupos excede del 25% de la
amplitud del intervalo de referencia del
95% para el grupo combinado, se
recomienda la particin
Consideraciones no estadsticas:
Es fcil en la prctica clnica obtener la

informacin deseada para ser usada como un
subgrupo descriptor?
Se usa el lmite de referencia como un lmite
fijado de decisin clnica)? Una respuesta
positiva a esta cuestin apoya la particin porque
se incrementa la importancia de un lmite de
referencia preciso,
Apoyan los datos de la literatura la particin?
Valores de referencia
intraindividuales
intraindividuales
Variabilidad intraindividual (1)

La variabilidad total de los resultados analticos puede
expresarse de la siguiente forma:

Hace aos se introdujo el concepto de ndice de
individualidad (i.i.), definido por la siguiente expresin:
Donde:
Donde:
intraindividuales
intraindividuales
Cuando el i.i. es superior a 1,4, los valores de
Una solucin general a este problema es la
referencia basados en poblacin tienen utilidad

con fines comparativos, pero si es inferior a 0,6
el intervalo de referencia basado en la
poblacin es poco sensible, ya que incrementos
relativamente grandes observados en un
individuo pueden pasar desapercibidos al
compararlos con un intervalo de referencia,
poblacional cuya amplitud lo enmascare.
particin de la poblacin segn criterios que

reduzcan la variabilidad a travs de aumentar la
homogeneidad de la subpoblacin.
Otra forma de mejorar la sensibilidad del
intervalo de referencia, en estos casos donde la
variabilidad interindividual es
proporcionalmente mayor, es calcular
intervalos de referencia para el individuo.
16
intraindividuales
intraindividuales

Los valores de referencia basados en individuos son
valores puros del mismo individuo, obtenidos
cuando el/ella estaba en un estado de salud
definido.
Valores de referencia intraindividuales (1)

Los valores de referencia intraindividuales se
obtendrn calculando un intervalo de resultados
analticos que contenga -con una determinada
probabilidad- el resultado de analizar un prximo
espcimen siempre y cuando se tengan en cuenta
los especmenes anteriores.
La comparacin de valores observados con valores
de referencia basados en individuos frecuentemente

es un mtodos ms sensible para detectar cambios
en el estado bioqumico o fisiolgico, porque la
variabilidad generalmente es menor en un
individuo que en el conjunto de individuos
Un intervalo as definido es un intervalo de
prediccin y su estimacin es el intervalo de

referencia del individuo.
intraindividuales
intraindividuales

Para poder utilizar un intervalo de referencia
individual debern satisfacerse las siguientes
condiciones (1):
deben haberse obtenido determinaciones
analticas con las que calcular el intervalo de
referencia;
estas determinaciones previas deben haberse
realizado en igualdad de condiciones por lo que
hace referencia tanto a los aspectos analiticos
como fisiopatolgicos del individuo.

Para poder utilizar un intervalo de referencia
individual debern satisfacerse las siguientes
condiciones (2):
para poder efectuar el clculo del intervalo de
prediccin se asume que las determinaciones
analiticas fueron realizadas con una
periodicidad regular
intraindividuales
intraindividuales
Fundamentos tericos (1)

El clculo de los valores de referencia
intraindividuales se basa en la parte de la
estadstica denominada anlisis de series
temporales.
El anlisis de series temporales tiene por finalidad la
descripcin de fenmenos que se suceden en el

tiempo, su explicacin, la prediccin de eventos
futuros, y el control de tales fenmenos si esto es
posible.
Los fenmenos a los que se alude son fenmenos
aleatorios.
los modelos tericos en los que se basan los

clculos propuestos corresponden al anlisis de
series temporales.
En el anlisis de series temporales se
consideran observaciones ordenadas en el

tiempo que pueden ser dependientes o no
dependientes.
Cuando una observacin es dependiente de las
anteriores, stas pueden ser utilizadas para
predecir, con un margen de confianza
determinado, su valor.
Si pudiera predecirse con toda exactitud se
tratara de fenmenos determinsticos.
17
intraindividuales
intraindividuales

Aunque no de forma unnime, en anlisis de series
de tiempo se consideran varios tipos de variacin
susceptible de ser analizada y posteriormente
eliminada:
Por lo general, las series temporales que
pueden ser encontradas en Bioqumica

Clnica son de tipo no determinstico,
esto es, que pueden ser utilizadas para
predecir slo en parte un resultado o,
dicho de otro modo, predicen un
resultado con un determinado grado de
confianza.
Variaciones cclicas, por ejemplo, la variacin

estacional, circadiana, etc.;
Tendencias, cambios en el valor promedio;
Fluctuaciones irregulares que se producen
aleatoriamente sin seguir un patrn definido.
intraindividuales
intraindividuales

El anlisis de series temporales distingue dos tipos de
modelos:

En un instante t, la concentracin real de un
constituyente bioqumico es mt
Sin embargo, al existir una desviacin o error
analitico y preanalitico ya se obtiene una
estimacin de esta concentracin.
los modelos estacionarios, caracterizados por la

ausencia de cambios sistemticos en la tendencia, en
su variancia y en la periodicidad.
los modelos no estacionarios.
Las tcnicas estadsticas hacen referencia a modelos
estacionarios.
Cuando aparece un fenmeno no estacionario, a travs
de transformaciones matemticas se puede convertir en
estacionario, suprimiendo la periodicidad o la tendencia.
intraindividuales
intraindividuales
Un modelo general que explique la variabilidad
Uno de los parmetros particularmente
de mt podra ser:
Donde:
interesantes es el denominado coeficiente de

auto correlacin .
Este parmetro se calcula de forma semejante a
un coeficiente de correlacin entre datos

apareados, teniendo en cuenta que aqu se
aparea el primer resultado con el segundo, el
segundo con el tercero, el tercero con el cuarto
hasta el penltimo con el ltimo.
18
intraindividuales
intraindividuales

El coeficiente de auto correlacin adquiere valores
comprendidos entre -1,0 y 1,0.
Si es negativo indica que el valor verdadero tiende
a oscilar entre un instante y otro.
Cuando es igual a 0 indica que no existe ninguna
relacin entre las determinaciones.
Cuando se aproxima a 1,0 tanto ms probable es
la dependencia entre determinaciones sucesivas.
El valor absoluto de igual a 1,0 indica que no
existe un punto homeosttico donde referirse.

A partir de las observaciones disponibles se realizarn las
estimaciones de los parmetros , 2a, , 2e y el intervalo
de prediccin.
Sin embargo, para que las estimaciones sean vlidas el
nmero de observaciones previas debe ser muy grande
(sobre las cincuenta puede empezar a calcularse con
ciertas garantas). Este nmero raramente se alcanza en
qumica clnica por lo que debe adoptarse una actitud
prctica, considerando dos situaciones extremas:
cuando = 0
cuando = 1.
intraindividuales
intraindividuales

Cuando el coeficiente de autocorrelacin sea
cero se tendr un modelo denominado
estrctamente homeosttico. El modelo general
quedar as:

Cuando el coeficiente de autocorrelacin sea la
unidad se tendr el denominado modelo random
walk (camino al azar).
Es un modelo de serie temporal no estacionario,
donde el trmino de errores, ei , es en realidad un

nmero indeterminado ya que no existe el punto de
referencia o valor homeosttico.
El modelo general quedar as:
intraindividuales
Utilizacin de los Valores de

Referencia
Comparacin de poblaciones (1)

La comparacin de diferentes poblaciones entre si puede
tener diferentes objetivos:
estudios epidemiolgicos o antropolgicos (resultan

obligados cuando se considere la posibilidad de
transferir los valores hallados en una Poblacin a otra
diferente).
estudios de seleccin de determinaciones bioqumicas,

en que la Poblacin de Referencia acta de control en la
valoracin de la efectividad clnica de una
determinacin.
estudios de valoracin de efectos de medicamentos y

otros agentes exteriores sobre las determinaciones.
La seleccin de uno u otro modelo
implicar la forma de establecer los

futuros valores.
Cuando un valor observado rebasa el
lmite de referencia intraindividual debe
ser considerado patolgico, aunque no
llegue a rebasar el lmite de referencia
poblacional.
19

Referencia

Referencia

ESTADO DE REFERENCIA:
ESTADO DE REFERENCIA: En la
En base a estudios epidemiolgicos, puede definirse el

siguiente Estado de Referencia:
Individuos de 20 a 30 aos
Sin sobrecarga ponderal
Ayuno previo de 12 horas
No tomar medicamentos
Consumir menos de 45 gramos de alcohol por da
Fumar menos de 10 cigarrillo por da
Sin enfermedad manifiesta
comparacin de dos o ms poblaciones,

puede ser interesante desde el punto de
vista de economizar tiempo, esfuerzo y
costes, el definir un Estado de Referencia
en que se realizar la comparacin

Referencia

Referencia
Comparacin de un valor observado con los Valores de

Referencia (1)
Cuando se habla de comparacin se hace en un
sentido mas trivial que estadstico de la palabra.

Referencia (2)
Sin embargo, no debe perderse de vista que tal

comparacin puede resultar equvoca si no se
ajusta al mximo la Poblacin (subpoblacin) de
Referencia a las caractersticas del individuo del
que se ha observado el valor analtico que se desea
interpretar.
El valor observado puede presentarse solo o

acompaado de alguna transformacin que suplante
su valor, y que contenga simultneamente la
informacin inherente al valor observado y a los
Valores de Referencia.
Existen numerosas transformaciones descritas en la
literatura. Su eleccin deber hacerse en funcin
tanto de la situacin clnica en que deba actuarse
como de las disponibilidades de clculo o apoyo
informtico.

Referencia
Valores de Referencia: univariantes

versus multivariantes

Referencia (3). Transformaciones:
Regin de referencia multivariada (1).

Desde hace varios aos, se ha procurado adaptar
el mtodo de los intervalos de referencia al caso
particular de los perfiles bioqumicos,
constituidos por pruebas bioqumicas que forman
un conjunto coherente desde el punto de vista
biolgico (por ejemplo pruebas de funcin
tiroidea, perfil heptico, etc.).
Estos perfiles contemplan especficamente un
rgano o una funcin del organismo.
Transformaciones lineales basadas en la dispersin

de la Poblacin de Referencia.
Transformaciones lineales basadas en la localizacin
de la Poblacin de Referencia
Transformaciones lineales basadas en la localizacin
y la dispersin
Otras transformaciones: fractiles
Aproximacin bayesiana
ndice de atipismo
20



Entre las determinaciones que constituyen un perfil
se encuentran correlaciones y complementariedades
que aumentan su eficiencia diagnstica.
Parece pues lgico, que un perfil sea interpretado
globalmente, teniendo en cuenta las interrelaciones
entre sus distintos componentes.
En este campo, es necesario tener en consideracin
la distribucin multigaussiana, generalizacin de la
distribucin gaussiana clsica.

La hiptesis de multigaussianidad es esencial.
Es necesario que cada constituyente
bioqumico del perfil siga una distribucin
gaussiana, de no ser as es necesario utilizar
alguna transformacin.
El mismo mtodo permite tambin juzgar la
presencia de perfiles aberrantes (o extremos).
Estos perfiles deben ser eliminados o
corregidos.


Paradojas de la interpretacin multivariada (1).

La interpretacin de un perfil bioqumico por el mtodo
de la regin de referencia RR, o por el que consiste en
comparar cada resultado de una determinacin
separadamente respecto a su intervalo de referencia
(obtenindose as una caja multivariada RR),
conduce a veces a situaciones paradjicas.
Ello es debido al hecho de que en el segundo caso, la
probabilidad de que todos los resultados del perfil se
encuentren en el interior de su intervalo de referencia
respectivo, es decir (0,95)m, disminuye con el valor de m.

Expresado de otra forma, a medida que aumentan el
nmero de determinaciones, aumenta la probabilidad
de obtener algn resultado patolgico.
As, para m = 10, (0,95)10 = 0,60, es decir, existen 4
probabilidades sobre 10 de obtener un resultado
anormal en alguna de las 10 determinaciones.
Esta situacin empeora cuando existen correlaciones
importantes entre las distintas determinaciones.
Estos resultados se confirman en la prctica.



Paradoja de tipo 1
La paradoja de tipo 1 es la ms frecuente.
Se produce cuando el perfil es normal en la
interpretacin a nivel multivariada (D2 K), pero uno o
ms resultados del perfil son patolgicos, es decir, se
encuentran fuera de su intervalo de referencia.
Las desviaciones univariadas no estn exentas de
inters clnico y pueden quedar enmascaradas por una
interpretacin de los resultados estrictamente
multivariada. Es aconsejable utilizar las dos
aproximaciones con buen sentido.

Paradoja de tipo 2
Este tipo de paradoja, ms rara (inferior al
1%).
Ocurre cuando el resultado de cada una de las
determinaciones del perfil son normales, pero

el perfil es patolgico desde el punto de
vista multivariado.
21

Transferibilidad de Valores de
Referencia

Debido a la presencia de las paradojas de uno y
otro tipo, se recomienda unir una interpretacin
multivariada con la univariada.
La eficiencia diagnstica aumenta.
La aproximacin multivariada es menos
susceptible a los cambios individuales de las
determinaciones de un perfil, pero permite poner
en evidencia la existencia de perfiles anormales
que de otra forma hubieran pasado
desapercibidos al analista o al clnico.
Introduccin (1).
Referencia
Referencia
Introduccin (2).
Puede suceder que el nmero de individuos de
referencia disponible sea escaso. Esto ocurre en
algunos centros hospitalarios cuya actividad
asistencial se realiza en pacientes previamente
seleccionados y donde el individuo presuntamente
sano acude muy raramente.
En otros casos, el volumen de trabajo del laboratorio
es pequeo, con lo que el tiempo necesario para
reunir una muestra de referencia sera demasiado
largo.
Introduccin (3).
En tales casos se recurre a buscar una muestra
de referencia constituida por personal de
laboratorio, muestra que a menudo es sesgada y
que adolece de representatividad por tratarse de
un muestreo dirigido.
Referencia
Referencia
Introduccin (4).
En cualquier caso, puede parecer excesivo que se
dupliquen trabajos de produccin de valores de
referencia en varios laboratorios o centros que
sirvan a una misma comunidad y muchas veces
geogrficamente muy prximos.
Introduccin (5).
Por todo ello, la adopcin de valores de
referencia producidos por otro laboratorio -o por

el mismo laboratorio, pero con otro mtodo
analtico- constituye una solucin.
Muchos laboratorios clnicos obtienen sus
valores de referencia de acuerdo con las

recomendaciones elaboradas por las
sociedades nacionales y por la Federacin
Internacional de Qumica Clnica.
En algunas ocasiones la produccin de
valores de referencia no resulta fcil o

incluso puede no ser posible.
Por ltimo, el coste de las determinaciones
destinadas a obtener valores de referencia puede

ser demasiado oneroso para un determinado
laboratorio.
No obstante, para que la adopcin de valores
de referencia sea correcta debe verificarse

previamente la transferibilidad de los mismos.
Por transferibilidad se entender la propiedad
de poder ser asumidos como propios los datos
obtenidos por un laboratorio diferente (o en el
mismo laboratorio, por un mtodo diferente) al
que los ha producido.
22
Referencia
Referencia
Introduccin (6).
Introduccin (7).
El laboratorio que adopta los valores de referencia :
La transferencia de valores de referencia puede hacerse:
Dentro del propio laboratorio cuando, por ejemplo, se

sustituye un mtodo analtico o un instrumento por otro, y
la repeticin de la produccin de valores de referencia se
considera lenta, cara o poco prctica.
En otras ocasiones se implanta una nueva determinacin
analtica en un laboratorio, dentro del rea de influencia de
otro centro donde ya se han producido valores de
referencia, siendo razonable entonces adoptar los del otro
centro.
Cuando ninguna de las circunstancias mencionadas son
posibles, debe recurrirse a la literatura cientfica o
comercial disponible.
anteriormente producidos en este mismo laboratorio

producidos en otro laboratorio,
escritos en la literatura
o contenidos en el folleto que acompaa a los
equipos de reactivos
tiene la obligacin de comprobar que tales valores se

ajustan a la poblacin que atiende este laboratorio, y
que la comparacin que efectuar el clnico cuando
reciba el informe analtico ser hecha con valores de
referencia apropiados
Referencia
Referencia
Introduccin (8).
Clculo del intervalo de referencia

El intervalo de referencia puede calcularse de
forma paramtrica o de forma no
paramtrica segn criterios expuestos
anteriormente.
El tipo de intervalo marcar claramente la
estrategia a seguir cuando se vaya a transferir
o a adoptar intervalos de referencia.
El sistema que se recomienda consiste en: .
La produccin en el mismo laboratorio de una serie de

valores de referencia dentro de los lmites de lo posible por
lo que se refiere a nmero y representatividad.
El estudio detallado de las caractersticas tcnicas de los

mtodos analticos utilizados.
El estudio de los constituyentes bioqumicos desde el punto

de vista fisiopatolgico, de las variaciones intra e
interindividuales.
La consideracin de las caractersticas epidemiolgicas o

de representatividad de la muestra de referencia, que
constituye la base de la comparacin.
Referencia
Referencia
Procedimiento general (1)

El procedimiento recomendado aqu se inicia con la
produccin de una serie corta de valores de
referencia en el laboratorio que desea adoptarlos.
Estos valores se obtienen con todas las

limitaciones ya citadas que impedan al laboratorio
producir sus propios intervalos de referencia segn
las recomendaciones habituales.
A pesar de todo, la seleccin de individuos deber

hacerse de la forma ms precisa y representativa
posible.
En caso de disponer de informacin
contrastada acerca de factores de variacin

que sugieran la necesidad de introducir
particiones en la poblacin (por ejemplo, la
edad), todas las anteriores consideraciones
sobre la transferibilidad de valores de
referencia pueden hacerse extensivas a
subpoblaciones de referencia originadas como
consecuencia de tales particiones.
23
Referencia
Referencia

Se introduce entonces el problema de
seleccionar adems un grupo o segmento de la
poblacin de referencia.
En tales casos se recomienda seleccionar un
grupo homogneo de individuos denominado
estado de referencia.
A partir de este momento la estrategia a seguir
viene condicionada por la informacin
disponible.

Si se dispone de la serie completa de valores de
referencia que ha dado origen al intervalo de
referencia candidato a ser adoptado, puede
procederse a una comparacin de los estadsticos que
caracterizan a las dos muestras.
La comparacin puede ser paramtrica (comparacin
de medias y varianzas) o no paramtricas (mediante
la prueba de Kolmogorob para la comparacin de dos
grupos de datos).
La hiptesis a demostrar es que ambas muestras
proceden de la misma poblacin.
Referencia
Referencia

Cuando solamente se dispone del intervalo de
referencia candidato a ser adoptado,
desconociendo la eventual equivalencia
analtica o biolgica, no es excesivamente
recomendable proceder a la transferencia de
estos intervalos.

Cuando el intervalo de referencia a adoptar sea
un intervalo calculado de forma paramtrica y
se conozcan las equivalencias analticas y
biolgicas, se seguir el esquema descrito en el
apartado: Comparacin y transferencia de
intervalos de referencia calculados de forma
paramtrica.
Comparacin de intervalos de referencia

calculados de forma paramtrica

Parmetros de centralizacin:
comparacin de medias (1)
Parmetros de centralizacin: comparacin de medias (2)

Limitaciones: esta prueba es utilizada correctamente
cuando:
La comparacin estadstica de dos
medias, x1 y x2 estimadas a partir de

dos muestras compuestas de n1 y n2
observaciones, se har mediante la
prueba t de Student.
ambas muestras han sido seleccionadas

independiente y aleatoriamente
ambas muestras han sido obtenidas de una poblacin

que aproximadamente se distribuye segn la ley de
Gauss, o por lo menos simtricamente si es numerosa
(n> 30 individuos);
cuando siendo n1 n2 se ha verificado la igualdad de
varianzas.
24


Parmetros de centralizacin: comparacin de

medias (3)
Parmetros de dispersin: comparacin de

dos varianzas
La prueba no paramtrica equivalente, la
prueba U de Mann-Whitney, implica el

conocimiento de toda la serie de valores de
referencia candidatos a ser transferidos.
Por esta razn, caso de no satisfacer los
requisitos de la prueba t, la comparacin de
intervalos de referencia deber hacerse por el
procedimiento general no paramtrico
La comparacin de la dispersin de dos
intervalos de referencia se har

mediante la prueba F de Snedecor.
Limitaciones: la prueba F es sensible a
la no-gaussianidad de las poblaciones


Conclusiones (1)
Cuando las comparaciones de los parmetros que
definen la centralizacin y la dispersin de la muestra de
referencia, candidata a ser transferida con la serie de
valores obtenidos en el laboratorio que desea adoptarlos,
dan como resultado que ambas muestras proceden de la
misma poblacin, podrn adaptarse los valores de
referencia.
Es razonable admitir los intervalos correspondientes a
subpoblaciones originadas a partir de particiones segn
criterios de variacin biolgica.
Conclusiones (2)
Cuando uno de los parmetros estudiados no
sea igual podr sustituirse en el valor del
intervalo de referencia:
Cuando ambos parmetros son diferentes, se
rechazar la transferencia.

Comparacin de Intervalos no
parmetricos
Conclusiones (3)
Prueba de comparacin de fractiles (1)

La transferencia de intervalos de referencia
expresados de forma no paramtrica podr hacerse
cuando los fractiles que limitan este intervalo sean
iguales
Esquemticamente:
Donde:
Est basada en la distribucin binomial

Cuando los fractiles que limitan el intervalo de
referencia candidato a ser transferido pertenecen a
la misma poblacin que los lmites de referencia de
la muestra producida en el laboratorio que desea
adoptarlos, podrn ser transferidos.
25
Comparacin de Intervalos no
parmetricos
Prueba de comparacin de fractiles (2)
Cuando no sea posible admitir tal igualdad, pero, no
obstante, se tenga la evidencia de que ambos mtodos
son analticamente equivalentes, de modo que se
conozca una ecuacin de regresin que permita
convertir resultados de un mtodo a otro, pueden
transformarse las observaciones y proceder a recalcular
los lmites de referencia y recomprobar su adecuacin.
En caso de que se comprobara dicha igualdad, podra
procederse a la transferencia de los valores candidatos
aplicndoles la funcin inversa.
26

Valores Referencias

Cargado por

Información del documento

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Valores Referencias

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Introduccin

Curso de Estadstica para el Laboratorio Clnico

Al ser competencia del laboratorio

Es imprescindible para la correcta

Cualquier resultado del laboratorio

obtencin e interpretacin de los

carece de inters por si mismo.

Una primera aproximacin a dotar de

El concepto de Valores de Referencia ha

Un Valor de Referencia se define como

sido formulado por el Expert Panel de la

el resultado analtico obtenido en un

Esta flexibilidad en la definicin de Individuo

Todos los individuos que cumplan las

de Referencia permite establecer valores de

condiciones de inclusin definidas por el

Por esta razn se recurre a la teora estadstica

Esta imperfeccin, no obstante, ser reducida

Las distribuciones de probabilidad de

La probabilidad de que un resultado

del muestreo y se define la Muestra de

los datos recogidos en la muestra de

segn vaya aumentndose el tamao de la

forme parte de la poblacin de

Los valores de referencia pueden ser

La mayora de los valores de referencia

categorizados segn diferentes criterios,

publicados son valores de referencia

La determinacin de valores de referencia

En la fase preanaltica, un punto clave

en un laboratorio clnico se hace necesario

es la seleccin de los individuos de

El mayor de los problemas es definir el estado

El primer paso para la seleccin de los

individuos de referencia es establecer

Ejemplos de criterios de exclusin:

Ejemplos de criterios de exclusin:

Ejemplos de criterios de participacin:

En la preparacin de los sujetos para la

La seleccin de los individuos de

determinacin de los Valores de Referencia

referencia puede hacerse atendiendo

Para la toma de muestra se puede

Tambin puede ser por muestreo

aplicar un muestreo directo cuando

indirecto, como el que se hace

Puede ser apropiado para

Los criterios de exclusin antes

Otros factores preanalticos a tener en cuenta

expuestos, al igual que los criterios de

son los siguientes:

En la fase analtica, se debe asegurar:

En la fase postanaltica, el anlisis de los datos

que el procedimiento y el instrumento

se puede hacer de dos formas, dependiendo

Preparacin de los Individuos

Preparacin de los Individuos

Se pretende definir una

situacin estndar o basal en

Preparacin de los Individuos

Preparacin de los Individuos

Las condiciones de preparacin

Si los Valores de Referencia son

de los Individuos de Referencia