Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Bio Transformación
Bio Transformación
Reacciones de la Fase I
Las reacciones que dan lugar a la "funcionalizacin" de la sustancia extraa al
organismo son en general oxidaciones, reducciones o procesos de hidrlisis.
En la Tabla 1 se muestran cules son las transformaciones que estos tres
procesos provocan, qu productos se forman y se mencionan algunos ejemplos de
compuestos procesados de ese modo.
Reacciones de la Fase II
Las reacciones en esta etapa son de tipo sinttico y conducen a la formacin
de glucurnidos, acetamidas, cidos mercaptricos, cidos hipricos, metil aminas,
etc.
En la Tabla 2 se ilustran las reacciones ms frecuentemente involucradas en
los procesos de la Fase II.
EJEMPLOS
CARBONOS ALIFATICOS
CARBONOS AROMATICOS
O-DEALQUILACION
anisol, codena
N-DEALQUILACION
S-DEALQUILACION
N-OXIDACION
S-OXIDACION
O
R-S-R -----------------------> R-S-R
tioacetamida, clorpromazina
DESULFURACION
S
O
R-C-R ---------------------> R-C-R
tiobarbituratos
S
O
R1-P-R2 ---------------------> R1-P-R2
R3
R3
EPOXIDACION
DEAMINACION
DE ALCOHOLES
isopropanol, ciclohexanol
DE GRUPOS AZO
colorantes azoicos
DE ESTERES CARBOXILICOS
DE ESTERES FOSFORICOS
insecticidas fosforados
DE ESTERES NITRICOS
DE HALOGENUROS DE ALQUILO
DE AMIDAS
DE ALDEHIDOS
REDUCCIONES
DEHALOGENACIONES
HIDROLISIS
nitroglicerina
DDT, tricloroetileno
fenacetina, lidocana, clorpropamida
EJEMPLOS
DE ALCOHOLES
R--O--glucurnido
oxazepam
DE FENOLES
Ar--O--glucurnido
DE ACIDOS CARBOXILICOS
R--CO--glucurnido
cido benzoico,
DE AMINAS AROMATICAS
Ar--N--glucurnido
anilina
DE ALCOHOLES
morfina
DE FENOLES
fenol, paracetamol
DE AMINAS
p-aminobenzoato, isoniacida
DE SULFONAMIDAS
sulfanilamida, sulfametazina
DE FENOLES
morfina
DE AMINAS
noradrenalina
CONJUGACION A SULFATO
ACETILACIONES
METILACIONES
(continuacin).
EJEMPLOS
FORMACION DE ACIDOS MERCAPTURICOS
HIDROCARBUROS AROMATICOS
EPOXIDOS
COMPUESTOS HALOGENADOS
NITROCOMPUESTOS
FORMACION DE DIOLES
EPOXIDOS
OXIDOS DE ARENO
Parece ser que el P-450 y su reductasa pueden formar un acople multienzimtico que tiene cierta movilidad en las membranas del retculo endoplsmico. En
lo que hace al componente lipdico del sistema, pudo establecerse que es un
fosfolpido, bsicamente fosfatidilcolina. No obstante, otros fosfolpidos y algunos
detergentes no inicos pueden reemplazar a este componente. La funcin de estos
fosfolpidos no est muy clara, pero parece ser que facilitan la transferencia de
electrones al P-450. Tambin se observ que aumentan la afinidad de los sustratos y
de la P-450 reductasa por el P-450.
Los sustratos del tipo I, frecuentemente aceleran la velocidad de reduccin del
P-450 por la P-450 reductasa. Los sustratos tipo II la desaceleran.
Es importante tener en cuenta que el P-450 est ampliamente distribuido en la
naturaleza y que se lo ha encontrado en microbios, insectos, animales y aun en
plantas. Tambin importa no perder de vista el hecho de que el P-450 participa
activamente en el metabolismo de sustratos endgenos, como ser cidos grasos,
prostaglandinas y esteroides (ej., colesterol, hormonas esteroides, vitamina D, cidos
biliares).
Embarazo
Estrs
Hipofisectoma
Adrenalectoma
Tiroidectoma
Diabetes
Castracin
Hepatitis
Cirrosis
lctericia obstructiva
Hepatomas
Resulta evidente, que todo factor que modifique el contenido o el tipo de P-450,
la actividad de la P-450 reductasa o los niveles de NADPH, tendra efecto sobre la
biotransformacin de sustancias extraas al organismo y, por ende, sobre la duracin
y la intensidad de sus acciones biolgicas. Lo particular de este sistema enzimtico es
que, debido a su falta de especificidad, gran cantidad de sustratos pueden competir
por los sitios activos y as alterar sus respectivas biotransformaciones. Existen
compuestos como el CCI4, la alilisopropilacetamida y otros que in vivo destruyen al
P-450 y as disminuyen la intensidad de los procesos que ste cataliza. Un efecto
similar, puede ser logrado con inhibidores de la sntesis del hemo como el
3-amino-1,2,4-triazol o el cloruro de cobalto. Es posible disminuir el proceso global de
hidroxilacin de la P-450 reductasa con sustancias como de la cistamina.
Otra caracterstica nica de este sistema P-450 dependiente que biotransforma
xenobiticos, es la facilidad con que es inducido. Han sido descritas cientos de
sustancias qumicas que son capaces de estimular la actividad de este sistema
disminuyen, en tanto que las dietas ricas en protenas la aumentan. Tambin resulta
fcil comprender que si el hgado es el lugar fundamental para la biotransformacin de
xenobiticos, que esa capacidad est resentida en el caso de dao celular heptico
producido, ya sea por txicos o por virus. En la ictericia obstructiva y en los cnceres
hepticos, tambin hay disminucin de esta actividad. En cambio, esto no ocurre en la
cirrosis con los procesos de la Fase I, aunque s con los de la Fase II.
En resumen, el conocimiento de la qumica biolgica de los procesos de
biotransformacin de xenobiticos, nos proporcionar una comprensin racional de los
procesos que dan origen y permiten el tratamiento de las enfermedades.
En nuestro laboratorio hemos prestado siempre atencin a la influencia de
muchos de estos factores moduladores sobre la biotransformacin de los xenobiticos.
Especies distintas (an cepas distintas!) pueden comportarse de modo radicalmente
diferente frente a un txico. Esto debe ser un factor a tener en cuenta cuando
pretendemos extrapolar los resultados de las investigaciones en animales de
experimentacin al hombre o a otras especies. Por ejemplo, el tetracloruro de carbono
es muy poco o nada txico en las aves cuando los roedores y el ser humano son muy
sensibles. El estudio de las interacciones de los procesos de biotransformacin con
inductores e inhibidores metablicos presentes en nuestra dieta (toxicologa
alimentaria!) o provenientes de nuestra ocupacin (toxicologa laboral!) o hbitos
(toxicologa social), tambin es un campo apasionante y virtualmente infinito de
trabajo. El estudio sobre la influencia de la edad o el sexo tambin ha sido abordado
por nuestros trabajos. Para quien le interese leer un poco ms sobre esto (aunque no
es material especfico del curso!), en la carpeta Contenidos complementarios y
dentro de ella en Biotransformacin pueden encontrar algunos de estos trabajos.
10
11
Ir a Excrecin (FTExcrecin.pdf)
12