Farmacologia General

FARMACOLOGA
GENERAL
COMISIN DE APUNTES 2006 / 2007
LICENCIATURA DE MEDICINA
Universidad de Murcia
Aledo Serrano, ngel

Carrasco Torres, Rubn
Garca Egea, Esther
Lorenzo Snchez, Antonio Jos
Novella Navarro, Laura
Snchez Ortuo, Isabel Mara
Profesorado:
Mara Victoria Milans Maquilln
Asuncin Cremades Campos
Mara Luisa Laorden Carrasco (coordinadora)
Programa terico:
Bloque 1: Principios generales de accin de los frmacos (temas del 1 al 8)
Bloque 2: Farmacologa del sistema nervioso vegetativo (temas del 9 al 11)
Bloque 3: Farmacologa del dolor (temas 12 y13)
Bloque 4: Antibiticos (temas 14 y 15)
Programa prctico:
-
Influencia de la ionizacin en la absorcin y distribucin de los frmacos.

Farmacocintica: modelo monocompartimental.
Farmacodinamia: curvas dosis-respuesta.
El calcio como segundo mensajero intracelular.
Estudio de los procesos de neurotransmisin.
Farmacologa hormonal: diabetes-insulina y corticoides.
Bases anatomofisiolgicas de la hipertensin arterial.
Las prcticas no se incluyen en la comisin, pero es para que recordis esas maravillosas maanas delante del ordenador en el pabelln docente
Seminarios:
1. a) Antibiticos: aminoglucsidos, tetraciclinas, cloranfenicol y otros.
b) Antibiticos: macrlidos, lincosaminas, sulfamidas y quinolonas.
2. a) Frmacos ansiolticos e hipnticos.
b) Frmacos antidepresivos y antimaniacos.
Examen:
Examen terico-prctico tipo test de respuestas mltiples (cuatro respuestas mal restan una bien). Constar de 50 preguntas de teora, y 25 de prcticas y seminarios.
Si no se entrega el trabajo del segundo seminario, las preguntas del examen que versen sobre estos temas no sern tenidas en cuenta, es decir, se contarn como preguntas en blanco aunque estn contestadas correctamente.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
TEMA 1
1.1
INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA
1.2
PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOCINTICA
1.3
EL CICLO LADME
1.4
PROCESOS DE ABSORCIN Y MECANISMOS DE TRANSPORTE DE LOS FRMACOS A

TRAVS DE LAS MEMBRANAS BIOLGICAS
1.5
FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIN Y TRANSPORTE DE FRMACOS
1.6
CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
1.7
VAS DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS
Este apartado, a pesar de que pertenece al tema 1 segn la gua docente, la profesora lo explic en el tema 5, y en ese
tema estar en la comisin.
Ejemplo:
medicamento
Aspirina
1.1 INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA2
frmaco
cido acetilsaliclico
AMPLIACIN DE CONTENIDO DE INTERS
Qu es
farmacologa? Ciencia mdica que se
va a ocupar del estudio de los dos siguientes
apartados: efectos de los frmacos en los
seres vivos (humanos en nuestro caso) y
caractersticas de los frmacos.
frmaco? Sustancia de naturaleza
qumica capaz de interaccionar con un sistema
biolgico produciendo alguna modificacin en
l.
En teraputica mdica es la sustancia
que sirve para el diagnstico, prevencin y,
fundamentalmente, tratamiento (curacin o
alivio de sntomas) de enfermedades3.
Los frmacos son los componentes esenciales
de los medicamentos.
medicamento? Frmaco y sus
asociaciones o combinaciones que elabora la
tcnica
farmacutica
para
poder
ser
consumido por personas o animales. Conlleva
el uso de excipientes.
Un excipiente es una sustancia inactiva usada

como vehculo para el principio activo. Adems
pueden ser usados para ayudar al proceso
mediante
el
cual
un
producto
es
manufacturado. En general, las sustancias
activas por s mismas no pueden ser
fcilmente absorbidas por el cuerpo humano;
necesitan ser administradas en la forma
apropiada, por lo tanto debe de ser disuelta o
mezclada con un excipiente llamado Vehculo.
Dependiendo de la forma de administracin,
pueden ser usados distintos excipientes.
Adems, cuando un ingrediente activo ha sido
purificado,
muchas
veces
no
puede
permanecer as por mucho tiempo; otro uso de
los excipientes es como estabilizadores que
aseguran la activacin del ingrediente activo lo
suficiente como para hacer el producto
competitivo.
FIN DEL CONTENIDO AMPLIADO
especialidad farmacutica? Envase

que es posible comprar en farmacias con el
nombre propio (o comercial) que le da el
laboratorio o industria farmacutica.
Clase del da 19.02.2007, prof. M Victoria Milans

Tambin para evitar la aparicin de un proceso
fisiolgico no deseado
TEMA 1
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
genrico? Envase que se vende en

farmacia sin nombres comerciales. Los
laboratorios e industrias farmacuticas hacen
presin para evitar que se vendan as los
medicamentos: en Espaa slo se venden del
9 al 12% de genricos; mientras que la media
europea es del 30% y en algunos pases,
como Suecia, se llega al 70%.
La importancia de esto est en que la
indolencia de algunos mdicos les lleva a
recetar
por
rutina
una
especialidad
farmacutica con nombre propio sin conocer el
componente activo de lo recetado.
droga? Sustancia que se caracteriza
por crear dependencia fsica y/o psquica.
Aunque en ingls tanto a frmaco como
a droga se les denomina con el trmino drug,
es importante diferenciar ambos conceptos en
castellano.
La farmacologa consta de diferentes

partes:
1. FARMACOCINTICA: Estudia aquellos
factores que, tras la administracin del
frmaco, van a determinar la cantidad
de ste que llegar a su sitio de accin.
2. FARMACODINAMIA:
Estudia
el
mecanismo de accin de los frmacos
y sus efectos (celulares, moleculares,
etc.) en el ser humano.
3. TOXICOLOGA: Estudia los efectos

txicos que pueden producir los
frmacos (todos tienen cierto grado de
toxicidad).
4. FARMACOLOGA
CLNICA:
Estudia
experimentalmente las acciones de los
frmacos en seres humanos. Antes de
poder ser prescrito y consumido un
medicamento hay que testarlo para
saber si funciona: primero se prueba
con animales, posteriormente si los
resultados son satisfactorios se hacen
ensayos clnicos con voluntarios sanos
(esta fase puede durar hasta 10 15
aos). Por ltimo se pone en circulacin.
TEMA 1
CMG
Objetivo de la farmacologa
Conseguir un beneficio en los pacientes. Para
ello hay que adquirir unos conocimientos que
permitan establecer una teraputica correcta,
esto es, manejar los frmacos correctamente,
lo que significa que al administrarlos el
paciente mejorar y los efectos secundarios
que se presenten sern bajos o nulos. Los
factores
que
determinan
que
una
teraputica sea correcta y por tanto la eficacia
del frmaco son los siguientes:
1. Saber si el frmaco penetra bien en el
organismo;
conociendo
las
caractersticas de ese frmaco y la
va ms adecuada de administracin
(la ms frecuente es la oral).
2. Saber si llega correctamente al sitio de
accin para que tenga el efecto
deseado; conociendo si la absorcin
es buena o mala, la distribucin en
los diferentes tejidos, y la eliminacin
al exterior.
Por ejemplo: las tetraciclinas
(antibiticos que se suelen suministrar
en cpsulas), se suministran va oral y
en el estmago o duodeno se
absorben. Uno de sus efectos
secundarios es que causan irritacin de
la mucosa gstrica, as que debemos
aconsejar que se tomen tras la ingesta
de alimentos. El problema llega cuando
el alimento elegido es la leche, pues si
se suministra tras sta una tetraciclina,
interaccionar con cationes bi y
trivalentes como el calcio y el hierro
formando quelatos que son complejos
inabsorbibles. Si no se absorbe ser
ineficaz frente a la infeccin que
estemos
tratando,
y
adems
ocasionar efectos secundarios como
diarrea. Por tanto, es importante que el
facultativo (nosotros dentro de no
mucho),
informe
de
estas
consideraciones.
3. Considerar el tipo de enfermo que
estamos tratando. Por ejemplo: si
nuestro paciente tiene insuficiencia
renal y el frmaco se elimina va renal
se producir una intoxicacin por su
acumulacin
en
el
organismo,
pudiendo llegar a ocasionar la muerte.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
4. Saber si el frmaco ocasionar el

efecto deseado.
Por ejemplo: Dentro de los AINE
(antiinflamotorios no esteroideos) se
encuentra
el
paracetamol4,
un
analgsico pero no un antiinflamatorio.
Sera un error garrafal recetarlo para
tratar una otitis.
5. Tener en cuenta que el paciente no es
mdico y por tanto se le debe informar
de todo aquello que necesita saber
para que la teraputica sea correcta.
Por ejemplo: Si se receta un
antibitico hay que aclarar que lo tiene
que consumir cada x horas y durante
cierto tiempo. Si dejara de tomarlo
antes del tiempo establecido se podra
producir resistencia a antibiticos. Los
principales motivos de la resistencia a
stos son el mal uso y el abuso de los
antibiticos. Otro ejemplo sera no
advertir la alteracin que produce la
leche en la absorcin de las
tetraciclinas.
El requisito ms importante para que un

frmaco ejerza el efecto esperado es que
llegue al sitio de accin en una concentracin
adecuada. Pero, cmo podemos saber si
llegar esa concentracin necesaria al lugar
apropiado? Es prcticamente imposible
calcularla en el sitio de accin; as que se
utiliza la concentracin del frmaco en el
plasma en un momento determinado, que es
un fiel reflejo de la concentracin que llega al
lugar donde tiene que producir el efecto.
Ambas concentraciones del frmaco, en
plasma y en la biofase o lugar de accin,
estn en equilibrio.
La farmacocintica estudia los procesos y
factores que determinan la cantidad de
frmaco existente en el sitio en que debe
ejercer su efecto biolgico en cada momento,
a partir de la aplicacin del frmaco sobre el
organismo vivo. A los procesos responsables
El paracetamol es un AINE atpico porque no tiene
accin antiinflamatoria muy importante, sin embargo es
muy eficaz para el tratamiento de dolores y fiebre.
5
TEMA 1
de que se alcancen ciertas concentraciones

tanto en fluidos como en tejidos son conocidos
como ciclo LADME:
Liberacin
Absorcin
Distribucin
Metabolizacin
Excrecin
Los procesos del ciclo LADME sern
estudiados desde dos puntos de vista:
-
Cualitativo: caractersticas de absorcin,

administracin, distribucin, metabolizacin
y excrecin.
Cuantitativo: velocidad a la que se

producen los mecanismos de absorcin,
administracin, distribucin, metabolizacin
y excrecin.
1.3 EL CICLO LADME

Liberacin6
1.2 FARMACOCINTICA5
CMG
Al consumir un frmaco en forma de cpsula o

de comprimido (va oral) lo primero que tiene
que hacer es disgregarse, hacerse soluble
para poder ser absorbido. Esta fase no nos
interesa por ahora.
Absorcin
Es el paso del frmaco desde el sitio de
administracin
hasta
el
compartimento
plasmtico, atravesando una serie de
membranas. Una vez en el plasma, la mayora
de los frmacos tienen afinidad por las
protenas plasmticas, generalmente por la
albmina. Dependiendo del frmaco se unir a
ella una determinada fraccin, por lo que en el
plasma encontraremos una fraccin de
frmaco libre y otra de frmaco ligado a
protenas plasmticas, las cuales estarn en
equilibrio.
Distribucin
Es la salida del frmaco del compartimento
plasmtico hacia los tejidos. La fraccin ligada
6
En el Flrez este proceso est includo en la absorcin.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
a albmina no atravesar el endotelio (el peso

y tamao molecular de la albmina es
demasiado grande), por lo que slo pasar a
los tejidos el frmaco libre. Este paso hacia los
tejidos hace que disminuya la fraccin libre,
aumentado la proporcin de ligada. Para
mantener el equilibrio entre ambas fracciones
se produce la separacin de cierta cantidad de
frmaco ligado a protenas plasmticas
quedando como frmaco libre.
Metabolizacin
Algunos
tejidos
metabolizan
productos
endgenos y tambin frmacos. El principal es
el heptico, por eso se le denomina tambin
rgano biotransformador. A los hepatocitos
accede el frmaco libre y por la accin
enzimtica se obtiene un producto menos
activo y ms fcil de eliminar llamado
metabolito que sale a plasma. As se puede
encontrar en este momento en plasma:
frmaco libre, ligado a protenas plasmticas, y
metabolizado.
Excrecin
Es la eliminacin de frmaco libre y
metabolitos de ste. El principal rgano
excretor es el rin. (Otros ejemplos de vas
excretoras son la biliar, la pulmonar, o la
lctea).
El ciclo LADME es un proceso dinmico
por lo que la concentracin plasmtica de
frmaco no es constante.
Por ejemplo: Si administramos una cpsula
por va oral tiene que liberarse para poder ser
absorbida. Conforme se va absorbiendo va
aumentando la concentracin del frmaco en
plasma. Una parte ser distribuida, lo que
reduce la concentracin plasmtica, y a
medida que avance el ciclo una parte ser
metabolizada, saliendo su metabolito a
plasma. Por ltimo ser eliminado, lo que
reduce la concentracin plasmtica. Habr un
momento en el que coexistan absorcin,
distribucin,
metabolizacin,
e
incluso
excrecin.
Curvas de niveles plasmticos:

Estas curvas representan los cambios que va
sufriendo la concentracin del frmaco en
plasma a lo largo del tiempo desde que se
administra hasta que se elimina al exterior
totalmente. Esta evolucin depende del ciclo
LADME (liberacin, absorcin, distribucin,
metabolizacin y excrecin).
Tras administrar el frmaco al paciente
vamos haciendo mediciones de concentracin
plasmtica, a travs de extracciones de sangre
y con aparatos para la medicin de
concentracin cada cierto periodo de tiempo.
Con los datos obtenidos, conociendo el tiempo
y la concentracin, realizamos la curva de
niveles plasmticos terica.
Si el frmaco se administra va
intravenosa (parenteral) no necesita
absorcin, entrando directamente al
compartimento plasmtico, por lo que
la concentracin plasmtica ser
mxima
en
t0
(momento
de
administracin).
Tendremos
como
resultado la siguiente grfica:
Cp
tiempo
TEMA 1
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Si el frmaco se administra va oral
(absorcin enteral), al principio la
concentracin del frmaco en plasma
es cero. Segn pasa el tiempo la
concentracin se va incrementando
(absorcin) hasta el techo mximo a
partir del cual disminuye (excrecin)
hasta desaparecer. La grfica que
obtenemos es la siguiente:
CMG
habr que tener cuidado al variar la dosis,

haciendo controles cada cierto tiempo para
controlar los posibles efectos txicos.
Ejemplos de frmacos con ndice teraputico
pequeo son: antiesquizofrnicos, antiepilpticos, cardiotnicos (como por ejemplo la
digoxina, un digitlico8 para el tratamiento de
la insuficiencia cardiaca), anticoagulantes
(acenocumarol conocido comercialmente
como Sintrom -), etc.
Cp
Cp
ndice
teraputico
tiempo
Parmetros que definen las curvas de

niveles plasmticos:
1.
Concentracin mxima (Cmx): como

su propio nombre indica es la
concentracin mxima que alcanza el
frmaco a nivel plasmtico.
2.
Tiempo mximo (Tmx): tiempo que

tarda el frmaco en alcanzar la
concentracin mxima. En el caso de
administracin intravenosa es 0.
3.
tiempo
5.
Perodo de latencia: tiempo que

trascurre desde que se administra el
frmaco hasta que comienza a ejercer
su efecto teraputico.
CMT
Cp
Concentracin mnima eficaz (CME):

la concentracin mnima necesaria que
tiene que alcanzar el frmaco en
plasma para que comience a ejercer
sus efectos teraputicos. Por debajo de
esta concentracin el frmaco no
ejercer ningn efecto farmacolgico.
CME
Perodo de latencia
4.
tiempo
Concentracin mnima txica (CMT):

concentracin a partir de la cual se
inicia un efecto txico del frmaco.
El cociente entre el valor de la CMT y el de la

CME se conoce como ndice teraputico7.
Cuanto mayor sea este ndice ms seguro es
el frmaco. Si el ndice teraputico es pequeo
7
La profesora hablaba de ndice teraputico como la

diferencia entre ambos valores. Pera esa definicin
corresponde al concepto de rango teraputico.
TEMA 1
As llamados por ser derivados de la digital o dedalera

(Digitalis Purpurea), una planta muy txica presente en
gran parte de la geografa espaola.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
PROCESOS DE ABSORCIN Y MECANISMOS DE

TRANSPORTE DE LOS FRMACOS A TRAVS DE LAS
MEMBRANAS BIOLGICAS9
1.4
El frmaco para absorberse debe atravesar

una serie de membranas biolgicas (las
paredes celulares de los diferentes tejidos), y
as podr posteriormente ser distribuido,
metabolizado y excretado (tambin ser
necesario en estos procesos el paso a travs
de las membranas biolgicas). Tenemos que
recordar que la membrana celular est
compuesta por una doble capa lipdica y por
diferentes protenas (transmembrana, internas
y externas) con funciones que pueden ser
enzimtica, funcionar como receptores,
transportadora Es importante recalcar que el
grado de liposolubilidad de una sustancia es
trascendental en su facilidad para absorberse
o no.
CMG
Filtracin: El frmaco sale del capilar al

espacio intersticial a travs de hendiduras
intercelulares o fenestraciones. Este
mecanismo se produce en algunos
capilares como el glomerular o el heptico,
a favor de corrientes lquidas.
Canales o poros: Son algunas protenas

que se intercalan en las membranas
biolgicas y que permiten el paso de
frmacos de bajo peso molecular y de
carcter inico.
1. Difusin simple o pasiva

Como ya hemos dicho, la mayora de
frmacos utilizan este mecanismo para ser
absorbidos, poder ser distribuidos, acceder a
los lugares donde sern metabolizados, y por
ltimo ser excretados. Lo ms usual es que los
frmacos sean electrolitos dbiles que, en
medio acuoso, se ionizan en poca proporcin.
Pueden ser de naturaleza cida o bsica.
No ionizado
Ionizado
Mecanismos de transporte
AH
A- + H+
BOH
B+ + OH-
Difusin simple: La mayora de frmacos

atraviesan las membranas biolgicas
mediante este mecanismo. Se trata del
paso a travs de la bicapa lipdica a favor
de gradiente de concentracin, es decir,
desde el lado de membrana con mayor
concentracin hacia el lado donde la
concentracin es menor. Es un proceso
pasivo que no precisa energa.
Difusin facilitada: Este mecanismo es

menos usual. Consiste en el paso del
frmaco a favor de gradiente de
concentracin con la diferencia de que
necesita la existencia de un transportador,
aunque sigue siendo de carcter pasivo
(no consume energa).
Transporte activo: Se produce en contra

de gradiente de concentracin, por lo que
necesita
energa
proveniente
del
metabolismo del ATP. Adems requiere la
existencia de un transportador.
La forma no ionizada es la que puede

atravesar la membrana celular, ya que es
liposoluble. La forma ionizada es hidrosoluble
y no puede atravesar la membrana biolgica
por difusin simple.
Que un frmaco se disocie en mayor o menor
medida depende de su pka y del pH del
medio. Las sustancias cidas se ionizan con
ms facilidad en medio bsico, y las bsicas
en medio cido. Por lo que un frmaco de
naturaleza cida utilizar el mecanismo de
difusin simple con ms facilidad en un medio
cido, ya que se disociar menos y habr ms
proporcin no ionizada.
Otros factores que influyen

velocidad de la difusin simple:
-
en la
Gradiente de concentracin: A mayor

diferencia de concentracin con ms
velocidad se absorber el frmaco. La
velocidad de absorcin no ser
TEMA 1
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
constante: al principio ser mayor ya
que hay mayor gradiente.
Posteriormente ir disminuyendo la
velocidad conforme se va absorbiendo
el frmaco.
rea o superficie de membrana: A

mayor rea de membrana celular habr
ms probabilidades de que el frmaco
la atraviese por difusin simple. Por
este motivo gran parte de los frmacos
se absorben en intestino delgado, por
su gran superficie.
Irrigacin: Habr ms difusin simple

cuanto mayor sea la irrigacin. Este
factor tambin est implicado en que
se absorban por el intestino delgado
principalmente.
Tamao molecular: Cuanto menor

sea el tamao mayor facilidad tendr
para pasar por difusin simple.
frmaco, estarn ocupando todos los

puntos de unin y por ms frmaco que se
suministre no se podr transportar en ms
cantidad hasta que no queden libres de
nuevo los sitios de unin, es decir, hasta
que se hayan transportado las cinco
molculas. Esto implica que la velocidad
de paso a travs de membranas, cuando
se
requieren
transportadores,
es
susceptible de alcanzar un punto en el que
ya no se pueda aumentar ms. Ser
cuando estn saturados todos lo puntos
discretos de unin.
2) Fenmeno de competencia: en la
prctica diaria es muy comn que un
mismo paciente siga varios tratamientos
farmacolgicos
simultneamente
(por
ejemplo para tratar la diabetes y la
hipertensin). El fenmeno de competencia
se establece cuando ambos frmacos
compiten por la unin a un mismo
transportador. Cada frmaco tendr
distinto grado de afinidad por el
transportador y, por tanto, la velocidad
para atravesar la membrana del que tiene
mayor afinidad ser mayor. As, el de
menor afinidad se transportar de manera
ms lenta. Es importante conocer los
frmacos que compiten por el mismo
transportador porque se pueden producir
efectos txicos por la acumulacin del
frmaco que tiene menor afinidad,
pudiendo producirse problemas clnicos.
Todos estos factores son comunes siempre

que el frmaco deba atravesar una membrana:
tanto en el proceso de la absorcin, como los
de distribucin, metabolizacin y excrecin.
2. Difusin facilitada y transporte

activo
Utilizadas por sustancias que no son
suficientemente liposolubles. Necesitan la
existencia de transportadores. stos son
protenas transmembrana capaces de unirse a
una sustancia y facilitar su paso a travs de la
membrana. Depender de un transportador
hace que presenten dos caractersticas
importantes que debemos conocer:
1) Son saturables: las protenas
transportadoras tienen una serie de puntos
de unin donde se adhiere el frmaco.
Esta
unin
produce
un
cambio
conformacional y como consecuencia la
vehiculacin del frmaco a travs de la
membrana.
Por ejemplo: si un transportador tiene
cinco sitios de unin y administramos tres
molculas de frmaco se producir el paso
a travs de la membrana sin problemas. Si
con
ese
mismo
transportador
administramos
cinco
molculas
de
TEMA 1
CMG
1.5 FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIN Y EL

TRANSPORTE DE FRMACOS
Vamos a analizar en este apartado el proceso
de absorcin desde un punto de vista
cualitativo. La absorcin es el paso del
frmaco desde el sitio de administracin hasta
el compartimento plasmtico, atravesando una
serie de membranas biolgicas. Este proceso
depende de una serie de factores:
-
BLOQUE 1
Caractersticas fsico-qumicas del

frmaco: el tamao molecular, grado
de liposolubilidad, Pka, naturaleza cida
o bsica
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Forma farmacutica de la preparacin del frmaco: si un frmaco

viene en forma de jarabe estar ya
disuelto, disgregado y en disposicin
de ser absorbido. Pero si el mismo
frmaco viene en cpsula tiene que
disgregarse y solubilizarse y por tanto
requiere ms tiempo para ser
absorbido.
Caractersticas
del
lugar
de
absorcin: Como la irrigacin, o la
superficie. En el caso de administracin
oral influye adems la motilidad
gstrica y por tanto, el grado de llenado
gstrico. Si se encuentra el estmago
lleno la velocidad de vaciado gstrico
ser menor. Un ejemplo aclarativo es el
del etanol: los efectos son mayores
cuando lo consumes con el estmago
vaco. Esto ocurre porque al ser una
sustancia
muy
liposoluble
pasa
fcilmente por difusin simple las
membranas celulares y, al ser
absorbida en duodeno, llega ms
rpidamente cuando no hay alimentos
en el estmago. Lo mismo sucede con
todos los frmacos que son absorbidos
en el intestino, se absorbe rpidamente
si el estmago est vaco, y ms
gradualmente si est lleno.
Cp
Si la absorcin se produce en el estmago, a

menor velocidad de vaciado gstrico mayor
cantidad de frmaco se absorbe, por
permanecer ms tiempo en contacto con la
mucosa gstrica. Ocurre al contrario que
cuando la absorcin es en el intestino delgado.
Lo ms habitual es que se produzca la
absorcin en intestino delgado debido a la
gran superficie de mucosa, su irrigacin y el
pH con menor acidez (pH 5).10
La eficacia de la absorcin tambin depende
de otras variables como son:
Eliminacin presistmica del frmaco11

Se produce cuando un frmaco tras la
administracin va oral no llega a la biofase
(lugar donde ejerce su accin) por diferentes
motivos. Cuando no llega en suficiente
cantidad a la biofase hay que buscar una va
de administracin alternativa.
Por ejemplo:
- La penicilina G queda desnaturalizada, se
destruye con el pH cido gstrico. Por ello, la
va oral ser ineficaz y se debe administrar por
va intravenosa o intramuscular.
- Otros frmacos sern ineficaces por la accin
de algunas enzimas de la mucosa por la que
deberan ser absorbidos.
- Tambin existen algunos frmacos como es
el caso de las tetraciclinas que al interaccionar
con alimentos, en este caso la leche, forman
complejos inabsorbibles.
Fenmeno del primer paso heptico12
CME
tiempo
As, si el frmaco llega al intestino
gradualmente puede que la absorcin se
produzca a tan baja velocidad que el frmaco
no llegue a alcanzar la concentracin mnima
eficaz en plasma. Tengamos en cuenta que el
ciclo LADME es un proceso dinmico en el
que pueden coexistir en un mismo momento
absorcin, distribucin, metabolizacin y
excrecin. Se producira as una ineficacia
teraputica.
TEMA 1
CMG
Se trata de caso especial de eliminacin

presistmica en el que el frmaco ha sido
absorbido correctamente, pero al llegar va
porta al hgado, en la primera ocasin en que
pasa por ste, sufre un alto grado de
metabolizacin, impidindose as su llegada a
la biofase en una concentracin adecuada.
Un ejemplo es el de los casos de pacientes
que tras sufrir un angor o infarto se
10
Recordatorio: pH gstrico1,5; pH sanguneo7,4

Este apartado se encuentra en el tema 3 en la gua
docente, pero la profesora lo explic como parte de este
tema.
12
Tambin se habla en ocasiones de primer paso
pulmonar, por ejemplo en frmacos como el alprostadil
(PGE1 inyectada como vasoactivo para la impotencia)
que sufre un 80% de metabolizacin en su primer paso
por pulmn.
11
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
administran va sublingual nitroglicerina, en

caso de sufrir dolor torcico. Se administra va
sublingual porque estos capilares drenan
directamente a la cava superior sin pasar por
el hgado, evitando as ser metabolizados en
gran medida en su primer paso heptico y no
llegar de este modo en la concentracin
adecuada a la biofase.
1.7 VAS DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS

1.7.1 Vas enterales
- Oral
- Sublingual
- Rectal
Tiene una serie de ventajas que hacen que

sea la va de administracin ms frecuente:
Autoadministrable (no se necesita

la
participacin
de
personal
especializado).
No requiere esterilidad.
Si se consume demasiado frmaco
y no se quiere producir la muerte
del individuo (o suicidio) se puede
inducir el vmito y se puede
efectuar un lavado gstrico.
Pero tambin tiene algunos inconvenientes:

-
primer paso heptico y la eliminacin

presistmica. Un ejemplo de su uso es la
nitroglicerina.
3. Rectal
Se utiliza como alternativa en caso de no
poder ser administrado va oral (pacientes con
vmitos o inconscientes). Tambin se utiliza
en nios que pueden tener dificultades con la
administracin oral por no saber deglutir.
Por esta va el frmaco llegar por las venas
hemorroidales inferior, media y superior. De
ellas slo la superior drena a la porta. Si el
frmaco sufre eliminacin presistmica slo
una fraccin del administrado ser la
implicada.
1.7.2 Vas parenterales
1. Oral
CMG
No se puede administrar a un
enfermo con vmitos, ya que no lo
absorbera por expulsarlo antes.
No se puede administrar en
personas que estn inconscientes
porque
podran
hacer
una
aspiracin, que llevara a una
neumona, y con ello producir la
muerte.
Susceptibles de sufrir eliminacin
presistmica y primer paso
heptico.
- Intravenosa
- Intramuscular
- Inhalada
- Subcutnea
- Intradrmica
- Otras
4. Intravenosa
Es utilizada en hospitales, en casos de
urgencia en los que queremos que el frmaco
tenga un efecto inmediato, ya que se ahorra el
proceso de absorcin al ser administrado
directamente al compartimento plasmtico.
Las ventajas de esta va son:
-
Efecto inmediato.
Permite la administracin de
grandes volmenes de frmaco.
Los inconvenientes seran los siguientes:
2. Sublingual
Puede
producirse
una
extravasacin del frmaco.
Si se produce un error en la dosis
de administracin no se puede
poner solucin al estar ya en el
compartimento
plasmtico
directamente.
Se pueden producir tromboflebitis
e infecciones.
El espacio sublingual est muy irrigado, se

utilizar esta va para evitar el fenmeno del
TEMA 1
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
-
CMG
Los frmacos grasos administrados

por esta va pueden ocasionar
tromboembolismo.
Precisa esterilidad.
5. Intramuscular
Se utiliza con frmacos que sufren
eliminacin presistmica. Se necesita
material estril para su administracin. Un
ejemplo sera la penicilina G y los
aminoglucsidos, antibiticos que no son
absorbidos en el intestino debido al pH cido
del estmago e intestino delgado, pues son
muy bsicos y se ionizan as en gran medida.
6. Inhalatoria
Por esta va se administran dos tipos de
frmacos principalmente: los anestsicos
voltiles en el acto quirrgico, y los
broncodilatadores (mediante aerosoles) en
pacientes con problemas de asma.
7. Subcutnea
Se absorbe desde el tejido celular subcutneo.
Un ejemplo son las conocidas como
minibombas osmticas13 que liberan el
frmaco de forma continua. Se utilizan para el
tratamiento de diabetes o alteraciones
hormonales por ejemplo.
8. Piel
Las cremas y pomadas liposolubles se
administran por esta va. Tambin utilizan esta
va los parches transdrmicos (por ejemplo
los parches de nitroglicerina, los de nicotina
para dejar de fumar o los de hormonas
sexuales para terapia hormonal sustitutiva de
menopausia). Se adhieren a la piel y el
frmaco se va absorbiendo de manera
constante.
13
Un dispositivo pequeo, implantado en el cuerpo

(usualmente subcutneo o intraperitoneal), que mediante
la presin osmtica sobre un recipiente que contiene un
frmaco, asegura una circulacin controlada y continua
de esta droga en el organismo.
TEMA 1
BLOQUE 1
10
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
TEMA 2
2.1 TRANSPORTE EN SANGRE
2.2 DISTRIBUCIN DE LOS F Y CONCEPTO DE VD
2.3 PASO A REAS ESPECIALES
2.1 TRANSPORTE Y FIJACIN A PROTENAS PLASMTICAS1

Los frmacos viajan por el torrente sanguneo
unidos en mayor o menor medida a protenas plasmticas, principalmente la albmina.
Estas protenas poseen varios sitios de unin
para distintos tipos de frmacos y metabolitos.
La unin es de tipo inico, y en ocasiones de
tipo covalente. Segn el frmaco que administremos puede tener una afinidad por albmina
alta (los frmacos cidos), media o baja.
El frmaco unido a la protena est en

forma unida.
El frmaco que viaja sin unin alguna
est en forma libre.
nicamente la forma libre de un frmaco es

capaz de atravesar membranas y ejercer
una accin, porque la forma unida es demasiado grande.
EQUILIBRIO QUMICO ENTRE LAS

DOS FORMAS DE UN FRMACO
Se establece un equilibrio qumico entre el
frmaco libre y el unido a protena que, segn la ley de equilibrio de masas, sera el siguiente:
K
Fl
Intravascular
Fl
cido Acetil Saliclico (AAS) (AINE): 100%

Fenilbutazona (AINE): 100%
Dicumarol (anticoagulante) : 99%
Warfarina (anticoagulante): 99-98%
Naproxeno (AINE): 98%
Diazepam (benzodiacepina): 99%
Atenolol (beta-bloqueante): 0%
Un frmaco se considera que tiene un alto

grado de unin a protenas plasmticas
cuando ms del 80% de la dosis administrada
se une.
Extravascular
TEMA 2
ALGUNOS FRMACOS Y SUS AFINIDADES

PROTENAS TRANSPORTADORAS
EJEMPLOS CLNICO-PRCTICOS SOBRE EL

DESPLAZAMIENTO DE FRMACOS EN PROTENAS TRANSPORTADORAS
K
Fu
De aqu podemos deducir que conforme el

frmaco libre va abandonando el torrente sanguneo, el sistema tiende a alcanzar un nuevo
equilibrio. Esto consiste en que se libera frmaco unido a protenas transportadoras.
As, toda la dosis de un determinado frmaco
no va actuar de golpe, producindose en realidad una liberacin gradual del mismo (es
decir, una dosificacin de la dosis administrada). Cuando dos frmacos compiten por el
mismo sitio de unin a protena transportadora
plasmtica, uno puede desplazar al otro de su
sitio de unin. Entonces, el frmaco desplazado se encontrar en su forma libre con
una concentracin superior a la teraputica,
lo cual podra provocar efectos no deseados.
- EJEMPLO 1: Paciente que sufre de problemas

de hipercoagulacin e inflamacin por una
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
contusin. El tratamiento podra ser un antiagregante y un antiinflamatorio. A bote pronto

podramos elegir warfarina para lo primero y
naproxeno para lo segundo. El naproxeno (que
tiene mayor afinidad por las protenas plasmticas que la warfarina) puede desplazar a la
warfarina en un 2%, lo que hara que al 2%
normalmente ya dispuesto en forma libre
habra que aadir otro 2%, lo que producira
una duplicacin de la cantidad de frmaco
libre, activo, que podra producir hemorragias.
De aqu hay que quedarse con que a ms
frmaco libre mayor intensidad del efecto
(para bien o para mal). Tambin se ver afectada la duracin del efecto, ya que el grado
de unin a protenas plasmticas influye tambin en el metabolismo del mismo: un frmaco
poco unido a protenas tendr un efecto corto
ya que sufrir su metabolizacin rpidamente.
2.2 COMPARTIMENTOS
- EJEMPLO 2: Recin nacido que presenta ictericia secundaria a la hemlisis fisiolgica del
RN y algn tipo de patologa causada por un
agente etiolgico de demostrada sensibilidad a
sulfamidas. Pues bien, esta ictericia, producida
por acumulacin de bilirrubina, conlleva bilirrubinemia elevada, y en sangre es transportada
por la albmina, que a su vez (o cruel destino)
es transportadora tambin de sulfamidas. Si lo
tratramos con sulfamidas, que tienen mayor
afinidad por la albmina, stas desplazaran a
la bilirrubina, que se libera, sale del compartimento plasmtico y llega, entre otros sitios, al
SNC, a los ganglios de la base, produciendo
toxicidad, degeneracin y muerte neuronal.
Esto, clnicamente se manifiesta como el Sndrome de Kernicterus2 que acaba en muerte
del recin nacido. Lo importante aqu es que
un frmaco puede desplazar a otra sustancia de su unin a protenas plasmticas y
aumentar la concentracin plasmtica libre
del mismo, provocando efectos txicos.
2.3 DISTRIBUCIN
Con esta nota inauguro, en mi parte de la comisin, lo

que espero que sea un homenaje al mago del humor
demente, Miguel, va por ti, to. Para no olvidar esto del
Kernicterus recomiendo encarecidamente escuchar de
vez en cuando la famosa cancin de los Beatles llamada
Yellow Sulfamide (El Sulfamido Amarillo). Ju!
TEMA 2
CMG
ORGNICOS
Esto es algo que se necesitar despus, pero
que en la gua docente sale ahora, as que...
ah va:
o
Compartimente extracelular (12 l),

formado por:
El compartimento vascular (4 l)
El compartimento intersticial
(8l).
Compartimento intracelular (30 l).
TOTAL: 42 l
Menuda novedad.
Todo lo que digo ahora es para llegar aqu.
LA DISTRIBUCIN DEL FRMACO

DEPENDE DE DIFERENTES FACTORES
La mejor o peor distribucin de un frmaco
depende de sus caractersticas fsicoqumicas (grado de liposolubilidad o tamao
molecular por ejemplo) y de la irrigacin del
rgano diana.
El frmaco unido a protena no se puede
distribuir ms all del rbol vascular. El frmaco libre hidrosoluble puede llegar a los
intersticios pasando entre las clulas endoteliales de los capilares, pero no pueden atravesar posteriormente la membrana plasmtica,
as que se resignan a quedar en el espacio
intersticial. Los frmacos liposolubles pueden atravesar las clulas endoteliales de los
capilares y la membrana plasmtica llegando
al citosol.
De esta manera, podremos describir varios
patrones de distribucin de frmacos:
1. Los frmacos que se unen mucho a protenas plasmticas. Tienden a permanecer mucho tiempo en el compartimiento
BLOQUE 1
CMG
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plasmtico ya que no pueden atravesar el

endotelio vascular.
buido en ese momento (V). Esto sera el volumen aparente de distribucin para ese
tiempo en concreto.
2. Los frmacos liposolubles, que se distribuyen muy fcilmente por todos los tejidos.
3. Los de distribucin no homognea.
4. Frmacos con afinidad por protenas
tisulares especficas. ste es el patrn de
distribucin caracterstico de muchos frmacos cardacos como los digitlicos.
Como ya se dijo, la irrigacin tisular influye en
la distribucin del frmaco. En los tejidos con
mayor irrigacin los frmacos llegan ms
fcilmente. Entre los rganos con esta caracterstica destacan el hgado (1350 ml/min), el
rin (1100 ml/min) o el pulmn (5000 ml/min),
por el contrario, la piel o la grasa se caracterizan por su menor irrigacin.
El intestino est muy irrigado, pero est caracterstica se tiene en cuenta slo durante el
proceso de absorcin, no en la distribucin.
CMG
Cp=Q/V
V=Q/Cp
Sin embargo, inmediatamente despus de

administrar el frmaco, en t = 0, la cantidad de
frmaco (Q) sera la dosis administrada (D),
sin prdidas por salidas del frmaco del plasma, sin uniones a protenas de ningn tipo.
Sera absolutamente la dosis. Sin embargo
en t = 0 no podemos saber la concentracin
plasmtica del frmaco (C0) porque an no se
ha distribuido4. Si conociramos C0 de un frmaco obtendramos un volumen de distribucin NO aparente.
Para calcularlo hay que ir extrayendo sangre
del paciente e ir midiendo la concentracin del
frmaco (independientemente de la va por la
cual haya sido administrado) en distintos tiempos, y extrapolar los valores a una curva Cpt. Con los datos obtenidos podramos obtener
una grfica como la que sigue:
Cp
VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN 3

t
Es el volumen de lquido corporal en el que
queda disuelto el frmaco y es caracterstico
de cada frmaco. Refleja la mayor o menor
distribucin del frmaco, muy til en la prctica
clnica, ya que segn el efecto teraputico
buscado deber tener mayor o menor volumen
aparente de distribucin.
Es aparente porque medimos nicamente el
frmaco disuelto y no tenemos en cuenta
aquel que se pueda encontrar unido a protenas del plasma y de los tejidos.
Como se ha comentado, esto no permite conocer la C0, que es el valor que nos falta. La
manera de calcular la esto es convertir esta
curva en una recta y obtenerlo por extrapolacin. De esta forma conseguiremos un valor
terico (puesto que en realidad el frmaco no
se ha distribuido) para la C0. Para convertir la
curva en una recta de regresin calculamos
logCp y as tendremos esta grfica:
log Cp
Si asumimos tericamente que el organismo

est formado por un solo compartimiento, al
administrar una dosis determinada de un frmaco (Q), conociendo la concentracin plasmtica de dicho frmaco (Cp) podremos calcular el volumen en el que se encuentra distri-
Co
t
TEMA 2
Imaginemos una gota de tinta que cae en agua, primeramente la tinta no est distribuida sino concentrada all
donde call la gota.
BLOQUE 1
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FARMACOLOGA GENERAL
timento extracelular. Podemos deducir

que se trata de un frmaco hidrosoluble.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
Con este nuevo dato s que podemos conocer
cuanto es el volumen de lquido corporal en
el que el frmaco se va a disolver, evitando
las prdidas por salida del frmaco del torrente
sanguneo y aquellas producidas por la unin
a protenas.
Dicho valor se obtiene mediante la sustitucin
de los valores Q por D (la dosis), y Cp por C0:
V=Q/Cp
Un frmaco con un Vd = 40 l, alcanzar

todos los compartimentos incluido el interior de la clula, ser un frmaco liposoluble.
Hay frmacos con especial afinidad por

protenas de determinados tejidos, como
los cardiotnicos5. Este tipo de frmacos
quedan mucho tiempo unidos a estas
protenas por las que tienen alta afinidad.
Cuando calculemos el volumen aparente
de distribucin de estos frmacos obtendremos valores como Vd = 400 l. Estos valores tan altos para Vd, se deben a que la
concentracin plasmtica del frmaco, o
sea, Co es muy baja. Al disminuir mucho
el denominador en la ecuacin Vd = D / C0,
el valor de Vd aumenta.
Vd=D/Co
Ahora bien, como todos debemos saber ya a

estas alturas, el organismo humano est formado por los compartimentos citados en el
punto anterior. Es aqu donde podemos ver la
importancia del Vd de cada frmaco: El frmaco podr alcanzar un compartimento
siempre y cuando haya conseguido distribuirse completamente por el compartimento anterior.
Segn esto y de forma mucho ms grfica

podemos ver los siguientes modelos de distribucin de frmacos:
Un frmaco de Vd = 4 l, quiere decir que

slo ha alcanzado el compartimento
plasmtico. Este tipo de frmacos sern
de alto peso molecular y se denominan
frmacos tipo expansores plasmticos.
CMG
Resumiendo, con Vd podemos conocer:

Cmo se va a distribuir el frmaco.
Dnde va a llegar.
A qu velocidad.
Otros frmacos pueden tener este mismo valor

de Vd porque salen del plasma muy lentamente
debido a su alta unin a protenas plasmticas.

Un frmaco con un Vd = 11 l no ha alcanzado el interior celular, pero s el compar-
TEMA 2
Los ms de vosotr@s veris que aqu se dice algo contradictorio con la definicin de Vd. Esto est por aclarar
con las profas. Un voto de confianza para los cardiotnicos.
BLOQUE 1
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FARMACOLOGA GENERAL
ACCESO DE FRMACOS A
TEJIDOS ESPECIALES
Hay dos rganos que hay que considerar a la
hora de la distribucin de los frmacos a travs de ellos. Son el sistema nervioso central y
la placenta.
S.N.C.
Aqu se encuentra la barrera hematoenceflica, formada por clulas del endotelio capilar muy prximas entre s y sin fenestraciones, una membrana basal y prolongaciones de clulas de la gla (astrocitos)
alrededor de la membrana basal. Todo esto
impide que un frmaco no liposoluble pueda distribuirse por el SNC. Solo los frmacos
lipoflicos y aquellos que cuenten con un
transportador especfico podrn atravesar la
barrera hematoenceflica.
CMG
Los hijos de gestantes drogadictas a opiceos pueden nacer con sndrome de abstinencia a opiceos (S.A.O.).
Dentro de los frmacos que toma la madre y

que pasan al hijo tenemos tambin unos cuantos que le llegan durante la lactancia, podemos resaltar el ejemplo de las Tetra-ciclinas,
que tienen mucha apetencia por el tejido
seo, y en madres lactantes con este tipo de
tratamiento, los nios nacen con un problema
esttico: tienen los dientes amarillos por
absorber las tetraciclinas, que
se depositan en sus dientes.
PLACENTA
La mal llamada barrera placentaria se comporta como cualquier capilar normal. Las
sustancias viajan desde los capilares maternos
hasta los embrionarios atravesando una membrana basal. Los frmacos atraviesan bien la
placenta. Se resea aqu para que tengamos
conciencia de que los frmacos administrados
a la madre pueden afectar al feto/embrin, y
como muestra de ello se pueden relatar algunos ejemplos:
La talidomida es un frmaco administrado

con anterioridad en las mujeres para evitar
las nuseas durante el embarazo. Su uso
se prohibi despus de que aparecieran
varios casos de malformaciones en nios,
como la agenesia de miembros superiores.
Es decir, es un frmaco con efectos teratognicos capaz de atravesar la barrera
placentaria.
Otros frmacos como las Benzodiacepinas o los opiceos llegan al feto y

pueden hacer que le nio nazca con depresin del centro respiratorio.
TEMA 2
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
TEMA 3
3.1
METABOLISMO DE LOS FRMACOS
3.2
PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIN, TIPOS Y MECANISMOS DE REACCIONES

METABLICAS
3.3
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FRMACOS1
Otros puntos de este tema segn la gua docente son: eliminacin presistmica y fenmeno de primer paso heptico,
apartados ya vistos en el tema 1 de esta nuestra comisin.
3.1 METABOLISMO DE LOS

FRMACOS2
El metabolismo o biotransformacin de un
frmaco consiste en el conjunto de
transformaciones que ha de sufrir ste en su
molcula para ser fcilmente eliminado.
Si una sustancia (frmaco) permaneciese
liposoluble, sin sufrir los cambios moleculares
necesarios para su eliminacin, por ejemplo
por va renal, recirculara indefinidamente ya
que sera capaz de atravesar todas las
membranas biolgicas, entre ellas las del
tbulo
contorneado
proximal,
siendo
continuamente reabsorbido. As, el metabolismo tiende a transformar los frmacos en
sustancias ms polares, para que sean menos
susceptibles a reabsorberse, y as se excreten
con mayor facilidad.
Estos cambios, en principio pueden resumirse
en dos: convertir al frmaco en una sustancia
ms polar (adicin de grupos polares, por
ejemplo, hidroxilos) y conjugarlo con una
molcula endgena de gran tamao (como
el cido glucurnico).
Entre los rganos biotransformadores
podemos sealar al hgado como el principal,
aunque existen otros rganos o tejidos que
llevan a cabo la biotransformacin de algunos
frmacos, como sangre, rin, pulmn o tracto
gastrointestinal.
Clase del da 23.02.2007 (el tema comenz a mitad de

la clase), prof. M Victoria Milans
TEMA 3
Fig. 3.1. Ejemplo de una sustancia liposoluble recirculando

de manera indefinida por el circuito de la nefrona. La
liposolubilidad confiere al frmaco no metabolizado la
capacidad de atravesar fcilmente las membranas
biolgicas, lo que explica el proceso que plasma la imagen.
Antes de continuar, debemos considerar lo

siguiente:
Los frmacos se metabolizan con las

mismas enzimas que se utilizan para
eliminar productos endgenos. No
existen sistemas enzimticos propios
especiales para productos que no nos
son propios.
El metabolismo de un determinado
frmaco no es especfico puesto que
una misma enzima puede metabolizar
multitud de frmacos diferentes.
El hgado es el rgano biotransformador por

excelencia. Las enzimas hepticas que
participan en mayor
medida en la
metabolizacin de frmacos son las del
complejo citocromo p-450 (cit. p450). Dicho
complejo comprende multitud de oxidasas. Se
han descubierto ms de 100 enzimas de esta
familia.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
ansiolticos implica que su accin

farmacolgica se prolongue en el tiempo,
ya que el metabolito sigue siendo activo.
3.2 PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIN, TIPOS

Y
MECANISMOS
DE
LAS
REACCIONES QUMICAS
Fases de la metabolizacin
2. A veces se administra un frmaco

inactivo porque se sabe que a nivel
heptico va a sufrir una serie de
transformaciones que le conferirn
actividad. As, el frmaco inactivo se
denomina profrmaco.
FMC (inactivo) FMC (activo)
FASE 1: Las enzimas aaden un grupo polar

al frmaco, por ejemplo un hidroxilo (-OH) o un
grupo cido (-COOH).
FASE 2: Conjugacin de la sustancia con una
molcula endgena grande y polar elevando
as el tamao y peso molecular, la
hidrosolubilidad, y la polaridad del frmaco.
Esta molcula endgena es tpicamente el
cido glucurnico.
CMG
Esto ocurre, por ejemplo, con algunos

frmacos que no pueden ser absorbidos
en forma activa, o que sufriran
eliminacin
presistmica
si
se
administraran en forma activa.
3. Existen frmacos que tienen poca
toxicidad y al metabolizarse en hgado
adquieren un alto poder txico.
FMC FMC (muy txico)
No todos los frmacos pasan por las dos

fases. Un frmaco que sea bastante
hidrosoluble no precisa de la fase 1, por
ejemplo.
Una vez concluidas las fases de la
metabolizacin, el frmaco ser ms fcil de
eliminar, y adems perder parcial o
totalmente su actividad farmacolgica y su
toxicidad. Existen excepciones a esta
afirmacin que debemos conocer como:
1. Puede suceder que la metabolizacin
haga que un frmaco activo no pierda
actividad, o incluso que aumente sta.
Un ejemplo son las benzodiacepinas
(valium3): la metabolizacin de dichos
3
La profesora coment el primer da de clase que no le

gustaban los nombres comerciales, aunque en este caso
utiliz el comercial valium, y no el correcto diazepam.
Desde esta comisin queremos evitar la publicidad a
ciertas empresas como Roche, aunque realicen un bien
muy tangible sobre la humanidad, y sobre los bolsillos de
los comisionistas agradecidos... Por cierto, el
TEMA 3
Un ejemplo de este caso lo constituye un

frmaco muy conocido, el paracetamol.
En dosis normales, el metabolito
producido en la biotransformacin de
ste es
neutralizado rpidamente
combinndose irreversiblemente con el
grupo sulfhidrilo del glutatin, para
producir un conjugado no txico que se
excreta finalmente por los riones. Pero,
si administramos ms cantidad (7
gramos son letales), el glutatin se
satura y no puede hacer frente a la
situacin elevndose hasta niveles que
producen una gran hepatotoxicidad.
Tipos de reacciones metablicas4

a) REACCIONES NO SINTTICAS: Son las
reacciones de fase 1, y consisten
generalmente en la introduccin de un
grupo polar en la molcula del frmaco.
Tpicamente no inactivan completamente
al frmaco sino que lo preparan para la
2 fase.
diazepam se encuentra en pequeas cantidades en la
planta de la patata Solanum tuberosum, y aparece en el
famoso juego Metal Gear Solid para la mejor puntera
del protagonista. (si no lo cuento revien)
4
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Oxidaciones
CMG
- Consiste en la rotura de un enlace

mediante agua. Sucede fundamentalmente en plasma.
- Las ms frecuentes.
- Enzimas: oxidasas
- Son las reacciones ms frecuentes.
Se producen en el sistema
microsomal heptico5 interviniendo
en el proceso las oxidasas del
complejo cit. p4506.
Desaminacin oxidativa:
R-CH2-NH2 R-CH2OH
amina
alcohol
Oxidacin de cadena lateral:
R-CH2-CH3 R-CH2-CH2OH
metilo
alcohol
Reducciones
- Enzimas: reductasas
- Ocupan el segundo lugar en
frecuencia y se pueden realizar tanto
dentro como fuera del sistema
microsomal heptico.
b) REACCIONES SINTTICAS. Constituyen

las reacciones de fase 2. Se denominan conjugaciones. Consisten en
la conjugacin del frmaco con una
molcula endgena de gran tamao y
de carcter polar. Se sintetizan nuevos
enlaces qumicos por lo que se precisa
energa proveniente del metabolismo
del ATP. Estas reacciones s que
inactivarn el frmaco, dejndolo
preparado para ser excretado.
- Enzimas: transferasas (transfieren
grupos qumicos al frmaco).
Azo-reduccin:
R- N=N-R R-NH2 + NH2-R
azo
2 grupos amina
Glucuronoconjugacin
- Enzima: glucuronil-transferasa.
- Consiste en la conjugacin del
frmaco con cido glucurnico. Es
muy frecuente y se da fundamentalmente en hgado.
Nitro-reduccin:
R-NO2 R-NH2
nitro
amina
Hidrlisis
Sulfoconjugacin
- Enzimas: esterasas (ster como sustrato), amidasas (amida como sustrato).
- Enzima: sulfo-transferasa.
- Se produce en el hgado o fuera de
este una conjugacin con grupos
sulfato: SO4
Acetilacin
El sistema microsomal heptico es, con mucho, el ms

utilizado en el metabolismo de frmacos. Se encuentra en
las membranas del retculo endoplsmico liso de los
hepatocitos. As, para llegar hasta l los frmacos deben
tener un cierto grado de liposolubilidad.
6
Tambin existen ejemplos de oxidaciones fuera del sist.
microsomal heptico, como el caso de la famosa alcohol
deshidrogenasa situada en el citoplasma del hepatocito y
que metaboliza el etanol y otros alcoholes.
TEMA 3
BLOQUE 1
- Enzima: acetil-transferasa.
- Aaden un grupo acetilo, a partir de
c. actico o acetil coA, tanto dentro
como fuera del hgado:
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Metilacin
lo que implica un aumento de la vida media

biolgica de los frmacos y de la posibilidad de
acumulacin txica.
- Enzima: metil-transferasa.
- Aaden el grupo metilo:
-CH3
A continuacin mostramos unos ejemplos

ilustrativos:
Conjugacin con glutatin

-
Los nios tienen unos niveles escasos

de glucuronil-transferasa. Si a un
recin
nacido
le
administramos
cloranfenicol7, el cual se metaboliza
por glucuronoconjugacin, se produce
en el nio el llamado sndrome gris
del recin nacido. Este sndrome se
caracteriza por la presencia de
vmitos, diarrea, hipotensin y colapso
circulatorio que lleva a la muerte si no
se aplica un tratamiento rpido.
Como ya sabemos, el recin nacido

presenta hemlisis fisiolgica. Sin
embargo, sta tambin podra dar una
situacin patolgica, esto es, si la
cantidad de bilirrubina en plasma es
mayor a la cantidad de albmina a la
que se une, podra desencadenarse un
estado patolgico conocido como
sndrome de Kernicterus8. Uno de los
factores desencadenantes de ste, es
la casi inexistencia de glucuronoconjugacin, que impedira el paso
de la BHE9 a la bilirrubina.
- Enzima: glutatin-transferasa (GST)

- Es el caso del paracetamol, y se
realiza en el hgado, aadiendo al
frmaco el tripptido glutatin (glu
cisgli).
3.3 FACTORES QUE

MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FRMACOS
De los cuatro procesos del ciclo LADME, la
metabolizacin es el ms susceptible de sufrir
modificaciones. Los factores que determinan
dichas modificaciones se dividen, segn su
ndole, en 3 grandes grupos:
-
Fisiolgicos
Farmacolgicos
Genticos
2. Sexo:
Fisiolgicos
Respecto a los factores de tipo fisiolgico,
cabe destacar los parmetros de edad y sexo,
adems de otros que no comentaremos pero
que tambin podran estar relacionados con el
asunto que nos concierne.
1. Edad:
El estado hormonal del paciente influye en el

metabolismo de los frmacos. Tanto la
testosterona como los estrgenos pueden
inhibir algunas enzimas relacionadas con la
biotransformacin de sustancias frmacolgicas.
Farmacolgicos
Como podemos imaginar, fisiolgicamente

queda claramente establecida la existencia de
diferencias entre un nio, un adulto y un
anciano. Prestaremos especial atencin a los
nios, sobre todo a los recin nacidos, por
poseer sistemas enzimticos inmaduros, y
como no, a los ancianos, cuyo hgado
presenta un grado menor de funcionalidad
debido a la prdida de irrigacin y de
capacidad metablica (disminucin de la
dotacin enzimtica). Tambin en ambos
grupos suele haber una funcin renal reducida,
TEMA 3
CMG
Multitud de frmacos pueden inhibir o

estimular el metabolismo de otros. Los
primeros se conocen como inhibidores y los
segundos como inductores enzimticos.
Antibitico de amplio espectro, bacteriosttico, que

inhibe la sntesis proteica afectando a la subunidad 50s
del ribosoma y cuyo uso est muy restringido.
8
Ms sobre ste en el tema 2.
9
Barrera Hematoenceflica.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Inhibidores enzimticos:
CMG
- Inhibidores de la xantina-oxidasa.
A + [B (- Enz.)] El frmaco A ve potenciado su

efecto, ya que se metaboliza a menor velocidad, y as alarga su accin. Puede haber
intoxicacin.
Este hecho puede ser aprovechado en
teraputica. Un ejemplo es el uso del
disulfiram, un inhibidor de la enzima aldehdo
deshidrogenasa, para el tratamiento de
alcohlicos crnicos. Si estos pacientes
ingieren alcohol mientras se tratan con este
frmaco, experimentarn un cuadro de
nuseas, diarreas, hipotensin10 Debido a la
acumulacin de acetaldehdo, el cual es
considerablemente txico.
Tanto para la transformacin de hipoxantina

en xantina como de sta ltima en cido rico,
se precisa de la enzima xantinoxidasa. Por
ello, inhibidores que acten sobre ella, como el
alopurinol, son usados frecuentemente para el
tratamiento de las hiperuricemias (tratamiento
de la gota).
- Inhibidores de la MAO (monoaminoxidasa)
Esta enzima (MAO) es la responsable de la
metabolizacin de catecolaminas (como
noradrenalina, adrenalina o dopamina). Su
inhibicin supondr una prolongacin del
efecto de dichas sustancias en la sinapsis
interneuronal. De ah que se usen para el
abordaje teraputico de algunos tipos de
depresin.
Inductores enzimticos:
Algunos inhibidores muy utilizados en clnica

son los que pertenecen al grupo de inhibidores
de productos endgenos:
- Inhibidores de la acetilcolinesterasa.
Esta enzima inactiva la acetilcolina. Si se
inhibe dicha enzima, se consigue prolongar la
accin del neurotransmisor a nivel postsinptico. Un ejemplo de stos, que se ver
posteriormente, es la neostigmina, que se
utiliza en la prctica anestsica para revertir el
bloqueo neuromuscular producido por la
administracin de bloqueantes neuromusculares no despolarizantes.
Estimulan el metabolismo de otros frmacos o

incluso su propio metabolismo. Antes no se
conocan sus mecanismos de accin pero, hoy
en da, se sabe que estimulan la expresin
gnica aumentando la cantidad de enzimas
biotransformadoras.
Un ejemplo es el caso del fenobarbital (un
barbitrico). Los barbitricos a dosis teraputicas actan como hipnticos, pero a altas
dosis pueden llegar a producir una parada
respiratoria. Veamos qu sucede cuando
administramos una misma dosis durante varios
das:
10
El cuadro completo es: vasodilatacin cutnea con

rubefaccin facial, sudoracin, sed, cefalea pulstil
intensa, disnea, nuseas, vmitos, debilidad, desasosiego,
vrtigo, visin borrosa, reaccin sincopal y confusin
mental; esto es, una rpida e intensa resaca, desde 5-10
minutos tras la ingestin del alcohol.
TEMA 3
Fig. 3.2. En esta figura se puede observar cmo disminuyen

las horas de sueo por la aparicin de tolerancia tras varios
das de administracin con dosis iguales. sta tolerancia es
debida a la induccin de su propio metabolismo que
produce el fenobarbital. Induce enzimas del sist.
microsomal heptico.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Otros ejemplos de inductores enzimticos

son:
-
Fenil-butazona (antiinflamatorio)
Etanol
Rifampicina (antibitico)
Debemos tener mucho cuidado con estos

frmacos, bien cuando se administran solos,
bien cuando lo hacemos en asociacin con
otras sustancias, ya que disminuyen la
intensidad de su efecto y la duracin de ste.
Un ejemplo lo constituye la administracin de
warfarina (anticoagulante) conjuntamente con
fenil-butazona (antiinflamatorio). Cuando esto
sucede podemos desencadenar una trombosis
ya que la fenil-butazona disminuir el efecto de
la warfarina y su duracin. Por esto es muy
importante conocer el concepto de ajuste de
dosis, el cual requiere cuantificar los niveles
plasmticos del frmaco (esto se hace
rutinariamente en los pacientes tratados con
Sintrom).11
Pero tambin existen usos de la induccin
enzimtica beneficiosos. A los nios a los que
se administra cloranfenicol por error, se les
trata con un inductor enzimtico. En este caso
se usa el fenobarbital.
Genticos
Factores de tipo hereditario pueden modificar
el metabolismo haciendo que algunas enzimas
no acten como debieran. A este suceso se le
conoce como idiosincrasia. Normalmente no
suele tener demasiada trascendencia. Un
ejemplo de excepcin a esto es el caso de
pacientes con la enzima acetilcolinesterasa
plasmtica anmala. Si a estos pacientes se
les somete a una ciruga que implique el uso
de relajantes musculares (succinilcolina, la
cual precisa de esta enzima para su
metabolizacin) y no sabemos que sufren este
problema, podran morir por apnea (el
relajante no se metaboliza y se impide la
ventilacin por parte del paciente una vez
retirada la intubacin orotraqueal conectada a
respirador).
11
Ojo!!!: Anticonceptivos orales + rifampicina =

posibilidad de embarazo no deseado, debido a la
induccin de enzimas del metabolismo de los primeros,
que produce la rifampicina.
TEMA 3
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
TEMA 4
4.0
BREVE INTRODUCCIN
4.1
EXCRECIN RENAL
4.2
EXCRECIN BILIAR
4.3
OTRAS VAS: PULMONAR Y LCTEA
4.4
CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS DE EXCRECIN
BREVE INTRODUCCIN1
FILTRACIN GLOMERULAR
La excrecin es el proceso de salida del frmaco desde el organismo hacia el exterior.

Los frmacos pueden excretarse por distintas
vas, aunque la ms comn e importante es
la va renal, puesto que la mayor parte de los
frmacos son excretados por la orina. Le sigue en importancia la va biliar (la bilis pasa al
intestino y es eliminada al exterior junto con
las heces). A parte de estas dos vas existen
otras como la pulmonar, la salivar, el sudor o
la va lctea (glndula mamaria) muy importante para el lactante.
En el glomrulo de la nefrona (unidad funcional del rin) los capilares glomerulares tienen unos poros ms grandes que el resto de
capilares. Cualquier sustancia que no sea de
naturaleza proteica se filtra y pasa al tbulo
proximal (con lo que pasarn todos los frmacos en su forma libre).
Para que un frmaco pueda ser excretado va a

tener que atravesar varias membranas biolgicas. Dependiendo de sus caractersticas (liposolubilidad, pKa, que sea cido o bsico) utilizar unas vas y unos mecanismos
determinados.
EXCRECIN RENAL
Contribuyen tres procesos, al igual que ocurra con una sustancia endgena:
Filtracin glomerular.
Reabsorcin tubular.
Secrecin tubular.
Velocidad
(GFR)2
de
Filtracin
Glomerular
Es la relacin de la cantidad de plasma que

se filtra en el glomrulo por la unidad de
tiempo. Se denomina GFR que es igual a 120125 ml/min en individuos sanos. Esto quiere
decir que al cabo de un minuto se filtran 125
ml de plasma. En 24h sera una cifra muy elevada si lo comparamos con el volumen de orina que se excreta. Lo que ocurre es que ese
volumen que se filtra se reabsorbe en su mayor parte.
REABSORCIN TUBULAR
Muchos frmacos se reabsorben por gradiente
de concentracin. Esto ocurre en el tbulo
contorneado proximal y en el distal (TCP y
TCD), pero fundamentalmente en el distal
porque la orina est ms concentrada y hay
ms gradiente que favorece la reabsorcin.
Para que un frmaco se reabsorba tiene que
ser no polar y no metabolizado. Las formas
polares no pueden atravesar las membranas
de los tbulos por difusin pasiva. El frmaco
Clase del da 26.02.2007, profa M Victoria Milans
TEMA 4
Glomerular Filtration Rate (de alcantarilla)
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
que se reabsorber ser por tanto liposoluble y no metabolizado.

El pH de la orina se encuentra alrededor de
5,5 - 7. Modificando el pH de la orina, podemos influir en que un frmaco se elimine ms
o menos rpido, sabiendo que los cidos se
ionizan ms en medio bsico y los bsicos
se ionizan ms en medio cido.
% de
reabs
Frmaco
base dbil
SECRECIN TUBULAR
Puede ser por difusin pasiva o por transporte activo (lo ms frecuente).
En el caso de la secrecin activa, encontramos
dos tipos de transportadores (y por tanto
dos tipos de secrecin segn sea uno u otro el
transportador):
Especfica para frmacos cidos.
Especfica para frmacos bsicos.
Al ser un proceso activo es saturable y se

producen fenmenos de competencia que
aprovechamos en teraputica.
Frmaco
c. dbil
EJEMPLO
pH de la
orina
Penicilina G es un antibitico muy usado

en teraputica pero tiene dos inconvenientes:
EJEMPLOS
Intoxicacin por AAS: la tratamos inhibiendo la reabsorcin. Queremos que

el frmaco se ionice ms, para lo que alcalinizamos la orina (AAS es un cido
dbil) con bicarbonato sdico o lactato sdico va intravenosa. Habra ms forma
ionizada, no se podra reabsorber y se
excretara. Para intoxicacin por barbitricos se hace lo mismo.
Intoxicacin por una base dbil como las
anfetaminas (xtasis): Hay que acidificar
la orina para que se ionice ms y no se
pueda reabsorber. Se administra cloruro
amnico.
Hay algunos frmacos que se reabsorben

por transporte activo, y podemos aprovecharlo en teraputica.
1. Es inactivo via oral (eliminacin presistmica por el pH del estmago).

2. Tiene un tiempo de vida media muy
corto porque se excreta rpidamente
por el rin (30 min).
Para aumentar su tiempo de vida media retrasamos su excrecin. La penicilina G se
excreta mediante filtracin glomerular, para
luego sufrir una secrecin activa desde la
arteriola eferente al tbulo renal. Para retrasar
su eliminacin damos un frmaco que tenga
ms afinidad por su transportador que la
penicilina G: probenecid. Se da conjuntamente con la penicilina G. Penicillina G + probenecid es una especialidad farmacutica.
EXCRECIN BILIAR3
EJEMPLO
Sulfinpirazona (es un uricosrico): Se utiliza para aumentar la eliminacin renal de

cido rico en las hiperuricemias. Cuando
la sulfinpirazona se filtra por el glomrulo,
llega al tbulo y se reabsorbe en gran proporcin utilizando la misma protena
transportadora que el cido rico (competencia sulfinpirazona-c urico con mayor
afinidad de la sulfinpirazona). El c rico
no se reabsorbe, circula por los tbulos y
se excreta.
La utilizan los frmacos con las siguientes caractersticas:
Elevado peso
grandes).
Ionizados (polares).
Usan el transporte activo con ms frecuencia, aunque algunos frmacos pueden usar la difusin simple.
TEMA 4
CMG
molecular
(molculas
Clase del da 27.02.2007, profa M Victoria Milans
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
La bilis se vierte en el intestino y de all es

eliminada por las heces.
Circulacin Enteroheptica
Es un proceso por el cual una sustancia, tras
ser excretada al intestino delgado, puede
volver a absorberse, recircular y seguir ejerciendo su efecto.
No ocurre en frmacos polares. S con liposolubles conjugados con c. glucurnico. Las
enzimas del intestino delgado hidrolizan el
enlace entre el frmaco y el c. Glucurnico,
quedando el primero libre. Entonces puede
atravesar la mucosa y reabsorberse.
El sndrome gris es una afeccin peligrosa que

se presenta en recin nacidos (especialmente
en bebs prematuros) tratados con este antibitico.
Los neonatos no tienen los enzimas necesarios para degradar el cloranfenicol. El frmaco
se acumula en el torrente sanguneo y causa
hipotensin, cianosis y, con frecuencia, muerte.
Los sntomas por lo general comienzan de 2 a
9 das despus de la intoxicacin y son.
OTRAS VAS
PULMONAR
Utilizada raramente. La usan los frmacos
anestsicos voltiles. Se administran a travs del pulmn, penetran por la membrana
alveolar por gradiente de presin, para alcanzar el capilar alveolar y luego a la circulacin sistmica. Tras esto alcanzan el SNC.
Se excretan siguiendo el mismo camino pero
a la inversa.
Hay que sealar que los broncodilatadores
no llegan a sangre, pese a ser de accin
pulmonar, y se eliminarn por degradacin
en la mucosa pulmonar, pero NO por un mecanismo de eliminacin pulmonar como el aqu
descrito.
CMG
Vmitos, rechazo a succionar, deposiciones verdes sueltas.

Debilidad corporal y color gris ceniciento.
Hipotensin.
Cianosis (labios, lechos ungueales y
piel).
Hipotermia.
Colapso cardiovascular.
Sulfamidas: desplazan la bilirrubina produciendo kernicterus5.
CONSECUENCIAS DE LOS
PROCESOS DE EXCRECIN6
CONCEPTO DE TIEMPO DE SEMIVIDA
LCTEA
Cuando una mujer est embarazada debe
tener cuidado al ingerir frmacos, porque
pueden atravesar el epitelio de la glndula
mamaria y pasar al recin nacido.
EJEMPLOS4:
Tetraciclinas: manchan los dientes.
Cloranfenicol: (antibitico) produce el sndrome gris.
La semivida, hemivida, o vida mitad de un frmaco en sangre es el tiempo que tarda en

eliminarse el 50% de la concentracin
plasmtica alcanzada por una dosis de ese
frmaco. Resulta un parmetro fundamental
para conocer los intervalos de aplicacin de
dicho frmaco. No es el tiempo de vida media.
Yellow sulfamide, yellow sulfamide!!

Este punto en clase no se explic como tal, si no que se
introdujo en la explicacin de otros conceptos del tema.
Sin embargo, en la gua docente aparece como un punto
aparte y as lo reflejamos.
6
Ya los conocemos del maravilloso tema 2
TEMA 4
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
CONCEPTO DE ACLARAMIENTO
TOTAL (CL)
Es el volumen de plasma (ml) que queda
libre de una determinada sustancia por unidad de tiempo (min).
Una sustancia que se va a filtrar libremente
a su paso por el glomrulo, es decir, que no se
reabsorbe ni se secreta, su aclaramiento total
ser igual a la velocidad de filtracin glomerular (VFG). Hay dos sustancias que lo
cumplen:
Creatinina (endgena) Cl=125ml/min7.
Inulina (exgena).
Cuando el aclaramiento es muy bajo, el

tiempo de vida medio de un frmaco en
el organismo aumenta exponencialmente.
En embargo, con el resto de valores, la

excrecin
del
frmaco
es
suficientemente alta como para que el
tiempo de vida media apenas varie.
Por esto se utiliza la inulina para determinar

la VFG. Esto es importante porque la VFG es
un medidor de la funcin renal. De esta
forma, dependiendo de como se encuentre la
funcin el aclaramiento de inulina, as estar la
VFG y la funcin renal.
Para calcular el aclaramiento renal de inulina
(Cli) se la administramos a un paciente y
calculamos el aclaramiento total en sangre
de dicha sustancia, que debera coincidir con
GFR para individuos sanos. Si est por debajo de ese valor, el paciente tendr insuficiencia renal, los procesos de excrecin
van a estar enlentecidos, los frmacos se
eliminarn ms lentamente y producirn efectos txicos (como si diramos una dosis excesiva). A la hora de administrar un frmaco
que se excrete va renal hay que ajustar la
dosis si el paciente tiene insuficiencia renal.
En la siguiente grfica se puede ver cmo vara el tiempo de semivida de un frmaco (el
que ms rabia os d) con respecto a la variacin del aclaramiento de inulina (o sea conforme vara la funcin renal).
Tiempo
de
Semivida
(T1/2)
20
7
40
En personas sanas.
TEMA 4
50
100
% del valor
normal de ClI
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
TEMA 5
ESTUDIO CUANTITATIVO DE LOS PROCESOS DEL CICLO LADME
5.1
CONCEPTOS GENERALES
5.2
CURVAS PLASMTICAS
5.3
CINTICA DE ABSORCIN (CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD)
5.4
CINTICA DE ELIMINACIN
5.5
MODELOS FARMACOCINTICOS
5.6
INFLUENCIA DE LA VA DE ADMINISTRACIN Y LA DOSIS EN LA CURVA DE NIVELES PLASMTICOS
5.7
CINTICA DE DOSIS MLTIPLES
5.1 CONCEPTOS GENERALES1
Conociendo estos parmetros podremos

establecer el rgimen posolgico:
La finalidad de cualquier frmaco, como ya

sabemos, es principalmente el tratamiento de
una enfermedad, causando los menos efectos
txicos posibles. Para ello, los frmacos sufren
una serie de procesos que ya hemos
estudiado conocidos como ciclo LADME.
Mientras que en temas anteriores se abord el
ciclo desde un punto de vista cualitativo, en
este tema lo trataremos desde un punto de
vista cuantitativo.
1. DOSIS PTIMA que necesita ese

enfermo en particular, con un proceso
patolgico y un frmaco determinado.
2. INTERVALO DE ADMINISTRACIN o
tiempo que transcurre entre dos dosis.
3. DURACIN DEL TRATAMIENTO,
durante
cunto
tiempo
debe
administrarse el frmaco. Es muy
importante recalcar este punto a los
pacientes, ya que muchas de las
resistencias a antibiticos se deben a
un abandono precoz del tratamiento.
Esta situacin de abandono tambin
sucede en pacientes hipertensos:
cuando se toman la tensin, si
observan que les ha disminuido, dejan
de seguir el tratamiento.
La farmacocintica cuantitativa nos permite,

mediante modelos matemticos sencillos,
conocer
los
siguientes
parmetros
farmacocinticos:
Velocidad de absorcin
Cantidad de frmaco absorbido
Modo de distribucin del frmaco
Velocidad de eliminacin, entendida
como todos aquellos procesos que
tienden a disminuir la concentracin
plasmtica2 del frmaco, es decir,
metabolizacin y excrecin.
5.2 CURVAS PLASMTICAS

Representan la evolucin de la concentracin
de frmaco en plasma a lo largo del tiempo,
desde su administracin hasta su excrecin
total. Cuando un frmaco es administrado va
intravenosa no sufre el proceso de absorcin y
su concentracin mxima es en t03.

Recordatorio del tema 1: es prcticamente imposible
calcular la concentracin de frmaco en la biofase, as
que como indicativo se utiliza la concentracin
plasmtica del mismo.
2
TEMA 5
Debemos recordar aqu conceptos como concentracin

mxima, tiempo mximo, concentracin mnima eficaz,
concentracin mnima txica, rango teraputico y
perodo de latencia, todos explicados en el tema 1.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
ltimo tiene la velocidad de absorcin

ms baja que el primero. En la va de
administracin intravascular no hay
absorcin, con lo que no existe
velocidad de absorcin4
5.3 CINTICA DE ABSORCIN

Cuantifica la velocidad a la que se absorbe un
determinado frmaco, y tambin la cantidad
absorbida. Cuando administras un frmaco por
va extravascular la dosis administrada nunca
es la cantidad de frmaco que llega al plasma.
Puede perderse frmaco por una eliminacin
presistmica o simplemente durante el proceso de absorcin.
3.
Constante de velocidad de absorcin

La velocidad o cintica de absorcin de un
frmaco viene definida por la constante de
absorcin ka, que nos indica la fraccin de
frmaco que llega inalterada a la circulacin
sistmica por unidad de tiempo. Estrictamente
es la probabilidad que tiene una molcula de
absorberse en la unidad de tiempo (segn
Flrez). Se expresa como unidades recprocas de tiempo (h-1). Algunos ejemplos
aclarativos:
ka = 0,2 h-1 = 0,2/h
De cada 100 molculas de frmaco se absorben 20 en 1 hora, es decir, al cabo de una
hora se absorber el 20% de frmaco de la
dosis administrada.
ka = 0,03 h-1 = 0,03/h
En este caso al cabo de una hora se
absorber el 3% de la dosis de frmaco
administrada.
Factores que influyen en la velocidad

de absorcin:
1.
Tipo de preparacin farmacutica.

Una cpsula se absorbe ms
lentamente que un jarabe, ya que
tiene que disgregarse y disolverse
primero, mientras que el jarabe se
absorbe directamente.
2.
Va de administracin del frmaco.

Un
frmaco
administrado
va
intramuscular
slo
tiene
que
atravesar la membrana plasmtica
para alcanzar el compartimento
plasmtico mientras que, un frmaco
va oral, debe atravesar tambin la
mucosa intestinal, por lo que este
TEMA 5
CMG
Caractersticas fsico-qumicas del

frmaco. Si un frmaco es liposoluble se absorbe con mayor
velocidad, pero si es polar o tiene
gran peso molecular o tamao debe
tener una velocidad de absorcin
mucho menor.
TIPOS DE CINTICA DE ABSORCIN

a) Cintica de orden 0
Este tipo de cintica es bastante infrecuente,
se denomina as cuando la velocidad de
absorcin es constante.
Esto sucede, por ejemplo, en la perfusin

continua intravenosa o en los parches
transdrmicos, en los que la cantidad de
frmaco absorbido por unidad de tiempo
permanece constante independientemente de
la cantidad de frmaco que haya en cada
momento en el parche.
b) Cintica de orden 1
Esta cintica es la que se da frecuentemente.
La velocidad de absorcin en este caso no es
constante, vara al ir cambiando la concentracin de frmaco a lo largo del tiempo. La
velocidad de absorcin depende de la
constante de absorcin del frmaco (ka) y de la
cantidad de frmaco administrado (Q):
Verdad de Perogrullo: En realidad, una deformacin

del nombre Pedrogrullo. No puede afirmarse con
certeza quin fue Pedrogrullo. Para algunos, fue un
personaje quimrico; para otros, una persona de carne y
hueso, asturiano para ms datos. Sea como fuere, se le
atribuyen verdades tan evidentes como decir "Pinto casas
a domicilio", o la que causa esta nota a pie de pgina.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
La mayora de los frmacos, como ya

sabemos, se absorben por difusin simple,
que es el paso a travs de la bicapa lipdica a
favor de gradiente de concentracin, sin
necesidad de transportador ni energa. La
velocidad de absorcin ser mayor cuanto
mayor sea el gradiente. Al principio se
absorber el frmaco rpidamente, por haber
un gradiente muy grande. Conforme vaya
pasando el frmaco al plasma, ir
disminuyendo la velocidad de absorcin, a la
misma vez que se va reduciendo el gradiente
de concentracin.
CMG
por va intravenosa. Se obtiene as un

resultado que se asemeja al siguiente:
Cantidad de frmaco absorbida

La cantidad de frmaco que pasa a plasma de
forma activa (que es absorbida) con respecto a
la administrada, viene representada en las
curvas de niveles plasmticos por el rea bajo
la curva (AUC, del ingls area under curve).
AUC representa la cantidad de frmaco que ha
ido circulando por plasma a lo largo del
tiempo, dndonos una idea de la cantidad de
frmaco que ha sido absorbida.
Una vez hemos calculado el AUC por una va

extravascular (oral) y por va intravenosa,
usaremos la siguiente frmula para calcular la
fraccin de absorcin:
Con lo dicho hasta ahora, sabemos que la

cantidad de frmaco absorbido depende de
la dosis administrada y de la fraccin de
absorcin:
En los casos en los que no llega inalterado a

circulacin sistmica todo el frmaco
administrado, se calcula un parmetro
denominado fraccin de absorcin que,
como su propio nombre indica, es la fraccin
de frmaco que se absorbe, es decir, que llega
inalterada a circulacin sistmica. Para hallarla
tenemos que administrar un frmaco a una
determinada dosis por una va extravascular
(por ejemplo, oral). A continuacin se realiza la
curva de niveles plasmticos y de ella se
calcula el AUC. Para finalizar se repite el
mismo procedimiento con el mismo frmaco y
dosis, pero en esta ocasin administrndolo
TEMA 5
Por ejemplo: si administramos, va oral, una

dosis de 500 mg de un frmaco con una
fraccin de absorcin de 0,8 (f=0,8), la
cantidad de frmaco absorbido ser de 400
mg:
Q = 500 0,8 = 400 mg
En este caso, se pierden 100 mg de frmaco
durante el proceso de absorcin.
Si cualquier frmaco se administra va
intravenosa, lgicamente la fraccin de
absorcin es 1, ya que toda la dosis
administrada llega a plasma inalterada.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Otro ejemplo prctico de la farmacocintica del

proceso de absorcin es la penicilina G,
frmaco que sufre eliminacin presistmica.
No se debe administrar va oral porque el pH
cido gstrico lo destruye. Ejemplo:
AUC oral = 0,210
AUC intravenosa = 6,109
f = 0,05
As, si administramos una dosis de 500 mg por
va oral:
D f = 500 0,05 = 25 mg
Slo 25 mg de penicilina G llegan a circulacin
sistmica, y as no se alcanza la CME, por lo
que es totalmente inefectiva por va oral.
CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
lentamente que ni siquiera

lo que no tendr ningn
Este caso se podra dar,
absorcin de alcohol con
(1) comparada con la
estmago lleno (2).
CMG
alcanza la CME por
efecto teraputico.
por ejemplo, en la
el estmago vaco
absorcin con el
Las curvas 1 y 3 tienen casi igual

biodisponibilidad en velocidad, pues la
pendiente en ambas curvas es muy parecida.
Sin embargo, tienen diferente biodisponibilidad en magnitud, la va de administracin 1 posee un mayor AUC. En ambos
casos (1 y 3) el frmaco ser efectivo porque
alcanzan la CME, pero la duracin del efecto
(que es el tiempo en que la curva est por
encima del valor de CME) en el frmaco
administrado por la va 1 ser mayor.
La biodisponibilidad o disponibilidad biolgica de un frmaco indica la velocidad y la

cantidad5 de la forma inalterada de un frmaco
que accede a la circulacin sistmica y, por lo
tanto, est disponible para acceder a los
tejidos y producir un efecto.
La biodisponibilidad depende de:

- La estructura qumica del frmaco
- La va de administracin
- Factores biolgicos (por ejemplo
factores genticos del paciente que
alteren la absorcin)
- Forma farmacutica utilizada
- Velocidad de eliminacin
Un mismo frmaco, administrado por tres vas

diferentes, podra darnos como resultado las
siguientes curvas de niveles plasmticos:
5.4 CINTICA DE ELIMINACIN

Trataremos la eliminacin entendida como
todos aquellos procesos que tienden a
disminuir la concentracin activa del frmaco
en plasma (metabolizacin y excrecin). En
este proceso el parmetro farmacocintico que
vamos a analizar es la velocidad de
eliminacin de los frmacos.
Cada frmaco tiene una constante de
velocidad de eliminacin caracterstica (ke)
que se expresa, igual que la ka, en unidades
recprocas de tiempo, ejemplo:
Las curvas 1 y 2 tienen igual biodisponibilidad en magnitud, es decir, tienen el

mismo AUC. Accede al plasma la misma
cantidad de frmaco pero tienen diferente
biodisponibilidad en velocidad: por la va de
administracin 1 el frmaco accede ms
rpidamente a plasma (mayor biodisponibilidad en velocidad), mientras que en la va de
administracin 2 el frmaco accede tan
5
En el caso de la cantidad se denomina biodisponibilidad en magnitud.
TEMA 5
Ke = 0,04 h-1
Esto significa que cada hora se elimina el 4%
de la cantidad de frmaco que hay en plasma.
Tipos de cintica de eliminacin:

a) Cintica de orden 0
La velocidad de eliminacin del frmaco es
constante, slo depende de ke. Esta situacin
es muy poco frecuente.
BLOQUE 1
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FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Esta expresin no es ms que la ecuacin

de una recta (y = b + ax, donde recordemos que la pendiente es a):
Ke = a = tg donde es:
Algunos ejemplos de este tipo de cintica son:

Cuando existe secrecin tubular
activa en los que se elimina la misma
cantidad de frmaco cada hora,
independientemente del frmaco que
haya
en
plasma,
porque
los
transportadores son saturables.
Tras ingerir etanol se necesita la
accin de la alcoholdeshidrogenasa
para ser metabolizado y eliminado.
Esta enzima se satura con mucha
facilidad7.
b) Cintica de orden 1
La velocidad de eliminacin del frmaco no
es constante y depende de la constante de
eliminacin propia de cada frmaco (Ke) y de
la concentracin plasmtica (C). Es por
consiguiente, directamente proporcional tanto
a la Ke como a C:
En esta grfica se representa la curva de

niveles plasmticos de un frmaco que se
administra va intravenosa y se elimina con
una cintica de orden 0: cada hora
desciende 1 mg/ml la concentracin
plasmtica del frmaco, independientemente de su cantidad en plasma.
La siguiente curva de niveles plasmticos

representa a un frmaco que se administra va
intravenosa y que se elimina con una cintica
de orden 1:
Hasta la 2 hora existe alta
concentracin plasmtica de frmaco,
por lo que la eliminacin se produce a
mayor velocidad, de forma exponencial.
A partir de la 2 hora la eliminacin del
frmaco se produce una eliminacin
mucho ms lenta.
Para poder despejar la Cp tenemos que

integrar esta expresin obteniendo as que:
Cp = C0 - Ket
El signo negativo delante de la constante de eliminacin

se debe a la inclinacin de la pendiente (que es siempre
decreciente).
7
A la saturacin de esta enzima se deben los tpicos
Uyy Me ha subido de repente!!!.
8
TEMA 5
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Debemos integrar la frmula con la que se

define la cintica de orden 1 para despejar la
Cp y obtener la expresin de la curva exponencial:
Cp = C0 e ke t
Para transformar la curva en una recta tomamos logaritmos:

log Cp = log C0 log e
ke t
que es lo mismo que :

;
log Cp = log C0 - Ke t log e
10
t 1/2 =
Ya hemos obtenido la ecuacin de una recta:
y = b + ax
donde la pendiente es a:
En la prctica clnica se utiliza un parmetro

de ms fcil manejo: el tiempo de vida media
(t1/2). Es el tiempo necesario para que la
concentracin de frmaco en plasma se
reduzca a la mitad. Se expresa en unidades de
tiempo real, no en unidades de tiempo
recproco como ocurra con las expresiones
anteriores (Ka y Ke). Para calcular el t1/2
comenzaremos con lo que nos indica su propia
definicin:
0,693 / ke
El tiempo de vida media es inversamente

proporcional a la constante de eliminacin:
cuanto ms rpido se elimina, lgicamente,
menos tiempo permanece el frmaco en el
organismo.
El tiempo de vida media es constante para
cada frmaco, independientemente de la
cantidad de frmaco que quede en plasma.
Esta frmula, que corresponde a la cintica de

eliminacin de orden 1, es la que hay que saber.
TEMA 5
10
sta es la frmula que hay que conocer.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
En la curva de niveles plasmticos se observa

que cada 5 horas la concentracin de frmaco
en plasma se reduce a la mitad: en las 5
primeras horas pasa de 12 a 6 mg/ml, en las 5
horas siguientes, de 6 a 3 mg/ml y as
continuar hasta ser eliminado totalmente.
5.5 MODELOS FARMACOCINTICOS

FARMACOCINTICOS
frmaco (t0), por lo que ser igual a la

concentracin inicial.
La concentracin mxima va a depender de la

dosis administrada y del volumen de
distribucin, ser independiente de Ka y Ke.
Facilitan la interpretacin de las curvas de

niveles plasmticos de cualquier frmaco, es
decir, el comportamiento cintico desde la
administracin hasta la eliminacin del
frmaco (velocidad de absorcin, distribucin y
eliminacin). Para entenderlos debemos
considerar al organismo como uno o dos
compartimentos lquidos a los que puede
acceder el frmaco:
1- Modelo monocompartimental
En este caso nos debemos imaginar al
organismo como un nico compartimento
lquido al que llega el frmaco con una
distribucin rpida y homognea, y posteriormente se elimina.
Se utiliza para el estudio de la cintica de
frmacos hidrosolubles que slo acceden a
plasma y a intersticio, sin poder as atravesar
la membrana celular.
CMG
Va extravascular
La concentracin plasmtica del frmaco en

esta ocasin depende tanto del proceso de
absorcin (cantidad de frmaco absorbido y
constante de absorcin) como del de
eliminacin (cintica de orden 1, depende de
Ke):
12
2- Modelo bicompartimental
Va intravenosa
En este modelo se considera al organismo

como dos compartimentos lquidos:
Se producir una distribucin instantnea11,

y la evolucin de las concentraciones plasmticas depender nicamente de un proceso
de eliminacin con cintica de orden 1
(depende de Ke):
La concentracin plasmtica mxima se

obtendr justo tras la administracin del
11
Se considera que no existe distribucin, al contrario

que en el bicompartimental.
TEMA 5
Central: El plasma y lquido intersticial de rganos muy irrigados, por

lo que el frmaco accede fcilmente.
Perifrico: El lquido plasmtico e

intersticial de rganos poco irrigados.
Este modelo es ms real que el

monocompartimental: el frmaco accede
rpidamente al compartimento central y
posteriormente, con mayor lentitud, accede al
compartimento perifrico.
12
Q => Cantidad de frmaco administrado.

- C Ke => Ecuacin de eliminacin de orden 1.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Se utiliza para estudiar la cintica de la

mayora de los frmacos, liposolubles, que
acceden incluso hasta el interior de las clulas.
Grficamente el modelo bicompartimental
consiste en lo siguiente (en este ejemplo
administramos el frmaco va extravascular):
CMG
a) Constante de eliminacin (Ke):

Se halla calculando la recta de regresin,
explicada en este tema en el apartado de
cintica de eliminacin de orden 1:
Ke = 2,303 tg
En este caso la frmula a aplicar es (no es
importante saberla):
b) Tiempo de vida media (t1/2):
Qu pasara si aplicamos un modelo

farmacolgico a un frmaco concreto?
Qu ocurrira en las curvas de niveles
plasmticos?
Aplicar un modelo farmacolgico a un
determinado frmaco nos ayuda a estudiar los
parmetros cinticos a partir de su
administracin: constante de eliminacin (Ke),
tiempo de vida media (t1/2), volumen de
distribucin (vd), rea bajo la curva (AUC) y
aclaramiento plasmtico.
EJEMPLOS:13
1) Administramos un frmaco va intravenosa, por lo que Cp depende nicamente de

Ke. Hacemos extracciones seriadas para medir
la Cp a lo largo del tiempo y poder dibujar la
curva de niveles plasmticos:
Debemos recordar, de nuevo, el apartado de

este tema: cintica de eliminacin de orden 1,
donde se explica detalladamente:
c) Volumen de distribucin (Vd):

La dosis del frmaco (D) es
conocida, ya que es la que
nosotros le hemos administrado. La concentracin plasmtica inicial la obtendremos a partir de la
extrapolacin en la recta de regresin donde
sta corta con el eje de ordenadas (recordar el
tema 2):
log Cp
Cp = C0 e ke t
t
d) rea bajo la curva (AUC):
Podemos llegar a ella a travs de dos
mtodos:
13
TEMA 5
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
- Grfico: Consiste en ir formando

trapecios para calcular sus reas y luego
sumarlas:
CMG
15
- Matemtico:
Los modelos farmacocinticos y el

aclaramiento plasmtico son imprescindibles
para determinar la dosis necesaria para que el
frmaco sea efectivo, el intervalo entre
administraciones y la duracin del tratamiento. Por ejemplo: para tratar una
infeccin se puede administrar amoxicilina
500 mg cada 8 h durante 10 das.
Con los parmetros farmacocinticos calculados hasta ahora podemos llegar al valor de
AUC
aplicando
la
siguiente
frmula
matemtica:
2)
Ahora veamos lo que ocurre si la va de
administracin es extravascular. En este caso
debemos incluir la absorcin, que depende de
la constante de absorcin (Ka), por lo que la
curva de niveles plasmticos se nos
complicar un poco ms que por va
intravenosa.
AUC es directamente
proporcional a la dosis
del frmaco.
14
e) Aclaramiento plasmtico:
Aclaramiento plasmtico (Clt) es el volumen de
plasma que queda libre de frmaco por unidad
de tiempo, lo expresaremos en ml/min o l/h.
;
15
14
sta es la frmula que se utiliza ms en clnica.
TEMA 5
Las dos frmulas encuadradas son las que hay que

conocer.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
En el segmento de la curva de niveles

plasmticos que va desde A hasta B
predomina la absorcin. De B a C declina la
curva porque deja de producirse absorcin,
de C hasta D al frmaco slo le queda ser
eliminado.
CMG
mismos tiempos que

prcticos tomados.
Para llegar a los cinco parmetros

farmacocinticos antes explicados tenemos
que calcular la recta de regresin que
corresponde a la fase de eliminacin, es
decir, cuando ya ha dejado de absorberse
frmaco. La recta se puede obtener marcando
tres concentraciones plasmticas del frmaco
(con dos es suficiente), ya calculadas, que
introducindolas en la calculadora nos dan la
recta de regresin con la que podemos
trabajar lo explicado en el ejemplo de
administracin va intravenosa: Ke, t1/2, vd, AUC
y aclaracimiento plasmtico.
los
valores
Restamos los valores prcticos

(puntos rojos) a los valores tericos
(puntos amarillos), y as obtenemos
como resultado tres puntos (puntos
azules) que sern los que formen la
recta de absorcin que estamos
buscando:
Teniendo la recta de regresin basada en la

fase de absorcin es muy fcil calcular la
constante de absorcin:
En la administracin va extravascular
tenemos que calcular tambin la constante de
absorcin (Ka), para lo que es imprescindible
centrarse en el segmento de la curva en el que
slo se produce absorcin (A-B). Para poder
trazar la recta de regresin tenemos que:
Coger
tres
concentraciones
plasmticas de frmaco del segmento
A-B, ya calculadas (valores prcticos,
los puntos rojos de la grfica).
5.6 INFLUENCIA DE LA VA DE
ADMINISTRACIN Y LA DOSIS
EN
LA
CURVA
DE
NIVELES
PLASMTICOS
1. VA DE ADMINISTRACIN
Marcamos valores tericos (puntos

amarillos) en la continuacin que
hacemos de la recta de eliminacin (la
recta verde en la imagen) en los
TEMA 5
Es muy importante conocer bien la influencia

de la va de administracin en la curva de
niveles plasmticos porque si un frmaco se
BLOQUE 1
10
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
absorbe muy lentamente, y nosotros lo

desconocemos (no aumentando la dosis lo
suficiente), puede no alcanzar la CME, y as
no causar el efecto teraputico deseado. Esto
ocurre, por ejemplo, en la administracin va
rectal, en la que comienza la metabolizacin y
eliminacin antes de llegar a la CME.
El perfil de la curva depende de:

-
Ka: cuanto ms lento se absorbe

ms tiempo permanece en el
organismo.
A menor Ka menos Cmx, y ms

sostenida.
El tmx depende de la va de
administracin, no de la dosis: a
menor Cp menor velocidad de
eliminacin.
CMG
5.7 CINTICA DE DOSIS MLTIPLES

La duracin de la administracin de un
frmaco es variable: semanas, meses, incluso
para toda la vidaEs necesario durante este
periodo alcanzar una concentracin plasmtica
de frmaco estable, que se encuentre dentro
del rango teraputico, para que se cure la
enfermedad o, al menos, se palie la
sintomatologa. Esto se consigue mediante:
-
Administracin repetida de una

dosis fija de frmaco (dosis de
mantenimiento).
Administracin de esta dosis a

intervalos de tiempo regulares
entre
dosis
(intervalo
de
administracin).
La cantidad de frmaco ser igual al cociente

entre la dosis administrada y el intervalo de
administracin:
2. DOSIS
Si se administra el mismo frmaco por la
misma va, variando nicamente la dosis, la
concentracin mxima plasmtica variar
pero el tiempo mximo ser el mismo.
TEMA 5
BLOQUE 1
11
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
En la primera grfica se representa un
frmaco cuya primera dosis ha sido
administrada por va intravenosa
seguida de dosis mltiples tambin
intravasculares.
La
segunda
grfica
representa
mltiples dosis de un frmaco
administrado por va extravascular.
El intervalo de administracin elegido

generalmente equivale al tiempo de vida
media del frmaco. Si el intervalo fuera de una
semivida se requerira una dosis inicial doble a
la de mantenimiento, para alcanzar niveles
iniciales similares a los niveles estables.
Al cabo de cuatro o cinco vidas medias se
alcanzan las concentraciones plasmticas
estables, al administrar una dosis constante
con unos intervalos de tiempo constantes
iguales a t1/2:
CMG
Veamos a continuacin algunos ejemplos

prcticos:
- La penicilina G se elimina rpidamente, tiene un tiempo de vida media de unos
30 minutos, por lo que se administrar con ese
intervalo de tiempo entre dosis. Como
necesitamos unas 5 vidas medias para
alcanzar
las
concentraciones
de
mantenimiento, hasta que no pasen 150
minutos no las alcanzaremos (30 min 5
vidas medias).
- Sin embargo, el fenobarbital tiene un
tiempo de vida media largo, unas 40 horas,
este ser el tiempo de intervalo entre dosis.
Hasta que no pasen 200 h no se alcanzarn
los niveles plasmticos estables (40h 5
vidas).
La fluctuacin de los niveles plasmticos ser
mayor cuanto mayor sea el intervalo de
administracin:
1 dosis: Administramos una dosis = 100%

1 t1/2 se reducir a la mitad en el intervalo
entre administraciones, 50%, en ese momento
administramos la dosis siguiente.
2 dosis:
50% que tenamos + 100% que
administramos = 150%
2 t1/2 se reduce a la mitad, en esta ocasin
quedar 75%.
3 dosis:
75 + 100 =
175%
3 t1/2 la mitad del 175% ser 87,5%.
4 dosis:
87,5 + 100 = 187,5%
4 t1/2 nos queda aproximadamente el 94%.

5 dosis:
94 + 100 =
194%
5 t1/2 quedar el 97%, y ser a partir de este

momento cuando demos las dosis de
mantenimiento.
Recordemos
que
al
comienzo
de
administracin de un frmaco predomina la
absorcin. Luego llegar un momento en el
que se iguala absorcin y eliminacin,
mantenindose estable la concentracin
plasmtica. Al final del intervalo predominar
la eliminacin.
TEMA 5
BLOQUE 1
12
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
En estos dos ejemplos a pesar de tener

diferentes fluctuaciones, superan la CME por
lo que tendrn ambos el efecto teraputico
esperado. En el primero se administra una
dosis D a intervalos de tiempo que
corresponden al tiempo de vida media. En el
segundo caso las dosis son menores (D 0.5)
y los intervalos son ms cortos, siendo la
mitad que en el ejemplo anterior. En ambos
casos las concentraciones se mantienen
dentro del rango teraputico.
CMG
En este ltimo ejemplo no se espera el tiempo

suficiente entre dos dosis (intervalo entre dosis
demasiado corto), y as, se produce
acumulacin del frmaco, llegando a superar
la CMT por lo que el paciente sufrir una
intoxicacin.
A continuacin se muestran los casos que

DEBEMOS EVITAR:
En este caso se administra la dosis cada dos

tiempos de vida media. El tratamiento ser
ineficaz porque los niveles plasmticos no se
mantienen siempre por encima de CME. Para
evitarlo deberamos aumentar la dosis.
TEMA 5
BLOQUE 1
13
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
TEMA 6
BASES MOLECULARES DE ACCIN DE LOS FRMACOS
6.1.
INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR
6.2.
CONCEPTO DE AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRNSECA
6.3.
FRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS. SINERGISMO.
6.4.
MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIN DE LOS FRMACOS
6.5.
SISTEMAS DE TRANSDUCCIN DE SEALES: PROTENAS G, CANALES INICOS Y

SISTEMAS EFECTORES
NOTA: Tema explicado durante los das 5 y 6 de marzo del 2007 por la profesora M Luisa Laorden Carrasco. No se especifica
qu apartado se explic determinado da porque la explicacin no sigui el orden de la gua docente.
FR-
Es necesario conocer qu hace el frmaco

cuando llega al organismo. Para entender el
mecanismo de accin de un frmaco hemos
de saber: dnde y cmo acta?
Los frmacos inhibidores de la enzima

MAO1. Lo que hacen es que aumenten los
niveles de NA y DA, por disminucin de la
tasa de actividad de la MAO. El efecto del
frmaco se debe a su capacidad de inhibir la enzima.
Hay otros frmacos inhibidores de la ATPasa de la bomba Na/K. As que no interactan con ningn receptor si no con una
protena de transporte.
Existen frmacos inhibidores de la recaptacin de NA. La cocana inhibe los transportadores de NA impidiendo su recaptacin y aumentando, consecuentemente, su
concentracin.
Muchos frmacos antineoplsicos son

similares a las bases pricas y pirimidmicas, y deben su efecto a esta propiedad.
Por ltimo los frmacos que actan como

quelantes se encargan de fijar a cationes.
6.1. INTERACCIN
MACO-RECEPTOR
DNDE?
Los frmacos actan en lugares especficos:
los receptores, que son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica con radicales lipdicos e hidrocarbonados.
Los receptores a los que se unen los frmacos
estn localizados en la membrana externa
celular (son por lo tanto extracelulares), o bien
estn situados en el citoplasma o en el ncleo (y por ello son intracelulares).
Las sustancias que se unen a los receptores
pueden ser ligandos endgenos, como hormonas, neurotransmisores y otros mediadores
(sistema inmune), o exgenos, que vienen
siendo frmacos.
CMO?
La interaccin del frmaco con un receptor

es el mecanismo de accin de la mayora de
ellos.
Tras la unin del frmaco al receptor se desencadenan diferentes procesos: alteraciones

en la transcripcin gnica, permeabilidad,...
Y decimos la mayora porque hay algunos

frmacos que no actan a travs de receptores, como por ejemplo:
Hemos de conocer las propiedades de la unin

ligando receptor que desencadenan un efecto:
1
Mono Amino Oxidase: Enzima responsable de la

metabolizacin de las catecolaminas en el espacio sinptico
(entre otros sitios). Su accin impide que las catecolaminas
perduren excesivo tiempo en este lugar.
TEMA 6
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
La unin del receptor con el ligando ha de

ser en el sitio de reconocimiento del receptor.
que la tendencia a activarlos una vez que se

une a ellos depende de su actividad intrnseca
o eficacia.
La activacin del receptor debe producir

un efecto, o sea, promover una respuesta
efectora. Esto quiere decir que transforma
la informacin que le llega en una respuesta.
CURVA DOSIS-RESPUESTA
La unin frmaco-receptor debe durar un

tiempo determinado.
El frmaco se une al sitio de reconocimiento, que puede estar en la parte externa del
receptor o a un dominio transmembrana del
mismo mediante enlaces covalentes, fuerzas
de Van der Waals, enlaces inicos,...
6.2. CONCEPTO DE AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRN-
La unin de un frmaco a su receptor y puede

medirse directamente mediante el registro de
la variacin de una constante biolgica (un
aumento en la tensin arterial, la contraccin o
la relajacin del msculo liso, la activacin de
una enzima,...). Esto suele representarse grficamente en forma de curva dosisrespuesta. Es por ello una curva concentracin-efecto de un frmaco.
Estas curvas nos permiten calcular la respuesta mxima que puede producir el frmaco (Emax) y la concentracin o dosis necesaria
para originar la mitad de la respuesta
mxima (ED50). Ambos parmetros son muy
tiles para comparar la potencia de diferentes
frmacos con efectos cualitativos similares.
Actividad intrnseca o eficacia.
Las curvas concentracin-efecto no pueden

emplearse para medir la afinidad de los
frmacos agonistas por sus receptores, ya
que la respuesta fisiolgica producida no es
generalmente, directamente proporcional al
grado de ocupacin del receptor.
Afinidad.
EJEMPLO:
SECA
Un ligando (el frmaco) necesita de dos propiedades para unirse al receptor:
Los frmacos con ambas propiedades van a

producir un efecto.
AFINIDAD
Es la capacidad del frmaco para unirse al
receptor y es proporcional a la constante de
afinidad. La afinidad viene dada por la PD2.
PD2 = - log DE50.
Supongamos que en el laboratorio tenemos

una aurcula derecha aislada y administramos
varios frmacos agonistas de receptores .
Podemos medir el efecto representando los
datos en un eje:
Efecto
Mximo
D
C 50%
La DE50 es la dosis que produce el 50% del

efecto mximo.
EFICACIA
La eficacia o actividad intrnseca es la capacidad que tiene el frmaco, una vez unido al
receptor, de producir un efecto. Viene dada
por . Cuando el efecto es mximo es
igual a 1. De esta forma se pueden comparar
los frmacos, se puede saber si un frmaco es
agonista o antagonista.
Dsis Frmaco.
Siendo A, B, C y D frmacos con diferentes
efectividades, vemos cosas como:
La tendencia de un frmaco a unirse a los

receptores depende de su afinidad, mientras
TEMA 6
BLOQUE 2
El frmaco B posee una efectividad mxima que equivale al 50% de la mxima de

A.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
C tiene una efectividad mxima menor

que la de ningn otro.
A tiene una efectividad mxima mayor

que ninguno.
CMG
Se denomina antagonista de un receptor al

frmaco que se une sin activarlo y evita de
ese modo la unin del agonista.
Y muchas cosas ms que se ven fijndose en

las pendientes y mesetas y dems cosas de
las grficas:
El sinergismo tiene lugar cuando dos frmacos agonistas actan conjuntamente. De

esta manera se va a producir un incremento
en el efecto total. Esto puede ocurrir de dos
formas:
La potencia est determinada por la DE50 del

frmaco. El frmaco ms potente es el que
produce un efecto con una dosis menor,
pero no necesariamente el efecto mximo!
1. Sumacin: dos frmacos por separado, A

y B, producen un efecto determinado y juntos producen la suma de ambos efectos.
La pendiente de la curva, cuando es muy

acusada, nos indica que pequeas variaciones en la dosis hacen que vare mucho el
efecto. Lo contrario ocurre con frmacos cuya
pendiente de la curva es menor.
2. Potenciacin: El efecto cuando ambos

frmacos actan a la vez, es superior al
obtenido si sumamos el efecto individual de ambos.
Lo primero que deducimos calculando la DE50

de varios frmacos es cul es ms potente,
sabiendo que es aqul que tiene menor
DE50. (El que alcanza un mayor porcentaje de
su efectividad mxima con una dosis menor).
En este caso el frmaco B es el de menor
DE50 y por lo tanto el ms potente.
6.3. FRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS. SINERGISMO.
El Propranolol es un frmaco que se une a

receptores sin activarlos. Esto impide
que se una a ellos la NA y evitar efectos
indeseados como la taquicardia. Es un antagonista de los receptores , la NA es un
agonista de los mismos.
La Penicilina (impide la formacin de la

pared celular) facilita la accin de la Gentamicina (aminoglucsido que ejerce su
efecto en la subunidad 30S del ribosoma).
Son sinergistas.
Ocupacin (afinidad)
Aunque se puede estimar la afinidad de un

frmaco mediante esas curvas, obtenemos
una realidad incorrecta puesto que la relacin
entre la ocupacin de los receptores y la respuesta no es lineal, como ya se dijo anteriormente.
EJEMPLOS:
Activacin
(eficacia)
FaR
RESPUESTA
Unin frmaco agonista - receptor
Ocupacin (afinidad)
FaR
Cuando una molcula del frmaco ocupa un

receptor puede activarlo o no.
Por activacin entendemos que una molcula unida a un receptor lo altera de tal manera
que induce una respuesta tisular. La unin
de un agonista y la posterior activacin del
receptor que inicia una respuesta celular representan dos etapas diferentes en la produccin de la respuesta. Por lo tanto agonista es
toda sustancia que se une y activa a un
receptor, o sea que produce una respuesta.2
K
K
Fb
K
K
FbR
Activacin
(eficacia)
NO
RESPUESTA
Dbale arroz a la zorra el abad.
Unin frmaco antagonista - receptor
TEMA 6
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Los agonistas poseen afinidad y actividad;

mientras que los antagonistas tienen afinidad y actividad intrnseca o eficacia nula,
en el caso ms simple.
Comentarios a las grficas:
TIPOS DE AGONISTAS (AFINIDAD Y

EFICACIA 1):
Distinguimos 3 tipos de agonistas.3
AGONISTAS PUROS O TOTALES: Aquellos

que producen una respuesta mxima en
un receptor. (a en la grfica). =1
AGONISTAS INVERSOS: stos bloquean la
actividad constitutiva (o intrnseca) del
receptor y tienen un efecto opuesto al de
los agonistas puros. Tienen mayor afinidad por receptores inactivos. Tienen una
actividad intrnseca negativa. <0
AGONISTAS PARCIALES: Son aquellos que
ocupando el 100% de los receptores
producen una respuesta submxima en
los tejidos. (b en la grfica). 0<<1
CMG
El efecto sumativo de a y b sera

un efecto submximo, ya que la ocupacin de un determinado porcentaje
de receptores por parte de b (0<<1)
disminuira el efecto total.
Obsrvese que b no alcanza una

respuesta superior al 25-30%. Por el
contrario a alcanza un 100% de respuesta.
a alcanza ese 100% de respuesta

con una ocupacin del 20-25% de los
receptores. Mientras que b pese a alcanzar una ocupacin total, no supera
una respuesta del 25-30%.
TIPOS DE ANTAGONISTAS (AFINIDAD Y EFICACIA 0):

Contamos cuatro tipos de antagonismo.
ANTAGONISMO COMPETITIVO REVERSIBLE: El

antagonismo competitivo representa una
situacin muy frecuente en la que un frmaco se une selectivamente a un tipo
determinado de receptor sin activarlo,
pero de tal modo que impide que se una
un agonista. Es reversible porque aumentando la concentracin del agonista
se desplaza al antagonista del sitio de
unin del receptor y se puede recuperar
la funcin. En la grfica respuesta/concentracin la curva necesitar de
una mayor concentracin para alcanzar el
100% de respuesta mxima.
ANTAGONISMO NO COMPETITIVO O IRREVERSIBLE: El antagonista no competitivo com-
a
% de
respuesta
max
Concentracin del F (mol/l).
pite con el agonista por el mismo tipo

de receptor pero no por el mismo lugar
de reconocimiento. Por muchas dosis de
agonista que demos, ste no consigue
desplazar al antagonista, es irreversible.
Sin embargo, conforme aumentamos la
concentracin de antagonista no competitivo el agonista alcanza menores efectos mximos y las curvas se desplazan
hacia la derecha.
% de
respuesta
max
b
Ocupacin del R (l)
Las letras a y b se refieren a las grrficas de

concentracin/respuesta y ocupacin/respuesta que siguen.
TEMA 6
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
ANTAGONISMO FISIOLGICO: El antagonismo fisiolgico tiene caractersticas muy diferentes a los anteriores. Se da entre dos
frmacos agonistas que actan en diferentes receptores y que tienen un efecto
opuesto, de modo que al actuar conjuntamente se anulan. Es la interaccin de
dos frmacos cuyos efectos opuestos en el
organismo tienden a anularse mutuamente.
S Efecto:
=1 (puro)
Son antagonistas fisiolgicos los vasoconstrictores y los vasodilatadores administrados conjuntamente.
Los quelantes que se unen a metales

pesados y reducen su toxicidad, y los
Acs neutralizantes usados contra mediadores proteicos como citocinas y
factores de crecimiento.
Este tema ha sido revisado, reestructurado y redactado de nuevo

(reredactado no funciona) debido a
correcciones de la Pfa. Laorden y a
peticin de varios compaeros. Es
de vital importancia que hagis saber que esto es as a TODO EL
MUNDO.
Gracias y perdonad las molestias.
Toni
TEMA 6
Agonista
Inverso
RECEPTOR
- Competitivo
Antagonista
ANTAGONISMO QUMICO: El antagonismo

qumico consiste en una situacin poco
frecuente en la que dos sustancias se
combinan en solucin; debido a ello se
pierde el efecto del frmaco activo. Al
mezclarlos se inactivan antes de entrar
al organismo. Los dos frmacos se unen
antes de llegar al receptor, interaccionan,
se inhiben y producen antagonismo.
<0
(Efecto
inverso al
puro).
Agonista
La histamina acta sobre los receptores de las clulas parietales de la mucosa gstrica y estimula la secrecin
cida, mientras que el omeprazol bloquea este efecto al inhibir la bomba de
protones; ambos frmacos actan como antagonistas fisiolgicos.
EJEMPLOS:
S Efecto:
0<<1
(parcial)
EJEMPLOS:
o
CMG
- Irreversible
- Fisiolgico
No Efecto
- Qumico
6.4. MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIN DE

LOS FRMACOS
Buena parte de los receptores farmacolgicos
se encuentran en las membranas celulares
para mediar en la transmisin del mensaje
desde el exterior celular hasta el interior.
Los receptores, pese a su gran diversidad,
proceden de troncos con un mismo origen evolutivo. Y aunque hay una gran variedad de
receptores, los mecanismos de transmisin
de la seal al interior celular son relativamente pocos.
Los receptores, una vez activados, desencadenan muchos tipos diferentes de efectos.
Algunos de ellos muy rpidos, como los implicados en la transmisin sinptica, mientras que otros, como los producidos por hormonas actan a lo largo de horas o das.
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Basndonos en la estructura molecular y la

naturaleza de esta transmisin o transduccin
del mensaje, podemos distinguir cuatro tipos
de receptores4:
R. GABA: Sobre l acta un ligando

gabargico como son las Benzodiacepinas (ej: Diacepn) que producen
sueo. Este tipo de receptor tambin
est formados por varias subunidades. Est acoplado al canal de Cl-, es
inhibidor.
R. GLICINA: La glicina es un aminocido inhibitorio, se une a su receptor

acoplado a canales de Cl-.
1. Receptores acoplados a canales inicos.

Receptores ionotrpicos. El mismo canal
de membrana es el receptor.
2. Receptores acoplados a protenas G. Receptores metabotrpicos.
3. Receptores con actividad enzimtica
propia.
4. Receptores intracelulares (tienen ligandos capaces de atravesar la bicapa lipdica).
2. Receptores con 3 dominios transmembrana: Tienen el extremo amino

extracelular, y el extremo carboxilo intracelular.
1. R. GLUTAMATO: AMPA y CAINATO.
RECEPTORES IONOTRPICOS
2. R. ASPARTATO: NMDA.
Los canales inicos controlados por ligandos

se conocen como R.ionotrpicos. El frmaco
altera la permeabilidad del canal para un
determinado in.
Son protenas de membrana con una estructura parecida a la de otros canales inicos,
pero incluyen una zona (receptor) para la
unin de un ligando (normalmente en el dominio extracelular).
En general son los receptores sobre los que
actan los neurotransmisores rpidos. El
efecto rpido se debe a que no hay intermediarios.
Hay otros tipos de canales inicos que constituyen dianas farmacolgicas importantes que
no se clasifican como receptores porque no
son las dianas inmediatas de neurotransmisores rpidos.
Dentro de este tipo de receptores podemos
distinguir tres familias (aunque todas acaban
por producir un aumento de la permeabilidad):
1. Receptores con 4 dominios transmembrana: El extremo carboxilo y
amino son extracelulares. El nombre del
receptor vara en funcin del ligando:
R. NICOTNICO: El ligando es la acetilcolina. Esta formado por varias dos

subunidades , una subunidad ,
una y otra . La acetilcolina se une
a dos subunidades . Este receptor
est acoplado al canal de Na+.
Cuadro resumen en la pgina 11 de este mismo tema.
TEMA 6
CMG
En ambos casos se trata de Aa excitatorios acoplados a canales de Na+ y Ca+.

3. Receptores con 2 dominios transmembrana: Los extremos amino y carboxilo son intracelulares. Un ejemplo son
los canales de ATP.
Los canales inicos se caracterizan por:
Su selectividad por determinados iones.

Depende del tamao del poro y las caractersticas de su revestimiento (de la propia
protena que lo forma).
Sus propiedades de apertura-cierre. Los

mecanismos que controlan la transicin entre ambos estados del canal varan segn
el canal est controlado por voltaje, por ligandos, sean canales liberadores de calcio, o canales de calcio regulados por las
reserva.
Su arquitectura molecular.
RECEPTORES METABOTRPICOS
Son los receptores ms abundantes. Se van
a activar cuando el ligando se una al receptor.
Estn acoplados a protenas G son receptores con siete dominios transmembranosos,
heptahelicoidales. El sistema efector es diferente segn el tipo de protena G.
Cuando el ligando se une al sitio de reconocimiento del receptor, se activa la protena G y
a su vez el sistema efector que va a dar lugar a segundos mensajeros. La accin de
estos segundos mensajeros se explica en el
punto 6.5.
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Comprenden receptores de muchas hormonas

y transmisores lentos, como el R.muscarnico
de acetilcolina, los R. adrenrgicos y los R.
de quimiocinas.
RECEPTORES CON
ENZIMTICA PROPIA
ACTIVIDAD
Este tipo de receptores son R. ligados a quinasas. Constan de un dominio extracelular

para la unin de los ligandos, conectado a
un dominio intracelular a travs de una nica
espiral transmembranosa.
Los receptores ligados a quinasas los encontramos en receptores de factores de crecimiento e insulina, por un lado, y en receptores
de citosinas, por otro.
Receptores de fac. de crecimiento e insulina

La unin del ligando al receptor hace que
dos de ellos dimericen. Esto hace que el aumente la afinidad por el ligando y que el dominio intracelular se fosforile (ya que en
muchos casos el dominio intracelular es de
tipo enzimtico, con actividad de protena quinasa) y active una cascada proteica que acaba con la protena Ras activada.
Tras la activacin de Ras se inicia, a partir de
ella, otra cascada que termina con la activacin de la protena MAP-quinasa, que pasa
al interior del ncleo y participa en la modificacin de la expresin gnica de la clula
diana mediante la fosforilacin de factores
de transcripcin.
Receptores de citosinas
La unin del ligando al receptor produce un
cambio de conformacin en el receptor que
permite que la cola intracitoplasmtica de ste
se una a una protena Jak. Tras esto, la actividad enzimtica propia del receptor fosforila
residuos de tirosina del receptor y de Jak.
Este sistema enzimtico de receptor + Jak
fosforilazado fosforila a su vez a una protena
llamada Stat (con un dominio SH en su estructura). Esto la hace dimerizar. Una vez as
pasa al ncleo celular y acaba por foforilar
factores de transcripcin.
TEMA 6
CMG
RECEPTORES INTRACELULARES
Los receptores intracelulares son aquellos que
se encuentran en el ncleo y en el citoplasma. Obviamente, el ligando debe ser capaz de
atravesar la membrana fosfolipdica.
Los receptores nucleares regulan la transcripcin gnica. Los que se encuentran en el
citoplasma emigran al compartimento nuclear
cuando aparece el ligando. Tienen un lugar
de reconocimiento del ligando y por otro
lugar se acoplan al ADN.
Los receptores intracelulares engloban a los
receptores de hormonas tiroideas, esteroideas, estrgenos, glucocorticoides, mineralocorticoides, andrgenos y otras sustancias como el cido retinoico y la vitamina D.
Los receptores cuando no estn activos
normalmente se encuentran en el citoplasma
unidos a diferentes protenas. Cuando se
les une el ligando, el receptor se libera de
las protenas y el receptor y el ligando entran
en el ncleo. Es en l donde se unen a una
zona especfica del ADN y entonces se sintetizan una serie de protenas.
EJEMPLO:
En el caso de los glucocorticoides, el receptor
(GR) se une en el ADN a GRE de manera que
comienza la sntesis de lipocortina1. La lipocortina1 inhibe la fosfolipasa A2, de manera
que se impide la aparicin de cido araquidnico y as no se produce inflamacin.
Adems de aumentar la sntesis de protenas
como lipocortina1, los glucocorticoides disminuyen la sntesis de citoquinas. De este modo
inhiben el ac. Araquidnico y las citoquinas
para as disminuir la inflamacin. Se trata de
dos mecanismos diferentes que se potencian
entre s.
6.5. SISTEMAS DE TRANSDUCCIN DE
SEALES
PROTENAS G
Las Protenas G, que poseen actividad GTPasa, fijan nucletidos de guanina, GDP y
GTP. Transmiten el mensaje del receptor al
sistema efector. Pueden ser de dos tipos,
grandes o heterodimricos y pequeos.
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
El receptor en reposo est unido a una protena G formada por tres subunidades , y
. Las subunidades y estn juntas formando un complejo y la subunidad est unida a GDP. Cuando el receptor se activa el
GDP se desplaza y GTP se una a la subunidad , mientras, el complejo - se separa
de la subunidad .
La -GTP acta sobre un sistema efector,
como pude ser la adenilato ciclasa, la guanilciclasa o la fosfollipasa C. En ocasiones es el
complejo - el acta sobre un efector.
La activacin del sistema efector concluye
cuando la molcula de GTP unida a la subunidad se hidroliza a GDP, lo que permite
a la subunidad recombinarse con el complejo -.
Tipos de protenas G:
Gi: Acoplada a adenilato ciclasa5. Inhibidora.
Gs: Acoplada a adenilciclina. Activadora.
Gq: Acoplada al sistema enzimtico de la

fosfolipasa C6.
G0: Acoplada a guanilciclasa7.
Receptores Y Sistema Enzimtico Acoplado:

LOS RECEPTORES ADRENRGICOS: son de
dos tipos y .
El correcto funcionamiento de las protenas G

puede verse alterado por la toxina pertsica
que impide el intercambio de GDP por GTP o
la toxina colrica que impide la hidrlisis de
GTP por lo que la protena G permanecer
ms tiempo activada.
Dentro de los receptores podemos

distinguir tres tipos: 1, 2 y 3, todos
acoplados a protenas GS. Los receptores 1 se encuentran en el msculo
cardiaco, por lo que al activarse las
protenas GS acopladas a adenilciclasa
se produce la contraccin del msculo
y aparece taquicardia.
Los receptores 1 tambin estn acoplados a este tipo de protenas Gq.
Los receptores 2 adrenrgicos en el

msculo liso estn unidos a protenas
Gi. Los receptores conectados a este
tipo de protena G inhiben la adenilato
ciclasa y reducen la formacin de
AMPc.
GDP
LOS RECEPTORES MUSCARNICOS. Se les

une acetilcolina. Existen cinco tipos diferentes de estos receptores:
GTP
CMG
M1, M3 y M5: unidos a Gq.
M2 y M4: unidos a Gi.
SISTEMAS EFECTORES
Ciclo de receptor acoplado a protena G
Los receptores que se encuentran unidos a

este tipo de protena son monmeros que
constan de siete segmentos transmembranosos (aunque son dmeros en pocas ocasiones). Uno de los bucles intracelulares es mayor que los otros e interacta con las protenas
G.
Son los sistemas enzimticos activados por

las subunidades de las protenas G. Inician el
proceso metablico que derivar en una
respuesta tisular. Tambin pueden activar de
forma directa un canal inico.
El sistema adenilato ciclasa / AMPc:

El AMPc es un mediador intracelular, un
segundo mensajero, un nucletido que se
EJEMPLOS:
Receptores muscarnicos de acetilcolina, los
R. adrenrgicos y los R. de neuropptidos.
Encargada de la formacin de fosfato de inositol y

diacilglicerol.
TEMA 6
Enzima responsable de la formacin de AMPc.
Forma GMP cclico.
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
sintetiza dentro de la clula a partir del ATP

por mediacin de la adenilato ciclasa una
enzima que se encuentra ligada a la membrana. El AMPc se inactiva por hidrlisis. Existen
varias isoformas moleculares diferentes de
la enzima, algunas de las cuales responden
selectivamente a GS o GI.
Los efectos variados dependen de un mecanismo comn: la activacin de las Protenas
Kinasas por el AMPc. stas estn formadas
por cuatro subunidades, dos catalticas y
dos reguladoras, en principio unidas. El
AMPc se une a las reguladoras, haciendo
que varen su afinidad por las subunidades
catalticas. Esta variacin de afinidad hace que
se liberen las subunidades catalticas (con
actividad proten kinasas) que fosforilan diferentes tipos de protenas, tales como:
1. Canales inicos haciendo que aumente o
disminuya su permeabilidad.
2. Enzimticas (varan su actividad).
3. Tisulares fibrilares (contraccin o relajacin).
Es decir, el AMPc regula muchos aspectos de
la funcin celular como las enzimas implicadas
en el metabolismo energtico, la divisin
celular, la diferenciacin de las clulas, el
transporte inico y las protenas contrctiles del msculo liso.
EJEMPLOS CONCRETOS:
El aumento de la sntesis de AMPc en respuesta a la activacin de los receptores

adrenrgicos, influye en las enzimas que
intervienen en el metabolismo del glucgeno y las grasas en el hgado, el tejido adiposo y las clulas musculares. El resultado
es una respuesta coordinada mediante la
cual, la energa almacenada en forma de
glucgeno y grasa se convierte en glucosa,
que se puede utilizar para alimentar la contraccin muscular.
El aumento de actividad de los canales
inicos activados por el voltaje en las clulas musculares cardiacas, se debe a que la
fosforilacin de estos canales incrementa
la cantidad de Ca+ que entra en la clula
durante el potencial de accin y potencia
de ese modo la fuerza de contraccin del
corazn.
El sistema Guanilciclasa.
Que acta sobre canales inicos y altera su
permeabilidad. El GMPc tambin acta sobre
una proteinquinasa G.
El sistema fosfolipasa C / fosfato inositol.

El sistema fosfolipasa C (PLC) se asocia a la
protena Gq y se encuentra insertado en la
membrana.
Tiene como sustrato a Fosfatidilinositol 4,5difosfato (PIP2), que es escindido en diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3). El
efecto de IP3 y DAG es sinrgico.
El IP3 llega al retculo sarcoplasmtico donde se una a un receptor ionotrpico, haciendo que se abra un canal y salga gran cantidad de Ca+ almacenado en el retculo. Se
produce un aumento del Ca+ intracelular que
se une a calmodulina y forma CAMkinasa8,
que se va a encargar de fosforilar a distintos
sustratos y protenas.
El aumento de Ca+ intracelular es necesario
para que la proteinkinasa C (PKC) llegue
desde el citosol a la membrana y sea activada por el DAG. El DAG permanece dentro
de la membrana por su carcter lipfilo y se
une a una regin especfica de la PKC. El
principal efecto de DAG es la activacin de
la PKC, ligada a la membrana que cataliza la
fosforilacin de diversas protenas intracelulares.
ALTERACIONES EN LOS RECEPTORES.

Desensibilizacin: Tolerancia aguda (se
establece rpidamente) y crnica (disminuye
gradualmente cuando se administra de forma
continuada).
Esto ocurre porque disminuye la respuesta
del tejido al ligando, no porque disminuya el
nmero total de receptores en los pacientes
con tolerancia, sino que se internalizan. Esto
es lo que produce la tolerancia, porque as el
agonista no puede activar al receptor.
La exposicin prolongada a agonistas conlleva una disminucin gradual del nmero
de receptores que se expresan en la superficie celular.
8
TEMA 6
CMG
Calmodulina + Ca+2 = Camkinasa
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FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Los receptores que desaparecen pasan al interior de la clula por endocitosis de segmentos de la membrana, un proceso que
depende igualmente de la fosforilacin de
receptores.
En el extremo carboxilo del receptor hay una
serie de Aas que pueden ser fosforilados
por GRK y a los que se une una sustancia arrestina. Cuando se une la -arrestina es
cuando se internaliza el receptor.
En personas adictas a determinadas sustancias hay un exceso de GRK.
Desensibilizacin homloga: Slo esta

desensibilizado un tipo concreto de receptor.
Desensibilizacin heterloga: Se produce cuando perdemos respuestas de distintos receptores que emplean un sistema enzimtico de traduccin comn.
Por ejemplo, desensibilizacin de los receptores 1, M1, M3 y M5, que estn acoplados a protena Gq.
Otros posibles mecanismos para que esto ocurra son:
Alteraciones de los receptores.
Agotamiento de los mediadores.
Aumento del metabolismo del frmaco.
Mecanismos fisiolgicos compensadores.
Expulsin del frmaco del interior de las

clulas.
Hipersensibilidad: El receptor responde

muchsimo ms de lo normal. Este aumento
en la respuesta del receptor puede deberse a
que el receptor lleve mucho tiempo inactivo, bloqueado. Cuando quitamos el frmaco
que lo estaba bloqueando y aplicamos otro, el
organismo compensa el bloqueo aumentando la sntesis de receptores. Es importante
en enfermedades como el Alzheimer o la Miastenia gravis.
TEMA 6
BLOQUE 2
10
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FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Cuadro resumen de los receptores farmacolgicos

Canales Inicos
Metabotrpicos
Localizacin
Efector
Membrana
Canal Inico
Membrana
Canal o Enzima
Acoplamiento
Estructura
Directo
Protenas G
Subunidades
Monmeros
(a
oligomricas que veces
dmeros)
conforman
un que comprenden
poro central
siete
hlices
transmembranosas
Ejemplo
Receptor nicot- Receptor muscarnico de ACh

nico de ACh y Receptor adrenrgico
TEMA 6
BLOQUE 2
Actividad Enzi- Nucleares

mtica Propia
Membrana
Intracelular
Enzima
Transcripcin
gnica
Directo
A travs del ADN
Hlice
trans- Monmeros con
membranosa
dominios recepsimple que co- tores y dominios
necta el receptor para unin al
extracelular con ADN
la quinasa intracelular
Receptor de insu- Receptores estelina y fac. de roideos
y
de
crez.
hormonas
tiroideas
11
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
TEMA 7
INTERACCIONES FARMACOLGICAS
7.1
CONCEPTO Y CONSECUENCIAS
7.2
INTERACCIONES FARMACUTICAS
7.3
INTERACCIONES FARMACOCINTICAS
7.4
INTERACCIONES FARMACODINMICAS
7.1 CONCEPTO
En este tema, la profesora casi se limit a contar

ejemplos en cada apartado sin explicar
conceptos. As, hemos tenido que aadir algunas
aclaraciones a lo dicho en clase para que
quedara algo entendible y con sentido.
CONSE-
CUENCIAS1
Se denomina interaccin farmacolgica a la
accin que un frmaco ejerce sobre otro, de
modo que ste experimente un cambio
cuantitativo o cualitativo en sus efectos. En
toda interaccin hay, pues, un frmaco cuya
accin es modificada y otro u otros que
actan como precipitantes o desencadenantes
de la interaccin. En algunos casos, la
interaccin es bidireccional.
Un ejemplo puede ser la interaccin que
sucede al administrar simultneamente A.A.S.
(cido acetilsaliclico) y un anticoagulante. En
este caso, el A.A.S. sera el frmaco
modificante (desplaza una porcin del frmaco
anticoagulante unido a albmina) y el
anticoagulante, el que vera modificado su
efecto (aumenta su proporcin libre), con las
graves consecuencias que esto supone.
Las interacciones pueden ser beneficiosas o
perjudiciales, sin embargo, las interacciones
que ms preocupan, porque complican la
evolucin clnica del paciente y llegan incluso
a tener un desenlace fatal,
son las
perjudiciales, bien porque originan efectos
adversos por exceso, bien porque tienen una
respuesta insuficiente por defecto. El
mdico, por lo tanto, debe conocer qu
frmacos,
entre
los
que
prescribe,
experimentan
interacciones
con
mayor
frecuencia
y,
en
particular,
aquellas
interacciones que pueden ser graves.
Es muy importante recordar siempre esto, y

tener en cuenta estos conceptos, pues, es
bastante comn que el facultativo no conozca
o no informe al paciente sobre posibles
interacciones que pueden suceder. stas, en
ocasiones, pueden llevar al paciente a la
muerte, o pueden hacer fracasar un
tratamiento, al anularse el efecto de un
frmaco.2
7.2 INTERACCIONES
FARMA-
CUTICAS
Las interacciones de tipo farmacutico se
refieren a las incompatibilidades de tipo
fsico-qumico, que impiden mezclar dos o
ms frmacos en una misma solucin. Los
servicios de farmacia son indispensables para
establecer y preparar correctamente las
soluciones que hay que inyectar o infundir, y
dictar normas de una correcta administracin.
Son de tipo antagonismo qumico, algo muy
abundante. En resumen, este es el tipo de
interaccin que se da cuando mezclamos
frmacos incompatibles fsico-qumicamente
en un mismo gotero, jeringa u otro. As, se
suele producir un fracaso del tratamiento.
Por ejemplo, la penicilina G interacciona
con gentamicina, tobramicina, vancomicina,
diazepam, insulina, fenitona, teofilina
Clase del da 09.03.2007, prof. M Luisa Laorden
TEMA 7
Para quien pueda interesar: ver tabla 10-2 de

Interacciones farmacolgicas de importancia clnica,
del Flrez 4 edicin, pgs. 180-188.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
7.3 INTERACCIONES
FARMA-
COCINTICAS
Se deben a modificaciones producidas por el
frmaco desencadenante sobre los procesos
de absorcin, distribucin y eliminacin
(metabolismo y excrecin) del otro frmaco
cuyo efecto es modificado. En definitiva, lo que
cambia es el nmero de molculas que han de
actuar en el tejido diana.
CMG
de complejos insolubles, interaccin con los

alimentos y alteraciones en el metabolismo
intestinal. Sin embargo, la importancia clnica
es en conjunto escasa, salvo algunas
excepciones.
Para evitar interacciones, lo mejor es conocer
los frmacos, tarea en la que muchos
mdicos dejan bastante que desear. La
ignorancia lleva en muchos casos a recetar
productos comerciales sin conocer siquiera los
principios activos que poseen.
FRMACOS IMPLICADOS MS FRECUENTEMENTE

Caractersticas
tpicas de los frmacos
potencialmente desencadenantes de interaccin:
-
Frmacos con elevada unin a

protenas y que, por tanto, pueden
desplazar con ms facilidad a otras
sustancias de sus sitios de fijacin. Es
el caso de muchos antiinflamatorios no
esteroideos (AINES).
Sustancias
que
alteran
el
metabolismo de otros frmacos,
porque lo estimulan o inhiben.
Frmacos que alteran la funcin renal
y el aclaramiento renal de otras
sustancias. Es el caso de diurticos,
aminoglucsidos y algunos uricosricos.
Caractersticas
de
los
frmacos
que
potencialmente son objeto de interaccin:
-
Algunos ejemplos de este tipo de interaccin

son:
- Tetraciclinas: evitar su administracin
junto con leche3, o anticidos.
- La leche cambia el pH gstrico, y as,
se puede destruir el recubrimiento
entrico de determinados frmacos que
lo poseen.
- Existen frmacos que disminuyen la
motilidad como los opiceos (codena
por ejemplo), antimuscarnicos
- Algunas
sustancias
(antibiticos),
producen alteraciones en la flora
gastrointestinal la cual, es la
responsable de la produccin de
vitamina K, de la metabolizacin de
ciertos frmacos e incluso de su
transformacin para ser posteriormente
reabsorbidos continuando su efecto,
como es el caso de los anticonceptivos
orales (ver figura 7.1):
Aquellos que tienen una curva dosisefecto de gran pendiente.

Los que dependen para su eliminacin
de vas metablicas autoinducibles o
fcilmente saturables.
Aquellos que tienen un ndice
teraputico pequeo y originan
toxicidad a causa de la interaccin.
Algunos ejemplo de esto son: digoxina,
teofilina,
anticoagulantes
orales,
antineoplsicos,
inmunosupresores,
litio, antiepilpticos, anticonceptivos
orales, aminoglucsidos
Absorcin
Las interacciones en la absorcin gastrointestinal pueden deberse a diferentes causas:

cambios en el pH o en la motilidad, formacin
TEMA 7
Fig. 7.1 (By Rubens )
Caso ya archiconocido de la formacin de complejos no

absorbibles entre el Ca2+ lcteo y las tetraciclinas.
Adems, los anticidos suelen contener iones como Ca2+,
Al3+, o Mg2+ en su composicin que pueden producir
tambin complejos no absorbibles con tetraciclinas.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Cuando queramos evitar interacciones con

alimentos, debemos tomar el frmaco una
hora antes o dos horas despus de la
comida.
Ms
adelante
veremos
que
determinados alimentos pueden interaccionar
con algunos frmacos y apartarnos as de la
meta de un buen tratamiento. Algunos
alimentos a valorar son tan comunes como la
leche o tan insospechados como el zumo de
pomelo.
Distribucin
Los frmacos pueden competir entre s por los
sitios de unin en las protenas plasmticas,
aumentando en consecuencia la fraccin libre
del frmaco desplazado, lo cual en teora
puede acompaarse de un aumento en sus
efectos. En la prctica esto slo sucede
cuando el frmaco tiene una elevada unin a
protenas plasmticas (90% o ms).
Cimetidina (antihistamnico H2)

Eritromicina (antibitico macrlido)
Omeprazol (inhibidor de la bomba de
protones)
Diltiazem (antianginoso, antihipertensivo y antiarrtmico)
Excrecin
La interferencia tiene lugar principalmente en
los mecanismos de transporte en el tbulo
renal. Se puede alterar la secrecin tubular,
por ejemplo, con sustancias que compiten por
los mismos transportadores. Aparte de esto,
los cambios en el pH de la orina pueden
modificar el grado de ionizacin de los
frmacos y alterar as la intensidad de los
procesos de reabsorcin pasiva. Algunas de
estas interacciones, como veremos, son
favorables.
-
Un ejemplo comentado hasta la saciedad en

este humilde texto es el sndrome de
Kernicterus, resultado de tratar a un recin
nacido con una sulfamida.4
Metabolismo
En el tema 3 ya se han explicado los
mecanismos por los que algunas enzimas que
metabolizan frmacos pueden ser inducidas o
inhibidas por frmacos. Las interacciones por
alteraciones en el metabolismo son las que
con ms frecuencia tienen repercusin clnica.
CMG
Probenecid + penicilina G: compiten

a nivel de secrecin tubular, vindose
as aumentada beneficiosamente la
vida media de la penicilina G.
Digoxina (digitlico antiarrtmico) +
quinidina (antiarrtmico): La quinidina
impide la secrecin tubular de la
digoxina, pudiendo sta llegar al
umbral txico debido a su bajo ndice
teraputico.
7.4 INTERACCIONES
FARMA-
CODINMICAS
Inductores:
-
Se deben a las modificaciones en la respuesta

del rgano efector, dando origen a fenmenos
de sinergia, antagonismo (competitivo y no
competitivo) y potenciacin. Esta interaccin
puede ser realizada:
Dexametasona (corticoide)
Fenilbutazona (AINE)
Fenitona (antiepilptico)
Rifampicina (antibitico)
a- En los receptores farmacolgicos

(fenmenos de antagonismo, agonismo
parcial, hipersensibilizacin y desensibilizacin de receptores).
b- En los procesos moleculares subsiguientes a la activacin de receptores.
c- En sistemas fisiolgicos distintos que
se contrarrestan o se contraponen
entre s.
Inhibidores:
Un alimento a tener en cuenta en este grupo
es el zumo de pomelo. El pomelo es un
inhibidor metablico muy importante. Por
ejemplo, si tomamos una benzodiacepina con
zumo de pomelo, potenciaremos sus efectos al
metabolizarse en menor medida.
Otros ejemplos:
En este caso un frmaco (sulfamida) desplaza de su

unin a protenas a una sustancia endgena (bilirrubina).
Ver tema 2, pg. 2, 1 columna.
TEMA 7
Este apartado est explicado extensamente en el tema 6.
BLOQUE 1
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FARMACOLOGA GENERAL
CMG
TEMA 8
REACCIONES ADVERSAS
8.1
CONCEPTO, TIPOS Y MECANISMOS DE PRODUCCIN

NOTA: Clase del 8/3/07. Profesora M Luisa Laorden Carrasco.
El tema 8, segn la gua docente, consta de

los siguientes apartados:
-
Reacciones adversas producidas por

frmacos administrados de forma prolongada: tolerancia y dependencia.
Carcinognesis, Teratognesis.
Reaccionestxicas Directas.
Actualmente antes de salir a la venta un frmaco se hace un exhaustivo estudio para

intentar determinar los posibles efectos
secundarios asociados al uso del mismo.
Dicho estudio al que se ven sometidos los
frmacos antes de salir al mercado consiste
en:
1. EXPERIMENTACIN EN ANIMALES: Primero
in vitro y despus in vivo.
En clase solo se dio el primer punto del

tema, que es el que se desarrolla aqu. El
tema 8 se queda resumido como lo impart
en clase. El resto de los epgrafes no entran en el examen nos ha dicho la profesora.
Buena noticia, no?
8.1 CONCEPTO, TIPOS Y

MECANISMOS DE PRODUC-
2. EXPERIMENTACIN EN HUMANOS: Ensayos

clnicos en voluntarios sanos (fase I, fase II, fase III y fase IV).
La fase IV es la de farmacovigilancia, en la
que se observan los efectos indeseables
que producen los frmacos una vez se han
comercializado. A los mdicos y a los farmacuticos se les dan unas tarjetas amarillas en
las que se apuntan las reacciones adversas
que son observadas por primera vez.3 y 4
CIN
Segn una encuesta del 2003 entre el 10% y

el 20% de los pacientes medicados sufren
reacciones adversas.
Todos los frmacos producen reacciones

adversas o efectos indeseables.
EJEMPLO
EJEMPLO
Se observ que la aspirina para bajar la fiebre

en infecciones vricas en nios produca encefalitis. Se tiene que usar otro antitrmico.
En EE.UU, se estaba tomando una sulfamida

que no produca reacciones adversas, pero
cuando se comercializ disuelta en etilenglicol
se vio que produca una toxicidad renal importante.
Esto hizo que la gente protestara y se empez
a legislar sobre este tema (all por los 301).
En Europa, la legislacin fue ms tarda. Hasta
la tragedia de la talidomida, que result ser
txica en embarazadas. En los nios apareca
focomelia2 10.000 casos en 1 ao.
1
2
Los Beatles no existan an.

Agenesia de los miembros.
TEMA 8
REACCIN ADVERSA
Junto a la respuesta biolgica de un frmaco
(la que buscamos) se producen otros efectos
no deseados. Estos se denominan reacciones
adversas: son efectos perjudiciales no de3
Para ver las tarjetitas amarillas descargar el

Anexo 8.1 en CMG. Cortesa de Josemi.
4
Todos las nuevas reacciones adversas recopiladas durante cierto periodo de tiempo son publicadas en un boletn de farmacovigilancia. Boletn de
farmacovigilancia n2 del 2007 disponible en el
Anexo 8.2 en CMG. Cortesa de Josemi.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
seados que aparecen a dosis teraputicas.

No es una sobredosificacin ni una intoxicacin, ya que estas se producen cuando se dan
dosis superiores a las teraputicas.
CMG
EJEMPLO
Penicilina
-
Se le ha denominado tambin efecto indeseable, efecto colateral, efecto secundario... Pero el trmino correcto es reaccin adversa ya que engloba al resto de efectos.
Shock anafilctico
muerte
REACCIONES DE IDIOSINCRASIA: Son debidas a las caractersticas genticas del

paciente, que carece de alguna enzima y
el frmaco no se metaboliza.
EJEMPLOS
El efecto secundario.
- Al anestesiar a un paciente tambin se le

da un relajante muscular que se metaboliza con la acetilcolinesterasa. Si no tiene
la enzima el relajante muscular no deja
de ejercer su efecto y el paciente no respira. Habr que hacerle una transfusin
de sangre (que s tenga la enzima) e intubarlo para que respire.
Es consecuencia de la accin directa del

frmaco, de su efecto biolgico.
EJEMPLO
Un antibitico contra infeccin bacteriana destruye la flora intestinal y se produce diarrea.
El efecto colateral
- Paciente que carece de glucosa 6fosfato-deshidrogenasa, si damos sulfamidas se producir anemia hemoltica.
Es debido a otra accin distinta de la que

buscamos que ejerza.
EJEMPLO
TIPO C
Antidepresivos tricclicos (como la Imipramina)

inhiben la recaptacin de noradrenalina, pero
tambin actan como anticolinrgicos y producen sequedad de boca.
Se producen en pacientes que deben seguir

un tratamiento crnico, prolongado y continuado. El ejemplo ms caracterstico es la
nefropata que producen los analgsicos.
TIPO D
TIPOS DE REACCIN ADVERSA

TIPO A
Son las ms frecuentes, conocidas farmacolgicamente. Suelen darse en relacin con
la dosis y normalmente no son mortales.
EJEMPLO
En los anticoagulantes orales si subimos un
poco la dosis, aunque est dentro del margen,
se producen hemorragias.
TIPO B
REACCIONES ALRGICAS: No se puede saber si un paciente es alrgico la primera

vez que se administra un frmaco, ya que
el sistema inmune no estar sensibilizado.
Puede ser tambin que el paciente no sea
alrgico y que se vuelva con el tiempo.
TEMA 8
TIPO E
Son reacciones de rebote. Aparecen justo al
dejar el tratamiento.
EJEMPLOS
Aparecen de forma impredecible (no conocidas). No estn en relacin con la dosis y son
muy graves, pudiendo producir incluso la
muerte. Son caractersticas de este tipo de
reacciones adversas las reacciones alrgicas
y las reacciones de idiosincrasia.
-
Tambin se las llama reacciones diferidas

puesto que los efectos no deseados no aparecen en la generacin que est tomando el
frmaco sino en sus descendientes. Suelen
estar en relacin con las neoplasias. Por
ejemplo una mujer embarazada que toma estrgenos, su hija podra desarrollar un cncer
de vagina a los 18-20 aos.
- Si administramos antagonistas beta a un

paciente con angina de pecho y dejamos de
administrarlos de golpe, aparecen anginas
de pecho.
- En un paciente sometido a tratamiento con
glucocorticoides durante un tiempo, al haber
feed-back negativo, si dejamos el tratamiento de golpe habr atrofia suprarrenal.
BLOQUE 1
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
BLOQUE 2: FARMACOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO VEGETATIVO
TEMA 9
GENERALIDADES DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO
9.1
CONCEPTO, BASES ANATMICAS Y FUNCIONES DE ESTE SISTEMA
9.2
SISTEMA NERVIOSO SIMPTICO Y PARASIMPTICO
9.3
SISTEMAS DE NEUROTRANSMISIN CATECOLAMINRGICA, COLINRGICA Y COTRANSMISIN
9.4
RECEPTORES PRESINPTICOS Y POSTSINPTICOS
9.5
MODIFICADORES DE LA TRANSMISIN NORADRENRGICA
9.6
LOCALIZACIN DE RECEPTORES DEL S.N. AUTNOMO Y RESPUESTAS A SU ACTIVACIN
9.1
CONCEPTO,
BASES
9.2
SISTEMA
NERVIOSO
ANATMICAS Y FUNCIONES
SIMPTICO Y PARASIMP-
DEL SISTEMA 1
TICO
El sistema nervioso se divide en sistema nervioso central y perifrico, ste a su vez se divide en somtico o voluntario y autnomo o vegetativo. El sistema nervioso perifrico est
controlado generalmente por el sistema nervioso central, a excepcin del sistema entrico
que tiene autonoma propia. El S.N. autnomo
se encarga de controlar el funcionamiento
visceral sin requerir el control de la conciencia. Consta de S.N. simptico, generalmente
activador (lucha o huda), y el S.N. parasimptico (descanso y digestin). Entre ambos
sistemas se mantiene un balance, que se inclinar hacia uno u otro segn estemos ante
una situacin de alerta o relajacin. Son sistemas de dos neuronas (pre y postganglionar): la primera contacta con el S.N.C. y la
segunda con la vscera correspondiente.
El origen del S.N. simptico se encuentra

en los centros nerviosos del asta intermediolateral de la mdula espinal en los segmentos espinales que van desde Th1 hasta L3. Tiene una fibra preganglionar corta,
sus ganglios son pre y paravertebrales, y
una fibra postganglionar larga, hasta la
vscera.
Los centros nerviosos del S.N. parasimptico se encuentran en una divisin craneal
(centros de III, VII, IX y X pares craneales)
y una divisin sacra (segmentos del 2 al 4).
Tiene una fibra preganglionar muy larga,
con el ganglio muy cercano al rgano lugar
de accin, y una fibra postganglionar corta.
El primer neurotransmisor, entre la primera y
segunda neurona (sinapsis que se encuentra
en el ganglio), es comn en los dos sistemas:
acetilcolina (Ach), con receptores nicotnicos
(ionotrpico) y tambin muscarnicos tipo 1
(metabotrpicos: prot. Gq y fosfolipasa C)2. El
segundo neurotransmisor, entre la segunda
neurona y el rgano diana, en el S.N. simpti2
Clase del da 12.03.2007, prof. M Luisa Laorden
TEMA 9
En cuanto a la existencia de receptores muscarnicos en

el ganglio, lo dijo la profesora en clase pero en ningn
otro lugar lo hemos encontrado. Quizs se refiere a presinpticos. En cualquier caso el papel preponderante a
nivel de ganglio lo realizan los receptores nicotnicos.
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
co es la noradrenalina, y en el S.N. parasimptico es la acetilcolina, pero en este caso

con receptores muscarnicos.
Ambos sistemas poseen tambin abundantes

fibras aferentes que recogen la sensibilidad
de los distintos rganos.
Existen algunas fibras especiales:
-
Las glndulas sudorparas estn controladas por un sistema que tiene origen simptico, pero que no es tpico,
ya que usa como segundo neurotransmisor (postganglionar) la acetilcolina.
La mdula suprarrenal acta como si

fuera un ganglio del S.N. simptico. La
primera neurona sinapta directamente
con clulas cromafines de la mdula
suprarrenal, y stas liberan noradrenalina y adrenalina a la sangre ante una
situacin de estrs.
Existen tambin fibras no adrenrgicas no colinrgicas (NANC), que utilizan como neurotransmisor pptidos,
aminocidos, NO, purinas (por ejemplo
adenosina), nucletidos (por ejemplo
ATP) stas inervan clulas musculares lisas del tubo digestivo y de algunos territorios vasculares.
9.3 SISTEMAS DE NEUROTRANSMISIN

MINRGICA,
CATECOLACOLINRGICA
Y COTRASMISIN
NEUROTRANSMISIN
CATECOLAMI-
NRGICA
La sntesis de noradrenalina se produce de
la siguiente manera:
TEMA 9
A partir de la dieta y de fenilalanina se obtiene tirosina, que por la accin de la tirosina

hidroxilasa se transforma en L-DOPA, sobre
sta acta la DOPA-descarboxilasa dando
como resultado la dopamina. Por ltimo, por
accin de la dopamina -oxidasa se obtiene
noradrenalina (NA). Esta ltima enzima no
existir en una terminal dopaminrgica. La NA
sintetizada permanecer almacenada en vesculas, para evitar su metabolizacin, hasta
que sea necesaria su accin.
Cuando aumenta el calcio intracelular en la
terminal la NA es liberada al espacio sinptico,
y entonces acta sobre diferentes receptores
postsinpticos y presinpticos (se vern
con ms detalle en el siguiente apartado). Tras
actuar en dichos receptores ser parcialmente
metabolizada por dos enzimas:
- MAO (monoamino oxidasa) que se encuentra tanto extracelular como intracelularmente.
- COMT (catecol-O-metil transferasa), slo se localiza extracelularmente.
La NA que no es metabolizada se recapta por
los receptores de la neurona presinptica, se
vuelve a almacenar en vesculas y se reutiliza.
Algunos frmacos actan evitando la recaptacin noradrenrgica, bloqueando por competencia los transportadores presinpticos. Por
ejemplo: la cocana.
Existe tambin recaptacin extraneuronal
(captacin de tipo 2) que es difcilmente saturable y que tiene mayor afinidad por la adrenalina.
La noradrenalina se transforma en adrenalina
gracias a la accin de la enzima feniletanolamina N-metil transferasa, que se encuentra en
la mdula suprarrenal, por ejemplo.
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
NEUROTRANSMISIN COLINRGICA
La sntesis de acetilcolina:
La colina se sintetiza en el hgado. La acetilcolina presente en las terminaciones colinrgicas
es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de colina y acetilcoenzima A mediante la
accin del enzima colinoacetiltransferasa
(CAT). La captacin de colina desde el espacio sinptico es el factor limitante de la sntesis
de acetilcolina. Este proceso es bloqueado por
hemicolinio.
Muchas veces se habla de receptores hurfanos3, cuando no se conoce el ligando, lo que

no quiere decir que ste no exista.
9.3 RECEPTORES PRESINPTICOS Y POSTSINPTICOS
EL TERMINAL NORADRENRGICO
Cuando se libera la Ach al espacio sinptico

se hidroliza muy rpidamente por la enzima
acetilcolinoesterasa, que produce colina y
cido actico. Esto ocasiona que se produzca
un efecto de escasa duracin y que sea imposible la recaptacin completa del neurotransmisor. Se recapta slo la colina. Por la escasa duracin no hay apenas efecto sobre receptores presinpticos colinrgicos. En este caso
ser muy importante la accin de los cotransmisores para regular la neurotransmisin.
Los receptores postsinpticos son de

los siguientes tipos: 1, 2, 1, 2 y 3.
Son los encargados de que se produzca
el efecto en el rgano conveniente, por
lo que los podemos encontrar en los tejidos con inervacin simptica.
Los receptores presinpticos tienen

como funcin regular la liberacin de
neurotransmisor. Estn situados en la
propia neurona. Se clasifican en dos tipos:
-
COTRANSMISIN
La cotransmisin, hoy considerada ms como
regla que como excepcin, representa un enriquecimiento en la capacidad de la neurona
para emitir informacin. Lo ms frecuente en el
sistema autnomo es que los cotransmisores
tengan un origen o precursor distinto. Los cotransmisores son aquellos neurotransmisores
que se encuentran en un terminal que no es el
propio. Pueden estar en la misma vescula o
no. Suelen ser reconocidos por receptores
presinpticos y se encargan de regular la liberacin de neurotransmisor, son principalmente
importantes en la neurotransmisin colinrgica.
TEMA 9
CMG
Autorreceptores: Son los receptores propios del neurotransmisor correspondiente, en este caso noradrenalina, (2 y 2). 2 se asocia a PGi
(protena Gi) que inactiva la adenilatociclasa, se bloquea la sntesis de
AMPc, se reduce la concentracin intracelular de Ca+2 y se disminuye la
liberacin de NA al espacio sinptico.
2 se asocia a PGs que activa la adenilatociclasa, se produce el proceso
contrario al anterior, aumentndose
la liberacin de NA.
Receptores hurfanos fueron durante mucho tiempo los

opioides y los cannabinoides, hasta los descubrimientos
de las endorfinas (agonistas opioides endgenos) en
1973, y de la anandamida (agonista cannabinoide endgeno) en 1992.
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
-
Heterorreceptores: No son propios

del neurotransmisor del terminal, en
este caso encontramos los receptores D2 (para dopamina) y M2 (para
Ach). Ambos estn asociados a PGi.
Los D2 se encuentran en S.N.C., rin, y se est investigando su localizacin en el corazn.
9.4 MODIFICADORES DE LA
TRANSMISIN
NORADRE-
NRGICA4
Existen diferentes tipos de frmacos que actan sobre el S.N. autnomo:
Los receptores noradrenrgicos presinpticos

aparecen tanto en el sistema simptico como
parasimptico. Los postsinpticos slo en el
simptico.
Simptico mimticos indirectos: Actan produciendo el mismo efecto que

el S.N. simptico, pero sin activar receptores adrenrgicos. Por ejemplo la
tiramina, la anfetamina, o la efedrina
acta favoreciendo la liberacin del
neurotransmisor al introducirse en la
terminal noradrnergica.
Frmacos que inhiben la recaptacin

del neurotransmisor fijndose a los
transportadores especficos. Por ejemplo la cocana5 y tambin la anfetamina.
Inhibidores de la MAO: Se utilizan

como antidepresivos. Hay dos tipos de
MAO: A y B, existen frmacos inhibidores reversibles para ambas. Por ejemplo: para inhibir la MAO A se utilizan
clorgilina y moclobemida; para la MAO
B se administra selegilina.
Inhibidores de la COMT: Por ejemplo:

entacapona
EL TERMINAL COLINRGICO
Los receptores postsinpticos relacionados con la acetilcolina son:

- M2 y M4 asociados a PGi.
- M1, M3, M5 asociados a PGq, produce activacin de la fosfolipasa C y produccin
de inositoltrifostato (IP3).
CMG
Los receptores presinpticos son los

autorreceptores M1, M2. M1 asociado a
PGq, que aumenta la liberacin de Ach,
y M2 asociado a PGi que disminuye la liberacin del neurotransmisor. Los heterorreceptores son adrenrgicos del tipo
2 (tambin asociados a PGi).
Los receptores nicotnicos se localizan en

los ganglios simpticos y parasimpticos, mdula suprarrenal y placa motora.
Los receptores muscarnicos presinpticos
estn presentes en el S.N. simptico y parasimptico, los postsinpticos se hallan en el
parasimptico.
En esta figura se puede ver el bloqueo de la recaptacin de

dopamina que produce la cocana. Produce el mismo efecto
sobre otras aminas (entre ellas la NA).
Clase del da 13.03.2007, prof. M Luisa Laorden. Este

apartado debera estar en el tema de simpaticomimticos
(tema 10), pero la profesora lo explic en ste.
5
En la prctica de ordenador vimos que tambin inhiba
la captacin de otras aminas como la tiramina, impidiendo as su accin.
TEMA 9
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
9.5 LOCALIZACIN DE RECEPTORES DEL S.N. AUTNOMO Y RESPUESTAS A

SU ACTIVACIN
CORAZN
Nodo sinusal
Aurculas
Nodo aurculoventricular
Haz de Hiss-Purkinje
Ventrculos
S.N. Simptico
S.N. Parasimptico
1, 2 y 1
1, 2 y 1
M2
M2
1, 2 y 1
M2
1, 2 y 1
1, 2 y 1
M2
M2
1 y 2: Se asocian a PGs. Son los ms importantes en este rgano. La noradrenalina

(NA) no realiza efectos sobre los 2.
1: Se asocia a PGq. Escasos en el corazn.
Una activacin de S.N. simptico producir:
o
o
o
MSCULO LISO
A este nivel encontramos receptores 2 que
no tienen efecto excitatorio por la presencia de
la protena fosfolambano. Al unirse el neurotransmisor al receptor 2 se activa la adenilatociclasa y as aumenta el AMPc que activa a la
protenquinasa A, la cual fosforila la protena
fosfolambano. Esta protena fosforilada produce la entrada masiva de Ca+2 en el retculo
sarcoplsmico. Como este efecto es mucho
ms importante que la apertura de canales de
Ca+2 que produce el AMPc, se produce un
efecto neto inhibitorio mediante estos receptores, contrario al que se produce en el resto de
tejidos en los que no est presente el fosfolambano.
ARTERIAS
S.N. Simptico
CMG
Nodo sinusal: Aumento de la frecuencia cardiaca.

Aurculas: Aumento de la contraccin
y velocidad de conduccin.
Nodo A-V: Aumento del automatismo y
velocidad de conduccin.
Haz de Hiss-Purkinje: Aumento del
automatismo y velocidad de conduccin.
Ventrculos: Aumento del automatismo, conduccin y contraccin.
La NA y la A darn lugar a taquicardia y arritmias, por el aumento del cronotropismo, automatismo y velocidad de conduccin; y debido
al efecto inotrpico positivo, con aumento de la
contractilidad, aumentar el gasto cardaco.
S.N. Parasimptico
M2: Se asocia a PGi. As, su activacin provocar lo opuesto al S.N simptico: produce
bradicardia al disminuir el cronotropismo, el
automatismo y la velocidad de conduccin.
Los vasos, tanto arterias como venas, no tienen inervacin colinrgica, aunque en ellos s
existen receptores muscarnicos con lo que los
agonistas pueden realizar un efecto.
Los receptores predominantes son 1, 2 y 2.
Los 1 y 2 producen vasoconstriccin y los 2
vasodilatacin por el mecanismo explicado
anteriormente debido a la presencia de fosfolambano en el msculo liso. As, La adrenalina activa recetores 2 (ms sensibles que los
) a bajas concentraciones, produciendo vasodilatacin y as disminucin de la presin
diastlica; mientras que a dosis altas tambin
produce activacin 1 y 2 que producen vasoconstriccin y aumento de la presin diastlica. La NA, que solamente activa receptores 1
y 2 en vasos, produce siempre vasoconstriccin. La vasodilatacin o vasoconstriccin depender por lo tanto del balance A-NA, y de
sus concentraciones absolutas.
VENAS
Sobre las venas acta nicamente el S.N.
simptico con los receptores 1 que produce
vasoconstriccin y los 2, vasodilatacin.
PULMN
Bronquio
Glndula
S.N. Simptico
S.N. Parasimptico
2
1
M1, M3
M1, M3
La activacin con adrenalina de 2 produce

relajacin del msculo liso del bronquio, bron-
TEMA 9
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
codilatacin. Mientras que la activacin de M1,

M3 producir contraccin, broncoconstriccin.
En pacientes con asma se administran agonistas selectivos de 2 para que slo acten en
pulmn. Si se administrase adrenalina producira efectos indeseados a otros niveles al causar vasoconstriccin. Si un paciente asmtico
tiene glaucoma y se trata con bloqueantes
(como el timolol), notar mejora en el glaucoma al disminuir la presin intraocular, pero
empeorar su asma. Las glndulas aumentan
su secrecin al activarse el sistema simptico, y disminuyen con el parasimptico.
SISTEMA DIGESTIVO
Motilidad
Tono
Secrecin
S.N. Simptico
S.N. Parasimptico
2, 2
2, 2
-
M1, M3
M1, M3
M1, M3
Tanto en el estmago como en el intestino, el

S.N. simptico produce relajacin y disminucin del tono, por este motivo los frmacos
simptico mimticos producirn estreimiento. El S.N. parasimptico producir aumento
de la motilidad, tono y secrecin, favoreciendo
la digestin.
OJO
Msc. radial
Msc. circular
Msc. ciliar
CMG
El S.N. simptico inhibe la diuresis al favorecer la relajacin del msculo detrusor (2) y
la contraccin del trgono y esfnter (1). Los
frmacos simpaticomimticos se pueden utilizar para el tratamiento de la diuresis nocturna.
El S.N. parasimptico favorece la diuresis al
producir la contraccin del msculo detrusor
(M1, M3) y relajacin de trgono y esfnter (M2).
TERO
La accin del S.N. parasimptico es variable,
as que no la estudiaremos.
El S.N. simptico acta de forma diferente
segn est la mujer embarazada o no:
- En una mujer embarazada predominan receptores 1 que contraen el tero para la preparacin al parto, y para ste en s.
- Si la mujer no est embarazada predominan
receptores 2 que producen relajacin.
RGANOS GENITALES
Trataremos slo sobre el pene:
- El S.N. simptico a este nivel tiene receptores 1 que favorecen la eyaculacin.
- El S.N. parasimptico acta con receptores
M1 que favorecen la ereccin.
PIEL
S.N. Simptico
S.N. Parasimptico
1
2
M3
M3
La activacin de 1 y M3 producen el mismo

efecto, contraccin, pero en diferentes msculos, la contraccin del msculo radial6 causa
midriasis, mientras que la contraccin del
msculo circular ocasiona miosis. Al activarse los 2 se produce una relajacin del msculo ciliar, acomodacin para visin lejana. Si
se activan los M3 se contrae el msc. ciliar,
acomodacin para visin cercana.
Las glndulas sudorparas tienen una inervacin simptica atpica. Su neurotransmisor

postganglionar es la Ach que estimula la sudoracin en situaciones de estrs y nerviosismo.
HEPATOCITOS
Efectos metablicos: La activacin de los receptores adrenrgicos (2y 3) favorecen la
lipolisis y la hiperglucemia, y como consecuencia la sntesis de insulina como detalla el
siguiente esquema:
VEJIGA URINARIA
Msc. detrusor
Trgono y esfnter
Urter (no nos interesa)
S.N. Simptico
S.N. Parasimptico
2
1
1
M1, M3
M2 (y M4)
M1, M3
Puelles cont en clase que no existe en realidad un tal

msc. radial. El simptico constrie los vasos del iris, lo
que produce su acortamiento, y as, la midriasis. Amn
TEMA 9
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
TEMA 10
FRMACOS SIMPATICOMIMTICOS
10.1. CONCEPTO Y CLASIFICACIN
10.2. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS
10.3. MECANISMO DE ACCIN
10.4. ACCIONES FARMACOLGICAS Y REACCIONES ADVERSAS
10.5. APLICACIONES TERAPUTICAS
10.6. FRMACOS QUE MODIFICAN LA ACTIVIDAD SIMPTICA - FRMACOS SIMPATICOLTICOS
10.7. MODIFICADORES DE LA TRANSMISIN CATECOLAMINRGICA

Clases de los das 14, 15 y 16 de marzo
10.1.
CONCEPTO Y CLA-
SIFICACIN
Los frmacos simpaticomimticos son
aqullos que imitan la accin de las catecolaminas endgenas, adrenalina, noradrenalina y dopamina. Estimulan el Sistema Nervioso
Simptico. Se trata de frmacos alfa y beta
adrenrgicos que al unirse y activar a los y
-adrenorreceptores provocan respuestas
similares a las que se consiguen por estimulacin de las neuronas postganglionares
simpticas, o de las clulas cromafines de
la mdula suprarrenal.
Las catecolaminas y su especificidad para los
receptores son:
Noradrenalina (NA): Receptores + 1
Adrenalina (A): Receptores +
Dopamina (DA): Receptores + + dopaminrgicos
Isoprenelina / Isopreterenol: (1,2

es endgeno)
y 3)
(no
SIMPATICOMIMTICOS DE ACCIN
INDIRECTA
que se denominan adrenrgicos de accin

indirecta.
Estos frmacos de accin indirecta no actan
sobre los receptores, sino lo que hacen es
liberar el neurotransmisor o impedir su recaptacin. Por ejemplo:
-
Liberan neurotransmisor catecolamnico:

Tiramina (libera NA).
Modifican la recaptacin de NA: Cocana

(a nivel perifrico).
A nivel del SNC refuerzan los niveles de recompensa, al actuar sobre estas vas aumentando la dopamina, neurotransmisor del placer
y del amor.
Ciertos frmacos simpaticomimticos indirectos, como la tiramina, la efedrina y la anfetamina, son capaces de penetrar en la terminacin sinptica, desplazar a la noradrenalina de
algunos de sus sitios de fijacin y liberarla a
travs del transportador; son pues, simpaticomimticos indirectos. Este mecanismo no requiere Ca+2, es insensible a las toxinas que
bloquean la transmisin nerviosa y no precisa
exocitosis. Liberan slo una pequea fraccin
de noradrenalina y, una vez agotada, su accin adrenrgica desaparece. Produce taquifilaxia (cada vez se necesita una dosis mayor
para producir un mismo efecto).
Una minora de ellos ejerce la accin adrenrgica por liberar la noradrenalina de las terminaciones simpticas en forma activa, por lo
TEMA 10
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
SIMPATICOMIMTICOS DE ACCIN
DIRECTA
Son aquellos frmacos que producen una accin gracias a su capacidad de unin y activacin de alguno de los receptores de catecolaminas endgenas. As tenemos grupos
de frmacos con una accin preferente para
cada uno de los receptores.
CMG
Fenoterol. (t. : 12h.).
(Estos cuatro frmacos se toman va inhalatoria).
Procaterol. (t. : 8-12h, va oral).
Ritodrina: disminuye las contracciones

uterinas, por lo que est contraindicado
en el embarazo a trmino.
Estos frmacos se emplean en el tratamiento

del asma.
ACCIN PREFERENTEMENTE LFA1
Fenilefrina. (t: 4h)
ACCIN MIXTA
Metoxamina.
Nafazolina.
Xilometazolina (t: 12h).
Estos frmacos activan receptores postsinpticos y adems son capaces de liberar el

neurotransmisor NA como se vio en la pgina anterior.
Los receptores 1 se encuentran principalmente en los vasos. La mayora de estos frmacos son descongestivos nasales, son vasoconstrictores.
10.2. CARACTERSTICAS
FARMACOCINTICAS
Clonidina. (Atraviesa la BHE)
Moxonidina.
Rilmenidina.
Xilazina.
Se emplean como antihipertensivos porque

los receptores 2 se localizan acoplados a Gi a
nivel presinptico, y actan inhibiendo la
liberacin de NA (lo cual les confiere su accin vasodilatadora).
ACCIN PREFERENTEMENTE BETA1
Dobutamina.
Prenalterol (es el ms utilizado).
Xamoterol y Epanolol: son agonistas

parciales selectivos, ms recientes.
Salbutamol (t. : 6-8h.)
Terbutalina
Salmeterol. (t. : 12h.).
TEMA 10
Efedrina: va oral, atraviesa BHE. (t.1/2: 36h.)

Anfetamina: atraviesa BHE.
La absorcin de las tres catecolaminas por

va oral es mala porque son metabolizadas
con rapidez en el tracto gastrointestinal y
durante el primer paso por el hgado. La metabolizacin se debe principalmente a la COMT y a la MAO, aunque la isoprenalina es
poco sensible a la MAO. La adrenalina (A) y
la noradrenalina (NA) son captadas adems
por las terminaciones simpticas y por otras
clulas, no as la isoprenalina. Por todos estos
motivos, la semivida es de muy pocos minutos.
Cuando aparece un feocromocitoma, tumor de
mdula suprarrenal, se produce una liberacin
masiva de de A y NA, que al metabolizarse
nos permiten encontrar metabolitos en orina y
as diagnosticar el tumor.
Por va subcutnea se absorbe bien la isoprenalina, en menor grado la adrenalina y
muy mal la noradrenalina debido a la vasoconstriccin, que llega a producir necrosis
tisular. Como la accin es muy rpida pero
muy corta, es necesaria utilizar la infusin
intravenosa lenta en soluciones muy diluidas. La va inhalatoria es til en el caso de
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isoprenalina y adrenalina, para que ejerzan

sus acciones bronquiales con relativa facilidad.
emplean en el tratamiento de la hipotensin y

de la congestin nasal.
Si empleamos un anestsico local y NA por

va subcutnea, conseguimos que el anestsico ejerza su efecto en lugar el deseado
durante ms tiempo, ya que la NA produce
vasoconstriccin y as el anestsico permanece ms tiempo en el sitio, tarda ms en pasar
a la circulacin sistmica.
Son simpaticomimticos de aplicacin sistmica y tpica. Fenilefrina y Metoxamina

provocan vasoconstriccin intensa, de mayor duracin que NA, y aumento de
P.arterial. Con frecuencia provocan bradicardia refleja. Se absorben va oral y se pueden
administrar por diferentes vas, incluida la va
tpica sobre las mucosas. El problema es
que los vasoconstrictores nasales pueden pasar a la circulacin sistmica, y esto es peligroso en pacientes hipertensos.
Consideraciones importantes:
-
No atraviesan la barrera hematoenceflica.
No se absorben va oral.
Hemos de llevar cuidado cuando damos

NA junto a otros frmacos como IMAO
(antidepresivo), cocana, antidepresivos tricclicos porque unos inhiben la recaptacin de NA y otros interfieren en su
metabolismo.
10.3.
MECANISMOS DE
ACCIN
La Nafazolina y Xilometazolina aplicadas

localmente por va tpica se limitan a producir
vasoconstriccin de las mucosas, provocan
pues, descongestin de mucosas respiratorias y de la conjuntiva. La duracin de los
efectos es de entre 4 y 12h., pasado este
tiempo puede aparecer efecto rebote (congestin de rebote) por vasodilatacin, lo que
induce a repetir su administracin en forma
de crculo viciosos.
La A, NA y la DA son tres sustancias naturales

que componen el conjunto de las catecolaminas, as denominadas por tener un grupo
aromtico comn, 3, 4-dihidroxifenilo o catecol y una cadena lateral etilamina con diversas modificaciones.
Son agonistas de receptores 2 presinpticos. Inhiben la liberacin de NA. Se comenzaron a usar en el tratamiento de la hipertensin, pero actualmente se usan ms por su
efecto sedante porque se comportan como
analgsicos.
La mayor parte de las catecolaminas se encuentra almacenada en grnulos o vesculas, tanto de clulas neuronales como de clulas cromafines de la glndula suprarrenal.
Por tanto, se liberan en dichas clulas y en
terminaciones de neuronas simpticas. La
accin de catecolaminas recin liberadas
finaliza por dos mecanismos principales:
inactivacin enzimtica y captacin de
carcter neuronal y extraneuronal.
La Clonidina y Moxonidina muestran actividad vasoconstrictora local, pero por va

sistmica causan hipotensin paradjica.
Esta accin hipotensora se debe a la activacin de centros vasomotores en el tronco
cerebral.
A continuacin vamos a estudiar el efecto de

estos frmacos agonistas de los diferentes
tipos de receptores:

Solo son preferentemente 1 a dosis teraputicas. Si damos dosis ms altas estos frmacos pueden activar otros receptores. Se
TEMA 10
La Xilazina y otros se usan por su potente

efecto sedante, que se aprovecha como coadyuvante en el acto anestsico.
En general estos agentes 2-adrenrgicos,
en especial la Clonidina, producen analgesia
cuando son aplicados localmente a nivel
espinal y potencian los efectos de analgsicos centrales de los frmacos opioides administrados por va sistmica, epidural o intratectal, as como la accin analgsica de los
anestsicos locales aplicados por va espinal.
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Se caracterizan por estimular la actividad
cardiaca; tericamente incrementan tanto la
contractilidad como la frecuencia cardiaca, en
embrago existen diferencias en relacin al
efecto de la isoprenalina.
CMG
mayor que la de los catecoles. Los tres son

broncodilatadores cuya accin dura una media de entre 6 y 8 horas si se administran va
oral. Hay que tener en cuenta que a dosis
equivalentes el Fenoterol es ms potente, por
lo que incrementos excesivos incrementan el
nmero de efectos secundarios.
La Dobutamina y el Prenalterol tienen mayor

actividad ionotropa que cronotropa. Adems presentan cierta accin vasodilatadora
2 que determina una reduccin de la poscarga, lo que beneficia la actividad dinmica
del corazn.
El Salmeterol es un reciente agonista que

prolonga los efectos hasta 12 horas. El Procaterol tambin tiene un efecto particularmente
prolongado que puede alcanzar las 8-12
horas.
Estos frmacos se emplean en tratamientos

para aumentar la velocidad de conduccin
del corazn.
La Ritodrina es un 2 estimulante, cuya principal utilidad reside en su capacidad para inhibir las contracciones uterinas en el embarazo a trmino.
El Xamoterol y el Epanolol son agonistas

parciales selectivos de 1-adrenoceptores,
de introduccin ms reciente. Tienen un efecto
inferior a los dems.
La Dobutamina se administra va intravenosa,

siendo su tiempo de semivida de unos 2 min.
A dosis habituales la Dobutamina aumenta la
contractilidad y el volumen minuto, y disminuye
la presin de llenado ventricular, pero apenas
modifica la frecuencia cardiaca, la presin arterial, el flujo renal o las demandas miocrdicas de O2. Esto se debe a que estimula los
receptores 1 y 1 cardiacos. A dosis altas la
Dobutamina estimula los 2-adrenoceptores
produciendo vasodilatacin coronaria y de la
musculatura
esqueltica
y
los
1adrenoceptores produciendo vasoconstriccin
esplcnica y renal; estas acciones contrapuestas explican por qu no se altera la presin
arterial.

Muchos de estos frmacos se pueden administrar por va inhalatoria (aerosol y cmaras
de inhalacin), con lo que se incrementa an
ms su actividad broncodilatadora. Las semividas de dichos frmacos oscilan entre 3 y
8 horas. La duracin broncodilatadora vara
segn la dosis y la va de administracin, siendo superior, dentro de este grupo, la de los
frmacos cateclicos (Isoetarina, Rimiterol y
Hexoprenalina).
Estos frmacos se emplean para el tratamiento del asma, enfermedad que se caracteriza
por la broncoconstriccin e inflamacin. Los
agonistas 2 no tienen actividad antiinflamatoria, por ello en el asma, cuando es grave,
es importante darlos junto con corticoides
(los glucocorticoides son los antiinflamatorios
ms potentes). Si el asma es leve ser suficiente con administrar los agonistas 2, as
nos ahorramos los efectos indeseables de los
corticoides.
En los vasos estos frmacos producen vasodilatacin e hipotensin y en el corazn
taquicardia refleja.
Los frmacos 2-adrenrgicos, como el Clembuterol, con sus efectos metablicos (incremento de la glucemia y de cidos grasos libres
e incremento de los niveles de insulina y lactato), generan una mayor disponibilidad de
energa para el crecimiento muscular y la
acumulacin de protenas. Este efecto junto a
la hipertrofia directa de los msculos ha llevado al uso de estos frmacos con objetivos
anabolizantes en deportistas y para engordar animales.

Se est investigando para el tratamiento de la
obesidad, al evitar la absorcin de grasas.
Aunque como efecto adverso produce importantes diarreas tras el consumo de abundantes grasas.
El Salbutamol, Fenoterol y la terbutalina son

no catecoles, frmacos cuya disponibilidad es
TEMA 10
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ACCIN MIXTA
La Efedrina es no cateclica, y fue el primer
simpaticomimtico til por va oral. Gracias
a su alta disponibilidad y la prolongada duracin de su accin. Estimula la liberacin de
catecolaminas al estilo de la Tiramina, y
adems atraviesa la BHE y ejerce su efecto
sobre el SNC. Estimula el corazn, aumenta
la presin arterial, provoca constriccin en
los vasos de la mucosa, dilatacin bronquial, estimula el SN generando accin anfetamnica (insomnio), produce midriasis e inhibe el msculo detrusor.
La Anfetamina carece de grupo catecol.
Derivados directos de ella se emplean para
reducir el apetito.
10.4
ACCIONES FARMACOLGICAS Y RA DE LAS

CATECOLAMINAS
ADRENALINA (RECEPTORES LFA Y BETA)
En el corazn producen un aumento de la
frecuencia cardiaca, velocidad de conduccin y fuerza de contraccin (accin 1).
Aumenta la presin sistlica y disminuye la
presin diastlica a dosis bajas y la aumenta a dosis altas.
En los vasos provocan vasodilatacin arteriolar a dosis bajas (accin 2). A dosis altas
activa 1 y 2 y produce vasoconstriccin en
arterias y venas.
En el msculo liso del rbol bronquial su
efecto es el de conseguir una poderosa broncodilatacin (2).
En el msculo liso del tero reduce la frecuencia de las contracciones (2) o la aumenta (1) segn los receptores predominantes.
En m.l. de la vejiga relaja el msculo detrusor () y contrae el esfiter y el trgono ().
En el ojo midriasis (1, m.radial1) y relajacin
del msculo ciliar (visin lejana) (2).
1
Ya sabis lo que piensa Puelles de dicho msculo radial Qu crock!!
TEMA 10
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En el tracto GI predomina la accin relajadora (2 y 2 ).

Sus efectos metablicos son el aumento de la
glucogenolisis y la gluconeognesis.
En el msculo estriado produce temblor.
Y para terminar, en el S.N.C. no produce nada
significativo debido a que no atraviesa la
BHE.
NORADRENALINA (RECEPTORES
TA1)
LFA Y BE-
En el corazn llevan a un a aumento de la

frecuencia cardiaca, velocidad de conduccin, fuerza de contraccin, el volumen minuto y la presin sistlica (accin 1).
En las arteriolas y las vnulas producen vasoconstriccin (no tiene ningn efecto relajante sobre el msc. liso, al no hacer efecto
sobre los 2) lo que hace que aumente tambin la diastlica.
En la musculatura lisa del bronquio no tiene
efecto. En la del tero favorece las contracciones. Igual que en el esfnter uretral. Tambin produce midriasis y relajacin GI.
A dosis elevadas provocan a una situacin
metablica de hiperglucemia. Tampoco atraviesa la BHE.
ISOPRENALINA (RECEPTORES BETA)

Aumento de la frecuencia cardiaca, velocidad de conduccin y fuerza de contraccin.
Esto es: un aumento de presin sistlica. En
los vasos da vasodilatacin: lo que hace que
disminuya la presin diastlica.
En la msculatura lisa produce relajacin
(broncodilatacin, relajacin del msc. Ciliar).
Tambin produce hiperglucemias, aunque de
menor intensidad. Tampoco atraviesan la
BHE.
REACCINES ADVERSAS
La mayora de las reacciones adversas son
signos de hiperactividad adrenrgica, cuya
intensidad depende de la dosis y del estado
previo de la funcin cardiovascular.
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La intensa activacin cardiaca puede provocar taquicardia sinusal excesiva y arritmias, desde extrasstoles hasta taquicardias e incluso fibrilacin ventricular; pueden
aparecer palpitaciones que provocan intenso
desasosiego en el paciente.
10.5
La vasoconstriccin origina fenmenos necrticos locales y la hipertensin arterial

exagerada puede desencadenar hemorragias
cerebrales o en otros rganos.
Paro cardiaco y resucitacin cardiopulmonar: Adrenalina intracardiaca o intravenosa.

Influye no slo a nivel cardiaco por sus efectos
sino que, a travs de sus acciones , contribuye a elevar la P.diastlica y mejora el flujo cerebral vascular al ejercer su accin sobre los vasos. Tarda ms tiempo en actuar
por va intravenosa, adems ocasiona una
importante vasoconstriccin, HTA, antes de
llegar al corazn, que es dnde queremos
que se produzca el efecto. En este caso es de
eleccin la adrenalina intracardiaca, aunque
en la administracin mediante puncin intracardiaca el riesgo de producir neumotrax
o laceraciones coronarias es muy alto.
A y NA vasoconstriccin HTA
Hemorragia.
NA necrosis tisular por extravasacin.
La vasodilatacin que produce la isoprenalina

puede originar enrojecimiento de la cara e
hipotensin, con los correspondientes signos
de carcter reflejo (arritmias).
La adrenalina puede causar sensaciones de
intranquilidad, ansiedad, tensin, miedo,
cefalea, vrtigo, palidez, dificultades respiratorias y palpitaciones.
La isoprenalina puede producir temblor fino.
En pacientes con hipertiroidismo se libera
ms adrenalina, por lo tanto tienen aumentada la actividad simptica, son delgados y
nerviosos2.
APLICACIONES TE-
RAPUTICAS
APLICACIONES CARDIACAS
No se utilizar la NA porque acta nicamente

sobre los receptores cardiacos 1, mientras
que la adrenalina activar tanto 1 como 2,
obteniendo un resultado ms efectivo. Y no se
emplea isoprenalina porque su efecto vasodilatador nos dificultara la recuperacin cardiaca.
Las interacciones pueden ser peligrosas

por su repercusin sobre el ritmo cardiaco.
Aumentan la respuesta a la accin adrenrgica (hipersensibilidad) de algunos anestsicos generales, de los inhibidores de la
recaptacin de adrenalina y noradrenalina
(antidepresivos tricclicos) y los inhibidores
de la MAO, ya que ambos inhibidores aumentan la disponibilidad de catecolaminas.3
ESTADOS DE SHOCK4
SHOCK ENDOTXICO: Se puede emplear

NA y Dopamina, sta ltima ms til que
en shock cardiognico.
La administracin de adrenalina debe evitarse

en pacientes tratados con bloqueantes adrenrgicos no selectivos debido a la potenciacin de los efectos vasoconstrictores
mediados por 1adrenoreceptores.
SHOCK HIPOVOLMICO: la medida princi-
SHOCK CARDIOGNICO: la administracin

de unos frmacos u otros depende de las
caractersticas clnicas del paciente, segn prevalezcan unos sntomas u otros.
pal es reponer lquido y asegurar el aporte de O2.
SHOCK ANAFILCTICO: el frmaco de

eleccin es la Adrenalina. Los antihistamnicos por va intravenosa son un complemento; los corticoides tardan demasiado tiempo en actuar en situaciones de
Ojito con los enfermos de hipertiroidismo que son

adems ancianos y/ o cursan con ngor, arritmias o hipertensin.
3
No dar estos frmacos con IMAO y antidepresivos
tricclicos! Totalmente contraindicado.
TEMA 10
O choc, ch, schoc, chos, Cualquier otra cosa que se

te ocurra para pronunciarlo es vlida si eres profo universitario.
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urgencia, pero impiden el deterioro progresivo en casos de especial gravedad.
ESTADOS DE HIPOTENSIN
La hipotensin asociada a la anestesia espinal se revierte habitualmente con agonistas

1-adrenrgicos.
HTA
El tratamiento de esta enfermedad5 se centra
en utilizar agonistas 2adrenrgicos.
En casos de rinitis, sinusitis o catarros agudos se emplean frmacos de accin en

aplicaciones tpicas (inhaladores, gotas,
cremas y pomadas). Su accin inmediata es
eficaz y su accin variable. Su uso prolongado
puede llevar a un efecto rebote por vasodilatacin. Por va sistmica el efecto rebote es
menos frecuente, pero deben emplearse con
precaucin en pacientes hipertensos o con
hipertrofia prosttica.
Debe evitarse durante el primer trimestre
del embarazo el uso de fenilpropanolamina,
ya que en los nios la absorcin sistmica de
los agentes vasoconstrictores -adrenrgicos,
est incrementada, lo que aumenta las posibilidades de toxicidad, efectos teratognicos.
Se trata de dar frmacos que eviten la absorcin de grasas, el problema es que se producen muchas diarreas al ingerir muchas grasas.
Actualmente se estn estudiando agonistas
3 para provocar una termognesis selectiva
dependiente del tejido adiposo.
Se emplea tambin la asociacin de la Efedrina con la cafena, por sus efectos anorexignos y termognicos.
APLICACIONES OFTLMICAS
Como midrisico para facilitar la exploracin de la retina se emplea la Fenilefrina, un
agonista 1, que contraer el msculo radial
del ojo.
10.6. FRMACOS QUE

MODIFICAN LA ACTIVIDAD
SIMPTICA
La modificacin del sistema simptico mediante frmacos produce efectos importantes, muchos de los cuales se aprovechan con fines
teraputicos. La interferencia sobre la actividad simptica se realiza fundamentalmente
por dos mecanismos:
a) Bloqueo de los y -adrenoceptores.
b) La manipulacin de la terminacin noradrenrgica.6
ENFERMEDADES ALRGICAS
Asma
bronquial:
se
emplean
2adrenrgicos por su efecto broncodilatador y
su capacidad para estimular la secrecin de
Que en realidad no es tal, sino un factor de riesgo cardio-vascular.
TEMA 10
Los frmacos como Anfetamina o derivados

son tiles debido a su capacidad anorexgena
sobre el SNC, pero ocasionan importantes
problemas de dependencia y taquicardias.
Para controlar o prevenir una hemorragia local

de piel o mucosas se emplean frmacos con
intensa accin 1 en general adrenalina en
aplicacin tpica.
moco y el transporte mucociliar. En enfermos

asmticos con glaucoma puede haber problemas.
OBESIDAD
Si la hipotensin no compromete la perfusin de rganos vitales no es necesario

emplear frmacos adrenrgicos.
VASOCONSTRICCIN LOCAL
ACCIN ANTICONGESTIVA
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Esto desarrollado sera el punto 10.7. que viene a ser

exactamente el punto 9.5. (Modificadores de la Transmisin NA) de esta nuestra comisin. Ojo que ponen nuestros compaeros 9.4. por error.
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ANTAGONISTAS DE LOS RECEP-
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En vejiga urinaria, prstata y uretra

proximal inhiben la contraccin del trgono, el esfnter vesical y el msculo liso
de la uretra proximal y prosttica. As pues,
facilitan la miccin en pacientes con
hipertrofia de prstata benigna o disfuncin
vesico-prostato-uretral.
TORES ADRENRGICOS ALFA

Son sustancias heterogneas que muestra
afinidad estereoqumica por los alfaadrenoceptores e inhiben tanto la actividad
simptica endgena como la accin de los
frmacos agonistas. Su afinidad puede no
ser muy selectiva, de modo que pueden ocupar otros receptores.
Inhiben la eyaculacin.
Reducen la sudoracin simptica7.
El bloqueo puede ser:
Facilitan la congestin nasal: producen

vasodilatacin al impedir que acten la
adrenalina y la noradrenalina que producen
constriccin.
Reversible: los antagonistas se pueden

disociar del receptor.
Irreversible: los antagonistas o no se disocian del receptor u ocasionan alteraciones

irreversibles en l, inutilizndolo. As el
bloqueo es prolongado y no vencible por
los agonistas.
Consecuencias del bloqueo 1

Los efectos predominantes se aprecian a nivel
cardiovascular. Si el bloqueo predomina sobre:
El territorio arteriolar predominar la reduccin de las resistencias perifricas y

en consecuencia la poscarga del corazn.
El territorio venoso, habr una reduccin del retorno venoso con repercusin
sobre la precarga.
La reduccin de resistencias perifricas por

bloqueo 1-adrenrgico provoca hipotensin
y taquicardia refleja.
Los antagonistas de los -adrenoceptores
producen, de manera especfica, el fenmeno
denominado inversin de la respuesta a la
adrenalina, ya que, al bloquear la actividad
1,
se
mantiene
la
actividad
2 vasodilatadora; en cambio, slo reducen o
inhiben (pero no invierten) la respuesta hipertensora a la noradrenalina.
Consecuencias del bloqueo 2

El bloqueo de los alfa2-adrenoceptores presinpticos produce un incremento en la liberacin de NA y de serotonina, que en el SNC
puede tener efecto antidepresivo.
El bloqueo de los 2-adrenoceptores postsinpticos vasculares favorece la vasodilatacin con un claro potencial antihipertensor;
aunque el bloqueo 2 central puede significar
un incremento en el tono del centro vasomotor.
En los bronquios disminuye la constriccin.
Y en el pncreas puede incrementar la secrecin de insulina, y, por lo tanto, emplearse
en el tratamiento de la diabetes.
ARSENAL FARMACOLGICO
POSICIN:
1. ANTAGONISTAS LFA1
Quinazolinas: Prazosina, Doxazosina,

Terazosina, Alfuzosina y Trimazosina.
La Prazosina se caracteriza por bloquear
de manera selectiva y con gran potencia
este tipo de receptores. Produce vasodilatacin arteriolar y venosa, reduccin de
la poscarga y precarga cardiacas con escasa taquicardia.
Esto explica que cuando damos adrenalina

con bloqueantes 1, haya una disminucin
de la presin diastlica, porque toda la adrenalina quedar unida a los receptores 2.
Adems de los efectos de relajacin del msculo liso vascular existen otros efectos no cardiovasculares:
TEMA 10
A NUESTRA DIS-
El resto de quinazolinas (sobre todo terazosina y doxazosina) se caracterizan por

tener un mayor tiempo de vida media y
una duracin del efecto ms prolongada.
Que es aquella que a todos nos cae bien.
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Esto permite una dosis diaria frente a las

8 necesarias de la Prazosina.
Derivados ergticos8:
-
Derivados del cido lisrgico:

o
Amidas simples: LSD259, Ergobasina (ergonovina).
Alcaloides peptdicos: Ergotamina

o complejo de la Ergotoxina.
Derivados sintticos y semisintticos:

o
Amidas simples: Metilergobasina,

Lisurita, Pergolida y Metisergida.
Alcaloides peptdicos: Dihidroergotamina, Dihidroergotoxina (codergocrina) y bromocriptina.
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APLICACIONES TERAPUTICAS
Los frmacos antagonistas 1 tienen aplicaciones teraputicas muy variadas: HTA esencial, hipertrofia prosttica benigna, feocromocitoma, enfermedades vasculares perifricas, insuficiencia cardiaca, ataque agudo
de migraa,
Los frmacos antagonistas 2 se utilizan en
ciertos tipos de depresiones endgenas,
diabetes y en HTA esencial.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOS BETA
La ergotamina no se debe emplear en

mujeres embarazadas, en pacientes HTA
o con otros problemas cardiovasculares,
y en general en personas mayores de 5560 aos.
Son sustancias que muestran alta afinidad y

especificidad por los -adrenoceptores y que
inhiben tanto la actividad simptica en su
manifestacin -adrenrgica como la respuesta de los frmacos agonistas de este
tipo de receptores. La inhibicin es de carcter competitivo, por lo que resulta vencible al
aumentar la actividad simptica o la dosis de
frmaco adrenrgico.
Los ergticos no deben emplearse de

forma continuada por la posibilidad de
producir cefaleas de rebote o ergotismo.
1. ANTAGONISTAS
y Bisoprolol.
2. ANTAGONISTAS LFA 2
Yohimbina.
Imidazolinas: Idazoxn, Efaroxn, Midaglizol e Imiloxn.
2. ANTAGONISTAS BETA2: Butoxamina.

Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Timolol
y Celiprolol.
4. ANTAGONISTAS ALFA Y BETA: Carvedilol
(1,1). Labetalol (1,1,2).
Las imidazolinas tienen propiedades antidepresivas y/o antidiabticas.

3. ANTAGONISTAS ALFA1 Y ALFA2
Caractersticas Farmacocinticas
fenoxibenzamina,
Incluye el conjunto de alcaloides naturales presentes en

el hongo cornezuelo del centeno, as como sus derivados
sintticos y semisintticos. Se caracterizan por tener el
anillo tetracclico ergolina, del que deriva el cido dlisrgico por adicin de un grupo c carboxilo en octava
posicin.
9
Es de muchos conocida la supuesta referencia al LSD
en una famosa conocida cancin de los Beatles: Lucy in
the Sky with Diamonds. Segn Lennon esto es falso,
puesto que el nombre se le ocurri debido a un dibujo de
su hijo
TEMA 10
Acebutolol, Atenolol
3. ANTAGONISTAS BETA 1 Y 2: Oxprenolol,
Solo para investigacin:

tolazolina y dibenamina.
BETA1:
Los bloqueantes, excepto el Atenolol, se

absorben muy bien por va oral, alcanzndose la concentracin mxima al cabo de 1-3
horas de su administracin.
Se distribuyen ampliamente por los tejidos,
presentando volmenes de distribucin muy
elevados. Aquellos que consiguen atravesar
la BHE tienen repercusiones como efectos
txicos y teraputicos (todos en cierto grado
excepto el Timolol).
El Propranolol, Labetalol y el Carvedilol
experimentan metabolismo heptico casi en
su totalidad; debido a su elevada fraccin de
extraccin, el grado de su metabolismo de-
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pende muy estrictamente del flujo heptico, y

puede disminuir si desciende el gasto cardiaco.
El antagonismo 1 del Labetalol y Carvedilol

contribuye al efecto hipotensor de estos
1bloqueantes selectivos.
Otros como el Atenolol, Pindolol, Celiprolol y

el Bisoprolol se metabolizan mucho menos,
por lo que su eliminacin del organismo depende de la funcin renal. En casos de
uremia, su semivida estar aumentada
Efectos bronquial y uterino:
Existe una notable disociacin entre la semivida de estos frmacos y la duracin de

sus efectos. Por ejemplo, el Propranolol a
pesar de su corta semivida en plasma (4h.)
tiene un efecto antihipertensor de larga duracin.
Los -bloqueantes reducen el tono broncodilatador, por lo que aumentan la resistencia

bronquial, especialmente en pacientes con
enfermedades pulmonares obstructivas ojo!
Lo mismo ocurre con el tono uterino.
Estos efectos no aparecen o son de menor
intensidad si se emplean bloqueantes selectivos de los receptores 1. El Celiprolol
que presenta adems actividad agonista 2
(broncodilatador) est especialmente indicado
en pacientes hipertensos con asma.
Mecanismos de Accin
Efectos cardiovasculares:
Los efectos cardacos del bloqueo adrenrgico estn determinados principalmente por el bloqueo de adrenoceptores de
subtipo 1. Reducen la frecuencia cardiaca
al actuar sobre el nodo sinusal, en funcin de
la concentracin del frmaco y del nivel de
actividad simptica previo.
Disminuyen la contractilidad del miocardio,
la velocidad de expulsin sistlica y la velocidad de elevacin de la presin intraventricular, en consecuencia, reducen el gasto
cardaco con independencia de la disminucin
de la frecuencia cardaca. Esto y sus consecuencias como disminucin del trabajo cardaco y consumo de O2 miocrdico, resulta beneficioso en algunos casos de insuficiencia
coronaria.
Los -bloqueantes adrenrgicos muestran
un marcado carcter hipotensor principalmente como consecuencia de la disminucin
del gasto cardaco. Entre otros mecanismos de
accin, bloquean los 2adrenoceptores
presinpticos, cuya activacin facilita la liberacin de NA en las terminaciones adrenrgicas.
Los 1bloquetantes tambin se denominan
cardioselectivos. Su actividad selectiva se
refiere a que la DE50 necesaria para bloquear
los receptores 1 difiere notablemente de la
necesaria para bloquear los 2. Son el Atenolol, Acebutelol y Bisoprolol.
TEMA 10
Acciones Farmacolgicas Y Reacciones

Adversas
Las aplicaciones teraputicas de los bloqueantes son muy amplias y su eficacia
grande.
Cardiopata isqumica: angina estable o

inestable, e infarto agudo de miocardio.
Hipertensin arterial.
Insufciciencia cardiaca congestiva.
Arritmias cardiacas.
Glaucoma: reducen la presin intraocular

disminuyendo la sntesis de humor acuoso
y previenen la lesin del nervio ptico as
como la prdida de agudeza visual. Se
emplea el timolol.
Hipertiroidismo: se frena as el aumento

de susceptibilidad al SNS que produce esta afeccin.
Enfermedades neurolgicas y neuropsiquitricas.
Feocromocitoma:
ejemplo.
Ansiedad: por el bloqueo del SNS.
Con
carvedilol
por
El bloqueo 1 a dosis bajas produce bradicardias, bloqueos de conduccin e insuficiencia cardiaca. El bloqueo 2 provoca intensa broncoconstriccin y aumenta el tono
vascular, pudiendo producir calambres, y
reduce la movilizacin de glucosa heptica
en hipoglucemia demorando su normalizacin.
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Algunos de estos bloqueos quedan compensados cuando al bloqueo se aade el , como ocurre con Carvedilol y Labetalol.
TEMA 10
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TEMA 11
SISTEMA COLINRGICO
11.1
CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA DEL SIST. COLINRGICO
11.2
FRMACOS COLINRGICOS
11.3
FRMACOS ANTICOLINRGICOS
11.4
ACETILCOLINA E INMUNORREGULACIN
11.1
CONSIDERACIONES
GENERALES
ACERCA
DEL
SIST. COLINRGICO 1
INTRODUCCIN
Tanto el SNS como el SNP inervan la mayora

de tejidos del organismo. El equilibrio entre
los dos sistemas es importantsimo y cualquier
situacin que lo altere, conllevar patologa.
Y RECUERDO ANATOMO-
FISIOLGICO
Por neurotransmisin colinrgica se entiende
el conjunto de sinapsis que tienen a la acetilcolina como neurotransmisor. La neurotransmisin colinrgica comprende:
-
Las sinapsis ganglionares del sistema nervioso vegetativo simptico y parasimptico, donde la acetilcolina acta
sobre receptores nicotnicos.
La unin neuroefectora del parasimptico, donde la Ach acta sobre receptores muscarnicos.
Algunas fibras postganglionares del
simptico donde la Ach acta sobre
receptores muscarnicos (glndulas
sudorparas y algunos vasos sanguneos).
La placa motora en la que la Ach acta sobre receptores nicotnicos.
Algunas vas del SNC donde la Ach
acta sobre receptores muscarnicos y
nicotnicos.
Como ya sabemos, en el S.N. simptico

(SNS), la neurona preganglionar cuenta con
axn ms corto que la postganglionar. Cuando
hablamos del S.N. parasimptico (SNP), el
cual nos compete en este tema, es justo al
revs, contando la neurona preganglionar con
un axn de mayor longitud, en detrimento,
claro est, del axn de la postganglionar.
1
ETAPAS DE LA TRANSMISIN COLINRGICA

SNTESIS
La acetilcolina (Ach) se sintetiza en el citoplasma neuronal de las terminaciones colinrgicas a partir de colina (obtenida en la dieta o
por sntesis heptica) y de acetilcoenzima-A
mediante la accin de la enzima colina-acetiltransferasa. En este apartado sera interesante
nombrar que sustancias como la hemicolina
compiten con la colina por la enzima, pudiendo
as disminuir los niveles de sntesis de Ach.
ALMACENAMIENTO
Una vez sintetizada, la Ach es almacenada en
vesculas en las terminaciones colinrgicas
presinpticas, donde puede estar asociada a
otros neurotransmisores como el ATP. Un frmaco que inhibe el almacenamiento es el vesamicol.
Clase del da 20.03.2007, prof. Asuncin Cremades.
TEMA 11
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
LIBERACIN
La Ach puede ser liberada desde las terminales presinpticas de tres modos diferentes, de
los cuales destacaremos solo el ms importante, esto es, cuando un potencial de accin
despolariza el terminal colinrgico y provoca
una entrada masiva de calcio al citoplasma
neuronal, que desencadena la movilizacin de
vesculas que contienen Ach hacia la membrana presinptica, con la que se fusionan y
descargan su contenido en el espacio sinptico por exocitosis. Slo esta forma de liberacin de Ach es dependiente de calcio. Es
importante citar aqu, que algunas sustancias
pueden interferir en esta liberacin llegando
incluso a inhibirla. Es el caso de la toxina botulnica, producida por Clostridium botulinum,
y que es uno de los venenos ms potentes y
mortferos conocidos, que acta de forma
aguda produciendo una enfermedad llamada
botulismo, proceso muy poco frecuente que
causa la muerte por parlisis muscular. Otro
ejemplo de elemento capaz de inhibir la liberacin de este neurotransmisor es el Mg 2+.
CMG
subtipos, del M1 al M5. Todos ellos presentan

una estructura molecular enteramente diferente de la de los nicotnicos. Pertenecen a la
gran familia de receptores de membrana que
presentan siete dominios transmembrana. Estn asociados a protenas G.

M1(-/-)3 Modulan neurotransmisin en

crtex e hipocampo.
M2(-/-) Bradicardia, hipotermia, tremor
y autoinhibicin liberacin NTs en SNC.
M3(-/-) Secrecin glandular, contraccin msculo liso, dilatacin pupilas,
ganancia peso.
M4(-/-) Actividad motora, inhibicin de
autorreceptores en el estriado.
M5(-/-) Dilatacin vasos cerebrales.
DESTINO
DE LA ACH: INTERACCIN CON SUS

RECEPTORES E INACTIVACIN
Una vez tenemos la Ach en el espacio sinptico, sta podr ser hidrolizada por la acetilcolinesterasa en la misma hendidura transformndose en acetato y colina (la colina se recapta y sirve en una nueva sntesis), difundir
fuera de dicha hendidura hidrolizndose mediante una pseudocolinesterasa, la butirilcolinesterasa, y, cmo no, interactuar con sus
receptores para ejercer las acciones especficas en cada tejido.
RECEPTORES DE ACETILCOLINA
EL RECEPTOR MUSCARNICO
Es un elemento esencial de la transmisin
colinrgica de muchos procesos fisiolgicos.
Es un receptor metabotrpico acoplado a protenas G. En el SNC hay pruebas de su implicacin en el control motor, regulacin de la
temperatura, regulacin cardiovascular y en la
memoria. En el S.N. vegetativo perifrico, estn presentes en los ganglios vegetativos y
plexos nerviosos, y participan en la contraccin del msculo liso, modulacin de la gnesis y conduccin de los estmulos cardiacos, y
secreciones exocrinas y endocrinas. Existen 5
TEMA 11
Se pueden observar en esta figura los mecanismos de accin de cada receptor en base a las protenas G a las que se
acoplan, y sus efectos en la clula diana.
EL RECEPTOR NICOTNICO
El receptor nicotnico es el prototipo de la familia de los ionotrpicos: receptores directamente acoplados a canales inicos de la
que tambin forman parte los receptores de
glicina, GABA, AMPA (receptor de glutamato)
o 5-HT3 (receptor de serotonina). La activacin
del receptor nicotnico provoca la apertura del
canal y el aumento de la permeabilidad inica
para cationes como Na+ y K+, y Ca2+. As se
provoca el potencial postsinptico excitador
que genera una respuesta inmediata y de cor2
Como podis ver este prrafo est en gris oscuro porque la profesora dijo que no haba que saberlo. Como ya
sabis es cultura general.
3
Recordar que (-/-) significa que al animal de estudio
knocked-out se le han suprimido los dos alelos del gen
del receptor en cuestin, por lo tanto se describe en qu
afecta, y as se pueden conocer sus implicaciones.
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
ta duracin. El receptor est formado por cinco

subunidades glicoproteicas de 55 kD, que se
disponen rodeando una zona central que es el
canal inico, asemejando un pentgono. Se
han descrito cinco tipos distintos de subunidades, denominadas (de la 2 a la 10), (de la 2
a la 10), , y . Hasta la fecha solo se han
visto receptores que contengan de 1 a 4 subunidades diferentes, siendo la subunidad la
que est presente, al menos, dos veces. Estos
receptores se encuentran en la membrana de
la placa motora, en la membrana de las clulas ganglionares simpticas y parasimpticas,
y en diversas localizaciones del SNC.

CMG
AGONISTAS COLINRGICOS DIRECTOS

DEFINICIN
Son frmacos que reproducen los efectos de
la estimulacin del S.N. Parasimptico. En la
naturaleza encontramos un potente agonista
de los receptores muscarnicos, que proviene
de la Amanita muscaria y que conocemos como muscarina.
3(-/-)4 Animal muere al nacer.

5(-/-) Alteraciones funcin cardiaca y
transmisin ganglionar parasimptico.
7(-/-) Desensibilizacin de las corrientes inicas inducidas.
2(-/-) Aprendizaje y memoria.
Se describen receptores nicotnicos del tipo

Nm y Ng.
FARMACODINAMIA
Entre sus efectos ms destacados se encuentran: disminuyen la frecuencia cardiaca, disminuyen la tensin arterial, estimulan los movimientos y secreciones gastrointestinales, protegen a la retina contra la luz excesiva (miosis), vacan la vejiga y el recto, y favorecen el
trabajo de los cilios bronquiales.
11.2 FRMACOS COLINR-
Si hacemos un repaso por cada uno de los

aparatos y sistemas ms importantes, nos
encontramos con lo siguiente:
GICOS
Aparato cardiovascular
Esquema con los principales subgrupos de frmacos colinrgicos y ejemplos de cada uno.
Estos frmacos producen vasodilatacin en

todas las reas, incluso en la circulacin pulmonar y coronaria. A pesar de que en la vasculatura no existe inervacin parasimptica
directa, s existen en ella receptores muscarnicos cuya activacin conlleva vasodilatacin
mediante la liberacin endotelial de NO (xido
ntrico). A nivel cardiaco, producen disminucin del automatismo (bradicardia sinusal),
disminucin de la conductibilidad (ndulos S.A.
y A.V.), y disminucin de la contractilidad.
De nuevo esto no hay que saberlo. La profesora en

algunos casos describe lo observado en el animal KO, y
en otros habla de la funcin de la subunidad.
TEMA 11
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Aparato gastrointestinal
En ste producen: incremento del tono del
msculo liso, aumentando as la actividad peristltica y consiguiendo una mayor amplitud
en las contracciones.
Tambin se da un aumento generalizado de
las secreciones por estimulacin de las glndulas de secrecin externa.
rbol urinario
Producen estmulo de la peristalsis ureteral,
incremento de la contraccin del msculo detrusor, aumento de la presin vesical, disminucin de la capacidad vesical y relajacin del
trgono y esfnter externo.
CMG
3. Usando inhibidores de la acetilcolinesterasa, los cuales veremos en detalle en el siguiente apartado.
Betanecol
Es un agonista colinrgico que no atraviesa la
barrera hematoenceflica, que es ms selectivo que la acetilcolina (ya que tiene efectos
nicamente muscarnicos), y cuya accin es
ms prolongada. Se utiliza para estimular postoperatoriamente la motilidad del intestino y
de la vejiga. Tambin para el tratamiento de la
xerostoma5 tras radioterapia de cabeza o
cuello.
Pilocarpina
Es un frmaco liposoluble que disminuye la
presin intraocular en el glaucoma tras su
administracin tpica.
Bronquios
Producen broncoconstriccin.
Glndulas exocrinas
INHIBIDORES
Producen un estmulo de la secrecin de las

glndulas lacrimales, traqueobronquiales, salivares, sudorparas y digestivas (aumento de la
secrecin gstrica, pancretica, intestinal y
biliar).
DE LA ACETILCOLINESTE-
RASA
Antes de describir cada tipo de frmaco, atendamos al siguiente esquema:
Ojo: esfnter del iris

Miosis (por aplicacin tpica en colirios).
FRMACOS QUE ESTIMULAN LOS RECEPTORES

MUSCARNICOS
Cmo podemos estimular los receptores
muscarnicos? Aqu tenemos la respuesta:
1. Administrando acetilcolina, la cual no es
selectiva y tiene un efecto muy breve, por lo
que no es muy til. La administracin de Ach
disminuye la tensin arterial de manera directamente proporcional a la dosis (es dosisdependiente). Pero si la administramos tras
atropina (un antagonista muscarnico), entonces su efecto es de aumento de la tensin
arterial debido a que entonces solamente puede realizar su accin sobre receptores nicotnicos ganglionares, habiendo as una estimulacin simptica.
2. Administrando agonistas muscarnicos
que sean ms selectivos que la acetilcolina y
cuyos efectos sean ms duraderos que los de
sta. Entre ellos tenemos un ster de acetilcolina, el betanecol, y un alcaloide, la pilocarpina.
TEMA 11
IRREVERSIBLES6
Este grupo est formado por los compuestos
organofosforados como son insecticidas y
gases de la guerra biolgica. Entre sus caractersticas destaca que son sustancias liposolu5
Sensacin subjetiva de sequedad de la boca por mal

funcionamiento de las glndulas salivales.
6
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
bles y voltiles, adems de muy txicas. Ms

adelante hablaremos de las consecuencias
que sufre una persona intoxicada con estos
productos. De momento diremos que los antdotos utilizados para revertir sus efectos son:
- Oximas (como la pralidoxima, utilizada
en Espaa): Su administracin precoz
revierte la unin a la acetilcolinesterasa.
- Anticolinrgicos: Son menos eficaces.
REVERSIBLES QUE NO PASAN BHE

En este conjunto tenemos la neostigmina y la
piridostigmina. Se usan en la reversin de los
efectos producidos por los bloqueantes neuromusculares y en el tratamiento de la Miastenia gravis. Respecto a esta enfermedad,
decir que se trata de un desorden autoinmune
crnico en la transmisin neuromuscular que
resulta en debilidad muscular fluctuante y fatiga de distintos grupos musculares. Esto es
debido a la existencia de Igs que impiden la
unin de la ACh al Rc nicotnico. Los anticolinestersicos elevan los niveles de ACh en la
unin neuromuscular mejorando la situacin.
CMG
No selectivos del SNC

En este grupo contamos con la Fisostigmina,
usada en el tratamiento del glaucoma (administracin tpica).
Selectivos del SNC

Son de este tipo frmacos como: Rivastigmina, Donezepilo y Galantamina. Se usan en la
enfermedad de Alzheimer como medida paliativa de valor limitado, en fases iniciales de la
enfermedad y en cuadros leves o moderados.
USOS
TERAPUTICOS DE LOS FRMACOS COLINRGICOS (RESUMEN)
Aparato urinario
- Tratamiento de la atona vesical no obstructiva.
- En vejigas hipotnicas neurognicas o
miognicas.
Aparato digestivo
En el tratamiento de:
-
leo paraltico.
Atona y distensin intestinal postciruga.
Atona gstrica.
Gastroparesia.
Megacolon congnito (en casos seleccionados).
- Reflujo esofgico.
Intoxicacin atropnica
- En estos casos se usa fisostigmina o neostigmina.
Uso oftalmolgico
- En el glaucoma usamos carbacol, pilocarpina o fisostigmina.
- Tambin usado para la miosis producida
en ciruga ocular.
Miastenia gravis
Antes de la administracin
de anticolinesterdico
(debilidad muscular que le
impide abrir el ojo)
- Se usa piridostigmina, neostigmina y fisostigmina.

- En el diagnstico se usa el test del edrofonio7.
Despus
REVERSIBLES QUE PASAN BHE
Los hay de dos tipos: no selectivos del SNC y

selectivos del SNC.
TEMA 11
El edrofonio es un inhibidor de la acetilcolinesterasa, y

es el frmaco ms usado para el test diagnstico de la
miastenia gravis, debido a su accin rpida (30 seg) y de
corta duracin (unos 5 min)).
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Recuperacin del bloqueo neuromuscular

por drogas curariformes8: Neostigmina.
CMG
Posibles clasificaciones para este grupo de

frmacos son:
Enfermedad de Alzheimer: Tacrina.
REACCIONES ADVERSAS
Los efectos adversos de los frmacos colinrgicos, no atendiendo a los selectivos del SNC,
se clasifican a tres niveles:
A nivel muscarnico perifrico
-
Miosis.
Salivacin excesiva.
Sudoracin intensa.
Vmitos, Diarrea, clico intestinal.
Broncoconstriccin e hipersecrecin de
moco.
A nivel de placa motora

-
Parlisis muscular por despolarizacin

mantenida.
A nivel del SNC (solo frmacos liposolubles y

a altas dosis)
-
Nerviosismo, intranquilidad y temblores.

Convulsiones.
Coma y colapso circulatorio.
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se

dan junto con omeprazol u otros frmacos que
disminuyan la motilidad (antihistamincos,
etc.).
1.3 FRMACOS ANTICOLINRGICOS
El prototipo por excelencia de antagonista

muscarnico es, sin duda, la atropina. sta es
un alcaloide extrado de
diversas plantas muy
comunes en nuestro
medio, entre ellas la
Atropa belladona, que le
da nombre. Atropa significa en griego "cruel o
inexorable"
aludiendo
lgicamente a las mortferas propiedades de la
planta. Belladona se le
puso porque las mujeHe aqu los frutitos
res romanas tenan por
apetitosos que no
debemos degustar
costumbre administrarse esta planta para
dilatar las pupilas (por su accin midritica), y
as hacerse ms deseables para los hombres.
CONCEPTO Y CLASIFICACIN
Son sustancias que tienen efectos en el sistema nervioso parasimptico opuestos a los causados por los frmacos agonistas muscarnicos. En los rganos con inervacin doble, al
bloquear a los receptores muscarnicos, se
producen efectos similares a una estimulacin
simptica.
8
Las drogas curariformes son antagonistas de receptores

nicotnicos. Un ejemplo de stas es la D-tubocuranina,
principio activo del curare, que es una sustancia extrada
de diversas plantas y utilizada por pueblos indgenas de
Amrica, frica, Asia y Oceana para la caza.
TEMA 11
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
EFECTOS
DE LOS ANTAGONISTAS MUSCARNICOS PERIFRICOS
EFECTOS ADVERSOS
A nivel perifrico:
Ojo
o
o
Relajacin del msc. circular (midriasis), y relajacin del msculo ciliar (ciclopleja o parlisis de la acomodacin).
o
o
o
Bronquio
Relajacin del msculo liso bronquial (broncodilatacin).
Cambios del humor, ataxia y alteraciones de la marcha.

o Alteraciones en atencin y memoria.
o Desorientacin, fabulacin y alucinaciones.
Aumento de la frecuencia cardiaca.
Aparato gastrointestinal
Disminucin de la motilidad, pero con esfnteres contrados.
INTOXICACIN ATROPNICA
Los sntomas y signos de una intoxicacin
atropnica son:
Vejiga urinaria
Relajacin del msculo detrusor, y contraccin

de esfnteres.
Secreciones exocrinas
Disminucin de saliva, secreciones digestivas,
sudor, moco...
INDICACIONES TERAPUTICAS9
En situaciones de hiperactividad gastrointestinal y urinaria: butilescopolamina.
Como broncodilatadores: ipratropio.
En medicacin preanestsica para evitar
exceso de secreciones exocrinas e inhibir
posibles reflejos vagales: atropina y glucopirrolato.
Aplicaciones oftlmicas: ciclopentolato y
tropicamida.
En arritmias cardacas: atropina.
Para tratar una intoxicacin por agonistas
muscarnicos o por anticolinestersicos:
atropina.
En cinetosis10 y vrtigo: escopolamina.
En Parkinson: trihexifenidilo.
En este apartado la profesora dijo que es ms importante conocer las aplicaciones que los nombres de los frmacos.
10
Vmitos, nuseas, falta de equilibrio y sntomas relacionados producidos por aceleracin y desaceleracin
lineal y angular repetitivas. La escopolamina la mejora
penetrando la BHE, e inhibiendo la funcin vestibular.
TEMA 11
Sequedad de boca y mucosas.

Midriasis, visin borrosa y alteracin de
la acomodacin, y fotofobia. No administrar en caso de glaucoma.
Alteraciones ECG.
Estreimiento.
Retencin urinaria.
A nivel central (slo los liposolubles):
Corazn
CMG
Taquicardia y palpitaciones.
Sequedad de piel y mucosas.
Dificultad para articular palabras.
Hipertermia (de entre 42C y 43C) por
impedimento de la sudoracin.
Parlisis intestinal y vesical.
Midriasis severa: fotofobia. Tambin
congestin conjuntival, ciclopeja y visin cercana borrosa.
A nivel de SNC:
Cefalea, inquietud, fatiga e incoordinacin muscular.

Rubor atropnico en cara, mejillas y
tronco.
Excitacin del SNC, con confusin, alucinaciones y delirio atropnico.
En casos ms graves:
Depresin bulbar y colapso cardiovascular.

Coma y muerte por parlisis del centro
respiratorio.
INTOXICACIN POR ORGANOFOSFORADOS

Es de vital importancia, dado la regin en que
vivimos, conocer muy bien este tipo de intoxicacin, puesto que estos compuestos forman
parte de la composicin de muchos de los pesticidas o insecticidas que usan los agricultores.
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Haciendo un repaso por rganos y aparatos,

estos son los sntomas y signos ms destacados:

Oculares
Miosis, espasmo de la acomodacin, congestin y secrecin.
Respiratorios
Rinorrea, congestin, aumento de secreciones
y broncoconstriccin.
Bradicardia, hipotensin arterial e ionotropismo

negativo.
Gastrointestinales
Nuseas, vmitos, clicos y dolores espasmdicos, defecacin involuntaria y aumento de
secreciones.
SNC
Confusin, ataxia, hiporreflexia generalizada,
convulsiones y coma profundo.
Urinarios
Contraccin del msculo detrusor, miccin
involuntaria y espasmo ureteral.
Glandulares
Aumento de todas las secreciones (sudoracin
generalizada, sialorrea, broncorrea...)
Nicotnicos
Fasciculaciones, debilidad muscular y movimientos involuntarios.
OTROS
GRUPOS FARMACOLGICOS DE
ACCIN ANTIMUSCARNICA
Antihistamnicos H1.
Antipsicticos.
Antidepresivos tricclicos.
Algunos antiarrtmicos.
Adems de estos, hay muchos ms.
FRMACOS BLOQUEANTES DE LA PLACA

MOTRIZ
Los bloqueantes neuromusculares se clasifican en dos tipos:
Son antagonistas competitivos de la Ach sobre

el receptor nicotnico. Hacen que la ACh no
pueda unirse y activar al receptor. Al evitar la
despolarizacin de la clula muscular se da
una parlisis flcida que afecta a los msculos extrnsecos de ojo, de la cara y de los dedos, a los msculos de las extremidades, cuello y tronco, y a los intercostales y diafragma.
El prototipo de este grupo es la tubocurarina
(ya nombrada anteriormente). Existen otros
frmacos de este tipo cuya diferencia con la
tubocurarina se haya en la distinta duracin de
su accin, a parte de sus diferentes potencias
y patrones de eliminacin. Respecto a la duracin de la accin, aqu tenemos algunos ejemplos:
Corta (10-15 min): Mivacurio
Media (15-30 min): Atracurio
Larga: Tubocurarina y Pancuronio
Pero, una vez administrada una de estas sustancias, podemos revertir su efecto? La respuesta es s. Cmo? Administrando frmacos
anticolinestersicos que incrementen los niveles de ACh, la cual consigue desplazar al bloqueante si est en altas concentraciones.
BLOQUEANTES DESPOLARIZANTES
En este grupo, el prototipo es la succinilcolina. sta tiene una accin muy rpida. Activa al
receptor nicotnico, despolarizando al msculo
esqueltico, y produciendo fasciculaciones o
contracciones musculares ms o menos intensas. El msculo, al estar despolarizado, no
responde a la Ach.
Los efectos adversos de la succinilcolina son:
Las caractersticas generales de los bloqueantes neuromusculares son las siguientes:
TEMA 11
Parlisis del msculo esqueltico al alterar la activacin de los receptores nicotnicos por parte de la Ach.
Su uso es frecuente.
No ejercen efectos sobre el SNC.
Se administran intravenosamente.
Son letales si no se utilizan adecuadamente.
BLOQUEANTES NO DESPOLARIZANTES
Cardiovasculares

CMG
BLOQUE 2

Dolor muscular.
Hiperpotasemia.
Paro cardaco.
Hipertermia maligna.
Aumento de la presin intraocular.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
11.4 ACETILCOLINA E INMUNORREGULACIN

La compresin de los mecanismos bsicos de
la inflamacin han avanzado con la identificacin del mecanismo neuronal que inhibe la
activacin de macrfagos a travs del sistema
nervioso parasimptico llamndose a est la
va colinrgica antiinflamatoria, por ser la
acetilcolina la que inhibe la activacin de los
macrfagos.
Esta inmunorregulacin se hace va nervio
vago, a travs de receptores nicotnicos (sobre todo) con la implicacin de la subunidad
7, y muscarnicos a nivel de macrfagos. De
esta manera se controlan los productos que
secreta el macrfago. Tambin se ven influidas las clulas dendrticas y los linfocitos, ya
que todas las clulas del sistema inmunitario
tienen receptores para el S.N. simptico y el
parasimptico.
Durante los procesos infecciosos, aparece un
predominio parasimptico. El control antiinflamatorio de la Ach es local y siempre y cuando la liberacin de sustancias inflamatorias no
sea excesiva. Esta va ha de funcionar de manera eficaz, ya que el exceso o la deficiencia
en su funcin es causa de morbilidad y acortamiento de la vida. As, este nuevo descubrimiento puede explicar, por ejemplo, la inflamacin crnica que se produce en la lepra, que
es debida a los efectos de Mycobacterium leprae sobre la funcin nerviosa sensorial, que
pueden alterar las vas de feek-back, las cuales actan a todos los niveles en el control de
la inflamacin. Se est ensayando con frmacos que exploten esta nueva va descubierta.
ESQUEMA GENERAL DETALLADO DEL TEMA: SISTEMA COLINRGICO
1.1-
1.2-
1.3-
1.4-
CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA DEL SISTEMA COLINRGICO.

-
Introduccin y recuerdo anatomofisiolgico.
Etapas de la transmisin colinrgica.

Sntesis.

Almacenamiento.

Liberacin.

Destino de la Ach: interaccin con los
receptores e inactivacin.
Los receptores de acetilcolina.

El receptor muscarnico.

El receptor nicotnico.
FRMACOS COLINRGICOS.
-
Agonistas colinrgicos directos.

Definicin.

Farmacodinamia.

Frmacos que estimulan los receptores
muscarnicos.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa.

Irreversibles.

Reversibles.
o
No pasan BHE.
o
Pasan la BHE.
Usos teraputicos de los frmacos colinrgicos.
Reacciones adversas.
FRMACOS ANTICOLINRGICOS.
-
Concepto y clasificacin.
Efectos de los antagonistas muscarnicos perifricos.
Indicaciones teraputicas.
Efectos adversos.
Intoxicacin atropnica.
Intoxicacin por organofosforados.
Otros grupos farmacolgicos de accin antimuscarnica.
Frmacos bloqueantes de la placa motriz.

No despolarizantes.

Despolarizantes.
ACETILCOLINA E INMUNORREGULACIN.
Imagen que ilustra vagamente (nunca mejor dicho ) lo

explicado con anterioridad.
TEMA 11
BLOQUE 2
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
BLOQUE 3: FARMACOLOGA DEL DOLOR
TEMA 12
FARMACOLOGA DEL DOLOR I
12.1
CONCEPTO DE DOLOR
12.2
MECANISMOS DE PRODUCCIN DEL DOLOR
FRMACOS ANALGSICOS-OPICEOS
12.3
INTRODUCCIN
12.4
RECEPTORES OPIOIDES Y PPTIDOS OPIOIDES ENDGENOS
12.5
FRMACOS OPIOIDES. AGONISTAS PUROS, AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS Y AGONISTAS PARCIALES
12.1 CONCEPTO DE DOLOR1

El dolor se define como una experiencia sensorial y emocional de carcter desagradable
que la persona asocia a una lesin real o potencial de algn tejido.
Como toda experiencia sensorial, el dolor
comienza con una recogida de informacin,
en este caso, a travs de los nociceptores. El
proceso contina con la interpretacin de las
sensaciones recogidas, la que se ve influida
por aspectos psicolgicos, emocionales y afectivos.
El dolor es una respuesta normal y predecible a un estmulo qumico, trmico o mecnico. El estmulo puede estar asociado a procesos tan variados como la ciruga, un trauma o
una enfermedad aguda. La respuesta dolorosa
puede variar por la influencia de las actitudes,
las creencias y la personalidad de cada individuo. Por ejemplo: el hecho de creer en el dolor
como generado por la voluntad de Dios en una
persona religiosa puede hacer a sta soportarlo mejor.
El dolor se puede clasificar dependiendo de
algunas de sus caractersticas:
Mientras que el dolor crnico es aquel que

persiste a lo largo de un perodo, ms all del
tiempo esperado para la resolucin de la lesin que lo origina, frecuentemente sin una
causa claramente identificable.
Cualidades importantes del dolor en la clnica
son: localizacin (dnde), irradiacin (hacia
dnde), frecuencia de aparicin (en qu situaciones, cada cunto tiempo), curso, intensidad, y factores modificantes.
El dolor se puede describir de muy diversas
maneras: quema, punza, arde, pincha, tira,
explota, desgarra, pesa, corta, aplasta, es como un hormigueo, da sensacin de electricidad, es un calambre, oprime
La experiencia dolorosa consta de varios
componentes:
- Intensidad: leve, moderado o intenso.

- Origen: somtico, visceral o neuroptico.
- Duracin: agudo o crnico
El dolor agudo es un dolor de reciente comienzo y duracin, probablemente limitado,

que generalmente tiene una relacin temporal
y causal con una lesin o enfermedad.
Senso-discriminativo: Se trata del

componente que aporta la informacin
de localizacin, cualidad e intensidad.
Es el que da la informacin objetiva.
Cognitivo-evaluador: En este componente entra la percepcin, el significado, la perspectiva de futuro, y la valoracin del dolor que realiza el paciente.
Afectivo-emocional: Se trata aqu del
componente emocional, los deseos, la
esperanza, o la angustia que acompaan al dolor, muy importantes, por
ejemplo, en pacientes con procesos
neoplsicos.
Clase del da 26.03.2007, prof. Asuncin Cremades
TEMA 12
BLOQUE 3
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
La sensacin dolorosa se asocia a algunos

procesos neurofisiolgicos como:
Una reaccin de alerta o atencin, con

la activacin de la formacin reticular.
Por ejemplo: una migraa despierta a
una persona que est durmiendo.
Una activacin vegetativa y somatomotora que puede dar lugar a reacciones vegetativas, con nuseas, mareos,
fro, calor Siguiendo con el ejemplo anterior: la migraa puede producir mareos
y nuseas.
Una reaccin moduladora, que puede

ser de carcter inhibidor o facilitador.
Por ejemplo: un futbolista se lesiona en
un partido pero sigue jugando, y posteriormente el mdico observa que la lesin ha sido muy grave. As, ha habido
una modulacin inhibidora sobre la sensacin dolorosa.
12.2
CMG
MECANISMOS
DE
PRODUCCIN DEL DOLOR

Los estmulos nocivos activan un sistema que
se inicia en las terminaciones nerviosas sensoriales perifricas, contina a travs de los ncleos espinales y supra-espinales, y activa
regiones cerebrales que estn asociadas con
las dimensiones mltiples de nuestra consciencia a la hora de percibir el dolor.
Nuestro conocimiento sobre este sistema,
aunque es considerable, es incompleto an,
por lo que algunos tratamientos del dolor fracasan: 1 de cada 6 personas con dolor crnico
no responden adecuadamente al tratamiento.
Algunos sntomas y signos relacionados con

el dolor son:
Analgesia: Ausencia de dolor ante un
estmulo doloroso.
Anestesia: Ausencia de todo tipo de
sensacin.
Alodinia: Dolor debido a un estmulo
que normalmente no provoca dolor.
Disestesia: Sensacin anormal no placentera.
Hiperestesia: Sensibilidad aumentada
ante un estmulo.
Hipoestesia: Sensibilidad disminuida
ante un estmulo.
Hiperalgesia: Sensibilidad aumentada
ante un estmulo doloroso.
Hipoalgesia: Sensibilidad disminuida
ante un estmulo doloroso.
As, el dolor es una entidad trascendental en la
prctica clnica por ser: un sntoma fundamental de adaptacin del organismo ante un estmulo daino, un sntoma inicial de enfermedad, un marcador de la evolucin de la enfermedad, una respuesta a estmulos mltiples, y
en muchos casos un hecho que afecta negativamente a la calidad de vida del paciente.
TEMA 12
BLOQUE 3
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
PARTICIPACIN
DE LAS CLULAS NO
INMUNITARIAS EN EL DOLOR
El estmulo doloroso genera un potencial de

accin al activar los nociceptores, receptores
que responden a estmulos mecnicos, qumicos o trmicos. Existen diferentes clases de
nociceptores:
CMG
Los sistemas de transmisin nociceptiva estn formados por los nociceptores

y las fibras que transmiten la informacin
hasta llegar sta al cerebro. Los nociceptores los podemos encontrar en tejidos diversos, y en cada uno de ellos obtienen informacin nociceptiva con cualidades diferenciales:
- Cutneos: Punzantes y quemantes.
- Musculares: Difuso, sordo y continuo.
- Articulares: Inocuos y fuertes.
- Viscerales: De mala localizacin.
TRP (TRPV1): Familia de canales inicos llamados canales de potencial receptor transitorio.
AMPLIACIN: CURIOSIDAD SOBRE TRPS
En 1997, David Julius y su equipo dieron un paso

decisivo en la investigacin sobre la termorrecepcin. Intrigados por la sensacin de quemadura que
se experimenta al degustar chile u otros platos
picantes, estos cientficos se preguntaron si la capsaicina, que es la molcula responsable de la
agresin qumica que perciben los nociceptores, no
tendra la propiedad de activar el mismo tipo de
receptor de membrana que un estmulo caliente.
Sus trabajos les llevaron a identificar el receptor
molecular al que se liga la capsaicina, a saber el
receptor vaniloide (VR1), verificando a continuacin
que este receptor puede ser igualmente activado
por altas temperaturas. Este receptor, que forma
parte de la familia de canales inicos llamados
canales de potencial receptor transitorio (TRP), ha
sido rebautizado TRPV1. La capsaina se utiliza en
clnica como anestsico tpico administrado en
pomadas, ya que activa estos receptores y, as,
vaca la neurona de sustancia P, impidiendo la
posterior transmisin de informacin dolorosa.
FIN DE CURIOSIDAD SOBRE TRPS
P2X: Son purinoceptores que responden

a ATP
P2Y Son piriminidrgicos que responden
a ATP tambin.
Existen dos clases de fibras que transmiten el dolor:

- A
-mielinezadas: Vehiculan informacin de dolor agudo y localizado.
- C-polimodales: Transmiten informacin de dolor sordo y ardiente.
El mecanismo de activacin nociceptiva es el siguiente: Un estmulo doloroso
provoca la activacin de los nociceptores
y con ello hiperalgesia. Esta informacin
llega al asta posterior de la mdula donde ser integrada, filtrada, discriminada y
codificada. Se vehiculizar en sentido
caudocraneal mediante las vas ascendentes y, una vez en el cerebro, se producir la elaboracin de respuestas reflejas tanto vegetativas como somatomotoras. Estas respuestas sern transmitidas por neuronas espinales especficas y tendrn un rango amplio.
PAPEL
PERIFRICO
INMUNE EN EL DOLOR
DEL
SISTEMA
No fue hasta la mitad de la dcada del 1990

cuando empez ha reconocerse que son muchos los procesos patolgicos que llevan asociados una respuesta que facilita la percepcin del dolor, la cual es considerada un
sntoma de enfermedad. Por ejemplo: en un
paciente que tiene el virus de la gripe muchos
de los sntomas que tiene como: dolor generalizado, falta de apetito o poca tendencia a realizar actividades sociales son producidos por el
efecto de sustancias liberadas por el sistema
inmune que actan o envan seales al SNC,
haciendo que el SI se comporte como nuestro
sexto sentido y comunique al SNC que nuestro
organismo est expuesto a un virus.
TEMA 12
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FARMACOLOGA GENERAL
Facilitacin del dolor por citocinas

Esta facilitacin est mediada por una va en
la que intervienen vago, ncleo del tracto
solitario, mdula ventro-medial y cordn
espinal, y en la que no participan terminaciones aferentes viscerales al cordn espinal.
Se ha visto que en la facilitacin participan la
activacin de la gla y la produccin de citocinas proinflamatorias en el asta dorsal del
cordn espinal. De tal modo que, la facilitacin
del dolor est mediada a nivel espinal por la
liberacin de sustancia P (recordemos la curiosidad de la capsaicina como anestsico),
aas excitatorios, colecistoquinina y xido ntrico. As, las enfermedades facilitan la percepcin dolorosa a travs de una va muy bien
definida entre el sistema inmune, el cordn
espinal y el encfalo. En el camino entre mdula ventro-medial y cordn espinal se liberan
neurotransmisores y neuromoduladores
que activan la gla del cordn espinal y aumentan el dolor.
Las citocinas proinflamatorias, va nervio vago,
facilitan la respuesta dolorosa entre otros sntomas de enfermedad, lo que supone una respuesta normal y fisiolgica del sistema inmune. Pero el dolor tambin puede ser amplificado como resultado de lesiones en las terminaciones nerviosas perifricas, lo que se denomina dolor neuroptico.
Se han contestado ya algunos de los interrogantes con los que se comenzaron las investigaciones para analizar el papel del sistema
inmune en el dolor:
CMG
Pueden las citocinas proinflamatorias

aumentar la actividad neuronal a lo largo
de todo el axn de las neuronas somticas
sensoriales?
S pueden, ya que los axones de estas
neuronas tienen receptores para citocinas. No se sabe con precisin si stos
estn localizados en las terminaciones
del axn o insertados a lo largo de todo
el axn. Adems, se han localizado receptores para ATP a lo largo de todo el
axn. El ATP puede ser liberado por lesiones celulares y por clulas inmunes
activas. Tambin hay receptores para
aas excitatorios y capsaicina.
Otra posibilidad es la penetracin de citocinas en la membrana. Por ejemplo, el
TNF puede insertarse en las membranas
celulares de los axones, formando canales de Na+ y alterando la excitabilidad
neuronal.
Pero an quedan algunas preguntas sin respuesta, como por ejemplo: Podra originarse
un dolor patolgico por una mala regulacin de
un circuito original creado para aumentar la
supervivencia? Se cree que podra ocurrir por
alguna alteracin gentica, pero est en investigacin.
Como ya hemos comentado, la activacin del
vago puede ampliar la percepcin dolorosa.
Pero hay que tener en cuenta que tambin las
lesiones de las terminaciones nerviosas
perifricas amplifican la percepcin dolorosa.
Estas lesiones pueden ir acompaadas de:
- La activacin del sistema inmune puede

alterar la funcin de las terminaciones
nerviosas somticas? Cada vez hay menos dudas con respecto a la relacin entre sistema inmune y nervioso.
- Qu mediadores del sistema inmune
modulan el procesamiento del dolor?
Principalmente las citoquinas.
Una mala interpretacin de los estmulos al calor, fro, etc.

Una amplificacin de la intensidad de
estmulos doloroso.
Una induccin de dolor espontneo en
ausencia de estmulos.
- Cmo producen dolor e hiperalgesia los

mediadores de la inflamacin? A travs
de la va vago, ncleo del tracto solitario,
mdula ventro-medial y cordn espinal.
TEMA 12
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FARMACOLOGA GENERAL
Recordemos con un ejemplo la transmisin

nociceptiva: cuando se produce un estmulo
doloroso, como lo es el clavo en el pie de la
figura, las fibras delta A y C son excitadas,
responden al estmulo, generndose potenciales de accin en el cordn espinal de la mdula. Las neuronas sensoriales liberan neurotransmisores que activan receptores postsinpticos en las neuronas transmisoras del
dolor, cuyos cuerpos celulares residen en el
asta dorsal. Los axones de estas neuronas
ascienden al cerebro llevando la informacin
del estmulo doloroso. Estos neurotransmisores son la sustancia P, neuroquina (NK-1) o
aas excitatorios que actan sobre los receptores AMPA2.
Figura en la que se resume la modulacin de la va dolorosa

que realiza la penetracin en el organismo de un agente
microbiano.
Actitud del terapeuta

Cuando un paciente acude con algn dolor
debemos comenzar haciendo una valoracin
de dicho de dolor: buscando la patologa que
lo produce, el modo de iniciacin, la localizacin, la duracin, la intensidad y, por ltimo, el
pronstico.
Las medidas teraputicas dependiendo del
dolor pueden ser: quirrgicas, psicolgicas,
farmacolgicas, y/o fsicas.
CMG
FRMACOS ANALGSICOS
OPIOIDES
12.3 INTRODUCCIN
El opio y sus derivados han sido de gran trascendencia en la historia universal. Prueba de
ello son las dos guerras del opio en 1839 y
1860 entre China y Gran Bretaa. A principios
del s. XIX se consideraba al opio como el
ms notable medicamento descubierto por
el hombre. Un hecho decisivo en la historia
de este grupo de frmacos fue la sntesis y
posterior comercializacin de la herona llevada a cabo por la empresa Bayer Pharmaceutical en 1898 y 1900 respectivamente. Se
hablaba entonces del gran descubrimiento de
un frmaco que, con los mismos efectos o ms
que la morfina, no tena potencial adictivo. La
prescripcin de herona para tratar el resfriado
comn y otras afecciones conllev el rpido
enriquecimiento de la empresa alemana, y la
aparicin de miles y miles de adictos en todo
el mundo.
Debemos tener clara la diferencia entre opiceo y opioide:
- Opiceo: Producto derivado de la adormidera. Se obtiene a travs del extracto
de la exudacin o ltex lechosa y blanca
(denominada opio), obtenida de la incisin de la cpsula de la adormidera (Papaver somniferum L.).
- Opioide:
Sustancia endgena o exgena, natural o sinttica que tiene afinidad

por los receptores del tipo opioide.
Una de las familias de receptores ionotrpicos de glutamato. Recordemos que las otras dos son NMDA y
kainato.
TEMA 12
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FARMACOLOGA GENERAL
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12.4 RECEPTORES OPIOIDES Y PPTIDOS OPIOIDES

ENDGENOS
Los opioides endgenos son pptidos endgenos agonistas de los receptores opioides.
Existen diversas familias con activacin de
distintos receptores:
Clase de opioide
endgeno
Endorfinas
Encefalinas
Dinorfinas
Endomorfinas
Tipo de receptor que

activa principalmente
Mu (
)
Delta (
)
Kappa (
)
4
(?)
Estos opioides endgenos tienen funciones

fisiolgicas diversas como son la termorregulacin, depresin el centro respiratorio, produccin de hipotensin y bradicardia, estimulacin de la liberacin de prolactina (PRL),
hormona del crecimiento (GH) y ADH (de menor magnitud), inhibicin de la liberacin de
FSH y LH, alteracin de la conducta, y disminucin de la sensacin de dolor. Son los analgsicos ms potentes que se conocen.
Los opioides siguen el siguiente mecanismo
de accin: activan los receptores opioides,
que estn acoplados a protenas Gi/G0, que
provocan la inhibicin de la adenilato ciclasa,
disminucin del AMPc intracelular, y aumento
de la permeabilidad del potasio. El aumento de
la conductancia para potasio produce hiperpolarizacin, y as inhibicin de la liberacin de
neurotransmisores por parte de la neurona.
Los ltimos estudios que se estn realizando
sealan que tambin se produce la activacin
de PKC, y as participacin del fosfatil-inositol.
Cada tipo de receptor opioide produce diferentes efectos5:

: activado por morfina, provoca analgesia (motivo de utilizacin clnica),
miosis, depresin respiratoria, bradicardia, hipotermia, euforia6 (motivo de
consumo por ocio) y alteraciones endocrinas. Estos efectos se suelen utilizar para diagnosticar su consumo, en
especial la miosis, ya que la mayora
de las drogas producen midriasis.
: cuyo ligando puede ser ketaciclazocina, ocasiona disforia, alucinaciones y rigidez muscular.
: al que se une la met-encefalina,
produce los mismos efectos que los ,
con menor grado de miosis.
12.5 FRMACOS OPIODES.

AGONISTAS PUROS, AGONISTAS-ANTAGONISTAS
MIXTOS Y AGONISTAS PARCIALES
Son frmacos que actan sobre receptores

opioides. Causan principalmente analgesia de
alta intensidad a nivel del SNC, pero tambin
producen otros efectos subjetivos que favorecen la autoadministracin denominada pudiendo llevar a una farmacodependencia.
Sus acciones farmacolgicas, que son derivadas de la activacin de receptores diferentes
en varias vas neuronales, sin embargo producen un mismo efecto. A esto se le conoce como dualismo de receptores: pueden producir
analgesia por mecanismos neuronales diferentes, utilizando receptores diferentes.
5
Esto es lo que dice en las diapositivas de Cremades,

pero segn el Flrez las endomorfinas activan los receptores.
TEMA 12
Los efectos de cada receptor individualmente no los va

a preguntar. Es, como ella dice, culturilla general
6
En al algunas personas los opioides producen disforia
en vez de euforia, lo que har que estas personas nunca
sean adictas.
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FARMACOLOGA GENERAL
Los frmacos opioides, al igual que el resto de

frmacos se pueden clasificar segn su accin sobre los receptores en:
1. Agonistas Puros: Morfina, Herona,
Peptidina, Metadona, Fentanilo, Tramadol y Codena.
2. Agonistas-Antagonistas: Pentazocina
y Butorfanol.
3. Agonistas Parciales: Buprenorfina.
4. Antagonistas: Naloxona y Naltrexona.
intratecal8, subcutnea, intramuscular e intravenosa. Tiene un primer paso heptico importante.

Se
metaboliza
por
glucuronoconjugacin y por el citocromo CYP:2D6, esto
debemos tenerlo en cuenta por las posibles
interacciones con otros frmacos. Es capaz de
atravesar la BHE.
Est indicada para dolores agudos y crnicos
de intensidad alta. Puede ocasionar algunos
efectos indeseables que pueden ser de dos
tipos:
AGONISTAS PUROS (PRINCIPALMENTE )
Aquellos a los que el paciente nunca

se hace tolerante: estreimiento, prurito, miosis y retencin urinaria.
Aquellos a los que el paciente se hace

tolerante a lo largo del tratamiento:
nuseas, vmitos depresin respiratoria e hipotensin postural.
1. MORFINA
Es un alcaloide del opio, que tiene una estructura qumica compuesta por cinco anillos, tres
principales, un puente de oxgeno en posicin
4,5, grupos fenlicos en posicin 3,6 y nitrgeno en posicin 16, su cambio por alkilo la convierte en naloxona (de agonista a antagonista). Su diacetilacin, la convierte en herona,
que pasa mejor la BHE, y tras pasarla se
transforma en morfina7.
CMG
Se est ensayando un antagonista, la metinaltrexona (que no pasa la BHE), para darla conjuntamente con agonistas, y as impedir los
efectos indeseables perifricos de stos.
2. PETIDINA
La morfina origina las siguientes acciones

farmacolgicas: bienestar, euforia, sedacin,
analgesia, hipotensin postural, depresin
respiratoria, miosis, hipotermia, depresin de
la motilidad intestinal, bradicardia, nuseas,
vmitos y alteraciones endocrinas: aumento de
PRL, y disminucin de LH, FSH y ACTH principalmente. Produce tolerancia (cada vez se
necesita mayor dosis para obtener el mismo
efecto), y dependencia fsica y psquica (esta
ltima con muy difcil tratamiento).
La farmacocintica de la morfina se caracteriza por una vida media corta (3-4 horas). Su
absorcin es eficaz por diferentes vas: oral,
Es 10 veces menos potente que la morfina. De

su farmacocintica cabe destacar su tiempo
de vida medio corto (2-4 horas), administracin
va oral o intramuscular, y metabolizacin
heptica por el citocromo CYP:2D6. Est indicada para dolores agudos. Dentro de los efectos indeseables que puede ocasionar estn:
estreimiento y depresin respiratoria. Adms
tiene un efecto anticolinrgico, y no est indicada en ancianos.
3. METADONA
Su potencia es ligeramente mayor que la de la
morfina. Su farmacocintica se caracteriza
por: una vida media larga (ms de 18 horas),
se administra va oral, se metaboliza a nivel
heptico por los citocromos CYPs: 1A2, 2D6,
3A4 (inhibe 2D6), y tiene un periodo de latencia largo. Los efectos indeseables son iguales que en la morfina, pero produce menor
euforia. Est indicada para el dolor crnico y
el mantenimiento de los adictos.
8
Estos detalles qumicos no hay que saberlos.
TEMA 12
La terapia por va intratecal utiliza una pequea bomba

que se coloca mediante ciruga bajo la piel del abdomen.
La bomba contiene un frmaco para aliviar el dolor que
se administra a travs de un catter directamente en la
zona que rodea la mdula espinal (espacio intratecal).
BLOQUE 3
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FARMACOLOGA GENERAL
CMG
4. TRAMADOL
2. BUTORFANOL
Tiene menor potencia que la morfina. Su farmacocintica: tiempo vida media intermedia
(7-9 horas), administrada va oral y metabolizada por los citocromos CYP: 2D6 y 3A4. Para
dolores moderados. Produce poca depresin
respiratoria y estreimiento.
Es similar la pentazocina, pero tiene mayor

potencia analgsica. Se metaboliza por el citocromo CYP: 2D6
5. FENTANILO
Es 50 veces ms potente que la morfina. Se
utiliza principalmente en anestesia. Lo Principal de su farmacocintica es: vida media corta (4-8 horas), administracin va intravenosa y
epidural y metabolizacin por los citocromos
CYP: 2D6 y 3A4. Los efectos indeseables
son los mismos que en la morfina, pero con
menor cardiotoxicidad.
6. CODENA
Tiene mucha menor potencia que la morfina.
Su farmacocintica: tiempo de vida medio
corta (3-4 horas), administracin va oral, metabolizacin heptica por el citocromo CYP:
2D6. Est indicada para el tratamiento del
dolor medio y como antitusgeno, y provoca
algunos efectos indeseables como el estreimiento o las alucinaciones.
AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS
Tienen actividad por diferentes receptores. En
general con gran afinidad por los y poca por
los . De este modo, producen menor depresin respiratoria que los agonistas puros y en
sus acciones predominan los efectos : desorientacin, cansancio, mareos, vrtigo o nerviosismo.
1. PENTATOZINA
Es menos potente que la morfina. Su farmacocintica se caracteriza por una vida media
corta (2-4 horas), escasa absorcin oral, as
que se administra va intramuscular o intravenosa, y metabolizacin heptica por el citocromo CYP: 2D6. Est indicada para dolores
agudos. Y como efectos indeseables provoca:
taquicardia e hipertensin. Est contraindicada en pacientes con infarto de miocardio
o angina de pecho9.
3. NALBUFINA
Similar a la pentazocina, exceptuando que
posee menor efecto sobre corazn y presin.
AGONISTAS PARCIALES ( y )
1. BUPRENORFINA
Tiene mayor potencia que la morfina. De su
farmacocintica se sabe que tiene una vida
media larga (12 horas), se administra va sublingual, subcutnea, intramuscular e intravenosa, posee metabolizacin heptica, y un periodo de latencia largo. Su indicacin es para
tratamiento de dolores agudos, crnicos, y de
dependencia a herona junto a la metadona.
No produce estreimiento, ni alteraciones cardiovasculares, y crea dependencia muy lentamente.
2. OXICODONA10
Es un derivado de la tebana, otro de los alcaloides naturales del opio. Su efecto analgsico
est mediado parcialmente por el receptor k.
Posee metabolizacin heptica por CYP450 y
CYP2D6 a oximorfona y noroxicodona inactivo. Interacciona con los frmacos que realizan la misma va de metabolismo.
ANTAGONISTAS PUROS
Se pueden utilizar en caso de intoxicacin con
opioides.
1. NALOXONA
Tiene absorcin oral buena. Como inconveniente tiene que posee vida media corta.
2. NALTREXONA
Tiene mayor potencia que la naloxona, y tiempo de vida media largo.
10
Esto ltimo dice que lo pregunta seguro.
TEMA 12
Para los housemaniacos: la Vicodina, de la que abusa nuestro hroe favorito, es una preparacin comercial que posee hidrocodona (muy similar a la oxicodona
que aqu se explica) y paracetamol.
BLOQUE 3
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
USO CORRECTO DE LOS OPIODES

Para que el uso de los frmacos opioides
sea correcto, debemos conocer las siguientes
caractersticas de cada uno de ellos:
Sobre la analgesia: Su potencia, tiempo de latencia y duracin del efecto.
Sobre la farmacocintica: Sus vas de

administracin y su metabolismo.
Para evitar efectos indeseables, o gnesis de

una adiccin a estos medicamentos, existen
una serie de causas tpicas por las que se dejan de recetar:

Aparicin de efectos txicos.

Requerimientos continuos de aumento
de dosis, al producirse tolerancia.
Uso de sustancias psicoactivas (esto debe recogerse en la H del paciente).
No seguir correctamente las dosis y pautas de administracin recomendadas.
Decir que se han perdido las recetas o
los envases de opioides.
Asistir con frecuencia a los servicios de
urgencias pidiendo una receta de opioides.
Visitar otros mdicos para obtener ms
recetas.
A continuacin repasamos algunos conocimientos estratgicos11 que es importante

tener en cuenta en la praxis del tratamiento
con opioides:
o
Los ancianos tienen mayor probabilidad de

desarrollar efectos adversos por analgsicos.
Los ancianos parecen ser ms sensibles a
las propiedades analgsicas, especialmente de los opioides.
Comparado con jvenes, una simple dosis
de opioides (como la morfina) de accin
inmediata provee al anciano mayor intensidad y tiempo de alivio del dolor.
La incidencia de adiccin a derivados
opioides prescritos por patologas especficas en ancianos es muy baja.
La baja tasa de prescripcin de opioides
est en directa relacin al escaso conocimiento y entrenamiento en el uso de estos
frmacos y a las presiones de polticas de
salud y presiones sociales generadas por
miedo al uso ilcito de los mismos.
CMG
La terapia con opioides produce alteraciones

endocrinas, cambios en el sistema inmune y
pone en marcha mecanismos celulares como
la tolerancia farmacolgica, y una sensibilidad
anormal al dolor. Estos mecanismos llevan a la
necesidad de aumentar la dosis del frmaco
para mantener su efecto. Este aumento de
dosis provoca alteraciones endocrinas, cambios en el sistema inmune (son personas ms
propensas a padecer enfermedades) y reactivan dichos mecanismos celulares.
El mdico que prescribre ha de saber que dejar de administrar un frmaco opioide, que se
ha tomado por un periodo largo, de manera
radical, puede llegar a ocasionar un sndrome
de abstinencia. An as, el sndrome de abstinencia es mucho ms comn entre usuarios
ociosos de drogas. Los sntomas de dicho
sndrome son los siguientes: ansiedad, inquietud, irritabilidad, calambres musculares, disforia, nuseas, sudoracin, diarrea, sntomas de
resfriado y midriasis. Para solucionarlo se debera seguir un tratamiento a base de: clonidina, un sedante, metadona y buprenorfina.
*COCANA12
La cocana es un estimulante del sistema dopaminrgico, adrenrgico y noradrenrgico. Su
mecanismo de accin ya se coment en temas
anteriores. No es un opioide, ni nada tiene que
ver con stos. Los opioides son frmacos denominados de paz, mientras que la cocana
es un frmaco energizante unas 10 veces ms
potente que la cafena. Se obtiene de la hoja
de la coca, Erytroxilon coca (en la imagen),
que es especialmente abundante en Los Andes americanos. La cocana es un eficaz
anestsico local, pero su uso est muy restringido por su potencial de abuso.
A principios del siglo XX, la
cocana se convirti en el
ingrediente principal en la
mayora de los tnicos y
elixires que se comercializaban para curar numerosas afecciones. Se incluy por ejemplo en la CocaCola y en el Vin Mariani
(vino de coca europeo).
12
11
TEMA 12
La cocana no pinta nada en este tema pero la profesora habl un poco de ella as que
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FARMACOLOGA GENERAL
CMG
TEMA 13
FARMACOLOGA DEL DOLOR II AINES
13.1.
CARACTERSTICAS GENERALES
13.2.
CLASIFICACIN
13.3.
FARMACOCINTICA, MECANISMOS DE ACCIN, ACCIN FARMACOLGICA Y EFECTOS INDESEABLES. ICOX2
13.4.
MIGRAAS Y GOTA
CLASES DEL 22 Y 23 DE MARZO. PROFESORA CREMADES
13.1. CARACTERSTICAS
GENERALES
DEFINICIN
Y para tratamiento de cncer de mama.

No se conoce bien el porqu de dicha funcin, de cualquier modo, se asocian siempre con otro antineoplsico.
EFECTOS INDESEABLES
Son compuestos de estructura qumica muy

diferente. Hay ms de 70 comercializados.
Casi todos tienen actividad antiinflamatoria,
analgsica y antipirtica. A lo que hay que
aadir cierta actividad uricosrica.
Son frmacos muy utilizados. En el mundo se
realizan ms de 70 millones de prescripciones
al da de AINEs y se calcula que ms de 230
millones de personas toman AINEs sin prescripcin mdica. En EE.UU. se pueden comprar incluso en los supermercados y son 3
veces ms baratos que en Espaa; as, en
EE.UU. se consumen ms de 80 millones de
aspirinas al ao.
USO DE LOS AINES
De forma general podemos decir que presentan los siguientes efectos indeseables:
-
En el tracto gastrointestinal pueden desencadenar intolerancia y ulceraciones.
Disminucin de la actividad plaquetaria.
Disminucin de la funcin renal por disminucin del efecto de las prostaglandinas.
Disminucin de la motilidad uterina.
Hipersensibilidad alrgica.
Alteraciones hematolgicas, como anemia aplsica y hemoltica, agranulocitosis y

trombocitopenia.
Puede comprometer la funcin renal si

ya hubiera trastornos de base.
Son antiinflamatorios muy utilizados. No

curan, slo alivian sntomas. Para tratamiento sintomtico.
GENERALIDADES
Son analgsicos y antipirticos.
Para el tratamiento de la gota por ser

antiinflamatorios y uricosricos.
En la profilaxis de enfermedades cardiacas (infarto de miocardio y ACV).
Todos inhiben la ciclooxigenasa (COX),

de forma reversible o irreversible. Esta es
la caracterstica que hace que los agrupemos en un grupo comn. El nico que la
inhibe de forma irreversible es la aspirina.
En la profilaxis de cncer colorrectal.
Se diferencian, en su efecto, cualitativa y

cuantitativamente unos de otros.
Para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
TEMA 13
BLOQUE 3
CMG
-
FARMACOLOGA GENERAL
La capacidad teraputica de los AINEs

va a ser diferente en los diferentes tejidos
dependiendo del compuesto. Una enfermedad puede responder bien a un AINE
y no a otro, siendo diferentes los efectos
teraputicos e indeseables, no quiere decir
que no responda a ningn compuesto del
grupo.
Es un grupo muy heterogneo de sustancias con distinta actividad. Analgsica- Antipirtica-Antiinflamatoria-AntiplaquetariaUricosrica.
13.2. CLASIFICACIN
Los AINEs, debido a su variada estructura
qumica, presentan una compleja clasificacin. Nos vamos a centrar en los dos ms
usados: El AAS y el Paracetamol. El resto aparecen clasificados al final del tema en tres diapositivas de clase.
ASPIRINA (CIDO ACETILSALICLICO)

Pertenece a la familia de los Salicilatos. Se
puede adquirir sin prescripcin mdica.
Desde que se introdujo en clnica se comercializ como antiinflamatorio, analgsico y sobre
todo como antipirtico, y se han ido descubriendo nuevos usos:
-
80-160 mg: accin antiagregante. Prevencin ACV e infarto de miocardio.
675-975 mg: analgsico y antipirtico.
3-6 g: accin antiinflamatoria. Es una dosis

muy elevada y la ltima clnica.
6-10 g: hiperventilacin y alcalosis respiratoria. El adulto lo percibe, el nio no.
10-20 g: deshidratacin y acidosis metablica, desacoplamiento de la fosforilacin

oxidativa, lo que aumenta el consumo y se
produce fiebre.
20-30 g: shock, coma, insuficiencia renal y

respiratoria y muerte.
CMG
El problema de este frmaco es su intenso y

rpido metabolismo. Normalmente se conjuga con cido glucurnico y sulfrico (en
la fase 2 de la metabolizacin).
El problema est en que cuando tomamos una
dosis tan elevada que no se puede metabolizar por las vas del glucurnico o el sulfrico, el hgado empieza a metabolizarlo por
el citocromo P450 2E1. El producto de este
metabolismo es el NAPQ, que se une covalentemente a protenas de los hepatocitos provocando necrosis, que acaba en cirrosis heptica.
Esto tambin ocurre cuando la glutation transferasa no puede disminuir la toxicidad del metabolito.
El tratamiento para evitar la necrosis heptica
es dar N-acetilcisteina en intoxicacin por
paracetamol; una vez que ha ocurrido la necrosis, la nica solucin es el transplante.
Es importante saber el tiempo transcurrido
desde la ingesta y determinar la concentracin
plasmtica. A partir de 7-9 gramos es txico.
Las mujeres son ms sensibles a la hepatotoxicidad que los hombres.
El etanol es una sustancia que alarga el
tiempo de vida media de la citocromo P450
2E1. El tomar paracetamol poco tiempo despus de una ingesta elevada de alcohol hace
que se alargue el tiempo de la enzima de 7
horas a 37 horas, consecuentemente se facilitar el uso de esta va metablica y aumentar la hepatotoxicidad del paracetamol.
ACETAMINOFEN O PARACETAMOL
Es un AINE especial, ya que no presenta actividad atiinflamatoria. Es por lo tanto un antipirtico y analgsico.
TEMA 13
BLOQUE 3
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
13.3. FARMACOCINTICA,
MECANISMOS DE ACCIN,
ACCIONES FARMACOLGICAS Y EFECTOS INDESEA-
AINEs
Accin Far- Analgesia
macolgica
Lugar de Ac- Perifrica
cin
Eficacia
Moderada
Usos Clnicos Cefaleas,
artralgias, mialgias y otros
dolores moderados
Otras acciones Antitrmica,
antiagregante,
antiinflamatoria
BLES
FARMACOCINTICA
1. Absorcin: Por va oral es buena. Tambin se pueden administrar por vas parenterales y tpicas (cremas). Las alteraciones gastrointestinales las producen tanto por va oral como por va parenteral,
ya que algunos frmacos sufren circulacin enteroheptica y actan en la mucosa gstrica. Si lo damos en forma tpica,
actan solo en la zona de aplicacin.
2. Distribucin: son cidos dbiles, lipoflicos y con unin a protenas plasmticas
de un 90% o ms. Es muy importante ajustar bien la dosis en pacientes que reciben
tratamiento con anticoagulantes.
3. Metabolismo: heptico. Oxidacin y conjugacin.
4. Excrecin: tiempo de semivida desde 2
horas hasta 50 horas.
MECANISMO DE ACCIN Y ACCIONES FARMACOLGICAS

Su accin la producen mediante la inhibicin
de la respuesta inflamatoria.
La respuesta inflamatoria normal nos ayuda a
sobrevivir en respuesta a lesiones. Est mediada por compuestos endgenos: histamina, serotonina, prostaglandinas Los
AINEs inhiben la sntesis de prostaglandinas.
Hay una diferencia grande entre un analgsico
del grupo de los opioides y un AINE. Los AINEs actan a nivel perifrico preferentemente
y los opioides a nivel central, aunque tengan
alguna accin a nivel perifrico. La potencia es
moderada en AINEs y grande en opioides.
Opiodes
Analgesia
Central y
perifrica
Intensa
Dolores
Intensos
Euforia,
sedacin,
dependencia
y tolerancia.
Recordemos que la fosfolipasa A2 produce

cido araquidnico a partir de los fosfolpidos
de la membrana. A continuacin es la COX la
que trasforma el c.araqudnico en prostaglandinas (PG) o en tromboxanos (TX),
dependiendo del tipo en cuestin que acte.
Es en este paso donde los AINEs producen
su efecto, inhibiendo a la COX y por tanto,
disminuyendo la sntesis de PGs. As disminuye la sntesis de uno de los mediadores ms
importantes en la inflamacin.
Ahora bien, la inhibicin de la COX no explica
totalmente los efectos antiinflamatorios de los
AINEs, puesto que la accin antiinflamatoria
es debida tambin a que pueden interferir
en funciones como la adhesividad, quimiotaxis, fagocitosis... Y adems, pueden interferir en el metabolismo de los nucletidos cclicos (actividad de la fosfolipasa A2) inhiben la
expresin de molculas de adhesin como
ICAM-1, VCAM-1.
FUNCIONES FISIOLGICAS DE LAS PG

En los aos 70 se descubre que la aspirina y
el paracetamol, actuan inhibiendo la enzima
que transforma el cido araquidnico en PG (o
sea, la COX). As se investig cules eran las
funciones de las PG:
-
TEMA 13
CMG
BLOQUE 3
Participan en las reacciones de dolor:

prostaciclina y PGE2.
Respuesta inflamatoria: PGI2, PGD2, PGE2.
Protegen la mucosa gstrica: PGI2 lo que
explica la intolerancia gastrointestinal de
algunos pacientes a los AINEs.
CMG
-
FARMACOLOGA GENERAL
Mantenimiento del flujo renal.
Participan en la contraccin uterina:

PGE2.
En las circunstancias anteriores ocasiona una nefropata aguda
Inhibicin de la agregacin plaquetaria:

prostaciclina 1(PGI2)
El consumo prolongado puede dar lugar a una nefropata crnica.
Adems, hay un AINE que no produce efecto

antiinflamatorio: El paracetamol. Siendo como
es, un inhibidor de la COX, esto puede parecer
contradictorio; as que se postul la existencia
de varios tipos de la COX, cosa que se comprob tras ciertas investigaciones. Actualmente se admite la existecia tres tipos de COX:
-
COX-1 es constitutiva, la necesitamos

porque produce PGs fisiolgicamente.
COX-2 es inducida en el lugar de la inflamacin por sus mediadores cuando hay

un proceso infeccioso. Aqu se da una
produccin patolgica de PG. Esta enzima es la que debemos inhibir. Hay que
buscar frmacos selectivos frente COX-2
con poco efecto frente a COX-1.
COX-3 ha sido identificada recientemente.
La inhibicin de COX-2 produce efectos antipirticos, analgsicos y antiinflamatorios de los

AINEs. La inhibicin simultnea de COX-1
produce alteraciones gastrointestinales (ulceraciones). Investigaciones recientes han desarrollado estos frmacos selectivos.
EFECTOS INDESEABLES
-
la funcin renal est comprometida como

en casos de: hipotensin, hiperactividad
renina-angiotensina, insuficiencia cardiaca
congestiva, ascitis, cirrosis etc.
Aparicin de fiebre en procesos infecciosos: PGE2.
O sea, que la inhibicin de la sntesis de las

PGs no solo produce una disminucin de la
inflamacin mediada por stas, sino que, debido a estas otras funcines de las PGs, tambin producen toda una panoplia de efectos
secundarios ya comentados anteriormente.
CMG
Alteraciones gastrointestinales: Lesiones en mucosa gstrica e intestinal. Es el

efecto ms frecuentemente observado.
Muchos AINEs producen intolerancia. Este
aspecto ser desarrollado ms adelante.
Alteraciones renales: Inhiben el efecto de
las prostaglandinas endgenas en la funcin renal. Las PGs son necesarias cuando
Promocin de la agregacin plaquetaria mediada por

TXA2, as que para que la hemostasia sea correcta han de
estar en equilibrio con PGI2.
TEMA 13
Hipersensibilidad como puede producir

cualquier frmaco.
Alteraciones hematolgicas: Agranulocitosis, Anemia aplsica, Trombocitopenia,

Anemia hemoltica. Los nrdicos, por
ejemplo, son muy sensibles a las alteraciones hematolticas del nolotil y se ha retirado.
Inhiben la motilidad uterina.
Inhiben la agregacin plaquetaria.
Hay que tener en cuenta que dependiendo de

la patologa a tratar ser un efecto indeseable o buscado.
TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
Los sntomas que se presentan son: pirosis,
dispepsia, gastritis, dolor gstrico, diarrea
o estreimiento, hemorragia (por lcera gstrica o duodenal).
Esto ocurre porque una vez que los AINEs se
encuentran en la clula de la mucosa gastrointestinal, hacen que se desacople la fosforilacin oxidativa y, por tanto, que haya una disminucin de la formacin de ATP. Tambin
aumenta la permeabilidad de la mucosa,
hacen que se pierda Na+ y K+ intracelular,
retrodifusin de H+ desde la luz gstrica, y
finalmente, disminucin de la sntesis de PG y
prdida de su efecto protector sobre la mucosa.
Hay que aadir que estos efectos secundarios tambin pueden producirse por otras
vas de administracin distintas a la va oral.
Factores de riesgo para que se produzca el efecto indeseable gastrointestinal:

-
Edad del paciente. Hay que tenerla en

cuenta para valorar el proteger o no la mucosa gstrica.
Historia anterior de lcera.
BLOQUE 3
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Administracin de corticoides al mismo

tiempo.
Dosis elevadas de AINEs, incluido el uso

de ms de uno simultneamente. Esto no
se debe hacer. Ej: aspirina + ibuprofeno
Tratamiento simultneo con anticoagulantes.
Alteraciones sistmicas serias.
Alcohol y tabaco tambin son posibles

factores de riesgo ya que lesionan la mucosa gstrica.
Infeccin concomitante de H. Pillory.
Recomendaciones para evitar la intolerancia gastrointestinal2:

Si la persona es joven y no tiene antecedentes
de lcera ni lesiones en la mucosa, puede ser
tratado con AINEs durante 10 das sin nada.
Para asegurarse se pueden dar inhibidores
de la bomba de protones o antagonistas H2
(antihistamnicos).
Si ha tenido una lcera hay que tratar la inflamacin conjuntamente con inhibidores de la
bomba de protones (Omeprazol).
Hay que evitar el uso indiscriminado de AINEs y usar los menos txicos como el paracetamol (no inhibe la COX perifrica y no produce intolerancia GI) o el ibuprofeno (tiene dosis
bajas). En personas mayores, pacientes con
antecedentes o que van a recibir tratamiento
prolongado a dosis altas se deben usar medidas profilcticas como Omeprazol, antihistamnicos H2, Misoprostol...
En EE.UU. la toxicidad por AINEs es la tercera
causa de muerte en mayores de 70 aos.
Cuando se usan como prevencin contra el
infarto de miocardio, se cree que no produce
efectos GI, pero s se producen cuando se
asocian a otro frmaco. Incluso se puede ocasionar la muerte por lceras producidas por
AINEs.
Se adjunta una diapositiva que expone las recomendaciones especficas segn el sntoma que aparezca. El
divertido sentido en el que se presenta permite ahorrar
una hoja de papel. As que no quejarseMODO DE
EMPLEO: Girar cabeza o papel hasta poder entender la
diapositiva.
TEMA 13
CMG
NORMAS UTILIZACIN AINES

1. No existen indicaciones evidentes que
marquen una preferencia clara por uno u
otro preparado. Existen diferencias en la
toxicidad, luego si un producto es ms
toxico su empleo nicamente est justificado si su eficacia es mayor.
2. Alivian dolores de localizacin, naturaleza e intensidad diversa: Mialgias, cefaleas, artrosis, otitis, neuralgias, dismenorreas, etc.)
3. Disponer de muchos compuestos hace
difcil su eleccin
4. El paciente puede determinar el compuesto que mejor tolera. Un paciente
puede no responder a un AINE y si a otro
5. La asociacin de dos compuestos que
actan por el mismo mecanismo no est
indicada, salvo que sea para disminuir la
toxicidad
De cualquier manera, nos debemos guiar por
los suiguientes criterios: eficacia clnica, tolerabilidad por parte del paciente y el precio
del frmaco.
Recomendaciones de la OMS a este respecto
son:
-
Cuidadosa evaluacin clnica.
Eleccin apropiada de drogas.
Titular las dosis y anticiparse a los efectos no deseados.
Reevaluacin y seguimiento del esquema prescripto.
COXIBS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX2 ICOX2

Se han desarrolado para intentar tener la minina toxicidad, asociada a una accin antiinflamatoria completa. En teora eran la solucin ideal para evitar los efectos indeseados
de los AINEs tradicionales.
Inhibiendo nicamente a COX-2, que es la
que se expresa al haber inflamacin, se evitaran los procesos desencadenados por las
PGs sintetizadas por esta COX-2; y, al mismo tiempo, se conseguira que en los tejidos
que expresan COX-1 pudieran seguir con su
aporte normal de PGs.
BLOQUE 3
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Hasta aqu, la teora, porque los COX-2 selectivos de la primera generacin no han sido un
xito completo. Producen SOLO
menos
toxicidad gstrica, no afectan a los problemas con la agregacin plaquetaria, tienen la
misma toxicidad renal y mayor riesgo cardiovascular.
Valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y lumaricoxib
son ICOX2 que estn mostrando los problemas anteriormente mencionados y estn siendo retirados del mercado.
Valdecoxib / parecoxib: Son dos ICOX2 que
producen reacciones alrgicas severas incluida anafilaxia. Como ambos frmacos contienen una sulfonamida estos compuestos no
deben administrarse a pacientes alrgicos a
las sulfonamidas.
Los ICOX2 de segunda generacin parecen
ms seguros a nivel intestinal aunque no se
tiene experiencia suficiente ya que no se conoce bien sus efectos a nivel cardiovascular y
renal.
Para sorpresa de todos, en el endotelio y en
las plaquetas tambin se expresa COX-2
(junto con COX-1) de forma constitutiva.
Entonces, los inhibidores selectivos de la
COX-2 disminuyen la sntesis de PGI2 vascular
(prostaciclina) y pueden modificar el equilibrio
entre los eicosaniodes protrombticos y los
antitrombticos.
Esto quiere decir que los inhibidores de la
COX-2 no comparten el efecto antitrombtico
de los COXIBs no selectivos. Esto es porque
los COXIBs inhiben por igual a ambas COX,
haciendo que el equilibrio protrombtico/trombtico se mantenga. Por el contrario,
los ICOX2 hacen disminuir nicamente la
PGI2, vasodilatadora y antiagregante, desplazando el equilibrio a favor de los eicosanoides protrombticos, como el tromboxano A2, y producir un aumento de acontecimientos trombticos.
Ante esto, surgieron nuevas preguntas, aun
sin responder: qu necesitamos saber?
-
Cul es el mecanismo pro-trombtico de

los AINEs?
Es debido a un desequilibrio entre tromboxano y prostaciclina?
Cul es la ciclooxigenasa que produce

prostaciclina en la circulacin?
TEMA 13
CMG
Cul es el riesgo asociado al uso regular

de los AINEs?3
13.4. LA MIGRAA Y LA
GOTA4
LA MIGRAA
Es un tipo de dolor de cabeza primario que
afecta a algunas personas de manera repetitiva con el tiempo. Las migraas son diferentes de otros dolores de cabeza dado que se
presentan con sntomas como nuseas,
vmitos o sensibilidad a la luz. En la mayora de las personas, se siente un dolor pulstil nicamente en un lado de la cabeza.
Las migraas se clasifican como "sin aura" o
"con aura". Un aura es un grupo de sntomas
neurolgicos, generalmente alteraciones en
la visin, que sirven de signo de advertencia.
Las personas que experimentan auras particularmente ven un destello de luces de colores
brillantes y titilantes poco antes de que el
dolor de cabeza comience. Sin embargo, la
mayora de las personas con migraas no presentan tales signos de advertencia.
FACTORES DESENCADENANTES
DE LA
MI-
GRAA
La ingesta masiva de determinados alimentos

puede desencadenar un ataque de migraa.
Estos alimentos son:
-
Cafena, te o chocolate5
Alcohol, sobre todo vino
Productos lcteos, sobre todo quesos
Tabaco6
Vainilla
Edulcorantes artificiales (aspartamo)
Productos enlatados
Productos con preservativos7
Todo esto y mucho ms tras la publicidad!!

Se ha cambiado el ttulo de este punto por ste, que es
lo que se dio en clase en verdad.
5
Cagoooon, el chocolate tambin :(
6
Qu lo dejes YA!!!
7
Y no al revs.
4
BLOQUE 3
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FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Ciertos medicamentos tambin pueden producirla:

-
Nitratos
Esteroides. Ojo con anticonceptivos orales.
Nifedipina
Algunos estados psicolgicos pueden causarla igualmente:

-
Ansiedad
Depresin
Y otros factores iniciadores de migraa pueden ser la menstruacin, la privacin o el

exceso de sueo.
TRATAMIENTO SINTOMTICO DE LA MIGRAA

Aparte de evitar, dentro de lo posible, estos
factores desencadenantes de migraa, tambin se dispone de arsenal teraputico necesario para tratarla sintomticamente.
Se utilizan analgsicos comunes (AAS y paracetamol), AINEs, Triptanos (Sumatriptn,
Naratriptn y Zolmitriptn).
LA GOTA
Frente a la gota, lo ms importante es evitar
los factores causantes de crisis gotosas
(AP: obesidad, HTA, dislipemias, alcohol,).
Se utilizan ciertos frmacos como AINEs, colchicina y corticoides para mitigar la inflamacin y el dolor.
TEMA 13
BLOQUE 3
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TEMA 13
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TEMA 14
FARMACOLOGA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS
14.1. PRINCIPIOS GENERALES
14.2. SELECCIN DE ANTIBITICOS
14.3. ASOCIACIONES DE ANTIBITICOS
Clase del da 28 de marzo Profesora Asuncin Cremades Campos
Antes de nada quisiera volver a disculparme por los problemas que haya podido ocasionar el Viejo Tema 6.
Luego, quisiera agradecer a aquellos
amables desconocidos (no por mucho
tiempo) que, en un acto de solidaridad y
compaerismo que no esperaba ver jams, nos dejaron sin tasa de transferencia hasta Miguel sabe cuando Espero
que este junio y lo que les queda de carrera, les vaya todo lo bien que ellos deseen o por lo menos mejor que a m. Espero que as sea, porque se lo merecen.
Gracias mil.
Toni
14.1. PRINCIPIOS GENERALES

Los antimicrobianos son un recurso teraputico al que slo se debe acudir cuando
sean realmente necesarios. Esto es debido a
que actualmente estn aumentando las resistencias de los microorganismos al mismo
tiempo que disminuyen las posibilidades de
nuevos antimicrobianos.
As tenemos que son los frmacos ms utilizados por encima de AINEs y antihipertensivos. Se comprende as que el uso de los antibiticos es totalmente desproporcionado.
Tras un breve vistazo marsetil al pasado,
vemos cronolgicamente en:
-
1900: Paul Erlich tambin sugiere la presencia de sustancias antibiticas.
1929: Fleming descubre la Penicilina en

cultivos de hongos.
1936: Sulfonamidas.
1941: Primer uso clnico de la Penicilina,

en Londres.
1945-48: Se descubren el cloramfenicol,

la clortetraciclina y la estreptomicina.
El uso de antibiticos comenz para combatir

microorganismos como S.auereus, Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus pyogenes,
etc. Primero se emplearon las sulfamidas y
posteriormente la penicilina, que le vali el
Premio Nobel1 de medicina a su descubridor,
Fleming, en 1945.
El objetivo principal de este tema es adquirir
las bases cientficas necesarias para realizar
una utilizacin antimicrobiana correcta y
con la mxima eficacia. Pues, como dijimos
anteriormente, el uso correcto de antibiticos
es muy importante, ya que el uso incorrecto de
los mismos produce las resistencias bacterianas actuales; y es necesario evitar la aparicin
de nuevas resistencias que limiten nuestro
arsenal antibitico en el futuro.
Por si no lo tenamos claro, las resistencias
son importantes porque:
1. Los microorganismos resistentes son
una amenaza para la salud pblica. Por
ejemplo, la tuberculosis multirresistente en
pacientes con SIDA.
1877: Pasteur y Joubert reconocen que

algunos productos bacterianos pueden
ser deletreos para otras bacterias.
1
TEMA 14
Y una calle y un pub en Murcia.
BLOQUE 3
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FARMACOLOGA GENERAL
CMG
2. Por la frecuencia con que se hacen resistentes. Aparecen resistencias tanto a nivel
hospitalario como extrahospitalario.
3. La gran movilizacin de la poblacin

favorece la extensin de las resistencias.
INTERFIEREN
NUCLEICOS:
ANTIBITICO
Inhiben RNA Polimerasa: Rifamicinas

(rifampicina).
Inhiben topoisomerasas: Quinolonas.
Son sustancias elaboradas por microorganismos (hongos, bacterias, actinomicetos,)

que al actuar sobre otros microorganismos
son capaces de suprimir su crecimiento y
multiplicacin y/o provocar su lisis o destruccin.
QUIMIOTERPICOS
Son productos de sntesis o semisntesis
qumica en laboratorio, capaces de suprimir
el crecimiento y multiplicacin o provocar la
lisis o destruccin de microorganismos infecciosos.
Inhibicin de la subunidad ribosomal

30S: Aminoglucsidos, Tetraciclinas, Espectinomicina.
POR INHIBICIN DE
CO BACTERIANO:
MECANISMO DE ACCIN
Los antibiticos actan interfiriendo metablicamente con el microorganismo patgeno de
mltiples formas.
LA
DE
AC.
SNTESIS DE AC. FLI-
MECANISMOS DE RESISTENCIA
-
Disminucin de la permeabilidad del

microorganismo al antibitico. Directa o
por aumento de bombas de extrusin.
Induccin de enzimas que lo degradan:

-lactamasas, por ej.
Modificacin de las dianas celulares:

ARN-polimerasa,rifampicina.
Hiperproducin de las dianas donde acta.sulfamidas.
Alteracin del antibitico que lo inactiva.
Ejemplo: Sulfonamidas, Tetraciclinias, Cloramfenicol.
METABOLISMO
Que es esencial para las bacterias. Sulfonamidas, Trimetoprima
AGENTES BACTERIOSTTICOS
Inhiben el desarrollo y multiplicacin de los
microorganismos, pero no los destruyen.
Para erradicar la infeccin requieren la actividad del sistema inmunolgico, por ello nunca deben darse a inmunodeprimidos.
EN EL
TIPOS DE MECANISMOS DE RESISTENCIAS
Naturales: Aquellas que se producen aleatoriamente por mutaciones.
Se trata de un mecanismo muy especfico,

pues acta contra un elemento, como es la
pared celular, que no tienen nuestras clulas,
y de este modo no las daa.
Adquiridas: Gracias a su gentica, mediante mecanismos de transduccin,

conjugacin y tranformacin2. Entre
personas, las bacterias pueden transferirse, y con ellas las resistencias.
Ejemplos: Cefalosporinas, penicilina, carba-
penems, Monobactams, Cicloserina, Vancomicina, teicoplanina, Bacitracina, Antifngicos

(Cotrimazol, Fluconazol, Itraconazol).
Homlogas: La resistencia adquirida

afecta a un mismo grupo de antibiticos.
Heterloga: Afecta a antibiticos con

el mismo mecanismo de accin.
POR INHIBCIN
CELULAR:
POR INHIBICIN
NAS:
-
DE LA
SNTESIS
DE LA
DE LA
SNTESIS
DE
PARED
PROTE-
Inhibicin de la subunidad ribosomal

50S: Cloramfenicol, Macrlidos, Espiramicina, Azcares complejos, Virginiamicina.
TEMA 14
Ver T.3 Microbiologa
BLOQUE 3
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
RESISTENCIAS CLNICAS
Se trata de un complejo concepto, en el cual
interactan conjuntamente varios factores como son:
El tipo de bacteria.
La localizacin de la infeccin.
La distribucin de la infeccin por el

organismo.
La concentracin bacteriana en el lugar

de la infeccin.
El estado inmunitario del paciente.
BIOFILMS: MECANISMOS DE RESISTENCIA.

Los biofilms se definen como comunidades
de microorganismos que crecen embebidos
en una matriz de exopolisacridos y adheridos a una superficie inerte o un tejido vivo.
La presencia de biofilms es ubicua en la naturaleza3, convivimos cotidianamente con
ellos. La capacidad de formacin de biofilms
no parece estar restringida a ningn microorganismo, y actualmente se considera que bajo
condiciones ambientales adecuadas, todos
los microorganismos son capaces de formar
biofilms.
Los antibiticos no pueden penetrar o bien
se inactivan antes de penetrar. En definitiva,
que son microambientes que antagonizan
con la accin del antibitico.
Hay un crecimiento ralentizado de las bacterias del biofilm debido a la limitacin de
nutrientes y micronutrientes. Tambin hay alteraciones del fenotipo de la bacteria en el interior del biofilm.
Las bacterias del interior del biofilm pueden
tener acceso a oxgeno y nutrientes, debido a
la existencia de canales en l, que permiten el
flujo de agua, nutrientes y oxgeno; aunque el
acceso de los m.o. a dichos nutrientes es bastante limitado.
Quin no ha observado el material mucoso que recubre

un jarrn en el que hemos tenido depositadas flores, el
material resbaladizo que recubre las piedras en los lechos de los ros, los cascos de los barcos o la superficie
interna de una tubera. Otro ejemplo cotidiano lo constituye la placa dental; cada da nos esforzamos por
combatir la pelcula de bacterias que recubren la superficie de los dientes para evitar un desarrollo excesivo.
TEMA 14
CMG
Estas bacterias, en principio ubicuas, son capaces de producir infecciones de tipo crnico que responden pobremente a los tratamientos antibiticos y no pueden prevenirse con la inmunizacin. Las bacterias del biofilm pueden ser hasta 1000 veces ms resistentes a los antibiticos que esas mismas bacterias crecidas en medio lquido.
CMO AFRONTAMOS EL PROBLEMA DE LAS RESISTENCIAS?

Con medidas como la educacin en salud, la
investigacin cientfica, la legislacin, la
unificacin de criterios y el compromiso de
los profesionales de cumplir dichos criterios.
14.2. SELECCIN DE ANTIBITICOS

La seleccin de un antibitico de forma juiciosa y ptima requiere de un buen juicio clnico
y de un conocimiento detallado farmacolgico y microbiolgico.
Desgraciadamente la decisin se realiza de
forma muy ligera, sin conocimiento del microorganismo causante de la infeccin y sin un
buen conocimiento de la farmacologa de los
antibiticos.
La regla general4 de indicacin de terapia
antibitica es: Cuando existe fiebre que se
asocia a infeccin bacteriana se prescriben
antibiticos. Se trata de una prctica irracional y peligrosa al mismo tiempo por el
riesgo de toxicidad para el paciente y el incremento de las resistencias por parte de los
microorganismos. Hemos de tener en cuenta
que la infeccin puede estar producida por un
virus, en cuyo caso no sirven de nada los antibiticos.
Lo que se debera hacer es que en ausencia
de una indicacin clara deben utilizarse en
enfermedades serias y que pueden ocasionar
una infeccin grave si no se tratan.
Entindase que es la regla que se emplea en la prctica

clnica diaria.
BLOQUE 3
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMO DETERMINAMOS UNA INDICACIN CLARA?

Determinacin etiolgica del m.o. patgeno. Nos permite elegir entre bacteriosttico o
bactericida (si es que la infeccin es causada
por una bacteria). Podemos concretar el espectro antimicrobiano. Y tambin, valorar la
toxicidad (efectos no deseables) y el precio
del tratamiento.
Cuanto ms concreto sea el espectro del antibitico utilizado, menor posibilidad de resistencias habr.
Consideracin de los factores dependientes del enfermo. As, el lugar de la infeccin, la edad, el estado inmunitario del paciente, la funcin renal y heptica, idiosincrasias, la presencia de pus, de un cuerpo
extrao, etc.
CMG
La CIM 90%. (CIM = concentracin inhibitoria mnima).
Tiempo durante el cual la concentracin

esta por encima de la CIM 90%.
El rea bajo la curva de la CIM 90%.
Todo esto sirve para predecir la eficacia de

los antibiticos a nivel extracelular.
Para ver si un determinado antibitico alcanzar una concentracin intracelular suficiente
hay que considerar otras cosas como:
Penetracin del antibitico en el interior

de la clula.
Estabilidad antibacteriana en el interior.
Concentraciones intracelulares necesarias para tener poder antibacteriano.

concentraciones
EFECTO POSTANTIBITICO
De lo anterior se ha de considerar que:

a. En caso de pus los aminoglucsidos, la
vancomicina y sulfamidas son inefectivas, ya que no alcanzan el foco de infeccin en concentracin suficiente. Hemos
de drenar previamente muy bien las heridas y abscesos.
Es el periodo de tiempo despus de la administracin del antibitico sin crecimiento

bacteriano.
1. Factores que lo determinan:
-
b. La presencia de hemoglobina (hematomas) en el foco de infeccin hace que las

penicilinas sean no efectivas.
Tipo de microorganismo contra el

que acta.
Concentraciones antibacterianas
c. El pH de los sitios infectados (cido o

bsico): Hace que el aminoglucsido y la
clindamicina se inactiven. Ambos son slo
activos a pH neutro.
Duracin de la exposicin al antibitico
Combinacin de antibiticos
d. Presencia cuerpos extraos: disminuye

su eficacia.
-
Clulas fagocitaras perciben una prtesis como un cuerpo extrao al organismo y agotan la accin fagocitara en
ella.
La formacin de biofilm.
2. Mecanismo del efecto post-antibitico:

El mecanismo exacto no se conoce y puede variar dependiendo de antibitico y la
combinacin empleada.
Tienen un efecto postatibitico los antimicrobianos que inhiben la sntesis de protenas y ac. Nucleicos.
CONCENTRACIN INTRACELULAR
Como sabemos, hay microorganismos que se
encuentran intracelularmente. Para que el antibitico tenga efecto en ellos hay que tener en
cuenta:
TEMA 14
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FARMACOLOGA GENERAL
14.3. ASOCIACIONES
ANTIBITICOS
DE
Las asociaciones de antibiticos estn indicadas en con una serie de propsitos:

1. Como tratamiento emprico en infecciones graves.
2. Infecciones producidas por varios microorganismos.
3. Para evitar la aparicin de resistencias.
Varios antibiticos que actan sinergicamente pueden acabar antes con el m.o. infeccioso y as evitar las resistencias.
CMG
Impedir la aparicin de resistencias: no

tiene porqu aumentar siempre al administrar dos antibiticos juntos.
Teraputica inicial en pacientes inmunodeprimidos o infecciones graves. (TT emprico).
Infecciones mixtas.
Reducir toxicidad.
Produccin de sinergias.
Antes de empezar un tratamiento antimicrobiano, hemos de considerar varias cosas:

-
La eleccin antibitico adecuado.
Va de administracin: preferentemente
va oral.
Dosis e intervalo de administracin: A

veces por miedo a los efectos secundarios,
se indican dosis menores y se favorece el
aumento de resistencias. Es importante dar
medicacin con un tiempo de vida media
largo.
1. Tratamiento ms caro.
2. Aumento de efectos indeseables. Si no

se administran y pautan bien los dos antibiticos.
Duracin del tratamiento. Un tratamiento

de larga duracin favorece el abandono del
tratamiento.
Eleccin parenteral: cuando se puedan

producir alteraciones por la absorcin gastrointestinal, no se pueda administrar de
forma oral, o la gravedad de la enfermedad
as lo requiera.
4. Evitar los efectos indeseables. Utilizando

dos que sustituyen a uno que produce estos efectos indeseables.
5. Obtener efectos sinrgicos.
Tambin hay que tener presente que la asociacin de dos antibiticos tiene asociada varios inconvenientes:
3. Aparicin de resistencias. Si la aplicacin de los dos antibiticos es incorrecta.

4. Aumento de infecciones a nivel gastrointestinal. Infecciones aadidas a la primera.
Como principio general hemos de considerar
siempre que Un solo antibitico es mejor
que dos.
Siguiendo este principio se evitan riesgos txicos innecesarios, se reduce el coste del tratamiento, y adems disminuye la aparicin de
resistencias.
Las respuestas a la asociacin de antibiticos
son: sinergia, adicin, antagonismo o indiferencia. Es decir, que el hecho de combinar
dos o ms antibiticos no nos va a garantizar un efecto adecuado ni sin complicaciones.
Ahora bien, recalcamos5 que situaciones como
las que siguen s justifican el uso de dos antibiticos:
Si en clase esto se repiti es porque es importante
TEMA 14
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CMG
NOTA IMPORTANTE: Adjuntamos diapositivas de clase que consideramos bastante aclarativas y alguna definicin til para la comprensin total de este texto.
Usos de los distintos tipos de antibiticos segn el pas.
Sarcasmo: es proverbialmente descrito como "la manera ms baja del humor pero la ms alta manera de ingenio". Es una
burla malintencionada y descaradamente disfrazada.
TEMA 14
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TEMA 15
ANTIBITICOS BETALACTMICOS, GLICOPPTIDOS Y MACRLIDOS
12.1 BETALACTMICOS
- CARACTERSTICAS GENERALES DE LOS BETALACTMICOS
- PENICILINAS. CEFALOSPORINAS. CARBAPENEMES. MONOBACTAMS
12.2 GLICOPPTIDOS
- CONSIDERACIONES GENERALES
- VANCOMICINA
12.3 MACRLIDOS
- CARACTERSTICAS GENERALES. MECANISMO DE ACCIN. MECANISMOS DE RESISTENCIA. ESPECTRO DE ACTIVIDAD
- FARMACOCINTICA. APLICACIONES TERAPUTICAS
- EFECTOS ADVERSOS. INTERACCIONES
- MACRLIDOS/CETLIDOS: TELITROMICINA
15.1 BETALACTMICOS
CARACTERSTICAS
GENERALES
DE LOS BETALACTMICOS
CONSIDERACIONES GENERALES
Los betalactmicos son antibiticos bactericidas, de primera eleccin en numerosas infecciones, con escasos efectos adversos y coste relativamente bajo. Bajo esta denominacin
se agrupa un nmero continuamente creciente
de antibiticos cuyo origen se remonta a 1928,
cuando Fleming descubri que un hongo del
gnero Penicillium produca una sustancia,
posteriormente denominada penicilina por l
mismo, capaz de inhibir el crecimiento del
Staphylococcus aureus. Actualmente contemplamos 4 grandes familias de antibiticos (especialmente las dos primeras de la siguiente
lista) bajo la denominacin de betalactmicos
y son: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes y monobactams.
Podemos decir, que todos los betalactmicos

actan por el mismo mecanismo de accin,
esto es, inhibiendo la sntesis de la pared
celular bacteriana. Son bactericidas (excepto
contra Enterococcus sp.), teniendo en cuenta
que este efecto es tiempo-dependiente, es
decir, que debemos mantener las concentraciones plasmticas por encima de la CMI
(concentracin mnima inhibitoria) en el intervalo entre dosis, adems de tratar durante el
tiempo suficiente, para que sean bactericidas.
Su vida media es corta (no todos), y la eliminacin es renal (excepto nafcilina, oxacilina,
ceftriaxona y cefoperazona, por ejemplo). Los
que se eliminan va biliar se usan para el tratamiento de infecciones de la va biliar o en
pacientes con insuficiencia renal. Uno de sus
grandes problemas son las alergias cruzadas, excepto con aztreonam.
MECANISMO DE ACCIN

Interfieren la sntesis de la pared celular

bacteriana unindose a las protenas fijadoras de penicilinas (PBPs) que estn localizadas en la pared celular de la bacteria.
Los betalactmicos se unen a las PBPs
e inhiben la transpeptidacin y la formacin
de la pared celular.
Son bactericidas.
TEMA 15
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Las bacterias pueden desarrollar mecanismos
de resistencia frente a estos antibiticos. Los
ms importantes son:
Produccin de beta-lactamasa (el ms
importante y ms comn). Hidroliza el anillo beta-lactmico causando inactivacin.
Modificacin del sitio de unin a la
PBPs.
Dificultad para llegar a la PBPs.
Presencia bombas de eflujo o extrusin.
o
o
o
FARMACOCINTICA
La capacidad bactericida es independiente de
la concentracin. El tiempo que transcurre por
encima de la CMI2 se correlaciona con su eficacia.
Absorcin
Los -lactmicos, por va oral, tienen una absorcin variable. Los alimentos retrasan su
absorcin y adems, muchas penicilinas se
degradan por el cido gstrico. Tendremos en
cuenta que:
-
CMG
Todos los -lactmicos tienen vida media

corta, excepto unas pocas cefalosporinas
como la ceftriaxona, por lo que una dosis al
da no ser suficiente.
CONSIDERACIONES ESPECFICAS
Debemos tener presente que algunas preparaciones de administracin parenteral contienen sodio, y esto debe ser seriamente considerado en pacientes con insuficiencia renal.
Algunas ilustraciones de ello son las siguientes:
Penicilina G sdica: 2.0 mEq por 1 milln de
unidades
Carbenicilina: 4.7 mEq por gramo
Ticarcilina:
5.2 mEq por gramo
Piperacilina: 1.85 mEq por gramo
Recordar tambin, que el imipenem se combina con la cilastatina, que es un inhibidor de la
enzima que metaboliza el frmaco en rin.
PENICILINAS
Penicilina V se absorbe mejor que la penicilina G.

Amoxicilina: los alimentos no afectan a
su absorcin, y se absorbe mejor que
ampicilina.
Distribucin3
Se distribuyen ampliamente por los tejidos y
fluidos. Pasan al LCR cuando las meninges
estn inflamadas. Si no hay inflamacin menngea, no pasarn. Sin embargo, cefalosporinas de 3 y 4 generacin, administradas va
parentelal pasan mejor que el resto. Y meropenem, y aztreonam, s que pasan al LCR.
Eliminacin
La eliminacin se lleva a cabo principalmente
por va renal. Por ello, es de vital importancia,
ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal. Tambin debemos de tener en
cuenta que, frmacos como nafcilina, oxacilina, ceftriaxona, cefoperazona y parcialmente
piperacilina, son eliminados por va heptica.
2
3
Concentracin Mnima Inhibitoria.

TEMA 15
Unidades internacionales (UI) de penicilina4

Partiendo de que 1 UI de penicilina es equivalente a 0.6 g de penicilina G sdica cristalina, tenemos que:
o 1 mg de penicilina G sdica pura son
1667 U.I.
o 1 mg de penicilina G potsica pura son
1595 U.I.
La dosis y la potencia de las penicilinas sintticas y semisintticas se expresan en peso (mg
o g).
Aunque est en las diapositivas es cultura general
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GENERALIDADES
SOBRE EL ESPECTRO DE ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
GRUPO DE PENICILINAS PENICILINASARESISTENTES O ANTIESTAFILOCCICAS
El espectro de actividad antimicrobiana de un

antibitico hace referencia al nmero general
de bacterias que son matadas o inhibidas por
el antibitico en cuestin. Se establece al inicio de los ensayos clnicos de estos frmacos y siguen patrones de susceptibilidad local,
regional y nacional para cada bacteria que
deben ser evaluados puesto que pueden existir diferencias en la actividad antimicrobiana. Si
es posible debe analizarse la susceptibilidad
individualizada para cada bacteria.
Son penicilinas semisintticas resistentes a la

penicilinasa6 de los estafilococos. Son activas
contra estafilococos, estreptococos e inactivas
contra enterococos, bacterias anaerbicas y
cocos y bacilos G-. Algunos ejemplos son:
- Oxacilina.
- Cloxacilina.
- Dicloxacilina.
- Nafcilina.
- Meticilina (es nefrotxica).
CLASIFICACIN Y ESPECTRO
PENICILINAS NATURALES (GRUPO PENICILINA G)
Este grupo tiene mayor actividad contra cocos
Gram + y Gram-, bacilos Gram + y anaerobios no productores de betalactamasas.
Algunos ejemplos (slo va parenteral) son:
-
Bencilpenicilina o penicilina G (sales

sdicas o potsicas).
Benzilpenicilina Procana.
Benzilpenicilina Benzatina5.
Estas penicilinas tienen un problema, y es

que se unen mucho a protenas plasmticas,
tardando as mucho ms tiempo en llegar a la
biofase: difcil acceso a abscesos etc
CARBOXIPENICILINAS (antipseudomnicas)
Pertenecen a este grupo la carbenicilina y la
ticarcilina. Fueron desarrolladas para incrementar la actividad frente bacterias gramnegativas resistentes. Su espectro es el siguiente:
Algunas son CIDO RESISTENTES (para uso

oral) como:
-
UREIDOPENICILINAS
Fenoximetilpenicilina o Penicilina V.
Fenoxietilpenicilina o Feneticilina.
Azidocilina.
Resaltamos su uso en el tratamiento de infecciones por estreptococo beta-hemoltico y

sfilis, pero aqu tenemos ms indicaciones
teraputicas segn su espectro:
Gram-positivos: marginal.
Gram-negativos: Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, algunos E. coli, H. influenzae, Enterobacter sp., Pseudomonas aeruginosa7.
Son penicilinas tales como piperacilina y azlocilina. Desarrolladas para incrementar la actividad frente a bacterias resistentes gramnegativas aerobias, abarcan el siguiente espectro antibacteriano:
Gram-positivos: S. aureus penicilnsusceptible, S. pneumoniae penicilnsusceptible, grupo streptococco, Streptococcus viridans, Enterococcus.
Gram-negativos: Neisseria sp.
Anaerobios: Clostridium sp.
Otros: Treponema pallidum (sfilis).
Gram-positivos: S. viridans, gnero

Streptococcus y algunos enterococos.
Gram-negativos: Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, E. coli, H. influenzae,
Enterobacter sp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens y algunas
especies de Klebsiella.
Anaerobios: Difcilmente buena actividad.
PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO

Pertenecen a este grupo las llamadas aminopenicilinas como lo son la amoxicilina y la
5
Las sales sdicas o potsicas sirven para aumentar la

absorcin. La procana y la benzatina son inhibidores
enzimticos y, as, alargan el t1/2.
TEMA 15
6
7
Sinnimo de betalactamasa.
En negrita las principales indicaciones.
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ampicilina (tambin ampicilina benzatnica,

hetacilina, metampicilina, pivampicilina y bacampicilina).
Son penicilinas semisintticas que retienen el
espectro de las penicilinas y tienen actividad mejorada contra bacilos Gram-negativos. Se pueden usar en infecciones urinarias, otitis, sinusitis e infecciones del tracto
respiratorio inferior. Tambin para tratar enfermedades producidas por neumococo, las
shigellosis (con ampicilina), Salmonella, Listeria, E. coli, H. influenzae y anaerobios.
Son inactivadas por la penicilinasa, se absorben bien por va oral y se pueden combinar
con penicilinas de espectro dirigido como son
las carboxipenicilinas. La amoxicilina tiene
muy buena biodisponibilidad oral y se absorbe
bien con alimentos.
Para quien quiera tener una visin ms amplia
de la clasificacin de las penicilinas puede
consultar la siguiente pgina web:
http://bvs.sld.cu/revistas/act/vol8_1_98/act04198.htm
INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS

cido clavulnico, tazobactam y sulbactam
son inhibidores de las betalactamasas, tambin conocidos como inactivadores suicidas.
Son agentes de reserva. De gran utilidad en
infecciones muy especficas. La asociacin de
un betalactmico asociado a un inhibidor de
betalactamasa debe realizarse de forma
cientfica y racional, solo en infecciones causadas por productores de betalactamasas.
Normalmente, la combinacin de inhibidores
de betalactamasas con betalactmicos es bien
tolerada, no obstante, presentan algunos efectos indeseables que se dan en el 10% de los
pacientes aproximadamente, y que suelen ser
de tipo gastrointestinal, como son diarrea,
nuseas, vmitos, flatulencias, distensin abdominal, gastritis, estomatitis, elevacin de las
transaminasasRespecto a este ltimo dato,
es debido a que 1 de cada 100.000 presenta
un cuadro de hepatitis colesttica que aparece tras dejar el tratamiento. La recuperacin
es de 8 a 10 semanas despus de finalizar el
tratamiento en los casos leves. Solo se han
descrito dos casos fatales. Por todo esto, estas sustancias no han de utilizarse en ancianos ni en personas con alteraciones hepticas.
TEMA 15
INDICACIONES DE LAS PENICILINAS.

RAPUTICOS
CMG
USOS
TE-
Meningitis bacterianas (N. meningitis,

S, pneumoniae).
Infecciones seas o articulares (S. aureus): cloxacilina.
Infecciones cutneas y de tejidos
blandos (S. pyogenes o S. aureus).
Faringitis
(S.pyogenes),
otitis
(S.pyogenes, H.influenzae).
Bronquitis en pacientes con enfermedad obstructiva crnica, o neumona
nosocomial sin gravedad (S. pneumoniae).
Infecciones del tracto urinario (E. coli).
Gonorrea: amoxicilina + probenecid,
ms otros antibiticos.
Sfilis: penicilina procana por va intramuscular.
Endocarditis (S.viridans o Enterococcus
faecalis).
Infecciones graves por Pseudomonas
aeruginosa: piperacilina.
Visto desde otro punto de vista y aadiendo

alguna consideracin especfica, aunque diciendo lo mismo, aqu se muestran los distintos usos teraputicos desglosados en referencia al microorganismo responsable de la etiologa de la enfermedad:
Infecciones por neumococo: penicilina G es
de eleccin.
o Neumona: en especies resistentes
cambiar a una cefalosporina de 3 generacin o a vancomicina.
o Meningitis: asociar vancomicina.
Infecciones por estreptococos:
o Faringitis: (grupo A, beta hemoltico)
penicilina V oral.
o Neumona, artritis, meningitis y endocarditis: penicilina G.
Otros estreptococos:
o Endocarditis por S. viridans: se tratan
con penicilina G pero empiezan a aparecer resistencias por lo que se asocia
a gentamicina.
Infecciones con anaerobios:
o La mayora son sensibles excepto Bacteroides fragilis.
Estafilococos: Existen muchas resistencias.
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EFECTOS INDESEABLES8
CMG
insuficiencia renal. Producen Irritabilidad,

sacudidas, confusin y convulsiones.
Hipersensibilidad 3 al10 %
Existe alta incidencia con la administracin
parenteral o con procana.
Producen reacciones alrgicas de intensidad
media a severa presentando desde erupciones a anafilaxia y muerte. Se producen por la
generacin de anticuerpos frente a metabolitos o frente a la penicilina. Adems, es importante saber que se
da una reactividadcruzada entre todas las penicilinas
e incluso otros lactmicos.
Estudios actuales demuestran que esta
interaccin se produce slo entre los
casos
de
lactmicos con gran
similitud en la cadena lateral: entre penicilina y cefalosporina de
1 generacin se da reaccin cruzada, sin embargo entre penicilina y cefalosporina de 2 o
3 puede no darse. Por ltimo, la desensibilizacin es posible aunque hoy en da no suele
hacerse ya que disponemos de un amplio arsenal teraputico en materia de antibiticos.
Es un riesgo innecesario. Estamos en contacto
con ellos sin que nos los hayan prescrito debido a su presencia en alimentos etc
Hematolgicos
Leucopenia, neutropenia y trombocitopenia en
tratamientos prolongados (>2 semanas).
Son poco frecuentes.
Otros
Flebitis (por inyeccin intravascular), hipokalemia, sobrecarga de Na+
CEFALOSPORINAS
CLASIFICACIN Y ESPECTRO
Las cefalosporinas se encuentran divididas en
4 grupos llamados Generaciones. Esta
divisin en generaciones esta basada en la
actividad antimicrobiana y en la resistencia a
betalactamasas.
Gastrointestinales
Nuseas, vmitos, diarrea, colitis pseudomembranosa (C. difficile).
Nefritis Intersticial
Infiltracin celular en los tbulos renales (reaccin de hipersensibilidad tipo IV) caracterizada
por un incremento brusco de la creatinina en
suero. Puede producir un fallo renal. Se produce especialmente con meticilina o nafcilina.
Neurolgicos
Especialmente con penicilinas y carbapenmicos (imipenem). Son frecuentes en pacientes que reciben dosis altas en presencia de
Cefalosporinas de primera generacin
Tienen mejor actividad frente a grampositivos aerobios, con limitada actividad

frente a unos pocos gram-negativos aerobios.
Son el grupo de antimicrobianos que menos efectos

adversos producen.
TEMA 15
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Nula actividad frente a anaerobios. Ms especficamente, esto es:
Gram-positivos: S. aureus meticilnsusceptible, S. pneumoniae penicilnsusceptible, Grupo streptococco, Streptococcus viridans.
Gram-negativos: E. coli, K. pneumoniae,

P. mirabilis.
Ampliar el espectro de actividad
Gram-positivos: similar a ceftriaxona

Gram-negativos: similar a ceftazidima,
incluida Pseudomonas aeruginosa. Tambin cubren los productores de betalactamasas como spp.Enterobacter.
Estabilidad frente a -lactamasas: No inducen -lactamasas de amplio espectro
como algunas cefalosporinas de 3 generacin.
Cefalosporinas de segunda generacin

En general, tienen un poco menos de actividad frente gram-positivos aerobios, pero
son ms activas frente gram-negativos aerobios. Muchas de la segunda generacin
tienen actividad frente a anaerobios.
Gram-positivos: S. aureus meticilnsusceptible, S. pneumoniae penicilnsusceptible, Grupo streptococco, Streptococcus viridans.
Solo cefepima y cefonicid estn disponibles,

no se deben utilizar a nivel ambulatorio, slo
en infecciones graves que no responden a
otros tratamientos10.
INDICACIONES TERAPUTICAS11
o
o
Gram-negativos:
E.
Coli,
K.
pneumoniae, P. mirabilis, H. influenzae,
M. catarrhalis, Neisseria sp9.
o
o
Cefalosporinas de tercera generacin
En general, son an menos activas frente

aerobios gram-positivos, pero tienen gran
actividad frente a aerobios gram-negativos.
Ceftriaxona y cefotaxima presentan la mejor
actividad frente aerobios gram-positivos dentro
de esta generacin, incluidos S. pneumoniae
peniciln-resistente.
Varios compuestos son inductores fuertes de
un espectro amplio de beta-lactamasas
Gram-negativos aerobios: E. coli, K.

pneumoniae, P. mirabilis, H. influenzae,
M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluyendo productores de beta-lactamasas);
N. meningitidis.
Tambin Citrobacter sp., Enterobacter
sp., Acinetobacter sp., Morganella
morganii, Serratia marcescens, Providencia y Pseudomonas aeruginosa
(ceftazidima y cefoperazona).
Esta nueva generacin de cefalosporinas fue

diseada por dos razones:
De nuevo las principales indicaciones en negrita.
TEMA 15
o
o
Septicemia: cefuroxima, cefotaxima por

va intravenosa.
Neumonas por microorganismos susceptibles. El neumococo resistente a betalactmicos est causando estragos.
Meningitis: ceftriaxona o cefotaxima por
va intravenosa.
Infecciones del tracto biliar: Con betalactmicos de eliminacin biliar.
Infecciones del tracto urinario (durante
embarazo). Recordemos que los betalactmicos son los antibiticos menos teratognicos.
Endocarditis por microorganismos susceptibles.
Sinusitis (cefalosporinas por va oral).
CARBAPENEMES
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
Son el grupo de antibacterianos con un espectro de actividad ms amplio. Tienen actividad frente gram-positivos y gram-negativos
aerobios y anaerobios. Las bacterias que no
son sensibles a los carbapenemes incluyen el
MRSA12, VRE13, Staphylococcus coagulasanegativos, C. difficile y Nocardia.
10
Cefalosporinas de cuarta generacin
CMG
Cremades recalc mucho que por favor diramos buen

uso a esta 4 generacin de cefalosporinas, ya que de lo
contrario nos veramos obligados, ella y nosotros, a tener
que estudiarnos otra dichosa generacin ms
11
12
MRSA: Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus.
13
VRE: Vancomicin-Resistant Enterococcus
BLOQUE 4
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Imipenem (+ cilastatina14)
Es uno de los betalactmicos ms efectivos
frente a anaerobios. Hay que tener en cuenta
lo siguiente sobre este frmaco:
Microorganismos sensibles a imipenem: Campylobacter, Eikenella corrodens, Actinomyces, Moraxella, Brucella y
Legionella.
Microorganismos resistentes a imipenem: Chlamydia tr., Mycoplasma y Mycobacterium fortuitum.
Existe un antagonismo de imipenem con otros
betalactmicos, ya que acta induciendo betalactamasas.
Algunos de los efectos adversos de este frmaco son nuseas, vmitos, diarrea, hipersensibilidad, superinfeccin y convulsiones
(ste ltimo slo en casos de dosis muy altas
o en pacientes con insuficiencia renal. O si las
meninges estn inflamadas y entonces puede
pasar la BHE).
Los usos teraputicos del imipenem son:
o
o
o
o
o
o
o
o
Infecciones nosocomiales por organismos multirresistentes.

Tratamiento emprico en personas que
recibieron mltiples antibiticos.
Infecciones polimicrobianas: aerobios,
anaerobios, Gram negativos
Infecciones intrabdominales, de tejidos blandos u osteomielitis.
Infecciones urinarias complicadas (en
lugar de quinolonas).
Neumonas (cuando se sospeche de
Pseudomonas, asociar imipenem a un
aminoglucsido).
Monoterapia en pacientes neutropnicos febriles.
NO USAR IMIPENEM: En infecciones de
la comunidad, profilaxis quirrgica, infecciones por S. aureus meticiln-resistente
o infeccin por Pseudomonas no aeruginosa.
CMG
antibitico que se une preferencialmente a la

PBP 3 de aerobios gram-negativos. Tiene
poca actividad o es inactivo frente grampositivos o anaerobios, por lo que su espectro es:
Gram-negativos: E. coli, K. pneumoniae,

P. mirabilis, S. marcescens, H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella, Salmonella, Shigella y Pseudomonas aeruginosa.
Si se compara con los aminoglucsidos, a pesar de que el espectro es similar, el aztreonam

presenta mltiples ventajas ya que: es efectivo
en condiciones anaerbicas, pH cido, en
abscesos, y adems, no produce nefrotoxicidad. Adems, en nios desde 3 meses a 2
aos penetra en LCR y es til en pacientes
con inestabilidad hemodinmica, la cual predispone a nefrotoxicidad con los aminoglucsidos. En infecciones mixtas puede combinarse con: eritromicina, clindamicina, metronidazol, penicilina y vancomicina.
15.2 GLICOPPTIDOS
La importancia de este grupo de antibiticos
est aumentando en los ltimos aos como
consecuencia, por una parte, de la mayor incidencia de infecciones estafiloccicas, y, por
otra, al incremento de resistencias de S. aureus a la cloxacilina. Como representantes del
grupo tenemos a la vancomicina y a la teicoplanina. De estos dos, nosotros solo veremos
la vancomicina, ya que su nica diferencia con
la teicoplanina es que sta ltima tiene una
semivida plasmtica ms prolongada.
VANCOMICINA
MONOBACTAMS
AZTREONAM. ESPECTRO
ANTIBACTERIANO Y
OTRAS CARACTERSTICAS
El representante de la familia de los monobactams que estudiamos es el aztreonam, un

14
Recuerdas qu era la cilastatina? (pg. 2 colum. der.)
TEMA 15
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MECANISMO DE ACCIN
Distribucin
Inhibe la sntesis de la pared celular en un

lugar diferente a los beta-lactmicos.
Su mecanismo especfico consiste en unirse
firmemente al dipptido D-alanil-D-alanina de
los precursores de la pared celular. Actuando
de este modo es bactericida (excepto para
Enterococcus, para el que es bacteriosttica).
Distribucin amplia todos los tejidos y fluidos, incluyendo tejido adiposo. Pasa mal la
BHE, incluso con las meninges inflamadas.
Eliminacin
Principalmente en orina, sin metabolizar, por
filtracin glomerular.
USOS CLNICOS
El uso prolongado e indiscriminado ha dado

lugar a la aparicin de resistencias. stas son
debidas a modificaciones del dipptido Dalanil-D-alanina, lugar de unin al peptidoglicano. La modificacin consiste bsicamente
en que el terminal D-alanina es reemplazado
por D-lactato, perdindose as el lugar de
unin y la actividad antibacteriana.
o
o
Existen 3 fenotipos de resistencia a vancomicina descritos: vanA, vanB y vanC.
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
La vancomicina es nicamente efectiva frente bacterias Gram-positivas. No tiene actividad frente gram negativos aerobios o anaerobios. Respecto a su espectro, es:
Bacterias Gram-positivas
Infecciones por Staphylococcus meticiln-resistente, incluyendo bacteriemia,

endocarditis, peritonitis, neumona, infecciones de la piel, de tejidos blandos y osteomielitis.
Infecciones por gram-positivos graves
en pacientes alrgicos a -lactmicos.
Infecciones causadas por bacterias resistentes a diferentes antibacterianos
Endocarditis o profilaxis quirrgica en algunos casos.
Vancomicina oral para colitis refractaria
por C. difficile.
EFECTOS ADVERSOS
Sndrome del hombre rojo
16
S. aureus meticiln-susceptible y meticiln-resistente y S. coagulasa-negativo.

Streptococcus pneumoniae (incluido
PRSP15), Streptococcus viridans y grupo
Streptococcus.
Enterococcus sp.
Corynebacterium, Bacillus. Listeria, Actinomyces.
Clostridium sp. (incluido C. difficile),
Peptococcus y Peptostreptococcus
FARMACOCINTICA
Absorcin
No se absorbe por va oral excepto en pacientes con colitis intensa, por lo que se administra de forma intravenosa para el tratamiento de infecciones sistmicas.
Es un cuadro que
presenta sofocos, prurito, eritema en la cara
y en la parte alta del
dorso, adems de dolor
de cabeza, malestar
general, fiebre.... Est
relacionado con la
velocidad de la infusin intravenosa, la
cual debe realizarse como mnimo en 60 minutos. En muchas ocasiones desaparece espontneamente despus de la administracin.
Para evitar que aparezca este sndrome podemos alargar el tiempo de infusin (de 2 a 3
horas) o pretratar con antihistamnicos, corticoides o analgsicos en algunos casos.
Nefrotoxicidad y ototoxicidad
Rara vez se dan estos efectos con monoterapia, siendo ms comn cuando se adminis16
15
PRSP: Penicillin-Resistant Streptococcus pneumoniae
TEMA 15
Imagen que sirve de ejemplificacin del apartado que

nos atae. En este caso nos encontramos con un sndrome del hombre rojo (peligroso)
BLOQUE 4
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FARMACOLOGA GENERAL
tra la vancomicina con otros frmacos nefro u

ototxicos. Tambin deben considerarse factores de riesgo previos: alteraciones renales,
terapia prolongada, dosis altas y concentraciones altas en plasma de otros frmacos txicos.
Alteraciones dermatolgicas
Slo en terapias prolongadas.
Alteraciones hematolgicas
Neutropenia y trombocitopenia con terapia
prolongada.
Tromboflebitis
En el lugar de la inyeccin.
MECANISMO DE ACCIN
Inhiben sntesis de protenas de forma reversible por unin a la subunidad ribosomal
50s. Los macrlidos, tpicamente, tienen actividad bacteriosttica, pero pueden ser bactericidas a concentraciones altas dependiendo de la especie bacteriana frente a la que
actan (microorganismos susceptibles), del
tamao del inculo, de la fase de crecimiento
en que se encuentren las bacterias y de la
concentracin que alcance el antibitico en el
lugar de la infeccin (los macrlidos necesitan
3-4 veces la CMI para conseguir la CMB17). Su
actividad es dependiente del tiempo de tratamiento.
A concentraciones subinhibitorias se mantiene
el efecto antibacteriano, conocindose este
efecto como EFECTO POSTANTIBITICO18,
que es variable para los diferentes macrlidos.
15.3 MACRLIDOS
CARACTERSTICAS GENERALES
Bajo esta denominacin se agrupa una serie

de antibiticos que se caracteriza por la existencia de un anillo lactnico macrocclico al
que se unen diversos dexosiazcares. El nmero de compuestos incluidos en este grupo
ha experimentado un considerable aumento
en los ltimos aos con el objetivo de:
Mejorar la actividad antibacteriana de la
eritromicina.
Mejorar la absorcin oral al obtener productos ms estables en medio cido.
Prolongar la semivida y, por lo tanto, poder
aumentar el intervalo entre dosis.
Disminuir los efectos adversos, especialmente de tipo gastrointestinal.
Reducir el nmero y la importancia de las
interacciones farmacolgicas.
La eritromicina es un macrlido natural derivado del Streptomyces erythreus. Presenta
problemas con su inestabilidad en medio cido, espectro corto, mala tolerancia gastrointestinal y vida media corta, lo que ha favorecido
que aparezcan derivados de la eritromicina
como son la claritromicina y la azitromicina.
Estos nuevos antibiticos tienen aumentado el
espectro de actividad, poseen mejor biodisponibilidad, y tienen mejor penetracin tisular y
vida media ms larga, adems de ser mejor
tolerados.
TEMA 15
CMG
1. Eflujo activo: el gen mef codifica para

una bomba que bombea al macrlido
fuera de la clula. Confiere bajo nivel de
resistencia a los macrlidos.
2. Alteracin en los sitios de unin: codificado por el gen erm, el cual altera el lugar de unin del macrlido al ribosoma.
Confiere alto nivel de resistencia a los
macrlidos.
3. Existe resistencia-cruzada entre todos
los macrlidos.
Gram-Positivos aerobios: eritromicina y claritromicina tienen mejor actividad: (Claritromicina>Eritromicina>Azitromicina):
Staphylococcus
aureus
meticilnsusceptible.
Streptococcus
pneumoniae
(solo
PSSP19). Se estn desarrollando resistencias.
Streptococcus viridans.
Bacillus sp., Corynebacterium sp.
17
CMB: Concentracin Mnima Bactericida

Determinados efectos perjudiciales para las bacterias
persisten despus de que la exposicin del microorganismo al antimicrobiano ha terminado. Se llama a esto
efecto post-antibitico. Recientemente se ha descubierto que virtualmente todos los antimicrobianos lo
producen en mayor o menor medida.
19
Penicillin-Sensitive S. pneumoniae
18
BLOQUE 4
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Gram-Negativos aerobios: Los nuevos macrlidos tienen mayor actividad ante ellos: (Azitromicina>Claritromicina>Eritromicina).
bucin tiene ms complicada por ello una accin extracelular.
Eliminacin
H. influenzae (para el que no es til la
eritromicina), M. catarrhalis, Neisseria sp.
NO tiene actividad frente a ninguna Enterobacteriaceae.
Anaerobios: Actividad frente anaerobios de

vas respiratorias altas.
Bacterias Atpicas: Todos los macrlidos tienen actividad excelente frente a stas:
CMG
Legionella pneumophila.
Sp. Chlamydia.
Sp. Mycoplasma.
Ureaplasma urealyticum.
Otras bacterias: Mycobacterium avium complex (MAC solo A y C), Treponema pallidum,
Campylobacter, Borrelia, Bordetella, Brucella y
Pasteurella.
FARMACOCINTICA
La claritromicina es el nico macrlido parcialmente eliminado por el rin (el 18% de lo

inyectado va parenteral y todos los metabolitos) por lo que requiere un ajuste de dosis
cuando el aclaramiento de creatinina es menor
de 30 ml/min. Todas las dems se eliminan
por va heptica.
Respecto a los pacientes sometidos a hemodilisis es MUY IMPORTANTE RECORDAR
que ningn macrlido es eliminado por
hemodilisis.
La vida media de estos antibiticos es variable (1,4 horas para eritromicina, de 3 a 7 horas
para claritromicina y 68 horas para azitromicina).
APLICACIONES TERAPUTICAS
Los macrlidos son de primera eleccin en
escasas ocasiones, pero entre ellas se encuentran:
Absorcin
Eritromicina: Absorcin variable (F=1545%). Los alimentos disminuyen su absorcin:

Bases: inactivadas por secreciones gstricas por lo que se administran en cpsulas entricas.
steres y sales de steres: ms estables en medio cido.
Claritromicina: Estable en cido, y buena

absorcin independiente de la presencia
de alimentos.
Azitromicina: cido estable. Los alimentos
disminuyen la absorcin de las cpsulas,
las cuales son ms econmicas.
Distribucin
Buena distribucin celular. La claritromicina y
la azitromicina penetran extensivamente en
tejidos mientras que la penetracin en el LCR
es mnima. As, la claritromicina funciona bien
en el tratamiento de infecciones intra o extracelulares, no as la eritromicina, que tiene un
volumen de distribucin pequeo. La azitromicina, tambin con un gran volumen de distri-
TEMA 15
Neumona por Legionella pneumophila y

neumona por Micoplasmas.
Tos ferina, difteria y gastroenteritis por
Campylobacter jejuni.
Son una buena alternativa en pacientes

alrgicos a penicilina. Tambin pueden sustituir a las tetraciclinas en nios y embarazadas
cuando existe una infeccin por Chlamydia
trachomatis.
Son eficaces frente Moraxella catarrhalis, Eikenella corrodens y Listeria monocitogenes.
EFECTOS ADVERSOS
Gastrointestinales
Se producen en un porcentaje de casos superior al 33%. Consiste en nuseas, vmitos,
diarreas y dispepsia. Adems, hay que sealar que son ms comunes con eritromicina y
menos con los nuevos macrlidos.
BLOQUE 4
10
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Hepatitis colesttica
Es rara. Se produce cuando se da estolato de
eritromicina20 en un periodo mayor de 1 a 2
semanas de tratamiento.
Tromboflebitis
En tratamientos intravenosos con eritromicina y azitromicina.
Para disminuir este efecto podemos diluir la
dosis y administrarla de forma lenta.
Otros
Ototoxicidad en tratamientos a dosis altas de
eritromicina en pacientes con insuficiencia
renal, prolongacin del QT (del electrocardiograma) y alergia.
Haemophilus influenzae. Se presenta con una

potencial ventaja frente a los macrlidos/azlidos en el tratamiento de la neumona
adquirida en la comunidad causada por microorganismos resistentes. Como efectos adversos tenemos los eventos gastrointestinales,
prolongacin del intervalo QT y afectacin
heptica. La toxicidad heptica de la telitromicina puede ser grave. Adems, este ltimo
macrlido produce otros efectos adversos como son: alteraciones de la visin o prdidas de
la consciencia, y est contraindicado en personas con miastenia gravis, y en personas
susceptibles a esta enfermedad.
Esquema general detallado del tema: Betalactmicos, glicopptidos y macrlidos (autoevalate con l!):
15.1-
INTERACCIONES
La eritromicina y la claritromicina son inhibidores del sistema citocromo p450 en el
hgado, por lo que podran incrementar las
concentraciones de teofilina (broncodilatador
con un rango teraputico estrecho), digoxina21
(tambin con un rango teraputico estrecho),
carbamazepina, valproato, fenitona (no se
debe administrar un macrlido a un tratado
con antiepilpticos, y si se da se debe ajustar
la dosis), ciclosporina, astemizol, cisaprida,
warfarina, alcaloides ergoticos
BETALACTMICOS.
-
Caractersticas generales de los betalactmicos.

Consideraciones generales.

Mecanismo de accin.

Mecanismos de resistencia.

Farmacocintica.

Consideraciones especficas.
Penicilinas.

Unidades internacionales (UI) de penicilina.

Generalidades sobre el espectro de actividad
antimicrobiana.

Clasificacin y espectro.

Inhibidores de las lactamasas.

Indicaciones de las penicilinas. Usos teraputicos.

Efectos indeseables.
Cefalosporinas.

Clasificacin y espectro

Cefalosporinas de primera generacin.

Cefalosporinas de segunda generacin.

Cefalosporinas de tercera generacin.

Cefalosporinas de cuarta generacin.

Indicaciones teraputicas.
Carbapenemes.

Espectro antibacteriano.

Imipenem (+ cilastatina).
Monobactams.

Aztreonam. Espectro antibacteriano y otras caractersticas.
MACRLIDOS/CETLIDOS: TELITROMICINA
Como ejemplo de este grupo de antibiticos
tenemos la telitromicina. Tienen una mayor
afinidad de unin al ribosoma. Presentan una
actividad mejorada frente a Streptococcus
pneumoniae y es dudoso que tambin frente
20
El estolato de eritromicina es un ster de eritromicina

para mejorar su absorcin oral.
21
La explicacin moderna a esta interaccin dijo la profesora que no la explicaba, pero que LA PREGUNTARA. El mecanismo es el siguiente: Se ha descrito que
algunos antibiticos macrlidos producen inhibicin de
la glicoprotena-P renal e intestinal. Esta protena acta
como una bomba extractora de la digoxina devolviendo
sta al tracto digestivo, y produciendo secrecin
tubular en el rin. As, su inhibicin produce aumento
de absorcin del frmaco, y disminucin de
la eliminacin, con lo que aumentan sus niveles plasmticos enormemente. La teora obsoleta al respecto explicaba la interaccin por la accin bactericida de los macrlidos sobre las bacterias intestinales, lo que intervena
positivamente en la absorcin y reabsorcin digestiva de
la digoxina.
TEMA 15
CMG
15.2-
GLICOPPTIDOS.
-
15.3-
BLOQUE 4
Consideraciones generales.
Vancomicina.

Mecanismo de accin.


Espectro de actividad.

Farmacocintica.

Usos clnicos.

Efectos adversos.
MACRLIDOS.
-
Caractersticas generales.
Mecanismo de accin.
Espectro de actividad.
Farmacocintica.
Aplicaciones teraputicas.
Efectos adversos.
Interacciones.
Macrlidos/cetlidos: Telitromicina.
11
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Seminario I (parte A)
ANTIBITICOS AMINOGLICSIDOS, TETRACICLINAS, CLORANFENICOL Y
OTROS ANTIBITICOS
A.1 AMINOGLICSIDOS
A.2 TETRACICLINAS
A.3 CLORANFENICOL
A.4 OTROS ANTIBITICOS1: METRONIDAZOL, ESTREPTOGRAMINAS, LIPOPPTIDOS, GLICILCICLINAS Y OXAZOLIDINONAS
1
Estreptograminas, lipopptidos, glicilciclinas y oxazolidinonas slo se dieron en algunos grupos.
A.1 AMINOGLICSIDOS
INTRODUCCIN A LOS AMINOGLICSIDOS
Son un grupo de antibiticos bactericidas,
derivados de bacterias (por ejemplo el primero
descubierto, la estreptomicina, del Streptomyces griseus), y de espectro reducido, dirigido
fundamentalmente contra bacilos aerobios
Gram-negativos. Pertenecen a esta familia
antibiticos como la gentamicina, tobramicina,
amikamicina, netilmicina, kanamicina, sisomicina, neomicina, estreptomicina
Contienen aminoazcares unidos a un anillo
aminociclitol mediante enlaces glucosdicos.
Adems son policationes lo que hace que su
absorcin oral sea reducida, que alcancen
escasa concentracin en LCR y que se excreten por el rin, lo que es fundamental en el
tratamiento de pielonefritis.
Esta unin interfiere con la elongacin de la

cadena peptdica. Tambin causan lecturas
incorrectas del cdigo gentico formndose
protenas anmalas. Algunas de stas son
protenas de membrana y el resultado es la
formacin de canales que permiten el ingreso
de ms cantidad de frmaco en la clula. El
mecanismo de inhibicin de la sntesis proteica
no explica la accin bactericida, solamente la
bacteriosttica (como en el caso de los macrlidos), por ello se han propuesto mecanismos
de otra ndole que explicaran la accin bactericida como: alteraciones en la membrana citoplasmtica con salida de elementos intracelulares, y alteraciones en el metabolismo y
respiracin celular, adems de otros posibles
an sin aclarar.
Interfieren con la sntesis proteica, pueden

presentar resistencia bacteriana y presentan
unos efectos txicos importantes (ototoxicidad
y nefrotoxicidad tpicamente). Todo esto y mucho ms comentaremos detalladamente a continuacin.
MECANISMO DE ACCIN
Una vez dentro de la clula, los aminoglucsidos se unen de manera irreversible a la
subunidad 30S del ribosoma bacteriano.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Ototoxicidad: (0.5-5%)
FARMACOCINTICA
Absorcin
Al ser cationes muy polares, se absorben muy
poco o nada en tracto gastrointestinal, aunque s lo hacen en presencia de ulceraciones.
Esto propicia que estos frmacos se administren va i.m o i.v. (no problemas de tromboflebitis). Cabe destacar el uso de neomicina en
infecciones dermatolgicas con heridas pequeas (en pomadas), y en ciruga digestiva
de coln. El motivo de que se administre en
este ltimo caso es que, debido a su escasa
absorcin intestinal, el antibitico pasar barriendo el colon de bacterias antes de la ciruga.
Distribucin
Presentan una escasa unin a protenas
plasmticas. Alcanzan concentraciones bajas
en tejidos, LCR y secreciones y altas en corteza renal y perilinfa. Pasan la barrera placentaria.
Este tipo de antibiticos requiere ser monitorizado2 debido a su toxicidad (tica y renal,
principalmente), al igual que otros muchos
frmacos de rango teraputico estrecho como
la digoxina, la teofilina, antiepilpticos
Metabolismo
CMG
Debido a su capacidad para alcanzar altas

concentraciones en la perilinfa, como ya se ha
comentado. Adems existe cierta especificidad
en la toxicidad: se habla de que la estreptomicina afecta sobre todo a la rama vestibular,
mientras que la neomicina, la kanamicina y la
amikacina producen ms sordera y el resto
pueden afectar por igual a ambas ramas. La
ototoxicidad es dosis-dependiente y est
relacionada con tratamientos prolongados.
Bloqueo neuromuscular:
Slo cuando se alcanzan concentraciones muy
altas en la placa motriz. El mecanismo que
lleva a este acontecimiento es la inhibicin de
la liberacin de acetilcolina presinptica y el
bloqueo del receptor colinrgico postsinptico.
Otros:
o
o
o
o
o
o
Hipersensibilidad.
Molestias gastrointestinales (cuando se
administran va oral).
Sndrome de malabsorcin (en administraciones crnicas, como en casos de tuberculosis).
Discrasias sanguneas.
Oto y nefrotoxicidad en el feto.
Neuritis perifrica y disfuncin del nervio
ptico.
No se metabolizan.
Excrecin
Casi totalmente por filtrado glomerular. Por
este motivo, la eliminacin se reduce con insuficiencia renal (IR). Gran parte de una dosis parenteral se excreta sin cambios en 24
horas. Adems, los efectos txicos tienen relacin con la concentracin del aminoglucsido.
De ah la importancia de reducir o ajustar la
dosis en una IR.
REACCIONES ADVERSAS
Nefrotoxicidad (5-20%)
Las lesiones se producen a nivel del tbulo
contorneado proximal (TCP) hasta llegar al
nivel glomerular. Suelen ser lesiones reversibles.
CONCLUSIONES
Los aminoglucsidos son agentes bactericidas y de espectro reducido, actuando

frente bacilos aerobios Gram negativos.
El prototipo del grupo es la gentamicina.
Presenta efectos txicos importantes: ototoxicidad y nefrotoxicidad.
Interacciona de manera importante con
agentes farmacolgicos que acentan sus
efectos colaterales.
Se utilizan para el tratamiento de infecciones por grmenes Gram-negativos:
La eleccin del agente depende de la susceptibilidad del germen.
Estreptomicina y kanamicina se usan
frente a Mycobacterium tuberculosis.
Control peridico de las concentraciones plasmticas

del frmaco.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
A.2 TETRACICLINAS
Son antibiticos de amplio espectro tambin
descubiertos en bacterias del gnero Streptomyces. Bacteriostticos, ya que inhiben la
sntesis proteica (a nivel de la subunidad ribosomal bacteriana 30s). Penetran primero
por difusin pasiva y posteriormente por transporte activo en la bacteria. Las resistencias
estn relacionadas con alteraciones en los
mecanismos de transporte. Las resistencias
van asociadas en la mayora de casos a presencia de plsmidos. Ejemplos de este grupo
son:
Distribucin
Su distribucin es amplia con una unin a
protenas variable segn el frmaco.
Metabolismo
Es heptico y existe circulacin enteroheptica. La vida media es de 16 a 18 horas en
doxiciclina y minociclina.
Excrecin
Se realiza a nivel renal.
USOS
o
o
Tetraciclina clorhidrato
Oxitetraciclina (Terramicina 3): uso tpico, para heridas cutneas y cortes.
Doxiciclina (Vibramicina )
Minociclina (Minocin )
Demeclociclina (la ms moderna)
o
o
o
o
o
Es considerablemente amplio:
Bacterias anaerobias4 y aerobias, Gram

y Gram+.
Espiroquetas
Rickettsia spp.
Mycoplasma spp.
Chlamydia y chlamydophila spp.
Actinomyces spp.
Protozoario: Entamoeba hystolitica
FARMACOCINTICA
Absorcin
Por va oral es incompleta con variaciones
dependiendo del frmaco del grupo. Es importante conocer que algunos alimentos actan
como quelantes, impidiendo la absorcin del
frmaco si se toman simultneamente5.
CMG
Brucelosis.
Infeccin por Chlamydia y Chlamydophila
spp.: psicatosis o linfogranuloma.
Infeccin por Mycoplasma spp.: Bronquitis o uretritis.
Nocardiosis.
Alternativa (2 o 3 eleccin) en sfilis o
gonorrea.
Clera.
Acn.
EFECTOS ADVERSOS
Gastrointestinal
Nuseas, vmitos, molestias epigstricas y
alteracin de la flora intestinal: candidiasis
bucal, vaginal, enterocolitis y prurito anal.
Dermatolgicos
Fotosensibilidad, onicolisis (destruccin de las
uas) y pigmentacin de las uas.
Hepticos
Degeneracin grasa aguda del hgado.
Tejidos calcificados
Retraso de crecimiento seo (40%), pigmentacin marrn de los dientes permanente en
lactantes, embarazo y menores de 8 aos que
supone un problema esttico6 e hipoplastia del
empaste dentario.
Renal
Los nombres comerciales no hay que saberlos!

El mejor antibitico ante anaerobias es el metronidazol,
que ya veremos con posterioridad.
5
Recordad el ejemplo tipiqusimo de la leche y sus cationes que dificultan su absorcin.
4
Albuminuria con empeoramiento en presencia

de fallo renal previo.
6
Problema ya nombrado en el ltimo prrafo del tema 2.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
A.3 CLORANFENICOL
Muy utilizado en el pasado, este frmaco descubierto tambin en otra especie del gnero
Streptomyces se retir del mercado debido a
sus debastadores efectos adversos, entre ellos
el sndrome gris del recin nacido. Es bacteriosttico, y produce su accin inhibiendo la
sntesis proteica a nivel de subunidad ribosomal 50s. El cloranfenicol podra inhibir tambin la sntesis proteica de clulas eucariotas
lo que justificara su alta toxicidad. Adems,
este antibitico produce inhibicin de enzimas microsomales hepticas pudiendo producir as elevacin de las concentraciones
plasmticas de mltiples frmacos. Ejemplos
comerciales de este frmaco son:

Palmitato de cloranfenicol (Chloromycetin ) oral.

Succinato de cloranfenicol (Chloromycetin ) parenteral.
EFECTOS INDESEABLES
Gastrointestinales
Nuseas, vmitos, diarrea, alteracin de la
flora intestinal (con posibilidad de candidiasis)
y sndrome gris del recin nacido (el cual
produce la muerte si no se administra un tratamiento rpido).
Hematolgicos
Aplasia medular, anemia aplsica (estos dos
se solucionan con transfusiones de sangre),
agranulocitosis, trombocitopenia (que puede
ser idiosincrtica), anemia-leucopenia por dficit en la maduracin. Estos efectos indeseables son dosisdependiente y se producen en
tratamientos prolongados.
Hipersensibilidad
Rash7, fiebre y angioedema.
USOS
o
o
Es amplio, incluyendo:
Bacterias aerobias y anaerobias, Gram +

y Gram
Chlamydia y chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Espiroquetas
Actinomyces spp.
Rickettsia spp.
Legionella spp.
Especfico para: Salmonella typhi (utilizado en pases subdesarrollados)
Bactericida especfico para meningitis
causada por Haemophilus influenzae en
asociacin a otros antibiticos.
CMG
o
o
Fiebre tifoidea (Salmonella typhi)

Meningitis por H. Influenzae (junto a
ampicilina y quinolonas).
Infecciones anaerobias cerebrales (por
ejemplo bacteroides).
Brucelosis8 (en este caso es de 2 eleccin).
A.4 OTROS ANTIBITICOS

ANTIANAERBICOS: METRONIDAZOL9
Este antibitico es un derivado del nitroimidazol con amplio espectro de accin. Es efectivo
como antimicrobiano y antiparasitario. Se da
en las asociaciones de antibiticos para tratar
colecistitis o peritonitis.
FARMACOCINTICA
ESPECTRO DE ACCIN
Absorcin: oral con buena biodisponibilidad
- Bacterias anaerobias: Bacteroides, Fuso-
(en forma de palmitato).
bacterium, Peptococcus y Peptostreptococcus

spp..
Distribucin: amplia.
Metabolismo: Es heptico, mediante glucoroconjugacin.
Excrecin: se realiza a nivel renal.
Erupcin o sarpullido.
Tanto en ste como en el anterior caso el profesor dijo
que l nunca utilizara cloranfenicol, aunque lo diga en la
diapositiva...
9
El profesor llegado este punto dijo literalmente: ste es
el que ms me gusta a m. All cada uno con su interpretacin
8
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Tambin efectivo ante Clostridios, Helycobacter pylori (microaerfila) y Gardnerella vaginalis (anaerobia facultitativa).
- Protozoos: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Balantidium

coli.
MECANISMO DE ACCIN:
Es un profrmaco y su selectividad por la
anaerobiosis se debe a que necesita sufrir
una reduccin del grupo 5nitrito mediante
aceptacin de electrones dados por las ferrodoxinas, unas flavoprotenas slo presentes en
determinados organismos, como las bacterias
anaerobias. Una vez llevado a cabo este proceso de reduccin, el metronidazol activo produce la prdida de funcin, modificaciones y
rotura del ADN de la clula diana.
FARMACOCINTICA
Absorcin: buena por va oral. Tambin se
CMG
ESTREPTOGRAMINAS10
Su uso est reservado para utilizacin hospitalaria, es decir, para el tratamiento de microorganismos multirresistentes.
Synercid: fue la primera estretogramina aprobada por la FDA americana en septiembre
de1999. Se desarroll en respuesta a la necesidad de agentes con actividad frente a
Gram+ resistentes (recordemos el clsico
MRSA y el VISA11). Es una combinacin de
dos semi-sintticos derivados de la pristinamicina en un 30:70 w/w radio: Quinupristin:Dalfopristin.
MECANISMO DE ACCIN
Cada agente acta en la subunidad 50s ribosomal para inhibir pasos iniciales y finales
de la sntesis de protenas.
La accin es bacteriosttica en general, aunque bactericida frente a algunas bacterias.
administra va parenteral.
MECANISMO DE RESISTENCIA
Distribucin: eficaz en tejidos y lquidos,

saliva, semen, huesos, bilis y leche. Pasa la
BHE, as como tambin la placentaria.
Son raros. Se producen por alteraciones en el

lugar de unin al ribosoma y mediante inactivacin enzimtica.
Metabolismo: a nivel heptico (80%) dan-
EFECTOS ADVERSOS
do metabolitos activos. Su vida media es

aproximadamente de 8 horas.
Irritacin venosa, especialmente cuando se administra en venas perifricas.

Gastrointestinales: nuseas, vmitos,
diarrea
Mialgias, artralgias (2%)
Rash
Aumento de la bilirrubina total y no conjugada.
Acidosis lctica, neuropata perifrica,
neuritis ptica
Excrecin: se realiza a nivel renal.

REACCIONES ADVERSAS

Digestivas: son frecuentes.

Hipersensibilidad
Tromboflebitis
Neutropenia
A largo plazo puede producir cncer, ya
que es mutagnico (debido a su mecanismo de accin sobre el ADN).
Neurolgicas: graves, pero son raras.
INTERACCIONES:
Inhibe el metabolismo de los anticoagulantes orales.
Produce un efecto similar al del disulfiram sobre el metabolismo del etanol
(Ver pg. 5 del tema 3)
Su metabolismo aumenta con drogas inductores enzimticos
LIPOPPTIDOS
La daptomicina es el primero de una nueva
clase de antibiticos, los lipopptidos cclicos,
con una rpida accin bactericida frente a las
bacterias gram-positivas ms importantes,
10
Estos frmacos y los siguientes hasta el final del tema

no se dieron en mi grupo de prcticas (A), aunque me
han dicho que s se explicaron en otros grupos, y por
ello se incluyen en la comisin. Echadle un vistazo por si
acaso pero no sera muy tico que los preguntasen
11
S. aureus resistente a meticilina, y con resistencia
intermedia a vancomicina respectivamente.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
incluyendo Staphylococcus aureus. Se inserta

en la membrana citoplasmtica de la bacteria. De tal modo que es bactericida frente a
Gram+ multirresistentes.
Es eficaz frente a bacterias en fase estacionaria.
GLICILCICLINAS
La tigeciclina es un nuevo antibitico que se
administra por va intravenosa y que tiene una
amplia actividad antimicrobiana, lo que incluye
su actividad frente a Staphylococcus aureus
resistente a la meticilina (MRSA). La aprobacin de este frmaco en 2005, el primero de su
clase, lleg en un momento de escasa investigacin a nivel mundial en el campo de la antibioterapia y cuando era (y an sigue siendo)
necesaria la aparicin de nuevos antibiticos
para combatir infecciones graves, producidas
con una frecuencia cada vez mayor por microorganismos resistentes.
Se une a la fraccin 30s ribosomal y es efectiva frente a Gram (+) multirresistentes.
OXAZOLIDINONAS
Linezolid (Zyvox) fue el primer agente aprobado por la FDA en Abril de 2000, disponible
va oral e intravenosa. Se desarroll tambin
en respuesta a la necesidad de agentes con
actividad frente a Gram+ resistentes (MRSA,
GISA, VRE12). Es una oxazolidinona semisinttica derivada estructural de otro agente de
este grupo.
CMG
Bacterias Gram+
Meticilin-Susceptibles, Meticilin-resistentes y Vancomicina-Resistentes: S.
aureus y Staphylococcus coagulasanegativos.
Streptococcus pneumoniae (includo el
PRSP13), Streptococcus viridans, y resto
del gnero Streptococcus.
Enterococcus faecium y faecalis (incluidos los VRE)
Bacillus, Listeria y Clostridium sp. (excepto C. difficile), Peptostreptococcus, y
tambin P. acnes.
Gram- aerobios: relativemente inactivo.
Bacteria atpicas: Mycoplasma, Chlamydia y Legionella.
FARMACOCINTICA:
La actividad bactericida es concentracinindependiente. Tiene efecto postantibitico en
bacterias Gram+:
- 3 a 4 horas para S. aureus y S. pneumoniae.
- 0.8 horas para Enterococcus.
Absorcin: 100% biodisponibilidad oral.

Distribucin: en todos los tejidos bien per-
fundidos. En LCR penetracin de 30%. Vida

media: (t) es 4,4 a 5,4 horas
Eliminacin: renal y no renal, principalmente

metabolizado. No necesita ajuste de dosis en
insuficiencia renal; y no es eliminado por
hemodilisis.
EFECTOS INDESEABLES:
MECANISMO DE ACCIN:
Gastrointestinales: nuseas, vmitos y

diarreas (6 a 8 %).
Dolor de cabeza: 6.5%.
Trombocitopenia: 2 a 4% (es el ms
grave). Ms frecuente con tratamientos
de duracin de > 2 semanas. El tratamiento debe ser descontinuado para que
las plaquetas vuelvan a ser normales.
Se une a la subunidad 50s ribosomal, cerca

de la subunidad 30s: causa inhibicin del
complejo de iniciacin 70S, inhibe la sntesis
de protenas. Su accin es bacteriosttica
(de nuevo bactericida frente a algunas bacterias).
MECANISMO DE RESISTENCIA
Alteraciones en el lugar de unin al ribosoma (es raro). Puede existir resistencia cruzada con otros inhibidores de la sntesis de
protenas, aunque es poco probable tambin.
12
GISA: S. aureus con resistencia intermedia a glicopptidos, y VRE: Enterococcus resistente a vancomicina.
13
PRSP: S. pneumoniae resistente a penicilina.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Seminario I (parte B)
ANTIBITICOS LINCOSAMINAS, SULFAMIDAS Y QUINOLONAS1
B.1 LINCOSAMINAS
B.2 SULFAMIDAS. (COTRIMOXAZOL: SULFAMETOXAZOL + TRIMETOPRIM)
B.3 QUINOLONAS
1
En la gua docente la explicacin de los macrlidos se incluye en este seminario, pero este ao nos los explic Cremades en las clases tericas.
B.1 LINCOSAMINAS
Contienen un aminocido unido a aminoazcar. Son buenos antibiticos para patologa
dental. Dos frmacos distintos:
- Lincomicina: Apareci en los aos 60 del
siglo pasado como tratamiento especfico para
osteomielitis. Sin embargo, debido a una nefasta praxis mdica, sobre todo por uso masivo por parte de pediatras que la inyectaban
directamente en anginas inflamadas de ni@s,
se produjeron rpidamente muchas resistencias.
No son activos frente enterococos y

bacilos aerobios Gram-.
FARMACOCINTICA
Absorcin: en la clindamicina es rpida y
completa.
Distribucin: amplia en tejidos (tiene gran

afinidad por el hueso), pasa bien la barrera
placentaria y regular la BHE, y tienen una
unin a protenas que oscila entre 60-95%
(cuidado con la interaccin con Sintrom, acenocumarol, con alta unin a p. plasmticas).
Metabolismo: Es heptico, con produccin
- Clindamicina: Derivado 7-cloro-desoxi de la

lincomicina. Tiene mayor actividad antibacteriana y mejor absorcin oral. Es 2-4 veces
ms potente que Lincomicina.
de metabolitos activos. El 10% se excreta sin

cambios por orina. Vida media de: 3 horas.
MECANISMO DE ACCIN
se elimina por hemodilisis o dilisis peritoneal.
Estos antibiticos inhiben la sntesis proteica

al unirse a la subunidad 50s (al receptor de
eritromicina y cloranfenicol), por lo que se
puede presentar resistencia cruzada entre
lincosamidas, y tambin con la eritromicina.
Adems, favorece fagocitosis en B. fragilis.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Cocos Gram+: estafilococo sensible a

meticilina, neumococos y otros estreptococos.
Toxoplasma, clamidias, actinomices,
nocardia, campylobacter, leptospira,
plasmodium.
Anaerobios: fusobacterium, peptococcus, petostreptococcus, bacteroides fragilis (no B. difficile)
Eliminacin: vas biliar y renal (6-10%). No
REACCIONES ADVERSAS
Son frmacos poco txicos en general:
Digestivas importantes: colitis pseudomebranosa por C. difficile (con diarreas
sanguinolientas), que se tratar con vancomicina.
Hipersensibilidad
Tromboflebitis, shock
Hematolgicas
Bloqueo neuromuscular
Hepticas
La clindamicina no se debe administrar
en nios menores de 8 aos debido a
su gran afinidad sea, ya que a esta
edad se estn formando los dientes y
puede ocasionar problemas.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
-
INDICACIONES
Infecciones y profilaxis en el caso de
anaerobios.
Infeccin por S. aureus sensible a meticilina.
Toxoplasmosis
B.2 SULFAMIDAS
INTRODUCCIN
Las sulfamidas fueron unos de los primeros
antibiticos que existieron. Son quimioterpicos sintticos, eficaces y bacteriostticos.
Derivados
del
p-aminobencenosulfonamida, contienen un ncleo benceno, un
grupo amino (NH2) y un grupo amido
(SH2NH2).
De accin intermedia (11-18h): sulfametoxazol y sulfadiacina.

De accin prolongada (24-60h): sulfadimetoxina y sulfametoxidiacina.
No absorbibles (accin intestinal):

-
CMG
Ftalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol,
salazopirina y sulfasalacina.
De uso tpico (en pomadas):

-
Sulfacetamida y sulfadiacina argntica.
MECANISMO DE ACCIN
Interfieren en la sntesis del cido flico
(vitamina B9) al ser antagonistas del PABA.
El motivo de que no afecten a los humanos
es que nosotros no sintetizamos cido flico
(por ello se considera vitamina), lo obtenemos
de la dieta.
Para quien quiera saber ms :
Para saber algo sobre la historia de las sulfonamidas, aqu mostramos estos datos:
CLASIFICACIN DE LAS SULFAMIDAS

Las sulfonamidas pueden clasificarse de la
siguiente forma:
La enzima dihidropteroil-sintetasa cataliza la

condensacin del PABA con el 2-amino, 4hidroxi, 6-hidroximetil dihidropteroil-pirofosfato,
que lleva a la sntesis de cido dihidropteroico
(una de las fases intermedias de la sntesis del
tetrahidroflico -THF). El PABA y las sulfamidas son muy parecidas. De hecho, la sulfamida es usada por la enzima como un sustrato
alternativo al PABA. En este caso, la enzima
cataliza una reaccin que genera un producto
que no puede actuar como intermediario en los
siguientes pasos de la ruta de sntesis del
THF. Los microorganismos son sensibles a las
sulfamidas porque sus necesidades de THF
las han de satisfacer sintetizndolo a partir de
PABA usando la ruta de la que estamos
hablando. Sin embargo, los animales son resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y
en cambio, se aprovisionan de flico directamente en su dieta. Pero hay an ms: en teora el cido flico de la dieta del organismo
hospedador podra anular el efecto teraputico
si fuera captado por la bacteria, pero en la
realidad esto no ocurre, porque el c. flico no
puede entra a la clula bacteriana.
Absorbibles por va oral:

-
De accin rpida (<6h): sulfisoxazol

y sulfatiazol.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Distribucin
Presentan una unin variable a protenas
plasmticas (22-90%) y alcanzan buenas
concentraciones en peritoneo, pleura, sinoviales, LCR, placenta y prstata.
Metabolismo
Es heptico (acetilacin, hidroxilacin y glucuronoconjugacin).
Eliminacin
Se crean resistencias microbianas frente las
sulfamidas mediante la alteracin de la constitucin enzimtica de la bacteria. Esto es:
-
Alteracin de la enzima dihidropterioco

sintetasa.
Incremento de la capacidad de destruccin del frmaco.
Alteracin de la va metablica para la
sntesis de metabolitos esenciales.
Incremento de la produccin de metabolitos esenciales por frmacos antagonistas.
A nivel renal, por filtracin glomerular y reabsorcin tubular (sulfametoxazol, sulfadiacina) o

por secrecin tubular (sulfatiazol)
REACCIONES ADVERSAS
Gastrointestinales
Son las ms frecuentes. Incluyen nuseas,
vmitos, diarrea
Hipersensibilidad
Pueden presentarse como mculas pruriginosas, dermatitis, necrlisis epidrmica, Sd. de
Steven-Jonhson*, estomatitis, fotosensibilidad
Las sulfamidas tienen un amplio espectro antimicrobiano que engloba Grampositivos, Gram-negativos, protozoos
y hongos. El efecto frente a Gramnegativos y hongos es menor.
El trimetoprim tiene un espectro ms

reducido.
El cotrimoxazol (trimetoprim + sulfametoxazol) refuerza la actividad bacteriosttica y la eficacia, mejora la tolerancia,

reduce la dosis de sulfamidas y disminuye la resistencia bacteriana.
Hematolgicas
Hemlisis, agranulocitosis, leucopenia y trombocitopenia.
Neurolgicas
Depresin, ataxia, psicosis, vrtigo, convulsiones, mioclonias, neuritis, alucinaciones. Esto
se debe a la interaccin con el receptor del
neurotransmisor GABA2.
Renales
Cristaluria.
FARMACOCINTICA
Absorcin
Hepticas
Ictericia, necrosis focal o difusa.
Es rpida en estmago e intestino (70-90%),

mientras que es reducida por piel y mucosas.
Esto es pregunta de examen segn el hombre.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
CONCLUSIONES
INTERACCIONES
Desplaza de su unin a protenas plasmticas a la warfarina, antidiabticos orales
y metotrexato (inmunosupresor).
Potencian la accin de las tiazidas (diurticos), fenitona (antiepilptico) y uricosricos3 por inhibicin de su metabolismo.
Aumentan el metabolismo (disminuyen su
accin pues) de la ciclosporina A, y potencian su nefrotoxicidad.
La procana (analgsico local) disminuye
su actividad (compiten por el mismo sitio
de accin).
Las sulfamidas son agentes bacteriostticos.

Interfieren con el PABA (cido paraamino-benzoico).
Tienen efectos txicos muy importantes:
cristaluria nefrotxica y kernicterus.
Interacciones importantes con agentes
hipoglucemiantes y anticoagulantes.
Se utilizan en el tratamiento de infecciones por Gram-positivos y Gram-negativos como ITUs, infecciones respiratorias, otitis o sinusitis, y en neumonas por
Pneumocystis carinii.
TRIMETOPRIM Y COTRIMOXAZOL
El trimetoprim es un antiflico que inhibe la
dihidroflico-reductasa de bacterias y protozoos con una sensibilidad 50-100.000 veces
superior a la humana. Este frmaco se asocia
al sulfametoxazol para dar el cotrimoxazol.
INDICACIONES
o
o
o
o
o
o
Neumona por Pneumocystis carinii

(por va intravascular).
Infecciones urinarias y en profilaxis.
Infecciones de vas respiratorias (otitis
media aguda, exacerbacin de bronquitis
crnica).
Infecciones intestinales (diarrea del viajero).
Sulfadiacina y pirimetamina en toxoplasmosis.
Sulfasalazina en colitis ulcerosa y en enfermedad de Crohn, ya que es un derivado de AINEs (salacina -> c. acetilsaliclico) y antibitico y tiene un efecto antiinflamatorio e inmunorregulador, lo que es
eficaz en estas dos enfermedades inflamatorias intestinales
Frmacos que compiten en el tbulo renal con el cido

rico. Se usan para el tratamiento de las hiperuricemias.
Un ejemplo es el probenecid.
El cotrimoxazol es una combinacin fija de

sulfametoxazol y trimetoprim 5 a 1, con lo
que en sangre se alcanza una relacin 20 a 1
por la diferencias en la biodisponibilidad de
ambos. Su accin la ejerce bloqueando la
sntesis de cido flico en 2 etapas diferente, de tal modo que, la sinergia entre ambas
sustancias es mxima cuando el germen es
susceptible a ambos frmacos y cuando es
resistente a sulfametoxazol. As, es fundamental la sensibilidad al trimetoprim.
Son sensibles al cotrimoxazol el 95% de los
microorganismos sensibles a ambos componentes, el 60% de los resistentes al sulfametoxazol y el 45% de los resistentes al trimetoprim.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Las indicaciones teraputicas son infecciones agudas y crnicas del tracto urinario,
bronquitis, sinusitis y gastroenteritis. Adems,
es de eleccin en el tratamiento de neumonas
por Pneumocystis carinii.
B.3 QUINOLONAS
-
Alteraciones en la capacidad de unin a

la ADN girasa por mutaciones en genes
que codifican para la ADN girasa o topoisomerasa IV. Este mecanismo es el
ms importante y ms comn.
Alteraciones de la permeabilidad de la
pared celular por disminucin de la expresin de porinas.
Incremento en el eflujo, que transfiere
las FQs hacia el exterior celular.
Resistencias cruzadas entre FQs.
INTRODUCCIN A LAS FLUOROQUINOLONAS
Las quinolonas representan un grupo nuevo

de antibiticos sintticos desarrollados en
respuesta al aumento de resistencias. Los
agentes disponibles hoy da son derivados
estructurales del acido nalidxico.
Las fluoroquinolonas (FQs) representan un

gran avance teraputico debido a que presentan un espectro de actividad amplio, una
buena farmacocintica (buena biodisponibilidad, buena penetracin tisular, vida media
prolongada) y son bastante seguras. Como
inconvenientes tenemos la aparicin cada vez
ms frecuente de resistencias y su elevado
coste econmico4.
MECANISMO DE ACCIN
Todas tienen el mismo mecanismo de accin,
inhibiendo las topoisomerasas bacterianas,
necesarias para la sntesis de ADN. stas son:

ADN girasa interfieriendo en el superenrollamiento del ADN (en Gramnegativos).

Topoisomerasa IV la inhiben en
Gram-positivos.
La accin bactericida de las fluoroquinolonas

es concentracin-dependiente.
QUINOLONAS DISPONIBLES
Quinolonas antiguas (con actualmente
poco o ningn uso):
-
FQs antiguas:
- Norfloxacino (Noroxin) v.o.
- Ciprofloxacino (Cipro) v.o., i.v. e
i.m.
FQs nuevas:
- Levofloxacino (Levaqun, Tavanic) v.o. e i.v..
- Gatifloxacino (Tequin) v.o. e i.v.
- Moxifloxacino (Avelox) v.o. e i.v.
GRAM-POSITIVOS: Las FQs antiguas tienen
poca actividad frente estos microorganismos.
Las FQs nuevas tienen aumentada su potencia ante stos:
cido oxonlico.
cido nalidixico.
Quinolonas nuevas (fluoroquinolonas):
Comentario del profesor: Marcia Angell era editora

del New England Medical Journal. Public un libro que
trataba sobre la manipulacin de las compaas farmacuticas y de que manera engaaban a los pacientes:
The Truth About the Drug Companies: How They Deceive Us and What to Do About It, libro no traducido al
castellano. Esto le cost su puesto como editora. Solo
ocup este puesto desde 1999 hasta 2000, frente a los 10
o 20 aos que haban ostentado el cargo sus predecesores. Tras esto volvi a la Universidad de Harvard. No te
digo na y te lo digo to
CMG
Staphylococcus aureus Meticilinsusceptible

Streptococcus pneumoniae (incluido
PRSP)
Streptococcus viridans actividad limitada.
Sp. Enterococcus. actividad limitada.
GRAM-NEGATIVOS: Todas las FQs tienen

excelente actividad (cipro=levo>gati>moxi):
Enterobacteriaceae incluido E. coli,

sp Klebsiella, sp Enterobacter, sp Pro-
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
teus, sp Salmonella, Shigella, Serratia
marcescens, etc.
H. influenzae, M. catarrhalis, sp
Neisseria.
Pseudomonas aeruginosa han aparecido cepas resistentes; ciprofloxacino
y levofloxacino tienen mejor actividad.
BACTERIAS ATPICAS: Todas las FQs tienen

actividad excelente frente bacterias atpicas,
incluidas:
Legionella pneumophila - DOC

Sp. Chlamydia y chlamydophila
Sp. Mycoplasma
Ureaplasma urealyticum
OTRAS BACTERIAS: Mycobacterium tuberculosis o Bacillus anthracis tambin.
FARMACOCINTICA
La eficacia de las FQs es concentracindependiente.
Absorcin
La mayora de las FQs tienen buena biodisponibilidad despus de la administracin
oral. Cmx entre 1 y 2 horas. La coadministracin con alimentos retrasa su absorcin.
Distribucin
Extensiva distribucin tisular (prstata,
hgado, pulmn. piel, tejidos blandos, huesos,
tracto urinario) Tienen poca penetracin en
el SNC.
Eliminacin
Renal y heptica. No se eliminan con hemodilisis.
Hepatotoxicidad
Fototoxicidad
Poco corrientes con las nuevas FQs, ms comn con las antiguas.
Cardiacos
Prolongacin variable del intervalo QT, produciendo una arritmia caracterstica conocida
como torsades du point.
Dao articular
Artropata, incluyendo dao del cartlago articular y artralgias. Estn contraindicadas en
pacientes peditricos y mujeres embarazadas. Por ello se deben valorar siempre los
riesgos frente a los beneficios.
Otras reacciones adversas
Ruptura de tendones, disglicemias o hipersensibilidad.
INTERACCIONES
Las FQs pueden interaccionar con:
Cationes divalentes y trivalentes TODAS las FQs.
-
Gastrointestinales: 5 %
Nuseas, vmitos, diarrea y dispepsia.
Zinc, hierro, calcio, aluminio, magnesio

Anticidos, sucralfato o alimentacin
enteral.
Alteraciones de la absorcin oral, que
pueden dar lugar a fracaso clnico.
Administrar 2 4 horas despus.
Teofilina (broncodilatador) y Ciclosporina

(inmunosupresor utilizado en trasplantes)
ciprofloxacino.
-
EFECTOS ADVERSOS
CMG
Inhibicin de su metabolismo, con el

consiguiente aumento de niveles y
aumento de la toxicidad.
Warfarina idiosincrtica, en TODAS las

FQs.
Sistema nervioso central

Dolor de cabeza, agitacin, insomnio, mareos,
raramente alucinaciones y convulsiones (mayores). Esto debido a que inhiben el Rc del
GABA.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
ngel: Chic@s, espero que esta comisin os sea TIL, que

es lo principal, y que al menos en algn momentillo hayis
tenido ganas de estudiar farma, aunque fuera fcil y el examen estuviera lejos, simplemente porque os parece interesante. Hemos intentado siempre acompaar los temas de
cosillas, por as decirlo extraescolares (pocas para no
saturar, y siempre en gris para que quede claro que es ampliacin), para hacer ms colorido y leve el estudio. Espero
que todos terminis siendo minichamanes gracias a la farma
.Es mi primera vez como comisionista, y me ha resultado
muy fcil porque he tenido dos compaeros geniales: gracias Esther y Rubn!!! Gracias tambin a los lectorescorrectores de la comi, los aportadores de apuntes, y dems
personas que permiten las comisiones, especialmente a mis
compaeros Toni, Isa y Laura N. ;). Sobre todo gracias a
Celinda. Especial mencin a Miguel, to eres el pulmn,
hgado y todos los rganos logsticos que se te ocurran, de
este sistema de comisiones altruistas, gracias fenmeno.
No quera despedirme sin decir que me siento muy orgulloso de pertenecer a esta clase. Desde el primer momento en
que vi que exista gente con ganas de hacer las cosas bien
tuve claro que yo tena que participar en eso. De nuestro
mpetu depende el no contagiarnos de la podredumbre de
nuestro alrededor, con esfuerzo, e ilusin por tener una
formacin digna y rigurosa. Mucho nimo, y suerte a tod@s.
Rubn: Bueno, esto se acaba. He de confesar que haba
das en que hacer el tema de la comisin se me haca un
poco cuesta arribapero, de qu me quejo? He participado
en la comisin de una asignatura que, acho!!!, ES EL PODER. Si os sabis bien la farma sois, no Dios, pero si muy
buenos. He aprendido que es una comisin y que implica.
Recomiendo que participis alguna vez en una y veris de
otra manera esos folios que muchas veces se bajan (volviendo loco al pobre Miguel, cuya misin de proteger la tasa de
transferencia de la web se convierte estos das en todo un
reto) sin pensar en el trabajo, esfuerzo e ilusin que hay tras
ellos. He tenido la oportunidad de trabajar codo a codo, no
con compaeros sino con amigos. ngel y Esther.GRACIAS. Tony, Laura e Isa, aunque hemos estado
ms distantes por razones logsticas, encantado de haber
participado en algo comn. Y ahora, lo ms importante, que
mi trabajo, nuestro tabajo, es para vosotros, clase, para todos
los que lo merecen, para aquellos que ven a los dems como
compaeros y amigos y no como otra cosa, para el que tiene
algo y deprisa lo comparte, para los que el trabajo que dedican a los dems ya no se cuenta como ancdotas sino como
horas, das, semanas, meses y casi aos, para los que hacen
del da a da un espacio-tiempo mejor, para los que nos
habis dicho que la comisin os gusta, hacindonos sentir
tiles y, como la Cocacola, para todos, claro que si, hasta
para los que me odien. Bueno, esto se acaba. He de confesar
que haba das en que hacer el tema de la comisin se me
haca un poco cuesta arribapero, qu queris que os diga,
si volviese atrs, lo volvera a hacer. Suerte en todo, para
adelante y siendo, cada da que pasa, un poquito mejores.
Esther: Tras lo dicho poco queda que aadir. Slo decir a
mis compaeros, Rubn y ngel, que ha sido un placer
trabajar con ellos y que espero repetir experiencia. Agradecer a todas las personas que me ofrecieron sus apuntes desde
el primer momento que coment que formara parte de esta
comisin. Dedicar mi trabajo a toda la gente que en algn
momento han compartido mis locuras . Y para terminar,
dar las gracias a Lidia por su apoyo en este proyecto y en
todo.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Seminario II-A1
FRMACOS ANSIOLTICOS
II-A1.1. MECANISMOS IMPLICADOS EN LA GNESIS DE LA ANSIEDAD
II-A1.2. CLASIFICACIN DE LOS FRMACOS ANSIOLTICOS
II-A1.3. BENZODIACEPINAS
II-A1.4. AGONISTAS PARCIALES DEL RECEPTOR 5-HT1A
II-A1.5. OTROS ANSIOLTICOS
II-A1.6. GUA TERAPUTICA
ESTE TEMA ES LA PRIMERA PARTE DE LA PARTE A DEL SEMINARIO II. LOS PUNTOS SIGUEN EL ORDEN DE LA PRESENTACIN DE PRCTICAS.
II-A1.1. MECANISMOS IMPLICADOS EN LA GNESIS

DE LA ANSIEDAD
A la ansiedad se le asocian toda una serie de

enfermedades. Tales son: trastorno de ansiedad generalizada (TAG), ataques de pnico,
fobias, trastorno obsesivo compulsivo (TOC),
stress postraumtico, pnico de escena,
En condiciones normales, la ansiedad constituye uno de los impulsos vitales que motiva
al individuo para realizar sus funciones y
enfrentarse a situaciones nuevas. Se convierte en patolgica cuando adquiere tal categora que, en lugar de favorecer el comportamiento, lo interfiere y cuando alcanza tal protagonismo que el individuo desplaza hacia
ella toda su atencin.
Los mecanismos implicados en el desarrollo

de la ansiedad no se conocen con exactitud,
pero parecen estar relacionadas con ciertas
alteraciones bioqumicas en el sistema
lmbico. Concretamente se conocen aumentos de actividad del sistema noradrenrgico,
del serotoninrgico y disminuciones en la
actividad del sistema gabargico. El tratamiento sera la correccin de estos desequilibrios.
En trminos patolgicos la ansiedad se define como la vivencia de un sentimiento de

amenaza, de expectacin tensa y de alteraciones psicosomticas, en ausencia de un
peligro real o, al menos, desproporcionado
en relacin con el estimulo desencadenante.
Consiste en un desequilibrio psicolgico, gentico, neurobioqumico y social.
La ansiedad puede transcurrir con:
Ciertos problemas orgnicos pueden agravar o

desencadenar un cuadro de ansiedad. As
tendremos problemas:
1. Endocrinolgicos: Hipo e Hipertiroidismo,
Hipoglucemia, Insuficiencia Adrenal, Feocromocitoma, Menopausia...
2. Cardiovasculares: ICC, Insuficiencia Coronaria, Arritmias...
Tensin: temblor, dolor muscular, agitacin motora, fatiga...
3. Respiratorios: Asma, EPOC, Neumonas,

Trastornos de Ventilacin...
Hiperactividad vegetativa: Disnea, palpitaciones, hiperhidrosis, mareo inespecfico, opresin precordial, fatiga, micciones
frecuentes, rubor, cefalea nuseas...
4. Alteraciones metablicas: Diabetes, Porfiria, Hipoxia, Hipoglucemia, Hiperpotasemia, Hiponatremia...
Hipervigilancia: dificultad de concentracin y atencin, insomnio, irritabilidad...
II-A1
5. Neurolgicos: Neoplasia, Disfuncin Vestibular, Epilepsia Temporal, Migraas...
SEMINARIOS
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
6. Intoxicaciones: Plomo
7. Hematolgicas: Anemia, Dficit de B12...

8. Otras: Infeccin Urinaria en Ancianos,
Sndrome de Fatiga Crnica, Cncer...
9. Yatrogenia: Antidepresivos (IRS), Anticonvulsivantes (Carbamacepina, Etosuximida), Antimicrobianos (Cefalosporinas,
Ofloxacino, Aciclovir, Isoniazida), Broncodilatadores (Teofilinas, Agonitas 2) Intoxicacin Digitlica, Estrgenos, Insulina en
Hipoglucemias, AINES (Indometacina), Antihistamnicos, Antagonistas del Canal del
Calcio (Felodipina), Dopamina, Inotrpicos
(Adrenalina, Noradrenalina), Levodopa,
Corticosteroides, Tiroxina...
10. Drogas: Cafena, Anfetaminas, Cocana,
Alcohol
II-A1.2.
CLASIFICACIN
DE LOS FRMACOS AN-
CMG
Bloqueantes -Adrenrgicos: Propranolol. Control manifestaciones somticas

adrenrgicas (sudoracin, palpitaciones, temblor).
II-A1.3.
BENZODIACEPI-
NAS
Las benzodiacepinas (BZD) se aproximan al
ansioltico ideal porque, aunque a dosis elevadas producen sedacin y sueo, es posible
manejarlas con eficacia y bajo riesgo. (Como dijo la profesora, aunque te tomes una caja
de lexatines el riesgo de muerte es bajo a no
ser que se asocien a otros depresores del
SNC).
El ncleo comn es el anillo benzodiacepina.
Todos incluyen un radical en posicin 7, generalmente Cl (Diazepam, oxazepam, temazepam) o NO2 (nitrazepam). Mediante la introduccin de anillos adicionales se han obtenido
derivados como alprazolam
SIOLTICOS
El frmaco ansioltico ideal es aquel que alivia
o suprime el sntoma de ansiedad, sin producir
sedacin o sueo.
Desde un punto de vista funcional, los ansiolticos se clasifican en:

-
Frmacos moduladores del receptor

GABA: benzodiacepinas
Frmacos agonistas parciales de receptores 5-HT 1 A: buspirona, ipsapirona, gepirona.
Frmacos con accin antidepresiva:

o
DIAZEPAM
Antidepresivos Tricclicos: Amitriptilina
Inhibidor recaptacin 5-HT y NA: Venlafaxina
Inhibidores recaptacin 5-HT: Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Fluvoxamina

y Citalopram.
IMAO-A: Moclobemida (Manerix).
Otros frmacos:
o
Antihistamnicos: Hidroxicina.
Neurolpticos (dosis diarias bajas).
II-A1
CLASIFICACIN
Se distinguen tres grandes grupos (importante, sobre todo las de accin corta hay que
sabrselas todas).
ACCIN CORTA
Su semivida efectiva es de menos de 6h. Se
usan como hipnticos, porque actan rpido y
se eliminan rpido.
Ejemplos: triazolam (mir), midazolam,
brotizolam, zolpidem y zopiclona.
SEMINARIOS
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
los cuales se han clasificado en tipo A

(GABA-A) o el tipo B (GABA-B).
ACCIN INTERMEDIA
Semivida efectiva de 6 a 24h.
Ejemplos: alprazolam, lorazepam, temazepam, oxazepam y bromazepam.
4- El aminocido puede:
ACCIN PROLONGADA
Recaptarse.
Ocupar autorreceptores
usualmente son tipo B.
Metabolizarse por la transaminasa del

GABA (GABA-T).
Semivida efectiva mayor de 24h.

Ejemplos: clordiazepxido, diazepam
(t1/2=20-40 h; t1/2metabolito=60 h), medazepam y clonazepam.
Alprazolam: Es el nico de accin intermedia
que tiene metabolismo rpido. Su metabolito no es activo (esto es una excepcin en las
benzodiacepinas). Es de las benzodiacepinas
que ms se receta por sus caractersticas farmacocinticas.
MECANISMO DE ACCIN
Las benzodiacepinas actan a nivel del receptor gabargico, por lo que para conocer el
mecanismo de accin de stas, es necesario
conocer como funciona este receptor.
El GABA es el neurotransmisor inhibidor
predominante del SNC en su parte supraespinal. Se forma a partir de otro aminocido
tambin abundante en el cerebro: el glutamato. Paradjicamente, este precursor es, a su
vez, neurotransmisor, pero de carcter excitador.
La enzima que hace esta conversin es la glutamato-descarboxilasa (GAD), de la que se
han encontrado dos formas diferentes; ambas
producen GABA y estn codificadas en diferentes genes. La GAD necesita para su funcionamiento de vitamina B6 (fosfato de piridoxal). (En internet se puede comprar un
cctel antiansioltico compuesto por Glutamato
y vitamina B6).
Este receptor se encuentra en las
(AR),
que
El receptor benzodiacepnico se distribuye

amplia e irregularmente por todo el SNC y est
asociado fsica y funcionalmente al complejo receptor GABAA (ionotrpico canal de Clpostsinptico).
Como respuesta a la activacin del GABA se
abren canales de Cloro y aumenta el flujo de
iones cloruro hacia la neurona; sta se carga
negativamente con respecto al medio, siendo
ms difcil de excitar, con lo que las BZD
facilitan la accin inhibitoria del GABA, ya que
aumentan la afinidad del GABA por su receptor.
Esto produce una serie de efectos: Sedativo,
hipntico,
anticonvulsivante,
relajante
muscular.
Las BZD son exgenas pero tienen su propio
sitio de unin al receptor, por tanto, tendr
que haber una molcula endgena que se una
a ese sitio y es el DBI: Pptido Inhibidor de la
Unin de Diazepam, que impide la accin de
las BZD si se administra conjuntamente.
El DBI tiene accin ansiognica per se
(efecto ansiognico positivo porque recordemos que la ansiedad es necesaria para motivar al individuo para realizar sus funciones y
enfrentarse a situaciones nuevas) y proconvulsionante. Puede haber personas con
tendencia a la ansiedad por mayor produccin
de DBI (gentica).
SINAPSIS GABARGICAS
1- El cido g-aminobutrico (GABA) se sintetiza a partir del glutamato a travs de una
descarboxilasa:
la
glutamatodescarboxilasa (GAD).
2- El GABA puede liberarse hacia el espacio
sinptico directamente o desde almacenes
vesiculares.
3- Una vez fuera de la terminal, el GABA
puede ocupar receptores postsinpticos,
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al sistema lmbico para ejercer su accin.

Tambin atraviesa la placenta (efectos teratognicos).
TIPOS DE RECEPTORES GABA

GABA-A
GABA-B
- Postsinptico.
- Presinptico.
- Asociado a canal Cl
- Modula la liberacin GABA.
- Agonista: BZD
CMG
- Agonista: baclofe- Ansioltico,

hipntico,
no.
anticonvulsivante, relajante muscular
- Tratamiento
espasticidad
crnica
y
- 3 subtipos:
esclerosis mltiple.
o TIPO I (w1): Control
de la vigilia (SNC).
Producen una redistribucin grasa perifrica: efecto ms prolongado (obesos, ancianos)

La biotransformacin es heptica:
-
Oxidacin heptica: metabolitos activos,

t1/2 prolongada (mayor que la de los compuestos originarios).
Conjugacin con cido glucurnico:

metabolitos inactivos.
Su eliminacin es va renal.
METABOLISMO
o TIPO II (w2): CONTROL DE LA ANSIEDAD (SNC).
- diazepam clordiacepoxido, flurazepam

Sufren reacciones de fase I (oxidacin, es
una va metablica susceptible de ser alterada
por factores como la edad, la enfermedad
heptica o los inhibidores metablicos como la
cimetidina, estrgenos, disulfiram, omeprazol,
etc).
o TIPO III (w3): Perifrico. Perfil bioqumico

y farmacolgico desconocido.
RECEPTORES GABA Y ANSIEDAD

Al estimularse los receptores se abren los
canales de cloro e hiperpolariza la clula
inhibiendo las neuronas noradrenrgicas y
serotoninrgicas. Como en la ansiedad est
aumentada la actividad noradrenrgica y serotoninrgica, activando los receptores GABAA producimos una disminucin de esta actividad.
De estas reacciones quedan metabolitos

activos con prolongada duracin de accin.
Por ejemplo: N-DESMETILDIAZEPAM (NDD)
= NORDIAZEPAM tiene una duracin de accin de 40-100h.
Para transformar estos metabolitos activos en
inactivos deben darse reacciones de fase II,
donde se conjugan con glucurnico, y ya quedan listos para su eliminacin va renal.
FARMACOCINTICA
- alprazolam, midazolam, triazolam
Se absorben bien por va oral y sublingual

(muy grave, agitacin...). Por va intramuscular
la mayora de las BZD (clordiazepxido, diazepam) presentan una absorcin errtica y
lenta lo cual la desaconseja.
Al igual que los de accin corta, tras las reacciones de fase I quedan metabolitos activos (ahidroxil metabolitos), pero estos son de corta
duracin de accin. En las reacciones de
fase II, tambin se conjugan con glucurnico y
se eliminan va renal.
Intravenosa en caso de emergencia.
- lorazepam, oxazepam, temazepam
Microenemas de Diazepam (MIR) (por va rectal, Stesolid) son de eleccin en el tratamiento del status epilpticus en nios pequeos,
alcanzndose rpidamente concentraciones
elevadas con actividad anticonvulsivante.
No sufren reacciones de fase I, directamente

se conjugan con glucurnico, con lo que no
quedan metabolitos activos. Ideales para personas con insuficiencia heptica.
Elevada unin a protenas plasmticas

(Albmina). Modelo bicompartimental: redistribucin desde compartimento central a compartimento perifrico (msculo y grasas), debido a
su liposolubilidad elevada: atraviesa fcilmente barreras como la BHE, tiene que llegar
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concentraciones plasmticas de BZD

por inhibicin de su metabolismo.
EFECTOS SECUNDARIOS
La hipersedacin es el efecto secundario ms
habitual, relacionndose directamente con la
dosis, tiempo de administracin y edad del
paciente. Los sntomas de hipersedacin incluyen somnolencia, dficit de la capacidad de
atencin y concentracin, alteracin de la coordinacin motora (ataxia) y de algunas funciones cognitivas. La sedacin se manifiesta
principalmente durante la primera semana de
tratamiento. Puede haber alteracin de la capacidad del individuo para conducir vehculos.
Pueden presentar depresin del SNC, que se
agrava si se asocia con alcohol u otros depresores del SNC (barbitricos, antidepresivos).
Fenitona, Fenobarbital y Rifampicina

inducen el metabolismo del diazepam.
El metabolismo de BZD puede verse

incrementado por el consumo de Tabaco.
Las BZD disminuyen el efecto antiparkinsoniano de la levodopa.
CONTRAINDICACIONES
Las BZD estn contraindicadas o deben emplearse con precaucin en:
-
Miastenia gravis estn siempre contraindicadas porque estos pacientes sufren

hipotona muscular. (MIR)
Glaucoma de ngulo estrecho, porque aumenta la presin intraocular.
Insuficiencia respiratoria severa, Apnea

del sueo.
Alcoholismo o toxicomana.
Gestacin (especialmente en el primer

trimestre) Evitar administrar diazepam durante el primer trimestre de embarazo (Teratognesis: Labio leporino). Sndrome de
abstinencia neonatal cuando se utilizan al
final del embarazo.
Efectos paradjicos: irritabilidad, excitacin,

agresin (<1%).
Lactancia: Pasan la leche materna pudiendo producir depresin en el lactante.
Por va intravenosa pueden producir: Hipotensin y depresin respiratoria.
Insuficiencia renal grave.
Insuficiencia heptica, en este caso se

debe optar por el lorazepam o el oxazepam
ya que slo sufren reacciones de conjugacin.
Nios.
En pacientes geritricos el efecto de las

BZD es superior al obtenido en la poblacin adulta. Los ancianos son muy susceptibles a la ataxia y a las cadas. Suele ser
conveniente ajustar la dosis al mnimo necesario en sujetos mayores de 65aos.
La depresin respiratoria es inferior a la producida por el resto de frmacos sedantes,

aunque, cuando se administran conjuntamente
con antihistamnicos, barbitricos, alcohol u
otros depresores centrales; la accin sobre el
centro respiratorio puede ser notoria.
Tambin causan amnesia antergrada (de
utilidad en la preparacin de intervenciones
quirrgicas o maniobras diagnsticas).
Con las BZD de accin corta pueden aparecer
ocasionalmente fenmenos ansiosos de rebote al cesar el efecto del frmaco
Tienen baja capacidad letal.
INTERACCIONES
De carcter Farmacodinmico: El efecto

depresor de las BZD es sumatorio con el
de otros sedantes. Son frecuentes cuando se asocian las BZD a otros psicofrmacos: Alcohol, barbitricos, opiceos, antihistamnicos H1.
De carcter Farmacocintico:
-
Los anticidos disminuyen la absorcin

de BZD.
Los ACO (anticonceptivos orales) pueden desplazar a las BZD.
Cimetidina,
Disulfiram,
Isoniazida,
Estrgenos y el Alcohol aumentan las
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plejo receptor GABA-BZD y por ello revierte

con flumazenilo.
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA
Tolerancia a los efectos sedantes y anticonvulsivantes. Despus del uso continuado durante algunas semanas, puede detectarse cierta prdida del efecto sedante e hipntico,
por lo que siempre se recomiendan tratamientos cortos.
-Dependencia: La administracin prolongada
puede llegar a producir tambin dependencia
psicolgica y fsica con sndrome de abstinencia que se instaura lentamente tras la supresin del frmaco.
El cuadro que se produce es similar a la ansiedad inicial (ansiedad rebote, insomnio, cefalea, irritabilidad, dolor muscular, etc.) y es tanto ms acusado cuanto mayor sea la dosis y
duracin del tratamiento.
Puede evitarse mediante reduccin progresiva de la dosis. El sndrome de retirada es
tanto ms grave cuanto menor es la semivida
del frmaco (inversamente proporcional a la
semivida plasmtica del frmaco).
En los casos graves puede aparecer despersonalizacin, hormigueo y calambres en las
extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y
contacto fsico, alucinaciones o convulsiones.
SOBREDOSIFICACIN
El riesgo de muerte por sobredosis de BZD es
bajo, salvo que se asocien otros depresores
del SNC.
Intoxicacin Aguda: Miosis, Ataxia, Somnolencia, Estupor, Relajacin Muscular, Depresin de la funcin respiratoria y Coma. Se revierte con su antagonista (antdoto especfico) flumazenilo intravenosa 0.2-0.4 mg
(Anexate): Antagonista especfico de las
BZD.
En la prctica anestsica se usa para revertir
la sedacin inducida por BZD y para el tratamiento de la encefalopata heptica (enfermedad frecuente en cirrticos). La acumulacin
de amoniaco, cidos grasos de cadena corta y
metilmercaptano en la circulacin sistmica
produce efectos txicos sobre el cerebro, resultando en depresin generalizada del SNC.
ACCIONES FARMACOLGICAS DE
LAS BENZODIACEPINAS
ACCIN ANSIOLTICA
Se debe a la capacidad de las BZD de incrementar la actividad inhibidora del GABA.
- Directamente: Actuando en el sistema
lmbico.
- Indirectamente: Inhibiendo la actividad
serotoninrgica de los ncleos del rafe
que proyectan hacia la amgdala y el hipocampo.
ACCIN SEDANTE-HIPNTICA
- Disminuyen el tiempo en que se concilia
el sueo y aumentan la duracin del
mismo.
- El efecto hipntico no depende del efecto
sedante.
ACCIN
ANTIEPILPTICA
ANTICONVULSIVANTE-
- Convulsiones inducidas por toxinas.

- Convulsiones febriles.
- Convulsiones debidas a sndromes de abstinencia a alcohol o barbitricos.
- Ausencias y convulsiones infantiles (Diazepam).
- Status epilptico (Diazepam, Lorazepam).
- Uso crnico (uso exclusivo como Antiepilpticos).
ACCIN MIORRELAJANTE
- Relajacin de la musculatura esqueltica.
- De origen central, tiene lugar a distintos
niveles:
Existe una nueva teora patognica: Aumento

de la inhibicin de la neurotransmisin mediada por receptores GABA, por exacerbacin de
un ligando endgeno, el cual se unira al com-
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En la mdula espinal: facilitando fenmenos de inhibicin presinptica.
En la formacin reticular activadora ascendente.
En los ganglios cerebrales.
En el cerebelo.
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II-A1.4. FRMACOS AGONISTAS

PARCIALES DEL
RECEPTOR 5-HT1A (BUSPIRONA)
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Reacciones Adversas: Mareo, aturdimiento, cefalea, sudor, nerviosismo que tienden

a desaparecer al continuar el tratamiento.
Sntomas disfricos, pensamientos suicidas.
Reacciones hipertensivas cuando se asocian con IMAO.
INDICACIONES
MECANISMO DE ACCIN
Agonista parcial del receptor serotoninrgico
tipo 5-HT1A presinpticos (No relacionado con
el GABA). Facilita la inhibicin del sistema
lmbico.
FARMACOCINTICA
Absorcin rpida.
Elevado efecto del primer paso heptico, por lo que tienen baja biodisponibilidad
por va oral.
Particularmente indicada en pacientes con

antecedentes de abuso de alcohol y en
aquellos en los que la disminucin de las
habilidades psicomotoras pudiera suponer
un riesgo (conductores profesionales, manipuladores de maquinaria, etc.
II-A1.5. OTROS ANSIOLTICOS
Elevada unin a protenas plasmticas.
FRMACOS DE ACCIN ANTIDE-
Metabolismo heptico. Metabolito activo: N-desmetil buspirona.
PRESIVA
Vida media corta (3-4h).
MECANISMO DE ACCIN
VENTAJAS
Antidepresivos tricclicos 1 Generacin

(Inhibidores de la recaptacin de aminas
bigenas): Amitriptilina, Imipramina, clomipramina, nortriptilina
Carece de accin hipntica, anticonvulsivante y miorrelajante.
No alteran la memoria ni provocan trastornos cognitivos o psicomotores.
Inhibidores recaptacin serotonina y noradrenalina: Venlafaxin.
No interacciona con el alcohol ni otros

depresores del SNC.
Inhibidores selectivos de la recaptacin de

serotonina: Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Fluvoxamina y Citalopram.
No produce dependencia ni tolerancia.
No producen sndrome de Abstinencia.
Inhibidores de la enzima monoaminooxidasa-A (IMAO): Moclobemida (Manerix).
INCONVENIENTES
FARMACOCINTICA
Su eficacia ansioltica es menor que

BZD.
Frmacos muy liposolubles se absorben

bien a nivel GI.
Al principio del tratamiento puede producir

mareos, cefalea, sudoracin y nerviosismo.
Puede producir insomnio.
Elevado efecto del primer paso heptico: Baja Biodisponibilidad.
Elevada unin a protenas plasmticas.
Iniciar el tratamiento con dosis bajas.
Su actividad teraputica se instaura lentamente (hasta 2 semanas).
Metabolismo heptico. Metabolitos activos

(Nortriptilina,
Desipramina,
Odesmtilvenlafaxina, etc.).
Son poco eficaces en pacientes tratados

previamente con BZD (MIR).
Elevado Volumen de distribucin.
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VENTAJAS
-
Los ISRS son de eleccin en los trastornos de pnico por su eficacia demostrada
y menores efectos secundarios.
No producen tolerancia.
INCONVENIENTES
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sudoracin, temblor) propias de la ansiedad.

Pueden asociarse a BZD.
ANTICONVULSIONANTES: CIDO
VALPROICO,
CARBAMAZEPINA,
GABAPENTINA Y LAMOTRIGINA.
Retraso en el comienzo de la accin (3-8

semanas).
II-A1.6. GUA TERAPUTI-
Exacerbacin inicial de la sintomatologa

ansiosa.
CA
Iniciar el tratamiento con dosis bajas.
Las dosis eficaces son mayores a las utilizadas para el tratamiento de la depresin.
La decisin de administrar una u otra BZD se

debe basar en los siguientes principios farmacolgicos:
Producen sndrome de abstinencia si se

suspende bruscamente el tratamiento
(Vrtigos, mareos, nuseas, vmitos, diarrea, ANSIEDAD, agitacin, etc) que desaparecen espontneamente al cabo de
unas semanas.
Los IMAO se usan menos debido a los

efectos secundarios y restricciones alimentarias (debido a su interaccin con alimentos. Ver en el seminario de antidepresivos).
ANTIHISTAMNICOS: HIDROXICINA
Posee propiedades antihistamnicas, anticolinrgicas y sedantes. Produce somnolencia y
sequedad de boca.
- Que el frmaco tenga un ndice teraputico

relativamente alto.
- Un riesgo bajo de interaccin con otros
frmacos por induccin enzimtica.
- Tasas de eliminacin bajas para favorecer
su presencia en el Sistema Nervioso Central.
- Un riesgo de dependencia fisiolgica baja
con pocos sntomas de abstinencia.
Las BZD presentan, en general todas, los siguientes efectos adversos, en mayor o menor
medida:
-
Dependencia psquica y fsica.
Forman Metabolitos activos.
Uso limitado a pacientes proclives a la adiccin, alcohlicos o enfermos que no respondan a otros tratamientos.
Tienen efectos amnsicos.
Son relativamente costosas.
NEUROLPTIDOS
Potencian los efectos depresores del SNC

de otros frmacos y del alcohol.
A dosis bajas (en comparacin a las usadas

en pacientes psicticos) poseen propiedades
ansiolticas.
La terapia debe enfocarse a alcanzar los

efectos mximos con los mnimos efectos
adversos. Tambin debemos recordar al paciente que el frmaco produce depresin del
SNC y que las actividades de mucha precisin
y concentracin pueden verse comprometidas
Efectos Secundarios: Sequedad de boca, sensacin de mareo, discinesia tarda.

Uso en pacientes cuya ansiedad forma parte
de un cuadro esquizofrnico y ancianos con
agitacin.
BLOQUEANTES
BADRENRGICOS: PROPRANOLOL
Debe advertirse acerca del consumo de alcohol o medicaciones con antihistamnicos

y anticolinrgicos. La terapia con BZD no
debe ser larga por su riesgo adictivo.
til para controlar las manifestaciones somticas de carcter adrenrgico (palpitaciones,
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ENFERMEDAD
TRATAMIENTO
ANSIEDAD GENERALIZADA
(crnica, de ms de 6 meses de duracin)
Benzodiacepinas o Buspirona,
segn criterios
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Alprazolam
ATAQUES DE PNICO
(Cuadros sbitos recurrentes de ansiedad aguda con sintomatologa
somtica muy acusada)
AGORAFOBIA
Es eficaz en dosis de 2-3 mg/da. A dosis

tan altas es frecuente la somnolencia al
principio del tratamiento, y aumenta el
riesgo de adiccin y sndrome de retirada.
La suspensin debe ser gradual.
Imipramina (antidepresivo)
Es efectivo, se usa a dosis >150mg/d.
Empezar con dosis bajas. Tarda de 26 semanas en hacer efecto y un 20%
de los pacientes tienen dificultades de
tolerancia por hiperestimulacin, pero
no ocasiona problemas de sedacin o
adiccin.
Alprazolam (hasta 6mg/da)
Difciles de tratar
Clomipramina (hasta 200 mg/dia)
CUADROS OBSESIVO-COMPULSIVOS
CUADROS DE ESTRS POSTRAUMTICO

PNICO DE ESCENA
(Ansiedad antes de hablar en pblico)
II-A1
La respuesta comienza a las 2-6 semanas

y es mxima las 12 semanas
ADT (Imipramina, Amitriptilina,

Doxepina)
Pueden reducir los recuerdos y pesadillas traumticas caractersticas de ese
cuadro
Propranolol (b-bloqueante) 10-40 mg
1hora antes de la actuacin reduce
significativamente la sintomatologa
somtica y los temores derivados de la
misma.
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Seminario IIA2
HIPNTICOS
II-A2.1. SUEO
II-A2.2. INSOMNIO
II-A2.3. TIPOS DE HIPNTICOS
II-A2.4. USO TERAPUTICO DE LOS HIPNTICOS
II-A2.5. ASPECTOS RELATIVOS A LOS HIPNTICOS ASOCIADOS A SU
ADMINISTRACIN PROLONGADA
II-A2.6. HIGIENE DEL SUEO
Esto es la segunda parte del Seminario II (parte A) que aparece en la Gua Docente.
II-A2.1. SUEO
El sueo se caracteriza por ser un estado fcilmente reversible de disminucin de la
conciencia, la actividad motora y la capacidad de respuesta al medio ambiente1.
CICLO DE SUEO NORMAL EN EL

HOMBRE
Durante el periodo de sueo se distinguen dos
fases:
-
Es una conducta rtmica en la cual la conciencia oscila en tres estados particulares:

-
El estado de vigilia, caracterizado por

un conocimiento permanente de si
mismo y de su entorno. Es una etapa
de actividad.
Un estado de no-vigilia en que no hay
conciencia. Es la etapa de dormir.
Un estado intercalado en el dormir, en
el que se presentan vivencias no
siempre conscientes. Es la etapa de
soar.
Los dos ltimos estados se relacionan con una

actividad conductual muy baja que se ha
catalogado como perodo de reposo.
Sueo NO-REM (70-80%): Sin movimientos oculares rpidos. Percibimos descanso.

Se subdivide en cuatro etapas de profundidad creciente, desde la etapa 1 a la 4:
-
Etapa 1 somnolencia.
Etapa 2 sueo ligero (50%).
Etapa 3 sueo profundo.
Etapa 4 sueo profundo de ondas lentas.
Perodo de sueo REM (movimientos

oculares rpidos) (20%).
Sueo REM (20-30%): Con movimientos

oculares rpidos o con ensueos.
Vas cayendo poco a poco en los brazos de Morfeo, la

profesora estaba potica este da...
II-A2
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La formacin reticular del puente contiene grupos especficos de neuronas que, por una parte, reciben informacin sensorial y, por otra
activan a la corteza cerebral por lo que apareceran involucradas en diferentes formas de
conducta. Tambin grupos de neuronas de
esa formacin parecen modular a sistemas
moduladores, como el locus ceruleus o el
complejo raf, que regulan la actividad de neuronas de la corteza.
Se ha demostrado que la formacin reticular
es necesaria para mantener el estado de vigilia (alerta)4. As la destruccin de las neuronas
reticulares del cerebro medio produce un estado similar al del sueo no-REM.
Cuando una persona comienza a dormir, su
sueo transcurre sucesivamente por las etapas no-REM, posteriormente aparece el sueo
REM. La alternancia entre el sueo no-REM
y REM se repite 4-5 veces durante el descanso nocturno normal, teniendo cada uno de
estos ciclos una duracin de aproximadamente 90 minutos. Este patrn vara con la
edad. Las personas ms jvenes tienen perodos ms concentrados de sueo profundo y
las personas mayores tienen ms perodos de
sueo REM.
Otra regin que participa en los estados del

ciclo dormir-vigilia es el hipotlamo. Patologas
o lesiones especficas en el hipotlamo posterior producen estados de sueos prolongados
mientras que lesiones en el hipotlamo anterior, en la regin preptica, provocan supresin
del sueo. Se ha podido precisar que el rea
preptica centrolateral del hipotlamo tiene
neuronas, aparentemente gabargicas que
estaran relacionadas con la aparicin del sueo no-REM.
El sonambulismo y los terrores nocturnos

suelen suceder durante la etapa de sueo
profundo. Durante el REM se acelera la respiracin, la actividad cardiaca y la tensin
arterial. Los hombres pueden tener erecciones. Si una persona se despierta durante esta
etapa, recordar sueos extraos e ilgicos. Cuando el ciclo de REM se interrumpe se
rompe el ciclo del sueo.
BASES ESTRUCTURALES
SUEO2
DEL
Las principales estructuras nerviosas relacionadas con el dormir son la corteza cerebral,
el tlamo, el hipotlamo y el tronco cerebral,
a nivel del puente. La formacin reticular
parece tener especial importancia3.
La profesora pas a pijo sacao (que se dice por aqu)

por este tema. No dijo mucho en su da, y en internet
hemos encontrado su esquema (el que puso en clase) ms
esta prolija explicacin.
3
Puelles dice: La F.R. modula el ruido de fondo del
SNC.
II-A2
En Prison Beak (serie de TV) sale un tipejo que no

puede dormir porque tiene una desestructuracin neuroanatmica del sistema reticular que le impide conciliar el
sueo. Esto trastoca los planes del prota (Scofield, [quinceaeras enloquecidas gritando: uhhhh!!!]).
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El tlamo, la corteza cerebral y sus respectivas

interacciones estn relacionadas con el sueo
no REM. Parece existir un circuito neuronal de
interconexin entre ambas estructuras cuya
actividad oscilatoria se puede correlacionar
con la aparicin de sueo no-REM. Neuronas
del tlamo muestran actividad oscilatoria que
tiende a ser inhibida desde el hipotlamo o
desde la formacin reticular. Cuando ello ocurre, las clulas corticales quedan liberadas a
su propio ritmo, inducindose las etapas de
sueo REM.
II-A2.2. INSOMNIO
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CONSECUENCIAS DIURNAS DEL

INSOMNIO
-
Fatiga.
Somnolencia.
Irritabilidad.
Dificultad para la concentracin y el desempeo psicomotor.
Disminucin del estado de alerta o de vigilia (accidentes en el hogar o lugar de trabajo).
CLASIFICACIN DEL INSOMNIO
Trastornos nocturnos que incluyen:

- Una latencia prolongada para el comienzo
del sueo (>30 minutos),
- Una disminucin de su duracin (<5-6
horas),
- Numerosos despertares nocturnos (>3
despertares) y eventualmente un despertar
precoz en la madrugada con dificultad para
conciliar el sueo.
En todos los casos disminuye el nmero total de horas dormidas.
DISOMNIAS:
Trastornos
idiopticos.
intrnsecos:
psicofisiolgicos,
Trastornos extrnsecos: mala higiene del

sueo, consumo de drogas.
Relacionadas con el ciclo circadiano.
PARASOMNIAS:
Sonambulismo.
Pesadillas y terrores nocturnos.
DIAGNSTICO DE INSOMNIO
Eneuresis nocturna (es el acto de miccionar

durante el sueo tpico de los nios).
Segn la OMS, para establecer el diagnstico

de insomnio, deben considerarse esenciales
los siguientes rasgos clnicos:
Bruxismo de sueo (Hbito involuntario de

apretar y rec.hinar los dientes inconscientemente)
Que la alteracin se presente por lo menos tres veces a la semana durante al

menos un mes.
ASOCIADOS A AFECCIONES PSIQUIATRICAS
Que exista una preocupacin excesiva,

tanto durante el da como por la noche,
sobre el hecho de no dormir y sus consecuencias.
Esquizofrenia.
Que la calidad o cantidad insatisfactorias

del sueo produzcan un malestar general
o interfieran con las funciones sociales
y ocupaciones del enfermo.
VINCULADOS A AFECCIONES NEUROLGICAS
Depresin mayor.
Enfermedades cerebrales degenerativas.

Demencias.
Epilepsia nocturna.
II-A2
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Se han establecido los siguientes grupos de

hipnticos:
II-A2.3. HIPNTICOS
Son frmacos que provocan el sueo o la
prdida parcial del conocimiento.
EL HIPNTICO IDEAL DEBE:
1. Inducir el sueo de forma rpida y predecible.
2. Mantener el sueo durante 7-8 horas.
3. Evitar los despertares frecuentes.
4. Preservar la arquitectura del sueo.
5. No inducir efectos adversos.
6. No disminuir su eficacia en administracin
prolongada.
En las situaciones clnicas que est indicado
administrar un hipntico, el tratamiento se
complementar con una buena higiene del
sueo y con terapias conductuales.
CLASIFICACIN DE LOS FRMACOS HIPNTICOS
Triazolam (Halcion)
Midazolam (Dormicum)
Semivida Breve y 3 Generacin:
Potencia Elevada Zopiclona (Limovan)
Zolpidem (Stilnox)
Zalepln (Sonata)
Seminida Intermedia y
Potencia Reducida
Seminida Intermedia y
Teraputica Elevada
Seminida Prolongada Y Teraputica Reducida
Temazepam (Dasuen)
Flunitrazepam (Rohipnol)
Flurazepam (Dormodor)
BARBITRICOS
Ya no se utilizan como hipnticos debido a:
MECANISMOS DE ACCIN
1. Elevada toxicidad por sobredosificacin. Muerte por parada respiratoria
Tanto las Benzodiacepinas, propiamente dichas, como sus anlogos (Zopiclona, Zolpidem, Zaleplon) ejercen sus efectos sobre el
SNC, a nivel del receptor de benzodiacepinas localizado en el complejo GABA-Canal de
cloruro.
2. Induccin del metabolismo de frmacos administrados concomitantemente.

3. Provocan Farmacodependencia.
4. Rpido desarrollo de tolerancia a su
efecto hipntico (10-20 das).
En la teraputica actual, la utilizacin de barbitricos queda limitada a:
1. Terapia Antiepilptica: fenobarbital (Oral)
en prevencin de crisis febriles.
Derivados de BZD y Zopiclona se fijan simultneamente a receptores BZD tipo I (control de

la vigilia) y tipo II (control de la ansiedad).
Zolpidem y Zaleplon (anlogos de BZD) se
fijan ms selectivamente al receptor tipo I y por
ello son los que ms respetan la arquitectura
del sueo.
2. Anestesia quirrgica: tiopental (IV).

3. Con fines diagnsticos: amobarbital, metohexital.
EFECTO HIPNTICO
BENZODIACEPINAS Y ANLOGOS (HIPNTICOS DE 3 GENERACIN)
Tras su administracin oral producen una

disminucin de la latencia para el comienzo
del sueo no-REM, disminucin del tiempo
de vigilia tras el comienzo del sueo y del
nmero de despertares con lo que obtenemos un aumento del tiempo total de sueo.
Se utilizan como hipnticos principalmente las

de semivida de eliminacin corta o intermedia.
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Las BZD, en general, inducen un sueo distinto del fisiolgico: la etapa 1 (somnolencia), la etapa 2 (sueo ligero) y abolicin de
las etapas 3 (sueo profundo) y 4 (sueo profundo de ondas lentas).
Los hipnticos de 3 generacin parecen

respetar la arquitectura normal del sueo.
II-A2.4. USO TERAPUTICO DE LOS HIPNTICOS
Ninguno de ellos modifica significativamente la

fase de sueo REM.
FARMACOCINTICA
Se administran por va oral.
Metabolismo heptico.
Excrecin Renal.
1. INSOMNIO TRANSITORIO: Administracin de

un hipntico con semivida de eliminacin
corta o intermedia.
2. INSOMNIO DE CORTA DURACIN: Buena
higiene del sueo. Puede asociarse un
hipntico con semivida de eliminacin corta
o intermedia durante menos de 3 semanas.
Ver Seminario IIA2.

-
3. INSOMNIO DE LARGA DURACIN (Crnico):

Evaluacin Mdico-Psiquitrica.
a) Enfermedad psiquitrica asociada:
Frmacos especficos de la misma.
Mejorar el cuadro clnico y el insomnio
REACCIONES ADVERSAS
-
Somnolencia.
Sedacin.
Ataxia.
Disartria (trastorno del habla por perturbacin de la articulacin de las palabras).
Diplopa (visin doble).
Vrtigo.
Reacciones Paradjicas: Hiperexcitabilidad, Ansiedad, Agitacin, Alteraciones

afectivas, Problemas de conducta (agresin) y SONAMBULISMO.
CONTRAINDICACIONES
-
Apnea (ausencia de respiracin durante

ms de 10 seg) del sueo.
Alcohlicos crnicos.
Mujeres Embarazadas.
b) Sin enfermedad psiquitrica asociada: higiene del sueo + Terapia psicolgico-conductual (relajacin muscular
progresiva) + Hipntico de semivida de
eliminacin corta-intermedia (durante
menos de 3-4 meses).
II-A2.5. ASPECTOS RELATIVOS A LOS HIPNTICOS

ASOCIADOS A SU ADMINISTRACIN PROLONGADA
1.- TOLERANCIA AL EFECTO HIPNTICO: Tras 12 meses de iniciado el tratamiento.
2.- Rebote Del Insomnio: Si se suprime bruscamente la administracin de hipnticos benzodiacepnicos.
3.- Sindrome De Abstinencia: Si se retira
bruscamente el hipntico que se vena administrando diariamente durante semanas, meses o aos. Reducir las dosis siempre progresivamente, o bien, asociar Imipramina o Carbamazepina durante el periodo de retirada del
hipntico.
UTILIZAR CON PRECAUCIN

-
Edad avanzada.
Afecciones respiratorias (EPOC).
Antecedentes de depresin o tendencia a

la autoadministracin de frmacos.
II-A2
Conductores, maquinistas, pilotos, controladores y operadores de mquinas potencialmente peligrosas.
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II-A2.6. HIGIENE DEL SUEO

-
Evitar alcohol, cafena, tabaco y comidas

abundantes por la noche.
Actividad fsica regular en el da.
Ejercicios de relajacin.
Adquirir un horario estricto para acostarse

y levantarse.
Escoger un ambiente confortable para

dormir.
II-A2
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Seminario II (parte B)
FRMACOS ANTIDEPRESIVOS Y ANTIMANACOS
II-B.1. BASES BIOLGICAS DE LA ENFERMEDAD DEPRESIVA
II-B.2. CLASIFICACIN DE LOS ANTIDEPRESIVOS
II-B.3. FARMACOS ANTIMANACOS. SALES DE LITIO
La depresin y la mana representan los dos
polos opuestos de los trastornos del humor.
Son enfermedades psiquitricas en las que
las emocionales se alternan en periodos prolongados de DEPRESIN o de EUFORIA
(MANA) excesivos. Son polos opuestos. La
tristeza y el jbilo son parte de las experiencias normales de la vida diaria muy diferentes
de estos trastornos.
La enfermedad maniaco-depresiva o trastorno bipolar es un trastorno afectivo en el
que se alternan periodos de depresin con
otros de mana.
BASES BIOLGICAS DE LA ENFERMEDAD

DEPRESIVA
tes es posible que se haya suicidado (esto lo

dijo as la profesora, aunque suene un poco
fro).
Se consideran varios factores causantes de
depresin:
a. Factores genticos: Existe una secuencia
en el brazo corto del cromosoma 11, regin autosmica del gen para la TH. La
TH es una enzima que limita la sntesis
de catecolaminas, pues permite el paso
de tirosina a dopa.
Tirosina Dopa Catecolaminas:
NA, A, Dopamina.
Tambin se han sugerido alteraciones en
el brazo largo del cromosoma X (segn la
profesora teora con un componente machista).
II-B.1.
DEPRESIN: Es un trastorno afectivo muy

comn que cursa con: Melancola, trastorno
del sueo, trastornos alimentarios, alteraciones vegetativas (SNA), sentimiento de culpa,
inhibicin sexual, tendencia al suicidio, falta de
concentracin, ANGUSTIA VITAL y APATA.
Despus de la Ansiedad, la depresin es el
trastorno psiquitrico ms frecuente.
Tipos de depresin:
Depresin Reactiva/endgena.
Depresin Primaria/secundaria.
Depresin unipolar/ bipolar.
La depresin va a tener efectos sobre la

mente y el cuerpo y efectos a largo plazo. En
casos de depresin crnica, el paciente no
llega a tener efectos a largo plazo porque an-
II-B
b. Teora Monoaminrgica: Alteraciones en

NTs como NA, Serotonina, Dopamina y en
el GABA. Se desarrolla a continuacin
c. Teora psicosocial: Divorcio, Desempleo,
Muerte de un ser querido, Accidente, Adquisicin de una discapacidad.
TEORA MONOAMINRGICA
Segn este punto de vista la depresin se produce por un fallo en los mecanismos homeostticos especficos de los neurotransmisores NA, serotonina y dopamina.
Esta teora tiene su origen en las acciones de
los frmacos utilizados tradicionalmente en el
tratamiento de la depresin: IMAO y ADT. Estos frmacos actan sobre los receptores de
NA, de serotonina (5-HT) y de dopamina (DA).
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Los experimentos que se hacan con animales

consistan en inyectarles reserpina1, y as los
dejaban sin aminas bigenas. Cuando se
empleaban frmacos que aumentaban el nivel
de aminas mejoraba el humor. La cocana y
las anfetaminas elevan los niveles de monoaminas.
Fundamentos de esta hiptesis.
Sustancias Deplectoras de Monoaminas

producen depresin en los seres humanos.
Los Antidepresivos (ADT, IMAO) aumentan la biodisponibilidad de Catecolaminas en el espacio sinptico.
Sustancias que aumentan la biodisponibilidad de monoaminas (Cocana, Anfetaminas) producen Mejora del estado de
animo.
Algunos pacientes deprimidos, muestran

disminucin marcada de ciertos metabolitos de las Monoaminas (MHPG, 5HIAA).
En los pacientes deprimidos no slo est disminuda la concentracin de catecolaminas en

el espacio sinptico, sino que adems, est
alterado su metabolismo. A continuacin se
exponen monoaminas y sus metabolitos:
-
NA (SNC) MHPG (metabolito principal):

se puede medir, si est disminudo porque
ha disminudo la NA.
NA (SNP) NMN: tambin se puede medir.
5-HT 5-HIAA: est disminudo en la depresin.
Los frmacos antidepresivos debern aumentar la biodisponibilidad de aminas.
VAS SEROTONINRGICAS
El circuito serotoninrgico est conformado por
fibras que nacen en el ncleo del rafe dorsal y
se dirigen hacia la corteza, el sistema lmbico,
el tlamo, el hipotlamo y los ganglios basales.
All ejercen efectos notorios sobre el nimo y
otras funciones corporales (apetito, sueo y
temperatura corporal).
La gente que toma Prozac adelgaza porque
este frmaco disminuye el apetito.
1
CMG
Reductil es un frmaco adelgazante. Disminuye la recaptacin de NA y serotinina y activa

los receptores 3, por lo cual tiene efecto termognico.
Sinapsis Serotoninrgica
Existen diferentes receptores de serotonina
que ejercen efectos intracelulares, mediados
por segundos mensajeros. La modificacin de
tales receptores tiene enormes implicaciones
en la gnesis de la depresin.
La depresin puede deberse a una disminucin de catecolaminas en el espacio sinptico

o a que est alterado su metabolismo. Si la
causa de la depresin es la disminucin de
NA y 5-HT damos frmacos que aumenten la
receptacin e inhiban la metabolizacin, de
modo que aumente el nivel de aminas en le
espacio sinptico.
La cantidad de aminas en plasma se mide
por cromatografa lquida de alta resolucin.
En la depresion existe un desequilibrio
quimico cerebral, pero tambien se han decubierto alteraciones anatomicas en regiones especificas del cerebro. Estos hallazgos
cambian la interpretacin patognica de la
enfermedad y pueden conducir a nuevos y
ms eficientes tratamientos.
Se observa una reduccin en la expresin de
BDNF en el hipocampo de ratas sometidas a
stress, pudiendo conducir a la atrofia de las
neuronas hipocampales. El efecto es revertido por agentes antidepresivos.
Sustancia deplectora de monoaminas.
II-B
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El BDNF es un pptido que cuando disminuye,

como ocurre en la depresin, hace que las
neuronas se atrofien. Las personas con depresin, normalmente no lo reconocen y son
reacias a buscar un tratamiento la depresin
se establece en un tiempo mnimo y mientras
evoluciona las neuronas se atrofian. Por eso,
cuando administramos el tratamiento, al principio las neuronas no responden bien porque estn atrofiadas.
CMG
II-B.2. CLASIFICACIN DE
LOS ANTIDEPRESIVOS
ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS
(ADT)
-
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA
RECAPTACIN
DE SEROTONINA
(ISRS)
INHIBIDORES DE
LA MAO-A
OTROS
Estimulacin
AMPc
PKA
+TH
+ catecolaminas
+ BDNF tiene tropismo sobre las neuronas

y remodelan su arquitectura.
II-B
ANTIDEPRESIVOS
(ADT)
CREBP
Fosforilado acta
sobre el ADN regulando la expresin
y sntesis de protenas como el BDNF.
imipramina
desimipramina
amitriptilina
nortriptilina
fluoxetina
paroxetina
sertralina
citalopram
iproniazida (Irreversible)
fenelzina (Irreversible)
tranilcipromina
(Irreversible)
moclobemida (Selectivo y Reversible)
venlafaxina
bupropin
mianserina
TRICCLICOS
Los ADT inhiben la recaptacin de aminas bigenas (NA, Serotonina y Dopamina), actuando sobre los tres receptores.
Son los que ms afectos secundarios
tienen dentro del grupo de frmacos antidepresivos.
Aumentan la biodisponibilidad de estos

NT en el espacio sinptico.
Antagonizan los receptores histamnicos y muscarnicos, por lo que tienen

efectos secundarios.
No actan sobre la MAO (de Perogrullo).
FARMACOCINTICA:
Se absorben bien por va oral.
Sufren primer paso heptico elevado

Baja biodisponibilidad VO.
Se unen a protenas plasmticas (90%)
Elevada liposolubilidad Pasan la BHE

y la BP (placentaria).
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Se unen a depsitos grasos aumentando su vida media.
Metabolismo heptico. La mayora de

ellos presentan metabolitos activos (Imipramina Desimipramina*).
Se conjugan con cido glucurnico originando metabolitos inactivos que se excretan por va renal.
Tambin pueden excretarse a travs de

la leche materna.
Alteraciones Cardiacas. (Taquiarritmias,

disminuyen el intervalo ST en el ECG y
prolongan el espacio QT, adems producen acoplamiento de la onda T) Siempre
hemos de asociar este tipo de frmacos
con alteraciones cardiacas. MIR!!!
de
receptores
a1-
Hipotensin ortosttica.
INTERACCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Interacciones farmacodinmicas
-
Potencian las acciones farmacolgicas de

la NA.
Potencian la accin de los IMAO (efectos

neurotxicos, aunque pueden administrase conjuntamente bajo control).
Potencian los efectos del alcohol (Muerte

por depresin respiratoria).
EFECTOS SECUNDARIOS
-
Sedacin/Somnolencia.
Por bloqueo
adrenrgicos
-
CMG
Interacciones farmacocinticas
-
Son desplazados de su unin a protenas plasmticas por: Fenitona, AAS, fenotiazinas, etc. Si los tomamos con otros
frmacos como el AAS, que tiene ms afinidad por las protenas plasmticas como
la albmina, quedarn ms ADT libres y
por lo tanto su efecto ser mayor que si diramos solamente el ADT.
Hipotensin postural.
La MIANSERINA es de eleccin en casos

de cardiopata, en la enfermedad de
Prkinson y en ancianos.
Nuseas y Vmitos.
Efectos anticolinrgicos (Boca seca,

estreimiento, retencin urinaria, midriasis).
Los ADT desplazan de su UPP a los Anticoagulantes Orales e inhiben su metabolismo (riesgo de hemorragias).
Intoxicacin aguda: Arritmias + Convulsiones + Sntomas anticolinrgicos.
Sufren Induccin enzimtica (Fenobarbital).
Relacionados con la Accin Antidepresiva:
Pueden sufrir Inhibicin enzimtica (Cimetidina).
Por Inhibicin de la Recaptacin de NA

-
Taquicardia
Temblor
Ansiedad/Agitacin
Por Inhibicin de la Recaptacin de Serotonina

-
Nuseas
No Relacionados con la Accin Antidepresiva:

o
II-B
Infarto Agudo de Miocardio reciente (ABSOLUTA!).
Arritmias cardiacas.
Hipertrofia benigna de prstata.
Glaucoma de ngulo abierto.
Embarazo (MIR!).
Evitar frmacos con efecto anticolinrgico (Histamina), depresores del SNC (Alcohol, BZD) y antihipertensivos centrales
(Metildopa, MIR! Clonidina).
Evitar tambin Hidantonas (MIR!!) o tiroxina (MIR!!).
Por bloqueo de receptores de Ach

-
Contraindicados en:
Efectos Anticolinrgicos: Sequedad

de boca, estreimiento,
retencin urinaria, palpitaciones, taquicardia, arritmias
Por bloqueo de receptores de Histamina

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INTOXICACIN
Elevada Toxicidad.
Exacerbacin de los efectos secundarios:

Toxicidad Cardiovascular Taquicardia, Fibrilacin Ventricular y Muerte
Sbita
Se absorben va oral y se metabolizan en

hgado.
Aumentan la biodisponibilidad de Serotonina en el espacio sinptico.
No actan sobre la MAO.
En Estados Unidos existe comercializado

el L-triptfano como adyuvante del tratamiento antidepresivo en casos con complicaciones.
Toxicidad Neurolgica Excitacin,

Convulsiones, Depresin Respiratoria y
Coma
Sntomas pronunciados derivados de
sus efectos anticolinrgicos
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FARMACOCINTICA
Tratamiento de la Intoxicacin:
Se metabolizan en el hgado.
Alteraciones Cardiovasculares: FENITOINA

(IV), Lidocana, Bloqueantes-b-Adrenrgicos y
Fisostigmina.
Metabolitos activos: Fluoxetina, Sertralina

y Citalopram
Inhiben el metabolismo de otros frmacos que se matabolizan a travs del

cit.P450 (ADT, b-bloqueantes).
Convulsiones: Fenitoina y Diazepam.
APLICACIONES TERAPETICAS
Sndromes Depresivos: como segunda

eleccin.
Ansiedad (Pnico, Agorafobia y Bulimia).
Sndrome de hiperactividad (en nios):

no se sabe bien porqu. Dan resultado y
punto, por eso se emplean2.
Enuresis Nocturna: nios de 9-10 aos

que se orinan en la cama. Normalmente
antes de administarar ADT se dan anlogos de la hormona antidiurtica.
Dolor Neurognico (Dolor del miembro

fantasma, dolor artrtico, dolor oncolgico,
cefaleas). En los pacientes oncolgicos,
los frmacos ADT potencian el efecto de
los analgsicos opioides, sobre todo los
ADT de 3 geenracin.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA
RECAPTACIN DE SEROTONINA
(ISRS)
La Serotonina se sintetiza a partir del aminocido esencial Triptfano.

Los ISRS inhiben selectivamente la recaptacin de Serotonina.
Esa actividad tan cientfica que es la medicina En mi

pueblo les metemos dos ****ones bien daos, mano de
santo, oiga. No sabemos porqu funciona, pero la cuestin es que lo hace.
II-B
REACCIONES ADVERSAS
Fluoxetina y Paroxetina inhiben sistemas
oxidativos de los microsomas hepticos
(cit. P450) que participa en el metabolismo de
frmacos como: ADT, Antiarrtmicos, Bloqueantes-b-Adrenrgicos, etc.
Al ser inhibidores de frmacos que se metabolizan a travs del citocromo P450, por lo que
como inhibidores enzimticos son muy importantes.
Contraindicados en cardiopatas, embarazo,
paciente con HTA, insuficiencia renal, etc.
APLICACIONES TERAPETICAS.
Depresin mayor o atpica (De primera

Eleccin)
Anorexia/Bulimia
Ansiedad
TOC
INTOXICACIONES
Los ADT son los ms txicos, sin embargo
los IRSA producen la trada caracterstica en
caso de intoxicacin: convulsiones, arritmias
y coma.
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INHIBIDORES DE LA MAO-A
Frmacos que inhiben la monoamino oxidasa, enzima localizada en las mitocondrias en

el SNC, hgado e intestino y encargada del
metabolismo de las aminas bigenas (NA,
Serotonina y Dopamina).
Son los que estn ms en desuso por sus
efectos secundarios, aunque se han ido compensando.
El efecto teraputico tarda 10-14 das en

aparecer.
Se metabolizan abundantemente en el
hgado.
Acetiladores rpidos y lentos: Iproniazida,

Hidralzina.
Por ejemplo, el alcohol se metaboliza por acetilacin. Si se metaboliza rpido es porque se

acetila rpido, y por lo tanto se eliminar rpido.
En anestesia es preciso hacer pruebas de acetilacin si el frmaco anestsico se metaboliza
de esta forma.
Interaccionan con muchos medicamentos

(Levodopa, ADT, anfetaminas y cafena a
grandes dosis, as como con simpticomimticos (Efedrina, Fenilefrina) y con alimentos
(Quesos fermentados, gruyere, emmenthal,
brie, camembert, salazones, embutidos curados, extractos y concentrados de carne, pasa
e higos secos, habas, chocolate, cerveza, vinos aromticos y tintos y grandes cantidades
de caf o t). La interaccin puede producirse
hasta dos semanas despus de haber suspendido el tratamiento.
INTERACCIONES
MAO-A: Metaboliza NA, 5-HT. IMAO-A: Moclobemida, Befloxatano.
Insomnio.
Hepatotoxicidad.
Crisis adrenrgica o hipertensiva.
II-B
ADT 1-2 Semanas IMAO
ISRS 5 Semanas IMAO
Inhiben el metabolismo de otras sustancias: Alcohol, antihistamnicos, anestsicos

generales, anticolinrgicos, analgsicos
opioides (en particular petidina).
Por interaccin farmacodinmica (Potenciacin de efectos simpticos comunes)

con otros simpticomimticos (MIR!!), como Efedrina o Fenilpropanolamina (Ojo
con los anticatarrales).
EFECTOS SECUNDARIOS
Hipotensin ortosttica.
Pueden interaccionar tanto con ADT como con ISRS, la pauta a seguir es la siguiente:
Nunca se empieza un tratamiento antidepresivo por IMAO, por ello los tiempos slo
hacen referencia a cuando se aplica IMAO
como segunda eleccin.
MAO-B: Metaboliza DA y FEA (feniletilamina).

IMAO-B: Deprenilo, frmaco empleado en le
tratamiento del Parkinson.
Moclobemida tiene menor riesgo de desarrollar crisis hipertensivas (HTA, diaforesis, taquicardia, temblor, hipertermia)
Son frmacos muy txicos. La capacidad de

los IMAO de inhibir de forma total y no selectiva la MAO favorece la acumulacin en el organismo de aminas vasopresoras exgenas
pudiendo dar lugar a crisis hipertensivas.
Los primeros IMAO que inhiban de forma
total la enzima tenan mayores efectos secundarios por la gran acumulacin de aminas.
La Moclobemida se absorbe bien por VO.

Primer paso heptico saturable (elevadas
dosis aumentan considerablemente su semivida plasmtica). Semivida 1-2 horas.
Hay dos tipos de MAO, A y B. Ahora se emplean los MAO-A porque son ms seguros.
Adems producen una inhibicin o inactivacin
reversible.
CMG
Los anticatarrales son simpaticomimticos (vasoconstrictores) nunca los damos

con IMAO!
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APLICACIONES TERAPETICAS:
Estn prcticamente en desuso.
Los ms utilizados son los IMAO-A selectivos y reversibles: MOCLOBEMIDA
De primera eleccin en depresiones

atpicas refractarias a otros tratamientos.
Trastornos psquicos con importante componente ansioso.
De segunda eleccin en: Depresin mayor,

TOC y crisis de pnico.
II-B.3.
FARMACOS ANTIMANACOS. SALES DE LITIO.
momento te viene a la cabeza que la profesora

dijo que el perodo de latencia era de 7-10
das, por lo que en una situacin como esta no
serviran las sales.
FARMACOCINTICA
Buena Absorcin por VO.
La absorcin VO est sujeta a variaciones

interindividuales MONITORIZACIN DE
NIVELES PLASMTICOS (0.6-1,2 mEq/l)
Estrecho margen teraputico.
Vida media de eliminacin 24 horas.
Excrecin Renal (Cuidado pacientes con

insuficiencia renal: Aumenta la toxicidad).
Se reabsorbe en el tbulo contorneado

proximal compitiendo con el Na+, por lo
que en situaciones de hiponatremia (Sudoracin excesiva, diurticos, dietas hiposdicas) se favorece la intoxicacin por litio
(Hay menos sodio con el que competir y se
reabsorbe ms litio), por ello se deben ingerir muchos lquidos (MIR!!). Cuando el
paciente este tomando las sales (Plenur )
hay que decirle que beba abundante lquido y que aada ms sal a las comidas.
MANA: Es el extremo opuesto de la Depresin se caracteriza por actitudes exultantes:

- Entusiasmo no relacionado con las circunstancias.
- Confianza excesiva en s mismo.
- Sentimiento de euforia extrema que es
muy desproporcionada en relacin a cualquier acontecimiento positivo.
Se presenta ms frecuentemente como parte
de una enfermedad maniaco-depresiva
(Trastorno Bipolar).
En el tratamiento de la mana y en la profilaxis
del trastorno bipolar estn indicadas las sales
de litio. Tambin se emplean las sales de
litio asociados a antidepresivos en el tratamiento de la depresin unipolar.
REACCIONES
Ataxia.
Somnolencia.
Convulsiones y Alteraciones en el ECG

(MIR).
Nefrotoxicidad tubular (MIR). Ya que se

elimina por el rin pudiendo producir nefrotoxicidad.
Alteracin de la funcin tiroidea Peligro

de Bocio (sobre todo hipotiroidismo)
Diabetes Inspida (Por reduccin de la accin de la Vasopresina).
CI en embarazadas por posible teratognesis
Trto. de la Intoxicacin: Sodio IV, Diurticos Osmticos (Manitol), Hemodilisis.

La digoxina inhibe la bomba NA+/K+. La
intoxicacin con digoxina se trata con K+,
que revierte la bomba, mientras que la de
litio con Na+. Los dos tienen un estrecho
margen teraputico.
MECANISMO DE ACCIN
No se conoce bien.
A travs de
Dependientes.
canales
Sodio-Voltaje-
Potenciacin de los sistemas serotoninrgicos centrales.
No tiene efecto en Sanos.
Posee un periodo de latencia de 7-10 das

(MIR!!). Muy importante!
Por ejemplo, llega un mendigo a Urgencias, y

resulta de que es un manaco, y piensas: - le
doy sales de litio, pues NO!, porque en ese
II-B
ADVERSAS (Frmaco muy Txi-
co)
SALES DE LITIO (PLENUR)
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INDICACIONES TERAPUTICAS
Trastorno Bipolar y Ciclotoma (Tratamiendo de los dos episodios (maniacodepresivo)
Profilaxis de los mismos.
En la Mana Aguda el litio tiene un mayor

grado de especificidad que los neurolpticos (MIR) aunque su efecto es ms lento
(MIR). El litio es ms especfico de la mana, pero el tratamiento de eleccin en una
crisis son los neurolpticos (acordaos del
mendigo, Litio no, Neurolpticos s!).
Trastornos Esquizoafectivos.
OTROS ANTIMANACOS
Neurolpticos: Haloperidol Tratamiento
de eleccin en los ataques agudos de mana en ocasiones asociados al litio.
Antiepilpticos: Carbamazepina y Valproato sdico De inters para pacientes maniacos y depresivos que no mejoran con litio.
Bueno compaer@s aqu va el ltimo
tema, espero que os haya gustadoservido la comisin, y perdonad si ha
habido algn error, pero es que con tanto
nombre de frmaco nos hemos vuelto
ms de una vez un poco locos. Muchas
gracias a todos los que habis colaborado, y como ya he escrito suficiente sobre
frmacos estos ltimos meses os dedico
estas palabras:
El hombre que se rinde a s mismo es un
miserable; el que labora para los dems,
gozando y viviendo interiormente, se es
feliz. J.G.Herder. Que seis felices...
Laura
CMG
Aqu acaba la comisin. Vaya temas de

seminarios que han salido, an no me he
puesto a estudiarlos (pues estoy escribiendo esto, como puedes imaginar), pero
mientras los haca pensaba que eran cosas insufribles. Recomiendo encarecidamente hacerse con exmenes de otros
aos para valorar cmo se pregunta en
los exmenes y si es necesario memorizar muchos bonicos nombres de frmacos.
Esto es lo que ocurre cuando los profesores, en lugar de dar clase, se dedican a
leer diapositivas. Yo estoy con Pedro, hay
que volver a la pizarra y a la tiza, as no te
meten cosas que ni ellos mismos saben.
A lo que vamos, le agradezco a Isa de
Lorca y a Laura Novella su trabajo, ya que
sin su esfuerzo yo estara an haciendo el
tema 2 o el 4. Tambin le quiero agradecer a Esther la mano que me ech al principio con no s qu tema; y a ngel el
apoyo moral y tcnico. A Miguel le quiero
agradecer sus plantillas. Al bibliotecario
su inters en explicarme, cada vez que
me saqu el Flrez, que era una versin
muy desfasada y que no le traan la nueva.
Luego quisiera dedicar esta comisin a
los Pepitos, al buen Rock , a la crepes,
al descubrimiento del ao: Paco de Luca,
a la Estrella de Levante y la Sandy, a la
reflexin de Life is what happens to you
when youre busy making other plans, a
los de la Alcaina, a los de pueblo, a los
del Campen de Liga y a los de todas las
comisiones (de apuntes o no). Mencin
especial ha de llevarse JM, por su fuerza
para pelear contra todo aquello que es
injusto, cosa rara hoy en da; aunque me
parece triste tener que felicitarlo, puesto
que esto es lo que se debe esperar de
cualquier persona de bien. El ao que
viene puede ser un gran ao ;-).
Toni - Paz y amor.
MIR: Cul de las siguientes afirmaciones sobre el litio y su utilizacin en el tratamiento farmacolgico de la fase manaca de la enfermedad manaco-depresiva, NO es cierta?
1) Tiene mayor grado de especificidad que los neurolpticos
2) Tiene un fcil control mediante los niveles en plasma
3) Tiene un inicio de accin ms rpido que los neurolpticos
4) Los niveles inferiores a 0,4 mEq/l habitualmente no se han asociado a respuesta teraputica
5) Los niveles superiores a 1,5 mEq/l habitualmente se han asociado a efectos secundarios
*El tratamiento fundamental de la crisis maniaca en situacin aguda son los neurolpticos, justamente
por su rapidez de accin
II-B
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Prctica: DM e Insulina
FARMACOLOGA HORMONAL I: DIABETES-INSULINA
1.1.
DIABETES MELLITUS. TIPOS DE DIABETES. PERFIL CLNICO.

ABORDAJE TERAPUTICO.
1.2.
INSULINA. MECANISMOS DE ACCIN Y EFECTOS. FARMACOCINTICA. TIPOS DE INSULINA. EFECTOS ADVERSOS. INDICACIONES.
1.3.
HIPOGLUCEMIANTES ORALES.
1.1 DIABETES MELLITUS
TIPO 2- DM2:
Conjunto de sndromes caracterizados por la

objetivacin de hiperglucemia crnica asociada a alteraciones concomitantes del metabolismo lipdico y proteico. Esta producida
por una disfuncin en la accin de la hormona insulina. Sndromes que se acompaan
evolutivamente de complicaciones vasculares y sistmicas. La hiperglucemia crnica es
su signo clnico ms caracterstico y es la causante de la glucotoxicidad que acaba por producir las alteraciones vasculares y estructurales: vasculopata diabtica.
Las lesiones causadas por esta vasculopata
se clasifican en microangiopata y macroangiopata. En la primera, las lesiones en los
vasos de menor calibre desembocan en nefropatas, neuropatas y retinopatas. En la
segunda, la lesin caracterstica es la ateromatosis en los vasos de mayor calibre.
La insulina puede encontrarse dentro del rango de la normalidad, puede encontrarse aumentada, o bien, disminuida. Esto es as, porque el problema radica en los receptores
insulnicos, que no son funcionales. Los
pacientes son individuos obesos, adultos y
con bajo riesgo de cetoacidosis. Son tratados
con Insulina, si fuera necesario, y con hipoglucemiantes orales.
Ambos tipos de DM son una enfermedad con
prevalencia elevada. Concretamente la DM2,
cuya prevalencia est aumentando en pases
consumistas. Los pacientes con DM2 tienden
al coma hiperosmolar.
La DM es uno de los principales factores de
riesgo cardiovasculares. La tipo 2 se considera en el mismo nivel de riesgo que un paciente con enfermedad coronaria ya diagnosticada. Hay que realizar prevencin secundaria, mantenimiento de las cifras LDL en un
nivel bajo, control de la tensin
TIPOS DE DIABETES
TIPO 1- DM1:
PERFIL CLNICO
Se caracteriza por un dficit absoluto de insulina; por lo que los receptores a la misma
pueden ser perfectamente funcionales. El paciente suele ser un nio o un joven, delgado,
con alto riesgo de sufrir cetoacidosis. El tratamiento de la DM1 es la insulina.
DM e Insulina
Ceguera: 1-2 %
Proteinuria, fallo renal crnico.
Polineuropatia sintomtica.
Disfuncin erctil.
Enfermedades cardiovasculares: IAM lo

ms frecuente, Insuficiencia cardiaca, ictus
y enfermedad vascular perifrica.
PRCTICAS
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
lceras en las piernas.
Amputaciones.
beta y es ms resistente a la hidrlisis que la

insulina).
ABORDAJE TERAPUTICO
El objetivo de control de los pacientes con DM
es mantener la glucemia y las cifras de Hb
glicosilada en un intervalo normal.
GLUCEMIA
Ayunas
Postpandrial
HbA1c1
BUENO
<110
<140
<6.5%
REGULAR
<140
<180
<7.5%
MALO
>140
>180
>7.5%
UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS, 1998) ha demostrado

que mantener la glucemia lo ms cerca posible
del valor normal, disminuye la incidencia de
complicaciones
microvasculares/macrovasculares (tanto en la DM1 como
en la 2).
Al paciente diabtico se le pauta una dieta
especfica, la prctica recurrente de ejercicio
y se le aplica un determinado tratamiento a
base de insulina y antidiabticos orales.
1.2 INSULINA. MECANISMOS

EFECTOS. FARMACOCINTICA. TIPOS. EA.
INDICACIONES.
DE
ACCIN
La insulina es una hormona polipeptdica, en

su estructura terciaria se pliega merced a
puentes disulfuro. La humana es similar a la
bovina y la porcina, por lo que estas se utilizaban en teraputica. Ahora se utiliza la humana
biosinttica 100 % pureza, obtenida por tcnicas de recombinacin gentica.
Biosntesis de la insulina:
Preproinsulina proinsulina insulina + pptido C.
Insulina y pptido C son liberados en cantidades equivalentes, por lo que puede ser un
indicativo del nivel de actividad de la clula
CMG
La secrecin de insulina es dependiente de

canales de potasio ATP-dependientes presentes en la membrana de la clula . En condiciones normales estn abiertos y contribuyen
a mantener el potencial de membrana. Cuando
se capta glucosa al interior de la clula aumenta el nivel endgeno de ATP y se cierra
el canal de potasio, se despolariza la membrana y se abren canales de calcio. Entonces
se libera insulina por exocitosis.
Hay frmacos que actan sobre el canal de
potasio. Estos canales tienen 4 subunidades
alrededor de un poro. Disponen de un sitio de
unin para las sulfaminureas.
La liberacin de insulina est sometida a control:
- Qumico. La glucosa, aminocidos y cidos
grasos estimulan su secrecin por las clulas beta del pncreas. Inhibicin por sulfaminureas.
- Nervioso: el SN simptico inhibe la secrecin de insulina mediante la activacin de
receptores alfa-2 y la estimula mediante los
receptores beta. El SN parasimptico estimula su secrecin por receptores muscarnicos.
- Hormonal: glucagn, hormonas gastrointestinales estimulan su secrecin y la somatostatina la inhibe.
MECANISMO DE ACCIN Y EFECTOS DE LA INSULINA

Es un factor anablico muy importante. La
activacin de receptores especficos, con actividad enzimtica tirosinkinasa propia, produce una variacin de la transcripcin gnica y expresin de enzimas del metabolismo
glucdico, lipdico y proteico y por tanto
promoviendo las siguientes acciones:
- Disminucin de la glucemia (efecto principal, es la principal hormona reguladora de
la glucemia).
- Captacin de glucosa por los tejidos,
favoreciendo el almacenamiento.
- Disminuye la gluconeognesis.
HbA1c: Hemoglobina glicosilada. Es un buen indicador

de la glucemia en las ltimas 4 o 6 semanas.
DM e Insulina
PRCTICAS
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
- Aumenta el glucgeno, ya que disminuye

la glucogenolisis.
- A ms largo plazo favorece el crecimiento
celular.
- Tambin favorece la captacin de potasio
en las clulas, por lo que dosis altas de insulina pueden producir edema.
Segn el rgano y el tipo de nutriente esencial,
los efectos de la insulina son muy variados. Se
desarrollan a continuacin.
HEPATOCITOS
1. H
DE C: Aumenta la gluclisis, la
glucognesis; disminuye la gluconeogneis
y la glucogenolisis.
2. LPIDOS: Aumenta lipognesis y disminuye
CMG
PRINCIPALES HORMONAS CONTRARREGULADORAS

Son hormonas cuyos efectos son contrarios
al de la insulina. Son el glucagn, las catecolaminas, los glucocorticoides y la hormona
del crecimiento.
Glucagn
Aumenta glucogenolisis.
Aumenta gluconeognesis.
Catecolaminas
Aumenta glucogenolisis.
Disminuye la captacin de
glucosa.
Glucocorticoides
Aumenta gluconeognesis.
Disminuye captacin y
utilizacin de glucosa.
Hormona del cre- Disminuye la captacin de
cimiento
glucosa.
la liplisis.
3. PROTENAS: Disminuye la proteolsis.
FARMACOCINTICA
ADIPOCITOS
1. H DE C: Aumenta la captacin de glucosa
y la sntesis de glicerol (para la sntesis de
TAG).
- No se absorbe va oral porque es hidrolizada en el tracto gastrointestinal. Se administra va subcutnea. Intravenosa para urgencias.
- Perspectivas de :
2. LPIDOS: Aumenta la sntesis de AG, de
- Insulina inhalada. No todos los pacientes se podran beneficiar (fumadores).
TAG y disminuye la liplisis.
- Bombas de implantacin subcutnea

(estn en fase III de ensayos clnicos),
indicadas en pacientes que no consiguen
un buen control de la glucemia. Tienen
complicaciones y requieren extrema vigilancia.
TEJIDO MUSCULAR
1. H DE C: Aumenta la captacin de glucosa,
la gluclisis y la glucognesis.
2. PROTENAS: Aumenta la captacin de aas,

y aumenta la sntesis proteica.
Estos efectos estn todos orientados a aumentar el anabolismo y disminuir la glucemia.
- Tiempo de vida media: 10 minutos, es corto pero su accin biolgica dura mucho ms
tiempo, debido a que actan en receptores
que acaban por modificar la transcripcin
gnica.
FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIN

- pH (neutro).
- Tipo de preparacin (soluble).
- Tamao de los cristales.
- Concentracin.
- Profundidad de la inyeccin.
DM e Insulina
PRCTICAS
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
- Flujo sanguneo subcutneo.

- Se absorbe mejor si se inyecta en el abdomen, seguido de brazos, nalgas y muslo.
Para la administracin antes se usaban jeringuillas de 40 unidades (1 ml). En la actualidad
existen para ello unos dispositivos que se denominan plumas2.
Natural. Es soluble.
Insulinas Retardadas (lentas). Son de dos

tipos:
los jugos gstricos que haban impedido histricamente la administracin oral de la insulina.
La diabetes se diagnostica midiendo la glucemia matinal, pero debemos tener en cuenta
que la hiperglucemia matinal puede deberse a
un aumento de hormonas contrarreguladoras,
o como compensacin de una hipoglucemia
nocturna.
DD: Se administran dos inyecciones de insulina regular antes de desayuno, comida y cena,
combinadas con una inyeccin de insulina
lenta. Se valora la glucemia.
TIPOS DE INSULINA
CMG
Insulina con protamina; tienen un

inicio de la accin menos rpido y
una mayor duracin de la accin.
Insulina con Zinc: Forman cristales. A mayor tamao ms lentitud.
Combinaciones.
El mayor problema del tratamiento con insulina

es el hecho de que los pacientes tengan que
inyectarse peridicamente. Por eso, las nuevas insulinas tienden a combinar los distintos
tipos de insulina para mantener una accin
prolongada en el tiempo. Esto es, primero actuar una insulina de accin rpida que poco a
poco va dejando paso a otra de accin lenta.
De esta forma (o con ms tipos de insulina) se
preparan verdaderos coktails que pretenden
mantener los niveles correctos de insulina minimizando las inyecciones.
ANLOGOS DE LA INSULINA
Insulina glargina (Lantus)
Se cambia el aminocido asparragina por
glicina. As precipita en el tejido celular subcutneo y se va absorbiendo poco a poco. No
se producen picos. Neutraliza el pH en tejido
celular subcutneo.
Insulina lispro e Insulina Aspart
Se cambia el aminocido lisina por prolina o
por asprtico. La absorcin es ms rpida
porque se disgrega antes en monmeros y su
efecto dura menos.
EFECTOS ADVERSOS
Insulinas regulares (rpidas): Como actrapid y humulina regular.
Insulinas intermedias como:

Humulina NPH, Insulatard NPH.
Insulinas combinadas: Mixtard 10, 20, 30,

40, 50; Humulina 10/90, 20/80.
El que se produce con mayor frecuencia es la

hipoglucemia. Los sntomas son: temblor,
taquicardia, sudor, ansiedad, mareo, hambre,
visin alterada, debilidad, cefalea, irritabilidad
(cuidado con pacientes que estn siendo tratados con -bloqueantes porque enmascaran
los sntomas). Se trata con glucosa (va oral
o intravenosa si es grave) o con glucagn
(intramuscular). El glucagn es muy utilizado
en traslados de pacientes con este problema,
del ambulatorio al hospital.
Actualmente se dispone de un nuevo tipo de

insulina, la insulina inhalada, que a pesar de
ser igual de eficaz que la tradicional, elimina la
necesidad de inyectarse al paciente.
Las reacciones alrgicas han disminuido

mucho porque ya casi no se usan insulinas de
origen animal, aunque pueden aparecer por
la protamina.
Cientficos de la India desarrollaron en el ao

2004 una cpsula de gelatina que contena
insulina en su interior, protegiendo a esta de
Resistencia por creacin de anticuerpos antiinsulina.
As tenemos:
Isfana,
Lipodistrofias en el sitio de inyeccin por su

efecto lipognico.
Que interesante informacin, verdad? xD
DM e Insulina
PRCTICAS
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
INDICACIONES DE LA INSULINA
De eleccin en paciente con DMNID no

obeso.
- DM tipo 1.
Actan bloqueando los canales de potasio, as facilitan la secrecin de insulina.
- DM tipo 2 cuando fallan los antidiabticos

orales.
- Diabetes gestacional (no controlable con
dieta).
- Cetoacidosis diabtica. Por la urgencia de
esta situacin ha de administrarse por va
I.V. segn la tabla que sigue:
Glucemia
(mg/dl)
60 150
151 200
201 250
251 300
301 350
351 400
Dosis Insulina regular

(unidades)
0
2
4
68
8 10
10 12
Primera generacin de Sulfonilureas: Tolbutamida y Clorpropamida.

Segunda generacin: Glibenclamida (Gliburide), Gliclacida, Glipicida, Gliquidona, Glimepirida, Glisolamida y Glisoxepida.
Hay diferencias entre la primera y la segunda
generacin de sulfonilureas en la velocidad de
absorcin (farmacocintica), en la potencia...
Administrados 15-30 minutos antes de las comidas se favorece su absorcin. Tienen elevada unin a protenas plasmticas. Su metabolismo es heptico-renal (precaucin en pacientes con IH o IR). En IH leve se usa Glipizida y en IR leve, Gliquidona.
En pacientes con DM2, la intervencin teraputica consistir en dieta y ejercicio (es lo

ms importante), monoterapia oral, combinaciones orales (si fracasa lo anterior) insulina
con o sin frmacos orales (dem).
Efectos Secundarios
- Hipoglucemia.
- Aumento de peso. Por esto es de eleccin en
pacientes no obesos.
- Hiperinsulinemia.
1.3 HIPOGLUCEMIANTES
ORALES
- Alteraciones hematolgicas (muy raras).

- Alteraciones cutneas, gastrointestinales...
(3%)
1. Facilitadores de la secrecin de insulina

(Secretagogos): Sulfonilureas y derivados
de la metiglidina.
Interacciones3
2. Facilitadores de la captacin: Biguanidas

y Tiazolidindionas (glitazonas).
- Desplazamiento de la unin a protenas

por salicilatos, sulfamidas y pirazolidindionas (fenilbutazona).
3. Inhibidores de la absorcin de glucosa:

Inhibidores de la -glucosidasa.
Para que estos
fundamental que
FUNCIONANTE.
frmacos acten es
el PNCREAS SEA
Derivan de las sulfonamidas.
Efecto hipoglucemiante: estimulan la secrecin de insulina pancretica (necesidad

de pncreas funcional).
Disminucin HbA1c : 1-2 %
DM e Insulina
- Secrecin renal inhibida por salicilatos,

probenecid, pirazolidindionas.
Contraindicaciones
SULFONILUREAS
- Inhibicin del metabolismo por cloranfenicol y pirazolidindionas.
DM tipo 1
Embarazo y lactancia: atraviesan placenta y se excretan en la leche materna.
Como veis, interacciona siempre con pirazolidindionas,

puede ser una pregunta de examen.
PRCTICAS
CMG
-
FARMACOLOGA GENERAL
Hepatopata y nefropata: hay que tener

cuidado y utilizar, como ya hemos sealado antes Glipicida en IH leve y Gliquidona
(excrecin biliar) en IR leve.
CMG
BIGUANIDAS
Reducen la produccin heptica de glucosa.
Disminucin HbA1c 1-2 %
Fracaso
Producen prdida de peso.
FRACASO PRIMARIO (20-30%): algunos pacientes no responden de entrada a las sulfonilureas.
NO hiperinsulinemia: menor riesgo de

hipoglucemia que SUs.
Diminucin niveles lipdicos.
FRACASO SECUNDARIO (5-10%): pacientes

que con el tiempo dejan de responder (fracaso del pncreas) y, por tanto, del frmaco.
Recordemos que para que estos frmacos
ejerzan efecto el pncreas debe ser funcional.
Reduce complicaciones macrovasculares

de la diabetes.
Primera eleccin en pacientes DM2 obesos.
Otros:
Soluciones: combinacin SU + biguanida, insulinizacin temporal del paciente
1. Activacin receptor insulina y aumento

transportador GLUT4.
MEGLITINIDAS
2. Aumento captacin de glucosa muscular.
Mecanismo similar SU. Requieren presencia de glucosa.
3. Inhibicin liplisis (dudoso).
Disminuyen HbA1c: 1.5 - 2%.
Inicio accin rpido y duracin corta:

bueno para hiperglucemias postpandriales.
Se puede dar inmediatamente antes de
comer.
Menos episodios de hipoglucemia que SU.
Eficacia teraputica similar a SU.
Bloquea canales de potasio, pero dependen de la glucosa para ello. Si los

administramos con SU, presentan distinta
farmacocintica.
Los derivados de la metiglinida son: repaglinida y nateglinida.
Hipoglucemia
Aumento de peso
Efectos gastrointestinales
DM e Insulina
Buformina (Siluben Retard).

Fenformina: retirada por la mayor incidencia
de acidosis lctica.
FARMACOCINTICA
Se pueden dar en IR porque se metabolizan en el hgado.
Efectos Secundarios
Metilformina (Dianben, Metformina, Gminis).
Absorcin intestinal rpida.
No sufren biotransformacin.
Excrecin renal ( 90% ).
Semivida 2-6 h.
EFECTOS SECUNDARIOS
Molestias gastrointestinales: diarrea, nuseas, vmitos, (administracin junto con comida).
Riesgo de acidosis lctica: muy rara con
metilformina (1 caso por 30.000 habitantes /
ao).
PRCTICAS
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CONTRAINDICACIONES
IR (creatinina srica >1.4 mg / dL):
ICC
Alcoholismo
Hepatopata crnica
CMG
Hepatotoxicidad: baja incidencia con Rosiglitazona y Pioglitazona.
Cefaleas.
Mialgias (Pioglitazona)
INHIBIDORES DE LA GLUCOSIDASA (AGIS)
TIAZOLIDINEDIONAS (TZD)
Producen su accin sobre receptores nucleares: receptores activados por proliferacin de
peroxisomas (PPAR-gamma)
que se encuentran presentes en el tejido adiposo, msculo esqueltico e hgado. Disminuyen la resistencia perifrica a insulina.
Inhiben al enzima a-glicosidasa: disminuyen la absorcin intestinal hidratos de carbono. Esto se ha observado en pacientes con
DM tipo 1 y DM tipo 2.
Eficacia menor que SU y MET.
HbA1c: disminuye en 0,7 - 1 %
La activacin de los PPAR-gamma aumenta

la transcripcin genes implicados en metabolismo de hidratos carbono y lpidos.
No se le conocen efectos sistmicos (no

asociados a hipoglucemia ni ganancia de peso).
Promueven la maduracin de los adipocitos,

inhibiendo la liplisis, con lo que disminuyen los cidos grasos (AG) libres y aumenta la captacin de glucosa.
Miglitol (Diastabol; Plumarol)
No estimulan la clula beta: no hiperinsulinemia.
Disminuyen HbA1c entre 0.5 -1.5 %
Perfil lipdico (disminuyen TG, aumenta

LDL y aumenta en mayor cantidad HDL).
Respuesta inicial 4 semanas. Efecto

mximo 6 meses despus del inicio de tratamiento.
Mejoran la funcin endotelial.
Reducen la presin sangunea.
Aumentan fibrinlisis.
Estudios actuales prueban que aumentan

la mortalidad por IAM.
Acarbosa (Glucobay; Glumida)
EFECTOS SECUNDARIOS
Efectos gastrointestinales: flatulencia, dolor
abdominal, diarrea consecuencia de fermentacin de azcares en el intestino.
Troglitazona (Rezulin ): retirada por hepatotoxicidad en marzo 2000.

Rosiglitazona.
Pioglitazona.
EFECTOS SECUNDARIOS
-
Aumento de peso.
Edema (contraindicadas en la ICC).
Anemia.
DM e Insulina
PRCTICAS

Farmacologia General

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FARMACOLOGA

Aledo Serrano, ngel

Influencia de la ionizacin en la absorcin y distribucin de los frmacos.

PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOCINTICA

PROCESOS DE ABSORCIN Y MECANISMOS DE TRANSPORTE DE LOS FRMACOS A

FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIN Y TRANSPORTE DE FRMACOS

VAS DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS

1.1 INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA2

Un excipiente es una sustancia inactiva usada

especialidad farmacutica? Envase

Clase del da 19.02.2007, prof. M Victoria Milans

genrico? Envase que se vende en

La farmacologa consta de diferentes

3. TOXICOLOGA: Estudia los efectos

4. Saber si el frmaco ocasionar el

El requisito ms importante para que un

de que se alcancen ciertas concentraciones

Cualitativo: caractersticas de absorcin,

Cuantitativo: velocidad a la que se

1.3 EL CICLO LADME

Al consumir un frmaco en forma de cpsula o

En el Flrez este proceso est includo en la absorcin.

a albmina no atravesar el endotelio (el peso

Curvas de niveles plasmticos:

habr que tener cuidado al variar la dosis,

Parmetros que definen las curvas de

Concentracin mxima (Cmx): como

Tiempo mximo (Tmx): tiempo que

Perodo de latencia: tiempo que

Concentracin mnima eficaz (CME):

Concentracin mnima txica (CMT):

El cociente entre el valor de la CMT y el de la

La profesora hablaba de ndice teraputico como la

As llamados por ser derivados de la digital o dedalera

PROCESOS DE ABSORCIN Y MECANISMOS DE

El frmaco para absorberse debe atravesar

Filtracin: El frmaco sale del capilar al

Canales o poros: Son algunas protenas

1. Difusin simple o pasiva

Difusin simple: La mayora de frmacos

Difusin facilitada: Este mecanismo es

Transporte activo: Se produce en contra

La forma no ionizada es la que puede

Otros factores que influyen

Gradiente de concentracin: A mayor

Clase del da 21.02.2007, prof. M Victoria Milans

rea o superficie de membrana: A

Irrigacin: Habr ms difusin simple

Tamao molecular: Cuanto menor

frmaco, estarn ocupando todos los

Todos estos factores son comunes siempre

2. Difusin facilitada y transporte

1.5 FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIN Y EL

Caractersticas fsico-qumicas del

Forma farmacutica de la preparacin del frmaco: si un frmaco

Si la absorcin se produce en el estmago, a

Eliminacin presistmica del frmaco11

Se trata de caso especial de eliminacin

Recordatorio: pH gstrico1,5; pH sanguneo7,4

administran va sublingual nitroglicerina, en

1.7 VAS DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS

Tiene una serie de ventajas que hacen que

Autoadministrable (no se necesita

Pero tambin tiene algunos inconvenientes: