Novedades en Cardiometabolismo

Metformina en Comparacin con

la Insulinoterapia en Embarazadas
con Diabetes Manifiesta
Ttulo: Metformin Compared with Insulin in the Treatment of Pregnant Women with Overt Diabetes: A Randomized Controlled Trial
Autores: Hickman MA, McBride R, Boggess KA, Strauss R
Institucin: University of North Carolina, Chapel Hill, EE.UU.;
Fuente: American Journal of Perinatology 30(6):483-490, Jun 2013
Traduccin textual: Comparacin del Tratamiento con Metformina o Insulina en la Embarazada con Diabetes Manifiesta: Ensayo Clnico
Aleatorizado

Este estudio sugiere que la metformina es segura y bien tolerada para el

tratamiento de la diabetes tipo 2 manifiesta y la diabetes gestacional temprana.
Adems, las pacientes parecen preferir este frmaco en comparacin con la
terapia con insulina.

Introduccin

La diabetes es una comorbilidad frecuente durante el embarazo. Conlleva una variedad de complicaciones posibles tanto para la madre como para
el feto. El riesgo de dichas complicaciones puede
reducirse con el control glucmico estricto.
La insulina es el tratamiento de eleccin para alcanzar el control glucmico en la embarazada con
diabetes manifiesta. Esto requiere entrenamiento
e insumos especficos y existe, adems, el riesgo
de hipoglucemia.
La metformina es un hipoglucemiante oral de bajo
costo que no se asocia con episodios de hipoglucemia. Este frmaco atraviesa la placenta, por lo que
existe cierta preocupacin por el riesgo potencial
de teratogenicidad, la hipoglucemia neonatal prolongada y las consecuencias metablicas a largo
plazo. Recientemente, se describi la presencia de
un transportador a nivel de la placenta que podra
disminuir la exposicin fetal al frmaco.
El objetivo de la presente investigacin fue evaluar
la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la
metformina, en comparacin con la insulina, para
el tratamiento de la diabetes tipo 2 pregestacional
y la diabetes gestacional A2 de diagnstico temprano durante el embarazo.

Materiales y mtodos

Se incluyeron mujeres que tuvieron atencin

prenatal antes de la semana 20 de gestacin y
presentaron diagnstico de diabetes tipo 2 en

tratamiento con un hipoglucemiante oral antes del

embarazo. Las participantes que desconocieran
su condicin de diabticas previamente y que
presentaran factores de riesgo fueron evaluadas
en forma rutinaria. Tambin fueron elegibles para
el estudio las embarazadas a las que se les realiz
el diagnstico de diabetes gestacional A2 antes
de la semana 20 de gestacin (definida como
dos o ms valores alterados en una prueba por
va oral de tolerancia a la glucosa de 100 g, de
3 horas de duracin) y no alcanzaron un control
glucmico adecuado con las modificaciones en
la alimentacin.
Fueron excluidas las pacientes que antes del embarazo requeran insulina, las menores de 18 aos,
las que no hablaban ingls o espaol, las embarazadas de trillizos o ms fetos, las que presentaron
una anomala fetal conocida y ante la presencia
de dao de rgano blanco o una condicin clnica
de importancia adems de la diabetes.
Las participantes fueron asignadas en forma aleatoria a recibir metformina o un rgimen de terapia
con insulina segn su peso (dos dosis diarias de
insulina regular e insulina neutra protaminizada
[NPH]). A las mujeres que no alcanzaran un control
glucmico ptimo (ms del 50% de los valores de
glucemia en ayunas mayores de 95 mg/dl o 50% de
los valores posprandiales mayores de 130 mg/dl) se
les titul la dosis de insulina o metformina. A las
embarazadas tratadas con metformina en dosis
mxima (2 500 mg), que no alcanzaron un conCraveri en Cardiometabolismo

Metformina en Comparacin con la Insulinoterapia en Embarazadas con Diabetes Manifiesta

trol glucmico adecuado, se les agreg insulina

regular o NPH, segn requerimiento.

Resultados

Se analizaron los datos de 28 mujeres, 14 pacientes por cada grupo. Las embarazadas del grupo
que recibi metformina tenan una edad mayor.
En el resto de las variables estudiadas no hubo
diferencias estadsticamente significativas entre
los grupos al comienzo del estudio.
No se observaron diferencias significativas entre
los grupos en cuanto a la media de la glucemia
en ayunas. Tampoco se encontraron diferencias
estadsticamente significativas al evaluar dicho
parmetro en perodos de 2 semanas a lo largo de
todo el estudio. No hubo diferencias significativas
en cuanto al nmero de pacientes que alcanz el
control adecuado, ya sea en ayunas o posprandial.
Tampoco se observ una diferencia significativa
en los valores de hemoglobina glucosilada.
Las mujeres que recibieron metformina y requirieron el agregado de insulina fueron capaces de
alcanzar un control glucmico adecuado durante
una mediana de 11.5 semanas y requirieron dosis
significativamente menores de insulina. Las mujeres en el grupo tratado con insulina necesitaron
una mediana de 89 unidades en total al momento
de su ltima visita antes del parto. La mediana de
la dosis de insulina administrada en las 6 mujeres
del grupo que reciba metformina, a las que se les
indic insulina, fue de 21 unidades.
Se observ un menor nmero de episodios de hipoglucemia entre las participantes que recibieron
metformina. El 100% afirm que preferira utilizar
metformina en un futuro embarazo. Las 6 mujeres
a las que se les indic agregar insulina sealaron
que preferiran comenzar el tratamiento con
metformina en un embarazo futuro.
No se produjo muerte fetal alguna, tampoco
malformaciones graves en esta cohorte. No se
observaron complicaciones durante el parto,
como distocia de hombros o hemorragia posparto
que requiriera transfusin. En el grupo que recibi
metformina, una participante present un aborto
a las 13 semanas atribuido a un gran hematoma
subcorinico observado en la ecografa a la semana 12. Un recin nacido fue grande para la edad
gestacional, con presencia de lquido meconial,
producto de un embarazo con solamente 4 consultas prenatales.

No se encontraron diferencias estadsticamente

significativas en cuanto a las cifras de glucemia
neonatal, el pptido C o el peso al nacer entre
los recin nacidos.

Discusin

En este estudio, sealan los autores, no se observaron diferencias estadsticamente significativas

en el control glucmico ni en el nmero de mujeres que alcanzaron sus objetivos glucmicos
utilizando metformina o terapia con insulina. Se
observ una menor frecuencia de hipoglucemia
entre las participantes que recibieron tratamiento
con metformina. A pesar de la alta tasa de fracasos para alcanzar un control glucmico adecuado
entre las mujeres tratadas con metformina (43%),
dichas pacientes necesitaron una dosis significativamente inferior de insulina. Las participantes
que recibieron metformina sealaron que la preferiran en un futuro embarazo, incluso aquellas
a las que se les agreg insulina.
Entre las fortalezas de este estudio se incluye
su diseo aleatorizado. El tamao pequeo de
la muestra y la limitada diversidad racial y socioeconmica impiden la generalizacin de los
resultados.
Los autores consideran que esta investigacin
implic una contribucin novedosa para la
bibliografa al haber evaluado, en un ensayo
controlado y aleatorizado, una poblacin con
diabetes tipo 2 manifiesta y probablemente
con diabetes tipo 2 no diagnosticada en forma
previa.

Conclusin

Segn los autores, los resultados del presente estudio sugieren que la metformina es segura y bien
tolerada para el tratamiento de la diabetes tipo
2 manifiesta y la diabetes gestacional temprana.
Adems, las pacientes afirmaron que preferiran
este frmaco en comparacin con la terapia con
insulina.
Los mdicos que elijan prescribir metformina a las
embarazadas con diabetes deben advertir sobre
la posibilidad de fracaso en alcanzar el control
glucmico ptimo al utilizar este frmaco como
monoterapia. Tambin se debe considerar que,
si bien no se han observado reacciones adversas,
los efectos a largo plazo de este frmaco sobre el
recin nacido son desconocidos.
Copyright Sociedad Iberoamericana de Informacin Cientfica (SIIC), 2014
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Novedades en Cardiometabolismo

La Metformina Reduce
la Disfuncin Endotelial
en los Pacientes Hipertensos
Ttulo: Metformin Reduces Vascular Endothelial Dysfunction Caused by an Acute Glucose Load in Patients with Hypertension
Autores: Zhang TX, Xu JX, Lin JX y colaboradores
Institucin: Fujian Medical University, Fuzhou y otros centros participantes; China
Fuente: Blood Pressure 22(2):106-113, Abr 2013
Traduccin textual: La Metformina Reduce la Disfuncin del Endotelio Vascular Producida por una Carga Aguda de Glucosa en Pacientes
con Hipertensin Arterial

La metformina podra ser una opcin vlida para el tratamiento de la disfuncin

endotelial en los pacientes con hipertensin arterial primaria.

Introduccin

La disfuncin endotelial es el factor que subyace

a la aparicin de aterosclerosis. La hipertensin
arterial, la hiperglucemia y la dislipidemia son los
tres factores principales de riesgo asociados con
la disfuncin endotelial. Muchos estudios demostraron que la sobrecarga glucmica proveniente
de la dieta se asocia con enfermedad coronaria y
riesgo de accidente cerebrovascular hemorrgico.
Adicionalmente, se demostr que la hipertrigliceridemia posprandial podra llevar a alteracin
de la funcin endotelial y que la resistencia a la
insulina podra ser el mecanismo principal de
dicho fenmeno.
La hiperglucemia podra alterar la funcin vascular
mediante un nmero de mecanismos, como por
ejemplo, el incremento de los aniones superxido y los productos de glucosilacin avanzada.
Tambin esto sucede mediante la autooxidacin
de la glucosa, el metabolismo alterado del cido
araquidnico y la activacin de la proteinquinasa
C. Adems, se produce una reduccin de cofactores de la sintasa de xido ntrico y la activacin de
la va de la aldolasa reductasa. Se considera que
el aumento en la produccin intracelular de las
especies reactivas de oxgeno en las clulas diana
es el nexo entre la hiperglucemia y la activacin
de los mecanismos mencionados previamente.
La metformina disminuye la glucemia al aumentar
la captacin de glucosa a nivel muscular y disminuir su produccin en el hgado. Se desconoce si
la metformina puede paliar el dao transitorio
inducido por el aumento agudo de los niveles de

glucosa en las clulas endoteliales en los pacientes

con hipertensin arterial.
El objetivo del estudio fue examinar el efecto de
la metformina sobre la vasodilatacin mediada
por el endotelio y los niveles de antioxidantes y
de cidos grasos libres en la sangre.

Material y mtodos

Se incluyeron en el estudio 62 pacientes con

hipertensin arterial primaria (grados 1 a 2), sin
tratamiento. Los participantes fueron divididos en
forma aleatoria en dos grupos. Un primer grupo
recibi una dosis nica de 500 mg de metformina antes de la prueba y el otro no recibi dicho
frmaco. Adems, se reclutaron voluntarios con
registros normales de presin arterial y sin antecedentes familiares de hipertensin arterial, que
integraron el grupo control.
En todos los participantes se descart la presencia de enfermedad coronaria, diabetes mellitus,
tolerancia alterada a los hidratos de carbono,
enfermedad tiroidea, renal, heptica y pancretica. Ninguno de los pacientes tena hipertrofia
ventricular izquierda ni enfermedades crnicas u
oncolgicas. Ninguno de los participantes haba
recibido medicamentos antihipertensivos, hipoglucemiantes o hipolipemiantes y suspendieron
todo tipo de frmacos entre 5 y 7 das antes del
estudio. Ninguno de los participantes era fumador; tampoco consumieron alcohol ni alimentos
ricos en grasas dentro de las 12 horas previas al
estudio. Las mujeres posmenopusicas no reciban estrgenos y presentaron un perfil lipdico

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La Metformina Reduce la Disfuncin Endotelial en los Pacientes Hipertensos

con un valor de colesterol total < 5.2 mmol/l,

triglicridos < 1.7 mmol/l, colesterol asociado con lipoprotenas de alta densidad (HDLc)
> 0.9 mmol/l y colesterol asociado con lipoprotenas de baja densidad (LDLc) < 3.4 mmol/l.
A todos los sujetos se les administr una carga
de 75 g de glucosa anhidra y se les realizaron
las mediciones a la hora de la ingesta y a las 2
y 3 horas posteriores.

Resultados

Concluyeron el estudio 93 pacientes. Los grupos

fueron similares con respecto al sexo, la edad, la
glucemia plasmtica en ayunas, el perfil lipdico y
el ndice de masa corporal. Los valores de presin
arterial sistlica y diastlica fueron similares entre los dos grupos de pacientes hipertensos. Sin
embargo, este parmetro fue significativamente
mayor que en los participantes con presin
arterial normal. No se registraron diferencias
estadsticamente significativas en los niveles de
glucemia en ayunas entre los controles sanos y
los pacientes hipertensos.
Al comienzo del estudio, la vasodilatacin mediada por el flujo fue menor en los pacientes con
hipertensin arterial primaria que en los sujetos
del grupo control. Dicho parmetro disminuy
luego de una hora de la sobrecarga de glucosa y
se restaur a las 2 horas en los tres grupos. Esto
sugiere que el efecto endotelial de la carga de
glucosa tiene lugar principalmente durante la
primera hora de la ingesta.
Las personas hipertensas que recibieron metformina presentaron cambios significativos con
respecto a la vasodilatacin mediada por el
flujo, la capacidad antioxidante total, el nivel
de antisuperxido y los cidos grasos libres, en
comparacin con el grupo control y el grupo de
pacientes hipertensos que no recibi metformina.
Estos resultados sugieren que la administracin
de metformina, inmediatamente antes de la sobrecarga de glucosa, aminor la reduccin en la
funcin endotelial y la metformina se asoci con el
aumento en la actividad antioxidante en la sangre.
En el grupo control, el nivel de la capacidad antioxidante total y de antisuperxido regres a los
valores previos de la carga a las 2 horas luego de
la sobrecarga de glucosa. En la rama que recibi
metformina, los niveles de antisuperxido se
incrementaron significativamente en la primera
hora y luego disminuyeron a los valores previos
a la sobrecarga de glucosa. Esto sugiri que el
efecto de la metformina sobre el antisuperxido
es transitorio. Sin embargo, en el grupo de pacien-

tes hipertensos, los niveles de cidos grasos libres

permanecieron en niveles bajos a la tercera hora,
lo que sugiere que los mecanismos de la metformina sobre la reduccin de los cidos grasos libres
podran ser diferentes de los que aumentan el
antisuperxido en el suero.

Discusin

En este estudio se evaluaron los efectos de una

dosis nica de metformina sobre la funcin endotelial en individuos hipertensos sin diabetes.
Se demostr que una nica dosis de metformina
evit la disfuncin de las clulas endoteliales
resultante de una sobrecarga de glucosa. El mecanismo de accin podra estar relacionado con
la recuperacin de la actividad antioxidante y el
descenso en los niveles de cidos grasos libres.
Tambin se observ una disminucin en la funcin
endotelial presente al comienzo del estudio en los
pacientes con hipertensin arterial. Los autores
sugieren que esto podra deberse al aumento en
la tensin de la pared vascular y de la fuerzas de
cizallamiento del flujo circulatorio. El dao de las
clulas endoteliales produce una disminucin de
la liberacin de sustancias vasoactivas, especialmente de xido ntrico. Esto produce alteracin
de la vasodilatacin dependiente del endotelio.
La metformina reduce el estrs oxidativo al inhibir
la generacin de radicales libres inducidos por la
hiperglucemia. Tambin se observ que la metformina redujo significativamente la alteracin de la
funcin endotelial inducida por la glucosa mediante la restauracin de la capacidad antioxidante.
La presente investigacin tuvo algunas limitaciones, sealar los autores. En primer trmino, la
sobrecarga de glucosa puede causar disfuncin
de las clulas endoteliales cardiovasculares. Otra
limitacin es que no se evalu en este estudio
la vasodilatacin independiente del endotelio.
Tampoco se midi la concentracin mxima de
metformina luego de la administracin de una
nica dosis de 500 mg.

Conclusiones

Una dosis nica de metformina evit la disfuncin endotelial transitoria producida por la carga
aguda de glucosa en pacientes con hipertensin
arterial primaria. Este efecto podra estar relacionado con la restauracin de la capacidad
antioxidante y la reduccin de los niveles de
cidos grasos libres. La metformina podra ser
una opcin valiosa para el tratamiento de la
disfuncin endotelial en los pacientes con hipertensin arterial primaria.
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Mecanismos de Accin
de la Metformina a Nivel Molecular
Ttulo: Molecular Mechanism of Action of Metformin: Old or New Insights?
Autores: Rena G, Pearson ER, Sakamoto K
Institucin: University of Dundee, Dundee, Reino Unido y otros centros participantes
Fuente: Diabetologia 56(9):1898-1906, Sep 2013
Traduccin textual: Mecanismos Moleculares de Accin de la Metformina: Percepciones Antiguas o Nuevas?

El modelo ms aceptado de la accin hipoglucemiante de la metformina

es mediante la supresin de la gluconeognesis heptica que tiene lugar
principalmente como consecuencia de la inhibicin mitocondrial.

Introduccin

La metformina es el agente oral de primera eleccin para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Esto
se debe a que ha sido utilizada durante ms de
50 aos y demostr su seguridad. Se desconocen
los detalles moleculares de su mecanismo de accin. Este informe revis la informacin disponible
sobre la accin molecular de la metformina.

Accin molecular y objetivo

de la metformina: lecciones y percepciones
de los primeros estudios

Las biguanidas, como la metformina, se componen

de dos grupos guanidina. Es sabido que la guanidina, las biguanidas y la fenformina disminuyen
el consumo de oxgeno mitocondrial. Esto sugiere
que las mitocondrias son un importante sitio de
accin de los agentes basados en guanidinas.
Otra accin importante de las biguanidas es la
disminucin de la gluconeognesis. Los estudios
sobre derivados de la guanidina comenzaron
a realizar la conexin entre la inhibicin de la
respiracin mitocondrial con la disminucin de
la gluconeognesis. La metformina tiene poco
impacto sobre los niveles celulares de ATP. Se
observ que la magnitud de la inhibicin de la
gluconeognesis se correlaciona con el grado de
inhibicin de la cadena respiratoria. Esto sugiere
que la deplecin de energa celular que produce la
metformina resulta en un flujo insuficiente de ATP
necesario para llevar a cabo la gluconeognesis
heptica que requiere energa.
La inhibicin mitocondrial tambin aporta una explicacin posible para la acidosis lctica asociada
con el uso de metformina. Luego de la inhibicin
de la cadena respiratoria se producira acumu-

lacin de lactato proveniente de la gluclisis. La

acidosis lctica es mucho menos frecuente con la
metformina que con la fenformina y la buformina.
Esto podra deberse a que la inhibicin mitocondrial
producida por la metformina es limitada en el tiempo y depende de que la mitocondria est activa.

La va de la LKB1-AMPK como un efector

molecular clave para la metformina

La proteinquinasa activada por AMP cclico

(AMPK) es un sensor de la energa celular y regulador de la homeostasis energtica. La AMPK
se activa por estrs energtico al aumentar la
relacin ADP/ATP o AMP/ATP. Esto se produce mediante la disminucin de la produccin catablica
de ATP (por privacin de nutrientes y exposicin a
toxinas mitocondriales) o al promover el consumo
de ATP (por ejemplo, por contraccin muscular).
Se considera que la AMPK podra ser un efector
molecular importante de la metformina debido
a que el frmaco produce una reduccin de la
relacin ATP/ADP en los hepatocitos. Tambin se
debe tener en cuenta que el efecto de la activacin
de la AMPK (promover la captacin de glucosa
y la oxidacin de cidos grasos en el msculo,
inhibicin de la sntesis de lpidos en el hgado)
simula el efecto teraputico de la metformina. Se
demostr que la metformina estimula la AMPK y
esta estimulacin se asocia con la inhibicin de la
produccin de glucosa en los hepatocitos de ratas.
El tratamiento con metformina disminuye los
niveles de la protena fijadora 1 de elementos
regulatorios que constituye un factor lipognico
importante. Sumado a esto, se inform que la
metformina aumenta la oxidacin de cidos grasos en los hepatocitos.
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Mecanismos de Accin de la Metformina a Nivel Molecular

La quinasa heptica B1 (LKB1) es una protena

supresora de tumores y una quinasa anterior a la
AMPK. Se observ que la activacin de la AMPK
inducida por la metformina se redujo en los ratones con mutacin de la LKB1 y el tratamiento con
metformina no produjo un efecto hipoglucemiante en ratones carentes del gen LKB1.
Otros investigadores propusieron que la va de
sealizacin LKB1-AMPK controla la expresin
de los genes de la gluconeognesis mediante la
regulacin de la transcripcin de coactivadores.
Entre stos se encuentra principalmente el coactivador de la transcripcin regulado por la protena
fijadora del elemento de respuesta al AMPc tipo 2.
En ayunas, este coactivador se encuentra desfosforilado y se localiza en el ncleo, donde estimula
la transcripcin de los genes de las enzimas que
intervienen en la gluconeognesis. Entre stos se
incluyen el coactivador 1alfa del receptor activado
por el factor proliferador de peroxisomas gamma
y la posterior activacin de la fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa y la glucosa-6-fosfatasa.

El hgado como el sitio de accin

principal de la metformina: el papel
de los transportadores de cationes orgnicos

La metformina no se metaboliza y se excreta por

la orina y la bilis sin modificaciones. La farmacocintica de este frmaco se determina por su
transporte activo mediante transportadores de cationes orgnicos. Los miembros de esta familia de
transportadores determinan la tasa de absorcin,
transportan la metformina dentro del hepatocito
y desde el hepatocito hacia la bilis y, finalmente,
hacia el epitelio del tbulo renal y hacia el tbulo.
Los efectos potentes y preferenciales de la metformina sobre el hgado pueden explicarse por
el hecho de que el frmaco alcanza, en la vena
porta, concentraciones importantes. Esto produce
que sus niveles en el hgado sean mayores que en
otros rganos o tejidos.
La metformina tiene un efecto protector a nivel
del endotelio vascular, lo que posiblemente explica los beneficios cardiovasculares del frmaco.
Esto podra reflejar un beneficio indirecto debido
a la reduccin del flujo heptico de glucosa y la
insulina circulante. Tambin podra reflejar la accin directa de la metformina sobre el endotelio
vascular, posiblemente al activar la AMPK, producir el aumento en la sntesis de xido ntrico y la
disminucin de las especies reactivas de oxgeno.

Mecanismos independientes de la AMPK

Los estudios genticos con ratones demostraron

que no se requiere la AMPK para la accin hipo-

glucemiante de la metformina. Se propuso que

existiran mecanismos independientes de dicha
enzima que podran ser los responsables del
efecto teraputico del frmaco. Se observ que
un mimtico del AMP suprimi la produccin de
glucosa en los hepatocitos de animales carentes
del gen de la AMPK. Esto indica que es el AMP
en s mismo, pero no la enzima AMPK, el que
podra desempear un papel importante en la
inhibicin de la produccin heptica de glucosa.
Tambin se demostr que la metformina produce
una disminucin en los niveles de ATP con un
aumento concomitante en los valores de AMP.
Se encontr que existe una correlacin fuerte
entre la magnitud de la reduccin de ATP y la
inhibicin de la produccin heptica de glucosa.
La gluconeognesis es un proceso que consume
energa, dado que se requieren 6 molculas de
ATP por molcula de glucosa generada.
La metformina y la fenformina antagonizan los
efectos del glucagn sobre la adenilato ciclasa,
por lo que disminuyen los niveles de AMPc dependiente de glucagn. Esto produce la disminucin de la activacin concomitante de la va de la
proteinquinasa dependiente de AMPc (conocida
como proteinquinasa A). Esta es una va fundamental que controla el programa gluconeognico
durante el ayuno.

Conclusiones

El modelo ms aceptado de la accin hipoglucemiante de la metformina es mediante la supresin

de la gluconeognesis heptica, que tiene lugar
principalmente como consecuencia de la inhibicin mitocondrial. La AMPK que se activa en
respuesta a los inhibidores mitocondriales, entre
los que se incluye la metformina, se propuso como
un efector importante del frmaco.
Sin embargo, los estudios genticos recientes realizados con ratones indicaron que la supresin de
la gluconeognesis podra depender en forma ms
directa de la tasa de respiracin mitocondrial y de
respuestas celulares independientes de la AMPK
debidas a reducciones de la disponibilidad de ATP,
como los efectos recientemente descritos sobre
la va de sealizacin del AMPc-proteinquinasa A.
Sumado a esto, la AMPK podra ejercer un papel
importante en los efectos a largo plazo de la
metformina al mejorar el metabolismo lipdico y
la funcin mitocondrial en el hgado.
A partir de los conocimientos recientes sobre los
mecanismos de la metformina sealados en esta
revisin se est logrando una mejor comprensin
de los mecanismos de accin de dicho frmaco a
nivel molecular.
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La Metformina Disminuye el Riesgo

de Cncer y su Progresin
Ttulo: Metformin and Cancer
Autores: Rizos CV, Elisaf MS
Institucin: University of Ioannina, Ioannina, Grecia
Fuente: European Journal of Pharmacology 705(1-3):96-108, Abr 2013
Traduccin textual: Metformina y Cncer

La bibliografa actual sugiere que la metformina podra desempear un papel

importante en el tratamiento del cncer y su progresin. Esto requiere una
investigacin ms exhaustiva.

Introduccin

Diferentes estudios mostraron una asociacin

entre la diabetes y el aumento de riesgo de cncer.
Tambin se observaron resultados desfavorables
en los pacientes oncolgicos con diabetes. Asimismo, se verific una asociacin entre la diabetes y
un incremento del riesgo de cncer de pncreas,
de endometrio, de vejiga y hepatocelular. En algunas investigaciones, la diabetes tambin se asoci
con el cncer renal y el colorrectal.
Por otra parte, se observ una reduccin del
riesgo de cncer de prstata en los pacientes con
diabetes. Es discutible el efecto de la diabetes con
respecto al cncer de mama, dado que se observ
un aumento en el riesgo de esta neoplasia nicamente en las mujeres posmenopusicas.

Mecanismos

Se desconoce la fisiopatogenia de la asociacin

de la diabetes con el cncer. Se propuso un cierto
nmero de mecanismos para explicar dicha conexin. La resistencia a la insulina y la posterior
hiperinsulinemia son los ms aceptados. En los
pacientes con diabetes tipo 2, la resistencia a la
insulina afecta la va metablica de los receptores
de insulina. La va de sealizacin asociada con la
supervivencia, el crecimiento y la migracin celular permanece sin alteraciones. En consecuencia,
los receptores de insulina que se encuentran sobreexpresados en las clulas neoplsicas podran
cumplir un papel importante en la aparicin del
cncer mediante el aumento en los niveles de
insulina. Su activacin conducira a la proliferacin
y a la supervivencia de las clulas cancergenas.
A su vez, la insulina podra ejercer un efecto mitognico al activar el receptor del factor de cre-

cimiento 1 similar a la insulina (IGF-1). Sumado a

esto, la hiperinsulinemia disminuye la produccin
de la protena fijadora de dicho factor. Esto genera
el aumento en la forma libre del IGF-1, que tiene
efectos mitognicos y antiapoptticos.
Adems, los pacientes diabticos por lo general
reciben tratamiento con insulina exgena o sus
secretagogos. Estos frmacos podran aumentar
el riesgo de cncer al fomentar la hiperinsulinemia. Asimismo, la hiperglucemia presente en los
pacientes diabticos podra cumplir un papel en
la carcinognesis. En la diabetes se observa el
aumento del estrs oxidativo, un estado de inflamacin crnica y el aumento en la produccin de
productos de glucosilacin avanzada. Todos estos
factores pueden promover la carcinognesis. Adems, entre las personas con diabetes se registra el
aumento de la prevalencia de esteatosis heptica
no alcohlica y de infecciones por los virus de la
hepatitis B y C. Estas comorbilidades pueden, a
su vez, conducir a cirrosis y evolucionar hacia un
carcinoma hepatocelular.
La explicacin posible para la menor incidencia
de cncer de prstata observada en los pacientes
con diabetes podra deberse a un menor nivel de
testosterona en dichos sujetos. Sin embargo, los
pacientes con diabetes y cncer de prstata tienen
mayor mortalidad.
Es importante destacar que la diabetes y los distintos tipos de cncer comparten los mismos factores
de riesgo, como la obesidad, el sedentarismo y la
edad. Por lo tanto, el aumento en la prevalencia
de cncer entre los individuos diabticos puede
atribuirse a los factores de riesgo en comn entre el cncer y la diabetes, ms que a los efectos
metablicos de esta enfermedad. Adems del
Craveri en Cardiometabolismo

La Metformina Disminuye el Riesgo de Cncer y su Progresin

aumento de riesgo para la aparicin de algunos

tipos de cncer, en los pacientes oncolgicos,
la diabetes tambin se asocia con pronstico
desfavorable. A su vez, los individuos diabticos
con cncer por lo general presentan mayor mortalidad en comparacin con los no diabticos. Los
estudios prospectivos mostraron un incremento
en la mortalidad entre las mujeres diabticas con
cncer de mama.
Se debe considerar tambin que los pacientes
diabticos tienen mayor mortalidad en comparacin con los no diabticos. El aumento en la
mortalidad de los sujetos diabticos con cncer
puede asociarse con la condicin de diabticos
ms que con el peor pronstico oncolgico.

Metformina

El mecanismo de accin de la metformina comprende la inhibicin de la gluconeognesis heptica mediante la activacin de la va de la quinasa
de 5AMP (AMPK) y la quinasa heptica B1 (LKB1).
Tambin se observ una inhibicin de la gluconeognesis independiente de esta va mediante
la disminucin de la reserva energtica heptica.
Adems, la metformina aumenta la sensibilidad
a la insulina y produce una disminucin de la hiperinsulinemia. Sumado a esto, podra retrasar la
absorcin intestinal de glucosa. Como resultado
se observa la disminucin de la glucemia.
Algunos estudios mostraron que el tratamiento
con metformina se asocia con la disminucin del
riesgo de ciertos tipos de cncer en las personas
diabticas. Esta observacin parece ser independiente de los efectos hipoglucemiantes del
frmaco. Asimismo, la metformina se asoci con
mejoras en los resultados en pacientes diabticos
con cncer. Este frmaco tambin podra tener
efectos beneficiosos en pacientes oncolgicos
sin diabetes.

Datos experimentales y de estudios clnicos

Cierto nmero de estudios de laboratorio demostr un efecto favorable de la metformina sobre el

cncer. Adems, se demostr que la droga (utilizada
en concentraciones altas, de hasta 16 mM, mientras que los niveles teraputicos en el plasma de
los seres humanos son de 2.8 a 15 mM [0.465 a
2.5 mg/l]) inhibe la proliferacin de varios tipos
histolgicos de lneas celulares de cncer de
pulmn. La metformina tambin se asoci con
la inhibicin de clulas de cncer gstrico en ratones e inhibi el crecimiento de lneas celulares
de carcinoma de endometrio. El tratamiento de
clulas de carcinoma hepatocelular con esta droga
mostr una disminucin de su crecimiento. Se
observ que la administracin intraperitoneal de
250 mg/kg de metformina en ratones expuestos al
10 Craveri en Cardiometabolismo

carcingeno heptico dietilnitrosamina redujo en

un 57% el nmero de tumores, en comparacin
con los controles. Esto fue independiente de la
activacin de la AMPK y pareci estar mediado
por la regulacin de la lipognesis que se asocia
con la patognesis del cncer.
La metformina mostr tener un efecto antiproliferativo sobre clulas de leucemia mieloide aguda
y leucemia promieloctica aguda.
En estudios in vitro se observ que la invasin
endometrial de clulas de adenocarcinoma
disminuy con la administracin de metformina
en concentraciones alcanzadas normalmente en
los seres humanos. Otro experiment indic un
efecto inhibidor de la droga sobre las clulas del
cncer medular de tiroides.
Por otra parte, la metformina inhibi el crecimiento de clulas de hepatocarcinoma sin afectar el
crecimiento de las clulas hepticas sanas en el
hgado. Tambin se observ un efecto antineoplsico de la metformina sobre las clulas de carcinoma escamoso de cabeza y cuello. Se observ
un efecto favorable del frmaco sobre las clulas
de cncer de mama.
Adems de disminuir el riesgo de cncer, la metformina mejora la eficacia de la quimioterapia y
aumenta la sensibilidad de distintos tipos celulares a dicha teraputica. Asimismo, se demostr
que incrementa la sensibilidad a la radioterapia.
En un estudio se observ que el uso de metformina se asoci con la reduccin del riesgo de cncer
de mama. Tambin se verific que las pacientes
con cncer de mama que reciban metformina
presentaban porcentajes menores del antgeno
nuclear Ki67. En las mujeres diabticas, el uso de
metformina se asoci con la disminucin de la
mortalidad por carcinoma de mama.
Un metanlisis mostr que el tratamiento con
metformina se asocia con menor riesgo de cncer colorrectal en pacientes con diabetes tipo 2.
La diabetes no se asoci con el aumento en el
riesgo de cncer de pulmn. Sin embargo, el uso
de metformina se correlacion con la disminucin
del riesgo de cncer de pulmn.
El tratamiento con metformina se asoci con una
tendencia a menor riesgo de cncer de ovario. Con
dicho frmaco tambin se observ una menor
incidencia de cncer de prstata entre los sujetos
que reciban estatinas.

Mecanismos

La metformina activa la va de la AMPK y la LKB1.

La LKB1 es una protena supresora de tumores.
La metformina, al interrumpir el complejo 1 de
la cadena respiratoria mitocondrial, conduce a
la disminucin de la sntesis de ATP y al aumento
de la relacin AMP/ATP. La AMPK se activa por el

La Metformina Disminuye el Riesgo de Cncer y su Progresin

aumento de dicha relacin y esto se antagoniza

con el aumento del ATP. Adems, se observ,
mediante el estudio de varias lneas celulares
cancergenas, que la activacin de la va de LKB1AMPK inhibe la activacin de la diana de la rapamicina en los mamferos (mTOR) y la sntesis de
protenas. Adems, la metformina inhibe la mTOR
al disminuir los niveles de IGF-1. La mTOR tiene un
papel principal en la carcinognesis: su activacin
se relaciona con la progresin del cncer y con un
resultado adverso.
Por otra parte, se observ un efecto proapopttico de la metformina en lneas celulares de
cncer de pulmn. Esto se produjo mediante la
activacin de la va de la quinasa aminoterminal
Jun/proteinquinasa activada por mitgenos p38,
la detencin del crecimiento y el aumento de la
expresin del gen 153 inducible por dao al ADN.
La metformina, al disminuir los niveles circulantes de insulina, reduce el efecto negativo de la
hiperinsulinemia en los pacientes diabticos. A su
vez, este frmaco puede asociarse con disminucin de peso. La obesidad es un factor de riesgo
asociado con la aparicin de cncer. La metformina reduce la sntesis de especies reactivas de
oxgeno en forma independiente de la activacin

de la AMPK. Tambin disminuye el estrs oxidativo

y la lipognesis, la cual se asocia con la aparicin
de cncer.

Conclusiones

La diabetes tipo 2 aumenta el riesgo de neoplasias

y se asocia con una evolucin menos favorable de
los pacientes oncolgicos. La metformina tiene
efectos beneficiosos promisorios en cuanto al riesgo de cncer y su progresin. En algunos estudios,
la droga demostr disminuir el riesgo de cncer y
la mortalidad en la poblacin diabtica a valores
propios de los sujetos no diabticos.
La mayora de los estudios realizados a nivel experimental utilizaron mayores concentraciones
de metformina de las que se alcanzan en forma
teraputica.
Se requieren estudios especficamente diseados
para apreciar el riesgo de cncer y su progresin,
as como tambin para la evaluacin de la supervivencia. Los datos disponibles deben considerarse hipotticos. La bibliografa disponible en la
actualidad sugiere que la metformina podra desempear un papel importante en el tratamiento
del cncer y su progresin. Esto requiere de una
investigacin ms exhaustiva.
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Craveri en Cardiometabolismo 11

Novedades en Cardiometabolismo

Evaluacin de la Seguridad
y la Eficacia de la Metformina
en Pacientes con Diabetes
e Insuficiencia Cardaca
Ttulo: Comparative Safety and Effectiveness of Metformin in Patients with Diabetes Mellitus and Heart Failure: Systematic Review
of Observational Studies Involving 34 000 Patients
Autores: Eurich DT, Weir DL, McAlister FA y colaboradores
Institucin: University of Alberta, Edmonton y otros centros participantes; Canad
Fuente: Circulation. Heart Failure 6(3):395-402, May 2013
Traduccin textual: Comparacin acerca de la Seguridad y la Eficacia de la Metformina en Pacientes con Diabetes Mellitus e Insuficiencia
Cardaca: Revisin Sistemtica de Estudios de Observacin con 34 000 Pacientes

Los datos disponibles indican que, en comparacin con otros tratamientos, la

metformina es una opcin segura para el control glucmico en los pacientes
con insuficiencia cardaca.

Introduccin

La insuficiencia cardaca es una comorbilidad grave

y frecuente en los pacientes con diabetes tipo 2.
Las personas diabticas tienen una incidencia de
insuficiencia cardaca de entre 2 y 5 veces mayor
que la poblacin general, con una mortalidad
significativamente mayor.
Por el riesgo de acidosis lctica se consideraba que
la metformina estaba absolutamente contraindicada en los pacientes con insuficiencia cardaca.
Las autoridades de salud de los EE.UU. y Canad
modificaron esta contraindicacin absoluta acerca
del empleo de metformina en los pacientes con
insuficiencia cardaca, aunque persisten advertencias sobre su uso. Esto sucedi en respuesta
a los estudios de observacin y a la experiencia
clnica, que sugieren que el riesgo de acidosis
lctica es mnimo.
El objetivo de la presente investigacin fue evaluar
el uso de metformina en pacientes con diabetes
mellitus e insuficiencia cardaca.

Materiales, mtodos y resultados

Se realiz una revisin sistemtica y metanlisis

sobre el uso de metformina en pacientes con
diabetes mellitus e insuficiencia cardaca. Se evaluaron los datos de dos subpoblaciones: sujetos
con una baja fraccin de eyeccin del ventrculo
12 Craveri en Cardiometabolismo

izquierdo y pacientes con enfermedad renal crnica concomitante.

El criterio principal de valoracin fue la mortalidad
general, en tanto que los criterios secundarios
de valoracin fueron la hospitalizacin, as como
tambin la morbilidad y la mortalidad asociadas
con la insuficiencia cardaca.
Se incluyeron 9 estudios. No se encontraron ensayos clnicos controlados y aleatorizados sobre el
uso de la metformina en pacientes con diabetes
mellitus e insuficiencia cardaca.
Se evaluaron los datos de 34 054 pacientes con
insuficiencia cardaca y diabetes mellitus. De ellos,
6 624 (19%) utilizaron metformina. La mayora
de los estudios evalu el uso de metformina en
combinacin con otro agente hipoglucemiante
o con insulina. Dos investigaciones analizaron
especficamente el uso de metformina como monoterapia. En 3 trabajos se compar la metformina
con una sulfonilurea (n = 4 605). Un estudio utiliz
un grupo que no recibi medicamentos para la
diabetes (slo tratamiento con plan alimentario
y cambios en el estilo de vida, n = 1 306). Dos
estudios compararon el uso de metformina con
las sulfonilureas, otros secretagogos distintos
de las sulfonilureas, los inhibidores de la alfa
glucosidasa y la insulina (n = 14 253). Los otros
3 estudios utilizaron una variedad de terapias dis-

Evaluacin de la Seguridad y la Eficacia de la Metformina en Pacientes con Diabetes e Insuficiencia Cardaca

ponibles, incluidas las tiazolidindionas y la insulina

(n = 7 716). Ninguno estudio incluy la teraputica
basada en incretinas.
Murieron 1 487 (23%) sujetos de los 6 624 pacientes que recibieron metformina, en comparacin
con 10 221 (37%) de los 27 880 en el grupo control. Todos los estudios sugirieron una disminucin
del riesgo de mortalidad general en los regmenes
basados en metformina, aunque en 2 investigaciones no se alcanz una diferencia estadsticamente
significativa.
Luego de realizar un ajuste estadstico, el empleo
de metformina se asoci con una reduccin del
20% del riesgo relativo en la mortalidad general,
en comparacin con otros tratamientos. Esta
diferencia se mantuvo tambin al analizar en
forma separada los estudios que evaluaron la
mortalidad a 1 y 2 aos, como los que estimaron
dicho parmetro en un seguimiento mayor de
4 aos. Slo un estudio evalu la mortalidad por
causa cardiovascular, con resultados similares a
los obtenidos en la mortalidad general.
La metformina tambin se asoci con la reduccin
en la mortalidad general en los 2 estudios en los
que se utiliz dicho frmaco como monoterapia
y en los ensayos en los que se evalu especficamente su uso como terapia combinada.
Dos investigaciones analizaron especficamente
el uso de metformina en los pacientes con disminucin de la fraccin de eyeccin del ventrculo
izquierdo. En uno de estos estudios no se observ
aumento de la mortalidad en el subgrupo de
pacientes con fraccin de eyeccin menor del
30%. De forma similar, en un ensayo realizado
en pacientes con insuficiencia cardaca avanzada
(fraccin de eyeccin menor del 40% con el 87%
de la cohorte con insuficiencia cardaca de grados
III o IV), el tratamiento con metformina se asoci
con la mejora de la supervivencia, aunque no fue
significativa.
Con excepcin de los 2 estudios realizados a
partir de una base de datos, todas las investigaciones efectuaron el ajuste estadstico por
los potenciales factores de confusin de la alteracin renal. El tratamiento con metformina
se utiliz en pacientes con todos los niveles
de funcin renal. Slo 2 estudios realizaron un
anlisis especfico del subgrupo de enfermos
con alteracin en la funcin renal. En una investigacin no se observaron diferencias en la
mortalidad general entre los sujetos con creatininemia menor de 133 mol/l o por encima de
este valor. Se observaron resultados similares
en cuanto a la hospitalizacin. Sin embargo, se
encontr una tendencia a una reduccin de la
hospitalizacin por insuficiencia cardaca en el

grupo que recibi metformina y que presentaba

un valor de creatininemia menor de 133 mol/l.
En otra investigacin se observ una tendencia a la
mejora en las personas que utilizaron metformina
con un filtrado glomerular menor de 60 ml/min.
Dicho frmaco no se asoci con el aumento de
la mortalidad.
El tratamiento con metformina se asoci con
una disminucin estadsticamente significativa
de la hospitalizacin, en comparacin con otros
tratamientos. Se hall un resultado similar en las
2 investigaciones que evaluaron las internaciones
asociadas con la insuficiencia cardaca.
La presencia de acidosis lctica fue baja y no se
encontraron diferencias estadsticamente significativas entre el tratamiento con metformina y
otros regmenes teraputicos.

Discusin

De acuerdo con sus autores, esta revisin sistemtica indic que el 27% de los pacientes con
diabetes mellitus e insuficiencia cardaca muere
dentro de los 2 aos. Tambin se observ que
el 37% fallece a lo largo del seguimiento y que
presenta un aumento del doble de las tasas de
hospitalizacin. La metformina se asoci con la
mejora en los resultados clnicos en comparacin
con otros agentes. Este frmaco es seguro en
pacientes con insuficiencia cardaca.
Se observ una reduccin significativa de la
mortalidad general y reducciones pequeas en
la hospitalizacin general y la relacionada con la
insuficiencia cardaca. No se observ riesgo de acidosis lctica con el tratamiento con metformina.
El 10% de los pacientes que utilizaron metformina
en estas investigaciones tena alteracin moderada a grave de la funcin renal. En estos sujetos, la
metformina se asoci con una reduccin del 19%
de la mortalidad. Probablemente, esto no alcanz
significacin estadstica por el tamao pequeo
de la muestra.
Se debe considerar que toda la informacin disponible sobre el uso de metformina en pacientes
con insuficiencia cardaca proviene de estudios
de observacin.
En ensayos realizados con animales, la metformina demostr mejorar la funcin cardaca
mediante la disminucin de la apoptosis de los
cardiomiocitos inducida por el estrs oxidativo.
Tambin se observ que disminuye la resistencia
a la insulina y la presin de fin de distole del
ventrculo izquierdo. A su vez, mejora la estructura
cardaca, su funcin y la supervivencia en ratones
con isquemia cardaca. Se observ tambin que
disminuye el remodelado ventricular e incrementa la eficiencia mecnica y los ndices sistlicos y
Craveri en Cardiometabolismo 13

Evaluacin de la Seguridad y la Eficacia de la Metformina en Pacientes con Diabetes e Insuficiencia Cardaca

diastlicos. Se desconoce si estos mecanismos se

producen en los seres humanos.

Conclusiones

La prevalencia de diabetes mellitus en pacientes

con insuficiencia cardaca es alta y contina en
aumento. Los sujetos con insuficiencia cardaca,

por lo general, son excluidos de los ensayos

controlados y aleatorizados que evalan la metformina en comparacin con otros agentes. Los
datos disponibles indican que, en comparacin
con otros tratamientos, la metformina es una
opcin segura para el control glucmico en los
enfermos con diabetes e insuficiencia cardaca.
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