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Centro de Informacin de Medicamentos.

Servicio de Farmacia.

INFORME A LA COMISIN DE FARMACIA Y TERAPUTICA ( 22/ 09/ 2008)

CAFENA
Datos del solicitante

Dr. Andrs Martnez Gutirrez Jefe de Seccin de neonatologa y UCI peditrica y neonatal solicita la
inclusin de CAFENA oral e intravenosa para la indicacin de profilaxis y tratamiento de la apnea neonatal.

Datos del medicamento


DCI: CITRATO DE CAFENA
Grupo teraputico: N06BC: XANTINAS
Forma farmacutica: Ampollas
Composicin cualitativa y cuantitativa: Cada ampolla contiene 20 mg de citrato de cafena en 1ml.
Va de administracin: Oral e Intravenosa
Presentaciones comerciales:
Forma farmacutica
y dosis

Presentacin

Nombre
comercial

Laboratorio

Ampollas de 20 mg/ml

100 amp / envase

CAFEINA
CITRATO

FARMACIA
CARRERAS

PVL + IVA/
UNIDAD
1,13 +0,04

Farmacologa
Accin farmacolgica:

se ha sugerido su empleo como antimigraoso.

Estimulante del sistema nervioso central. Su

Estimula la musculatura esqueltica y el

mecanismo de accin tiene que ver con su

centro de la respiracin (incrementando la

capacidad

enzima

frecuencia y profundidad de la respiracin),

fosfodiesterasa, lo que se traduce en un

incrementa la secrecin cida gstrica y la

aumento del AMPc; a dosis bajas predomina

diuresis.

para

inhibir

el

otro mecanismo: antagoniza los receptores de


adenosina.
Produce

Indicaciones:
estimulacin

cardiaca

(efecto

Como indicaciones se incluyen:

inotropo positivo) y reduccin de la resistencia

Estimulante suave del SNC.

perifrica arteriolar, lo que compensa sus

En especialidades farmacuticas en

efectos sobre la presin arterial. A nivel

asociacin, como potenciador del efecto

cerebral produce vasoconstriccin por lo que

analgsico.

CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

Con ergotamina, en especialidades para

relativo en este tipo de pacientes es de 1,73%

el tratamiento de la migraa.

(1,13% a 2,66%). Aparece en general despus

Tratamiento de la apnea del recin

del primer da y antes del sptimo da. Su

nacido, indicacin para la que se solicita y

incidencia as como su severidad disminuyen

para

con la edad postnatal, por lo que se enfatiza la

la

que

est

aprobado

como

teora de la inmadurez del centro respiratorio

medicamento hurfano.
Se define apnea como una pausa respiratoria

como la patognesis de este trastorno.

mayor de 20 segundos .Puede ocurrir de


manera repetida en bebes prematuros (nacidos

Administracin y Posologa:

antes de 34 semanas de embarazo ). Estos

La dosis inicial o de choque (Dc) de citrato de

episodios pueden conducir a cuadros de

cafena es de 20mg/kg, seguida de una dosis

hipoxemia y bradicardia que si son muy

de

severos pueden necesitar resucitacin y el uso

empezando 24h despus de la dosis de carga.

de ventilacin de presin positiva (VPPI). De

Estas dosis puede administrarse por va oral o

manera

efectos

en una perfusin IV de 30min para la Dc y de

nocivos sobre el desarrollo del cerebro y de

10min para la Dm. Las concentraciones

otros rganos.

sricas de cafena deben determinarse antes de

persistente,

puede

tener

mantenimiento

(Dm)

de

5mg/kg,

como

iniciar el tratamiento en lactantes que han sido

teofilina, se utilizan para evitar estos episodios

tratados con teofilina (ya que sta se

por su capacidad para estimular la respiracin.

metaboliza a cafena en lactantes) o en

Tradicionalmente la apneas se clasifican en

aquellos, cuyos madres han consumido cafena

primarias o idiopticas y secundarias. Las

antes del parto. Concentraciones sricas

primarias a su vez se clasifican en centrales,

superiores a 50 mcg/ml producen toxicidad

obstructivas y mixtas, de acuerdo a la

grave.

Las

metilxantinas,

tanto

cafena

presencia o ausencia de obstruccin de la va


area; y las secundarias son producidas por la
falta de estabilidad del centro respiratorio y el
aumento

de

la

susceptibilidad

los

Farmacocintica:

Absorcin y distribucin: La cafena se

absorbe rpidamente por va oral (Tmax=50-

mecanismos inhibitorios.

75 min) y se distribuye amplia y rpidamente

La incidencia y severidad de la apnea primaria

por todo el organismo. El grado de unin a

o idioptica estn inversamente relacionadas

protenas plasmticas es del 15-30%. La

con la edad de gestacin y se encuentran entre

cafena alcanza fcilmente el SNC y la saliva

90 a 100% en los prematuros con peso menor

y se detectan pequeas concentraciones en la

de 1kg y en 43% entre 1000 -1500 kg. El

leche materna. Atraviesa tambin la barrera

riesgo relativo de presentar apnea no difiere

placentaria.

con el tipo de trabajo de parto, del sexo, de la

Metabolismo y excrecin: En adultos, es

presencia de sepsis, hemorragia intracraneal,

metabolizado en el hgado casi en su totalidad

de displasia bronco pulmonar, pero el riesgo

va oxidacin, demetilacin y acetilacin,

CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

excretndose por orina, < 1% inalterado. Los

deber realizarse un ajuste de la posologa de

recin nacidos tienen menor capacidad para

acuerdo al grado funcional heptico.

metabolizarla y se excreta inalterada en gran


parte por la orina, hasta que se desarrolla de

Interacciones:

manera significativa el metabolismo heptico ,

La cafena esta sometida a un amplio

habitualmente hacia los 6 meses.

metabolismo por la isoenzima CYP1A2 del

El metabolismo es saturable, disminuye el

citocromo P450 de los microsomas hepticos ;

aclaramiento conforme aumenta la dosis. La

por ello est sujeta a numerosas interacciones

semivida de eliminacin disminuye con el

con otros frmacos y sustancias que aumentan

tabaco y el ejercicio fsico y aumenta con las

o reducen su metabolismo.

hepatopatas y el embarazo. No se ve alterada

As, inhibidores enzimticos como cimetidina,

en personas de edad avanzada o en obesidad.

clozapina, disulfiram, metoxaleno, mexiletina

La semivida de eliminacin es de 3-6 h

(adultos), 80-100 h (recin nacidos ) y 4-5 h

aclaramiento, con la consiguiente potenciacin

en (insuficiencia heptica).

de su accin y/o toxicidad.

Contraindicaciones:

Embarazo y lactancia:

Alergia a cafena o (alergia a xantinas).

Alteraciones

cardiovasculares

graves

quinolonas,

pueden

disminuir

su

Embarazo.

cardiaca,

Categora C de la FDA. Los estudios sobre

insuficiencia coronaria): debido al riesgo de

animales, utilizando dosis correspondientes a

taquicardias y extrasstoles.

12-14 tazas de caf/da durante todo el

(arritmia

cardiaca,

Epilepsia:

insuficiencia

aumenta

el

riesgo

de

registrado efectos teratgenos; con dosis

aparicin de convulsiones.

Insomnio:

debido

su

actividad

estimulante sobre el sistema nervioso central.

lcera pptica: debido a su efecto

incrementador

sobre

la

embarazo o dosis nicas muy grandes, han

secrecin

cida

gstrica.

menores se ha registrado retraso en el


desarrollo del esqueleto. La cafena atraviesa
la placenta alcanzando concentraciones sricas
y tisulares fetales similares a las maternas. La
seguridad del uso de cafena durante el
embarazo no ha sido establecida. El consumo

Precauciones:

Diabetes: puede provocar un aumento de

los niveles plasmticos de glucosa.

Hipertensin arterial: deber controlarse

la presin arterial, debido a su posible


aumento.

Insuficiencia heptica: dado que se

metaboliza mayoritariamente en el hgado,


CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

excesivo de cafena ha sido dbilmente


asociado con un aumento de la incidencia de
prdida fetal, bajo peso al nacer y partos
prematuros, aunque no se ha podido establecer
de manera precisa la relacin causal. No
obstante, el uso moderado no parece estar
asociado con los efectos anteriores o con
malformaciones congnitas. Se recomienda
3

que las mujeres embarazadas limiten o eviten

Efectos adversos:

las comidas, bebidas y frmacos que contienen

Los efectos adversos de cafeina son, en general,

cafena.

frecuentes, aunque leves y transitorios. En la


mayor parte de los casos, las reacciones adversas

Lactancia

son una prolongacin de la accin farmacolgica

La cafena se excreta con la leche materna en

y afectan principalmente al sistema nervioso

pequeas cantidades (proporcin leche/plasma

central.

de 0,5) pudindose acumular en el lactante.

caractersticas son:

Cuando la madre lactante ingiere de 6-8 tazas


de bebidas con cafena el lactante puede
mostrar sntomas de estimulacin por cafena
(hiperactividad y vigilia). Se recomienda que

Las

reacciones

Frecuentemente

adversas

(10-25%):

ms

insomnio,

agitacin y excitacin

Ocasionalmente (1-9%): nuseas, vmitos,

las madres lactantes limiten la ingesta de

diarrea,

gastralgia,

cefalea,

bebidas con cafena a 1-2 tazas/da o menos y

desorientacin,

eviten tomar cpsulas o comprimidos de

taquicardia,

cafena. Las asociaciones de analgsicos con

sofocos, taquipnea y poliuria; con dosis altas:

cafena, a las dosis recomendadas, producen

cuadros de neurosis de ansiedad. El tratamiento

concentraciones insignificantes en el lactante.

debe ser suspendido inmediatamente en el caso de

extrasstoles,

arritmia

tinnitus,

palpitaciones,

cardaca,

irritabilidad,

que el paciente experimente algn episodio de


mareos o palpitaciones.

Evaluacin de la eficacia y seguridad

ENSAYOS CLNICOS DISPONIBLES PARA LA INDICACIN CLNICA EVALUADA

1. ESTUDIOS FRENTE A PLACEBO:


1A).- Henderson-Smart DJ , Steer P. Tratamiento con metilxantinas para la apnea en recin nacidos
prematuros (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, nmero 4, 2007.(Traducida
de The Cochrane Library, 2007 Issue 4. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
El objetivo de esta revisin es determinar si el tratamiento con metilxantinas en los recin nacidos
prematuros (RN) con apnea recurrente, produce una disminucin clnicamente importante de la apnea, sin
efectos secundarios clnicamente importantes; as como determinar el fracaso del tratamiento con
metilxantinas medido entre otras cosas por el uso de ventilacin con presin positiva intermitente (VPPI).

CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

Se incluyeron cinco ensayos con un total de 192 recin nacidos prematuros con apnea. Tres ensayos
comparaban los efectos de la teofilina, (Gupta 1981, Peliowski 1990 y Sims 1985) y dos de la cafena (Murat
1981; Erenberg 2000).

Los resultados fueron similares en todos los ensayos. El anlisis mostr menos fracasos del
tratamiento tanto en teofilina como en cafena respecto a placebo. En el caso de los ensayos de la teofilina, la
disminucin del uso de la VPPI casi alcanza significacin estadstica.
Los efectos secundarios se estudiaron en cuatro ensayos. En dos de ellos, (Peliowski 1990; Sims
1985) no se detect ningn efecto adverso importante, en el ensayo de Gupta (1981), se inform que dos
recin nacidos en el grupo con teofilina presentaron taquicardia. En el estudio de Erenberg (2000), ningn
recin nacido tuvo efectos secundarios, como taquicardia o intolerancia a alimentos que ocasionaran la
interrupcin del tratamiento.
Los revisores concluyen que las metilxantinas son efectivas para disminuir el nmero de crisis de
apnea y el uso de la asistencia respiratoria mecnica entre los 2 a 7 das despus del comienzo del
tratamiento y que en vista de su menor toxicidad, la cafena sera el frmaco preferido.

1.B)- Barbara Schmidt, M.D., et al. for the Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group. Caffeine
Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med 2006;354:2112-21
Se trata de un ensayo randomizado que incluye 2006 nios con pesos al nacer entre 500 y 1250g. Se
realiz en dos etapas; en la primera de ellas, el objetivo fue evaluar los resultados a corto plazo antes del alta
hospitalaria. Se asignaron para recibir durante los primeros 10 das de vida cafena (963 nios) o placebo,
hasta que la terapia con frmacos fuese necesaria.
De los 963 nios que tomaron cafena y permanecieron vivos a la edad de 36 semanas
postgestacionales, el 36% necesit oxigeno en el grupo de la cafeina vs. 47% del grupo placebo. La VPPI fue
retirada una semana antes en el grupo de cafena (media de edad postgestacional 31s) que en el grupo con
placebo (media de edad postgestacional 32s.). La cafena parece reducir la ganancia de peso de forma
temporal; la principal diferencia en ganancia de peso entre ambos grupos se observ a las dos semanas. Los
porcentajes de muerte, signos electrocardiogrficos de dao cerebral y enterocolitis necrotizante no diferan
significativamente entre ambos grupos.

1.C)- Barbara Schmidt, M.D., et al. for the Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group. Long-Term
Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med 2007;357:1893-1902
Segunda parte el ensayo anterior, donde se muestran los resultados a largo plazo. La variable
principal fue la incidencia de muerte, parlisis cerebral o retraso cognitivo a los 18-21 meses de vida.
De los 963 nios asignados al grupo de la cafena en la primera parte del estudio, el 40.2% de ellos
(377) muri o sobrevivi con un defecto en el desarrollo neuronal, frente al 46% de los asignados al grupo
placebo. El tratamiento con cafena comparado con placebo reduca la incidencia de parlisis cerebral (4,4%
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

frente a 7,3%) y de retraso cognitivo (33,8% frente a 38,3%). Los porcentajes de muerte, ceguera y sordera y
los percentiles para altura, peso y circunferencia de la cabeza no diferan significativamente entre los dos
grupos.
Los investigadores concluyen que la cafena mejora el porcentaje de supervivencia sin defecto en el
neurodesarrollo a los 18 - 21 meses en nios con bajo peso al nacer.

2. ESTUDIOS COMPARATIVOS FRENTE A TEOFILINA:


1.A)- Steer PA, Henderson-Smart DJ. Cafena versus teofilina para la apnea en neonatos prematuros (Revisin
Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Nmero 4. Oxford: Traducida de The Cochrane Library,
2007 Issue 4. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Revisin sistemtica donde se evalan los efectos de la cafena comparada con la teofilina en
neonatos en tratamiento para la apnea del prematuro.
Se incluyeron tres ensayos, aleatorios o cuasialeatorios. Se excluyeron aquellos ensayos que
comparaban la cafena y la teofilina como terapia profilctica en prematuros en riesgo de desarrollar apnea.
La muestra total de los 3 ensayos analizados fue de 66 nios.
Las medidas de resultado analizadas fueron: 1) Apnea: fracaso en el tratamiento (ninguna reduccin
clnicamente importante en la apnea, uso de VPPI o muerte durante el estudio); 2) Tasa promedio de apnea.
3) Uso de VPPI. 4) Efectos secundarios (taquicardia e intolerancia a los alimentos lo suficientemente
importantes como para llevar a un cambio de dosificacin).
Los resultados no encontraron diferencias entre ambos tratamientos en la tasa de fracasos a los 1-3
das (dos estudios) o a los 5-7 das (un estudio). Hubo una tasa promedio de apnea ms alta en el grupo
tratado con cafena estndar a los 1-3 das (tres estudios), pero no a los 5-7 das (dos estudios). Ningn
ensayo inform del uso de VPPI.
Los autores concluyen que, aunque el tratamiento estndar con teofilina pareca ser ms eficaz que la
cafena, segn la frecuencia de apnea media los das 1 a 3 del tratamiento, esta diferencia no se mantuvo a los
5-7 das. En cuanto a los efectos adversos todos los estudios encontraron que el tratamiento con cafena tena
menos efectos secundarios a corto plazo que la teofilina. Los autores observaron algunas limitaciones
metodolgicas en el estudio: defectos en la asignacin y estratificacin por edad y condicin clnica de los
grupos y tamao de muestra pequeo.

3. OTROS ESTUDIOS:
3.A)- Ducrocq S et al. Caffeine citrate utilization for treatment of apnea in French neonatal unit.. Arch Pediatr.
2006;13(10):1305-8.
Este artculo evala el uso de la cafena citrato en 81 unidades neonatales de Francia. Se observ
como la mayora de las unidades neonatales coincidan en las recomendaciones concernientes a dosis (el
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

95% utilizaban las dosis recomendadas, Dc=20mg/kg y Dm=5mg/kg), as como en el tiempo transcurrido
sin episodios de apnea antes del alta hospitalaria. Se encontraron diferencias en cuanto a indicaciones de
tratamiento, duracin del mismo, as como el umbral para el uso de tratamiento sistemtico (una gran parte
de ellas, 63, usaban tratamiento sistemtico profilctico a una edad gestacional de 32 semanas).
En cualquier caso, el artculo evidencia el amplio uso de la cafena en esta indicacin, tanto en
profilaxis como en el tratamiento de la apnea.

3.B)- Palmero MI et al. Citrato de cafena en la apnea del prematuro. Rev Obstet Ginecol Venez. 2005;65 ;4 p.175178.0048-7732.

Este artculo describe la experiencia de una unidad de terapia intensiva neonatal en un estudio
prospectivo transversal de 3 meses de duracin. La poblacin a estudio consista en 20 RN prematuros a los
que se les administr citrato de cafena como coadyuvante a su tratamiento general. La edad gestacional de
los RN era la siguiente: (menor de 30 semanas (10%), entre 31 y 36 s (60%) y mayor de 36 s (30%)). Slo el
60% de los RN tenan un peso por debajo de 1500g. En el 30% de los pacientes la cafena se administr de
forma profilctica y en el 70% de forma teraputica. Como resultados se extrajeron que en el 95% de los
pacientes, la evolucin fue satisfactoria, hubo 1 muerte neonatal (5%) y en el 85% de los casos la apnea
desapareci en las primeras 36 horas despus de iniciar el tratamiento.
Los investigadores de este artculo concluyen que el citrato de cafena es efectivo en la apnea del
RN, tanto en profilaxis (evitando su aparicin) como en la tratamiento de la misma.

Evaluacin econmica

La terapia utilizada hasta el momento en el hospital para la indicacin solicitada es la teofilina. Se


dispone de ampollas (eufilina) para su administracin IV, y para la administracin oral, se prepara en el
servicio de farmacia una formulacin magistral que consiste en una solucin oral de 2mg/ml, preparada a
partir de las ampollas de eufilina.
El frmaco solicitado, la cafena, se adquirira en forma de ampollas con uso tanto para
administracin oral como IV.
PRINCIPIO
ACTIVO

Nombre
comercial

Dosificacin

Coste/
unidad

CAFEINA
CITRATO

CAFEINA
CITRATO

20 mg/1ml

1,17

TEOFILINA

EUFILINA

200mg/10ml

0,37

CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

Dosis recomendada
Dch: 20-40mg/kg/24h
Dm: 5-8mg/kg /24h
Dch: 8mg/kg
Dm:1,5-3mg/kg/8h

Aun teniendo en cuenta los costes de elaboracin de la solucin de teofilina, el uso de sta sera ms
econmico, por el reducido precio de las ampollas a partir de las que se prepara, y por ser la formulacin
resultante multidosis, y por tanto utilizable hasta un mximo de 96h (duracin de estabilidad del preparado).

Conclusiones

La cafena tiene mayor ndice teraputico, menos efectos adversos perifricos que la teofilina, y una
semivida de eliminacin ms prolongada que permite una nica administracin diaria. Se consideran
adecuadas concentraciones sricas del orden de 5 a 15 mcg/ml para la teofilina y de 8 a 20 mcg/ml para la
cafena. Se han utilizado dosis elevadas de cafena (para alcanzar concentraciones deseadas de 26 a
40mcg/ml para conseguir una respuesta mas rpida (en menos de 8 horas) sin efectos adversos aparentes en
el tratamiento de la apnea del recin nacido en prematuros
Respecto a los ensayos frente a placebo, esta suficientemente demostrada su eficacia en la apnea del
prematuro. La falta de estudios acerca de sus efectos a largo plazo queda al menos subsanada con el ltimo
estudio multicntrico realizado por Schmidt donde se observ que la cafena mejoraba el porcentaje de
supervivencia sin defecto en el desarrollo neuronal a los 18 -21 meses, en nios con bajo peso al nacer.
Respecto a sus ventajas sobre la teofilina, la ltima revisin disponible, del ao 2002 y que recoge 3
ensayos con un total de 66 prematuros, encuentra que los beneficios a corto plazo de la cafena son similares
a los de la teofilina y que en base a las ventajas teraputicas expuestas anteriormente (mayor cociente
teraputico, absorcin enteral mas fiable y una semivida mas prolongada) podra considerarse como
tratamiento de eleccin

Bibliografa

Base de datos del medicamento. Consejo general de colegios oficiales de farmacuticos.2002.

Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33rd Edition, 2002.

Informe publico de opinin positiva para la designacin de medicamentos hurfanos. European Medicines
Agency Pre-Authorisation Evaluation Of Medicines For Human Use.

Barbara Schmidt, et al for Apnea of Prematurity Trial Group Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity for
the Caffeine N Engl J Med 2006;354:2112-21

Barbara Schmidt, et al for Apnea of Prematurity Trial Group Long-term effects of caffeine therapy for apnea
of prematurity.. The New England Journal of Medicine 2007;357:1893-1902.

Steer PA, Henderson-Smart DJ. Cafena versus teofilina para la apnea en neonatos prematuros (Revisin
Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Nmero 4. (Traducida de The Cochrane Library,
2007

Issue

Chichester,

CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

UK

:JohnWiley

&

Sons,

Ltd.).
8

Henderson-Smart DJ , Steer P. Tratamiento con metilxantinas para la apnea en recin nacidos prematuros
(Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, nmero 4, 2007. (Traducida de The
Cochrane Library, 2007 Issue 4. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Use of caffeine for apnea of prematurity also has long-term neurodevelopmental benefits. J Pediatr. 2008
May;152(5):740-1.

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Palmero MI et al. Citrato de cafena en la apnea del prematuro. Rev Obstet Ginecol Venez. 2005;65 ;4 p.175178.0048-7732.

CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

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