MEDISAN 2003;7(2):64-74

ARTCULOS DE REVISIN
Laboratorios de Anticuerpos y Biomodelos Experimentales, Santiago de Cuba
INMUNOLOGA DE LA INFECCIN CRNICA POR EL VIRUS DE LA
HEPATITIS B
Dr. Orlando R. Serrano Barrera 1

RESUMEN
La infeccin por el virus de la hepatitis B es an un problema de salud a
escala mundial, con ms de mil millones de infectados y 300 millones de
portadores crnicos, pues aunque la mayor parte de los individuos logra
erradicar la enfermedad y queda inmune ante una nueva infeccin,
alrededor de 10 % de los afectados pasa a la cronicidad, sin que se hayan
esclarecido los mecanismos implicados en tal fallo del sistema inmune. A
pesar de que tanto la respuesta de anticuerpos como la celular participan en
la proteccin contra la enfermedad, ambas son tambin mediadoras de los
daos al hgado y extrahepticos. La actividad citotxica directa sobre los
hepatocitos infectados no parece ser un proceso eficiente ni fisiolgicamente
plausible.
Avances recientes muestran que la respuesta no citoltica,
consistente en la liberacin de citocinas del perfil Th1 (interfern ) por los
linfocitos T, parece ser el elemento ms importante en el control de la
hepatitis B y abre nuevas alternativas en la bsqueda de estrategias
teraputicas para el control y erradicacin de esta infeccin.
Descriptores: HEPATITIS B; ENFERMEDAD CRNICA; CITOCINAS;
INFECCIN; AUTOINMUNIDAD; HGADO/inmunologa
Lmite: HUMANO

El conocimiento an incompleto de los

mecanismos inmunolgicos implicados en
la defensa frente al virus de la hepatitis B
(VHB) ha impedido esclarecer los factores
que expliquen por qu algunas personas sufren una enfermedad leve mientras otras no
logran eliminar al virus o desarrollan una
neoplasia de hgado asociada a l. Es tambin la causa de que las terapias actuales
-------------------------1 Especialista de I Grado en Inmunologa

no estn dirigidas a la eliminacin del

agente sino a la inhibicin de su replicacin. El desarrollo de nuevos productos,
algunos ya en diversas fases de ensayos
clnicos, est marcado por los ms recientes avances en el conocimiento de los
complejos procesos moleculares por medio
de los cuales el sistema inmune enfrenta al
VHB.

En este artculo se describen los principales eventos inmunolgicos que tienen

lugar en el organismo humano como respuesta a la infeccin por el VHB, con particular nfasis en el papel de la respuesta
inmune como responsable de los sntomas
y secuelas de la enfermedad. Se explican
los elementos que condicionan la evolucin hacia la cronicidad y la emergencia de
los mecanismos no citolticos como principal va efectora para el control de la enfermedad.

DESARROLLO
Inmunologa del hgado humano
El hgado humano adulto normal contiene 1010 clulas linfoides, localizadas en
los tractos portales o dispersas en el parnquima 1 La distribucin heptica de los linfocitos, en comparacin con la de la sangre
perifrica, se muestra en la (tabla ).

Tabla . Clulas linfoides en la sangre y el hgado humanos.

Tipos de linfocitos
T
NK
B
T
NKT

Sangre perifrica (%)

72,0
13,0
10,0
3,0
2,0

Tal vez una de las funciones ms

importantes de este rgano est relacionada
con la generacin y maduracin extratmica de linfocitos, un fenmeno an debatido y de importantes implicaciones para el
mantenimiento de un sistema inmune funcional a lo largo de la vida, sobre todo tras
la involucin o deterioro de las estructuras
encargadas primariamente de esta funcin,
lase timo y mdula sea. Est firmemente
establecido el papel del hgado durante la
formacin embrionaria del sistema inmune,
con algunas peculiaridades: poblacin progenitora linfoide con capacidad para dar
lugar tambin a clulas mieloides, as
como ausencia de reordenamientos de los
genes del receptor de clulas T, de actividad de la enzima Transferasa Deoxinucleotidilterminal y de expresin de molculas del Sistema Principal de Histocompatibilidad (SPH) de clase II. 2 En el adulto
esta funcin generadora podra mantenerse.

Hgado (%)
37,0
31,0
6,0
14,0
12,0

El epitelio biliar tiene un origen embrionario similar al del timo y el intestino, por lo
que podra aportar un ambiente para la maduracin de los linfocitos.
Por otro lado, se han encontrado clulas
progenitoras linfoides pluripotenciales en
el hgado humano normal, con sus
marcadores CD34, CD45 y HLA-DR;
algunas tambin expresan CD56 o CD7, lo
que sugiere algn grado de compromiso
hacia NK (del ingls Natural killer, asesina
natural), T o NKT. Estas clulas
pluripotenciales c-kit+ dan lugar en el
parnquima heptico a linfocitos T
extratmicos, 3 tambin pueden generar
granulocitos y eritrocitos. En el adulto, los
granulocitos y linfocitos se forman en el
parnquima y migran hacia la luz
sinusoidal tras madurar. Los hepatocitos
producen interleucina (IL) 7, 4 citocina que
participa en la maduracin inicial; IL-2, 12, -15 y -18 median la maduracin

funcional. Algunos reportes sealan tambin la presencia de ARN de los genes

RAG-1, RAG-2 y pre-T, 5 lo cual es un
indicador de los procesos de maduracin T
en el hgado.
Las clulas T clsicas, CD4+ y CD8+,
constituyen menos del 40 % de los linfocitos T CD3+ en el hgado humano, 1 de
ellas, entre el 60 y el 90 % son CD8+. Otras
poblaciones T encontradas en este rgano
son CD4+CD8+ (dobles positivas), CD4CD8- (dobles negativas) y CD8+-. La
mayora de los linfocitos T en el hgado
expresa marcadores de activacin:
CD45RO, CD25 y CD69, probablemente
la consecuencia de una continua estimulacin antignica en un rgano ricamente
vascularizado y que recibe la sangre que ha
estado en contacto con los sitios intestinales de absorcin de elementos provenientes
del exterior.
El hgado es un sitio de sntesis de
citocinas, componentes del complemento y
protenas de fase aguda; la fibrosis en este
rgano es altamente dependiente de las
citocinas del perfil Th (del ingls T helper)
2, aunque su papel en la regulacin de los
genes de remodelacin de la matriz
extracelular an est por esclarecer. 6 El
epitelio heptico expresa la molcula CD1,
por lo que se ha especulado que podra ser
este tejido un sitio especializado en
respuestas a antgenos (Ags) no proteicos.
Las clulas T responden a citocinas
proinflamatorias producidas por los
hepatocitos y las clulas de Kupffer,
liberando interfern (IFN) , factor de
necrosis tumoral (FNT) e IL-2. El 5 %
produce citocinas del perfil Th2, IL-4 pero
no IL-5; otras producen a la vez IL-4 y
tambin IFN, por lo que se clasifican
como Th0. Tras la estimulacin con
citocinas, pueden generar potentes clulas
asesinas activadas por linfocinas (clulas

LAK, del ingls Lymphokine-Activated Killer).

Algunas de las subpoblaciones T menos
conocidas y frecuentes se encuentran en el
hgado. Entre un 15 y un 35 % de los linfocitos T son del tipo T, lo que convierte al
hgado en una de ms ricas fuentes de esta
subpoblacin en todo el organismo. 7 Entre las funciones que se les ha atribuido
presuntamente estn, adems de la eliminacin de Ags, la reparacin y regeneracin del tejido heptico, la regulacin de
los linfocitos T y, dada su capacidad
para producir IL-4 e IFN, existe la hiptesis de que puedan regular la diferenciacin
Th1/Th2; este ltimo aspecto es de importancia capital en el control de las hepatitis
virales. Algunos linfocitos expresan el
complejo CD3/TCR junto a CD16, CD56 y
CD161, marcadores tpicos de clulas NK;
la coexpresin de tales molculas definen
una nueva subpoblacin: las clulas NKT,
que conforman entre el 32 y el 55 % de las
clulas CD3+ del hgado,8 escasas en este
rgano al nacimiento, y se ha reportado que
se expanden selectivamente en el hgado de
enfermos crnicos de hepatitis B. Una tercera subpoblacin son las clulas T naturales, caracterizadas por la expresin simultnea de CD3 y CD56. 9 Las tres subpoblaciones mencionadas en este prrafo
infiltran y rechazan tumores.
La primera descripcin de las clulas
NK se realiz precisamente en el hgado,
aunque de otra especie, la rata. Pueden llegar a representar entre 30 y 50 % de los
linfocitos hepticos. 8 En pacientes con
cncer heptico se incrementan hasta 90 %,
tienen una baja expresin de sus receptores
inhibitorios KIRs y CD94, lo cual puede
relacionarse con una mayor actividad citotxica, si bien la mayora no expresa
CD16, molcula relacionada con la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Si se tiene en cuenta que los hepato-

citos expresan bajos niveles de SPH de

clase II, puede entenderse que las clulas
NK resulten importantes en el control de
infecciones hepatotrpicas.

teccin y dao separados por una lnea

poco definida.

Respuesta inmune humana a la infeccin

por el virus de la hepatitis B

La produccin de anticuerpos, que tiene

lugar en respuesta a todas las protenas virales, es ampliamente reconocida por su
utilidad para el diagnstico, el pronstico y
para definir las fases de la enfermedad (figura); contribuye a la eliminacin del virus por medio de la formacin de inmunocomplejos y, a travs de stos, favorece la
inmunidad celular al facilitar la presentacin antignica. Adems, los anticuerpos
contribuyen a la eliminacin viral al impedir la entrada del virus a las clulas susceptibles por bloqueo de receptores y limitan su diseminacin extracelular al retirarlo de la circulacin por activacin del
Complemento o por unin a los receptores
para Fc en los fagocitos. Finalmente, los
anticuerpos pueden depositarse en la superficie celular e impedir la liberacin de los
viriones.
Los anticuerpos especficos para los
antgenos S, preS1 y preS2 son
neutralizantes y requieren cooperacin T;
13
el primero de ellos es de aparicin tarda,
una vez que el antgeno de superficie
(AgsHB) ha desaparecido de la circulacin.
Debido a que las vacunas disponibles para
la prevencin de la infeccin por el VHB
se basan en el AgsHB, los anticuerpos
contra l (anti-HBs), que confieren
inmunidad, son los que definen la
proteccin
inducida
por
la
inmunoprofilaxis, y se ha fijado como nivel mnimo una concentracin de anticuerpos especficos de 10 UI/L; 14, 15 de ah
que la respuesta humoral sea la base del
monitoreo de la eficacia de las campaas
de vacunacin y otros estudios epidemiolgicos. El primero de los anticuerpos en
aparecer, de la clase M (IgM) dirigido con-

Las dificultades en el conocimiento de

la patogenia de la hepatitis B han residido,
por un lado, en la ausencia de un biomodelo que permita el estudio exhaustivo de y
la extrapolacin de hallazgos a lo que sucede en los humanos. El VHB no infecta a
los ratones, 8 por lo que la enfermedad inducida y los experimentos de retos, tan
tiles para investigar el proceso resistencia
enfermedad, as como la evaluacin de
medidas profilcticas o teraputicas, no
pueden llevarse a cabo en este animal de
laboratorio; se ha logrado, sin embargo,
crear ratones transgnicos que expresan
protenas virales y han sido de validez parcial. 10 Adems, el VHB no infecta clulas
en cultivo y no existe ningn sistema de
cultivo tisular para propagarlo. 11 Un segundo elemento est dado por el hecho de
que los pacientes usualmente son estudiados tras desarrollar un importante dao
heptico, por lo cual los eventos virales e
inmunolgicos durante la fase de incubacin de la enfermedad no han sido definitivamente establecidos.
Una particularidad del VHB es su escaso efecto citoptico sobre el hepatocito:
el virus no suele destruir a las clulas que
infecta; 12 sin embargo, es la respuesta inmune que se desencadena tras la infeccin
y encargada de la eliminacin del agente
patgeno, la responsable de las principales
manifestaciones de la enfermedad. Para
ambos brazos del sistema inmune adaptativo, anticuerpos y linfocitos T, se cumple
en el caso de la hepatitis B la peculiar ambigedad de ser arma de doble filo: pro-

Respuesta humoral

tra el antgeno core (AgcHB) durante la

infeccin aguda, no requiere de cooperacin T para su produccin.13
Sin embargo, tambin queda para los
anticuerpos la responsabilidad por las ma-

nifestaciones extrahepticas de la enfermedad: urticaria, artralgia, glomerulonefritis,

crioglobulinemia y poliarteritis nodosa,
causadas por el depsito de inmunocomplejos en diversos sitios.

Figura . Marcadores humorales de la infeccin por el virus de la hepatitis B.

Leyenda: AgeHB: antgeno e; AgsHB: antgeno de superficie; anti-Hbe: anticuerpos contra el

antgeno e; anti-HBc Total: anticuerpos totales contra el antgeno c; anti-HBs: anticuerpos
contra el antgeno de superficie; IgM anti-HBs: anticuerpos de clase IgM contra el antgeno c.

- Respuesta celular
La relevancia de la inmunidad celular en
la defensa frente al VHB se manifiesta por
los reportes de una vigorosa respuesta policlonal de linfocitos T citotxicos contra
eptopes de diferentes protenas virales en
pacientes con hepatitis aguda que curan de
la enfermedad. 16 Tal respuesta citotxica

puede detectarse antes que la humoral y

mantenerse durante aos tras la recuperacin de la enfermedad, incluso sin evidencias de estimulacin antignica.11 La cuantificacin directa ex vivo de las clulas T
CD4+ y CD8+ especficas, usando tetrmeros HLA-I y tincin intracelular de citocinas, ha revelado que los mecanismos inmunes adaptativos estn presentes durante

la fase de incubacin de la enfermedad, al

menos 4 semanas antes de los sntomas. 17
Tales resultados sugieren que el patrn de
reduccin de la replicacin viral no es directamente proporcional al dao tisular durante la hepatitis B aguda en humanos. Incluso, debido a que se aprecian respuestas
inmunes especficas y reducciones importantes en la replicacin viral durante la fase
de incubacin, es probable que los eventos
inmunes centrales al control viral ocurran
antes de la enfermedad sintomtica. Otra
singularidad que distingue a este virus es la
propiedad del AgsHB de ser presentado
por las dos clases de molculas del SPH, I
y II, independientemente de la va de entrada a la clula presentadora de Ag. 11
En los ltimos aos; sin embargo, han
ganado importancia los mecanismos no
citolticos para el control de la infeccin
viral. La citotoxicidad es un proceso ineficiente, al menos en el caso de la respuesta
frente al VHB, pues requiere de contacto
fsico directo y los linfocitos son superados
en nmero por las clulas hepticas. Destruir cada hepatocito infectado provocara
la prdida del rgano, lo que llevara a la
muerte del hospedero; no parece ser tal el
caso, pues tras la eliminacin viral tiene
lugar la total recuperacin funcional del
hgado en ms de 80 % de los enfermos
agudos.
Inhibicin de la replicacin viral sin
dao heptico
El poder antiviral de los linfocitos T es
mayor que su capacidad destructora en muchos rdenes de magnitud. El IFN, una de
las molculas protagonistas en esta respuesta inocua, interrumpe la unin del
ARN viral y las protenas que a l se asocian durante el ensamblaje de la cpsida
infecciosa; parte de este efecto parece ser
mediado por los proteasomas, organitos

celulares encargados de degradar protenas

citoplasmticas, y se ha encontrado que la
presencia de inhibidores de los proteasomas en clulas infectadas por el VHB, bloquea el efecto antiviral del IFN. Un segundo mecanismo mediado por esta citocina es la destruccin de una protena celular que protege al ARN viral, lo cual
permite la degradacin de este ltimo por
las ribonucleasas que se encuentran en el
citosol. Adems, el IFN y el FNT polarizan la respuesta T hacia el desarrollo de
sus funciones efectoras antivirales, 18 potencian el procesamiento antignico y el
transporte y expresin local de molculas
del SPH. 8 Los linfocitos T citotxicos no
son la nica fuente de citocinas durante
estas respuestas inmunes; clulas tales
como las T cooperadoras, NK, dendrticas
y los macrfagos tambin las liberan. La
eliminacin viral mediada por citocinas se
considera como la fuerza efectora dominante en el control de la infeccin por el
VHB: cuando todas las clulas mencionadas son activadas en el hgado para producir IFN y otras citocinas, el virus ser eliminado y ello es lo que debe ocurrir en la
mayora de los pacientes adultos que sufren
de hepatitis aguda. Se establece un beneficioso circuito cerrado, de retroalimentacin
positiva, en el cual las clulas producen
citocinas que atraen y activan a nuevas clulas (macrfagos, NK, T), que a su vez
producirn nuevas citocinas y el ciclo se
repite potencindose el efecto antiviral.
Los interferones y tambin
participan en la inhibicin no citoptica de
la replicacin del VHB, pues bloquean la
divisin celular y estimulan las funciones
efectoras de las clulas NK, de los
linfocitos T citotxicos y de los
macrfagos. Adems, aumentan la
expresin de las molculas del SPH, tanto
de clase I como de clase II, al tiempo que
favorecen la sntesis de inmunoglobulinas

en las clulas B y la proliferacin de

linfocitos T de memoria. 8 Adems, activan
la ARNasa L (que degrada el ARN viral)
inducida por 25 oligoadenilato sintetasa
19
y de la protena kinasa activada por ARN
de doble cadena, 20 que inhibe la sntesis de
protenas virales.
-

Cronicidad de la infeccin

Determinar con precisin cules son los

factores implicados en el fallo para el control y eliminacin del virus y favorecedores
del establecimiento de una infeccin crnica es el rea ms importante y donde
confluyen las investigaciones bsicas, clnicas y epidemiolgicas sobre la hepatitis
B. El riesgo de cronicidad decrece con la
edad: de un 90 % al nacer, es de 25 a 50 %
entre 1 y 5 aos y de un 10 % en adultos, 21
la altsima susceptibilidad de los recin nacidos probablemente se deba a mecanismos
de tolerancia inmunolgica durante la vida
intrauterina en madres portadoras del virus,
que ocasionan una infeccin persistente
que se establece de manera crnica. Desde
el punto de vista inmunolgico se invocan
varios elementos para explicar la persistencia viral, relacionados con el hospedero o
el virus.
Mecanismos de persistencia viral dependientes del hospedero
La alteracin de la respuesta de los linfocitos T al VHB puede deberse a una baja
frecuencia de clulas con capacidad de reconocimiento especfico en el repertorio
inmunolgico del individuo, 22 cuya conformacin est determinada genticamente
y ocurre antes de la exposicin a Ag alguno. Puede tambin estar causada por una
baja respuesta de las clulas especficas
existentes, secundaria a los factores que a
continuacin se describen. Puede ocurrir

un agotamiento clonal por la exposicin

continuada a una muy alta concentracin
viral que conduzca a la muerte de los linfocitos especficos. Los hepatocitos carecen
de molculas coestimuladoras de la familia
CD80/CD86, por lo que la estimulacin
antignica mediada por las molculas del
SPH sin la segunda seal accesoria e imprescindible para una ptima activacin
linfocitaria, puede llevar a un estado de
anergia o incapacidad funcional para responder. Finalmente, los mecanismos desencadenados para suprimir la replicacin
viral, mediante la degradacin de los productos de los genes del VHB, pueden ser
contraproducentes pues suprimiran la
fuente de Ags a ser presentados y detectados por el sistema inmune.
Mecanismos de persistencia dependientes del virus
La replicacin viral en sitios tales como
el epitelio de los conductos biliares, el
msculo liso, el pncreas, el rin, la piel,
el cerebro, los tejidos endocrinos y hasta en
los ndulos linfticos y clulas del sistema
inmune 23 puede escapar a la vigilancia
inmunolgica o constituir una fuente permanente de material infeccioso. Algunos
productos del VHB inhiben la produccin
de citocinas o sus mecanismos de accin;
as, el AgcHB bloquea al IFN, mientras
que la polimerasa viral inhibe la respuesta
a los interferones y . Tambin se ha
conjeturado que las mutaciones favorezcan
eludir la respuestas inmunes; la tasa de
cambios reportada para el VHB es de 1,4 a
3,2 x 105 sustituciones de nucletidos por
ao, 24 pero es raro que eliminen eptopes
reconocidos por los linfocitos T citotxicos, por lo que ste debe ser un evento secundario que, no obstante, confiere ventaja
replicativa.

En realidad, muy pocos de los elementos mencionados en los dos prrafos anteriores permiten explicar por qu un 10 %
de los individuos adultos que se infectan
con el VHB no alcanzan a eliminarlo y curar, tal como sucede con la mayor parte de
las personas, la mitad de las cuales ni siquiera presenta manifestaciones clnicas y
cursa con una infeccin asintomtica. Los
mecanismos descritos, y otros an por dilucidar, definen el escenario inmunolgico
que condiciona el desarrollo de una hepatitis B crnica. En pacientes que no logran
eliminar la infeccin, el nmero de linfocitos T especficos para el VHB es de 100 a
1000 veces menor, reconocen un nmero
restringido de eptopes y su efecto antiviral
es prcticamente indetectable en comparacin con los individuos que controlan al
virus; la respuesta contra los eptopes T del
AgcHB (1-20, 59-69, 117-131, todos presentados por la va del SPH de clase II) es
dbil en la infeccin crnica. 11
El reclutamiento de clulas T inespecficas, 25 NK y macrfagos, entre otros tipos
celulares, contribuye al proceso inflamatorio que daa al rgano y lo lleva a las consecuencias a largo plazo de la enfermedad:
la cirrosis heptica y el carcinoma hepatocelular. 26, 27 Las personas con hepatitis
crnica tienen un riesgo hasta 200 veces
superior de desarrollar cncer de hgado,
causado por la combinacin de genes virales, mutaciones inducidas por la regeneracin activa que responde al continuo ataque de los linfocitos T citotxicos y la exposicin a mutgenos liberados por las clulas inflamatorias; comprese la magnitud
de tal riesgo con el de los fumadores, quienes tienen una probabilidad 10 veces supe-

rior a la de individuos no fumadores de enfermar de cncer del pulmn.

El infiltrado celular inflamatorio est
entre los primeros cambios patolgicos en
la biopsia de hgado. En la infeccin aguda
los neutrfilos constituyen 20 % de las clulas inflamatorias, mientras que en las
formas crnicas menos de 10 %; tal vez
estas clulas participen en mecanismos inespecficos de eliminacin exitosa del virus. Los linfocitos T CD8+ se disponen en
los espacios de Disse, en estrecho contacto
con los hepatocitos, mientras que los CD4+
se localizan en los tractos portales y sinusoides, al igual que las clulas B, las cuales
pueden formar folculos linfoides en los sinusoides. Algunos enfermos desarrollan
anticuerpos antinucleares, lo cual se ha
asociado con los alelos A1-B8-DR3 del
SPH. 28 Aquellos con HLA-DR3 tienen
mayores niveles de IgG y padecen ms frecuentemente de enfermedad severa, en
comparacin con el alelo DR4.
CONCLUSIONES
Los portadores crnicos del virus de la
hepatitis B ocupan un lugar muy importante en las estrategias para el control y la
erradicacin de la enfermedad. Los conocimientos que comienzan a acumularse sobre los mecanismos inmunolgicos de respuesta ms efectivos e inocuos, as como
de los defectos responsables de la incapacidad para eliminar el virus, contribuirn a
curar, aliviar y mejorar la calidad de vida
de los ms de 300 millones de enfermos
crnicos de hepatitis B que existen en el
mundo, cifra que supera diez veces la
magnitud de la epidemia del Sndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida.

ABSTRACT
Immunology of the Chronic Infection by the Hepatitis B Virus
The infection by the hepatitis B virus is still a health problem at a world scale, with more
than a thousand millions of infected patients and 300 million chronic carriers, because
although most of the individuals are able to eradicate the illness and become immune
before a new infection, around 10% of those affected pass to a chronic stage, without the
understanding of the mechanisms implied in this failure of the immune system.
Although the antibodies response as well as the cellular response participate in the
protection against the illness, both are also mediators of the hepatic and extrahepatic
damages. The direct cytotoxic activity on the infected hepatocytes seems to be neither a
physiologically commendable process nor an efficient one. Recent advancements show
that the noncytolitic response, consistent of the release of cytokines of the Th1 profile
(interferon g) for the T lymphocytes, seems to be the most important element in the
control of hepatitis B and it opens new alternatives in the search of therapeutic
strategies for the control and eradication of this infection.
Subject headings: HEPATITIS B; CHRONIC DISEASE; CYTOKINES; INFECTION;
AUTOIMMUNITY; LIVER/immunology
Limit: HUMAN
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Dr. Orlando R. Serrano Barrera, Laboratorio de Anticuerpos y Biomodelos Experimentales.
Apartado postal 4032, Santiago de Cuba

E-mail: orlando@labex.scu.sld.cu
CMO CITAR ESTE ARTCULO
Serrano Barrera OR. Inmunologa de la infeccin crnica por el virus de la hepatitis B [artculo en lnea].
MEDISAN 2003;7(2). <http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol7_2_03/san10203.htm> [consulta: fecha de acceso].