Química Orgánica Avanzada

QUMICA ORGNICA AVANZADA
TEMA 08 :
INTRODUCCIN A LA SNTESIS ORGNICA
1
QUMICA ORGNICA AVANZADA. TEMA 08. Juan A. Palop
Programa
1. Introduccin a la Sntesis Orgnica.
2. Anlisis retrosinttico.
3. Mtodo de las desconexiones.
4. Desconexin, sintn y equivalente sinttico.
5. Diseo de la sntesis.
6. Instrumentos para la planificacin de sntesis.
2
Sntesis Orgnica: es el conjunto de procedimientos qumicos

adecuados para la preparacin de compuestos orgnicos ms
complejos a partir de materias primas comerciales simples.
Es en la actualidad una parte emblemtica de la Qumica
Orgnica en constante innovacin y desarrollo.
Objetivo: persigue la preparacin de nuevos compuestos en

funcin de su inters, bien sea industrial o terico (cientfico).
Cada procedimiento sinttico consta generalmente de mltiples

etapas.
3
Una va de sntesis es tanto mejor cuanto ms corta y de mejor

rendimiento sea.
El diseo de una sntesis requiere un profundo conocimiento de
mecanismos de reaccin, condiciones experimentales, disolventes,
catalizadores y reactivos implicados.
En la mayor parte de las sntesis orgnicas, los aspectos

estereoqumicos son cruciales para el resultado.
Existen en la actualidad procedimientos sistematizados que ayudan

en el diseo de sntesis, tambin los hay asistidos por ordenador.
4
Clasificacin de las sntesis segn la forma secuencial:

LINEALES
El producto de una etapa previa es reactivo para la siguiente,
as desde la primera materia prima hasta el producto final
A
CONVERGENTES
El producto final se obtiene por condensacin de fragmentos
grandes que se han obtenido, a su vez, por unin de otros
ms pequeos hasta llegar a diversos reactivos de partida
A
GENERALMENTE
MEJOR
RENDIMIENTO
P
Clasificacin segn el tipo de proceso y escala:

INDUSTRIAL
Proceso generalmente continuo en el que los reactivos
iniciales fluyen continuamente a un reactor y los productos
finales se obtienen de l de la misma forma.
LABORATORIO (investigacin)
Procedimiento por pasos, con volmenes manejables, sin
valoracin especial de costos y objetivos de puesta a punto
de procesos de sntesis e identificacin.
ESCALA SEMIPREPARATIVA
Procesos de escalado para trasladar los resultados de
investigacin hasta la escala industrial. Pueden ser por
pasos o semicontinuos.
6
PLANIFICACIN DE UNA SNTESIS

Cmo disear la sntesis de una molcula objetivo?
El acometer el diseo directo desde materiales comerciales simples
hasta la molcula objetivo es difcil y poco prctico en resultados.
Resulta ms operativa esta actuacin:
1) ANLISIS RETROSINTTICO. Consistente en desarrollar un
estudio terico previo del proceso en sentido inverso (antittico) a la
sntesis que se desea realizar, partiendo de la molcula objetivo y
estableciendo su relacin con los adecuados materiales de partida.
2) SNTESIS DIRECTA. Diseada despus, a partir de la
informacin obtenida en el anlisis retrosnttico realizado y
consistente en establecer los pasos necesarios para transformar las
materias de partida en la molcula objetivo.
7
ANLISIS RETROSINTTICO
ESTUDIO DE LA MOLCULA OBJETIVO:

El primer paso para realizar el anlisis retrosinttico es el
conocimiento estructural de la molcula objetivo, referido
concretamente a:
mapa de potenciales
grupos funcionales presentes
enlaces e insaturaciones
estereoqumica
8
Construccin del ARBOL SNTTICO como filosofa de actuacin:
Niveles de fragmentacin
Molcula objetivo
1F1
2F1
1F3
1F2
2F2
3F1
2F3
2F4
3F2
2F5
3F3
materias primas comerciales
El nmero de fragmentaciones necesarias crece con la complejidad

9
de la molcula objetivo.
La ejecucin prctica del concepto del anlisis retrosinttico se

conoce como:
MTODO DE LAS DESCONEXIONES
Desconexin:
Desconexin operacin analtica terica consistente en la fisin
de un enlace la cual convierte a la molcula en dos fragmentos
que deben considerarse reactivos de partida.
La condicin para que una desconexin sea til es que exista
una reaccin qumica real que en la prctica sea capaz de
establecer el enlace que la desconexin ha roto.
Debern practicarse las desconexiones necesarias, simultneas
o sucesivas, hasta llegar a reactivos de partida comerciales.
10
Una DESCONEXIN se entiende como una operacin terica

inversa a una reaccin qumica prctica.
SMBOLOS:
SMBOLOS
REACCIN
DESCONEXIN
R1 + R2
Producto
Molcula objetivo
R1 + R2
11
Como resultado de una desconexin aparecen dos sintones.

SINTN: fragmento estructural, frecuentemente un in, producido
en una desconexin (carcter terico).
EQUIVALENTE SINTTICO: reactivo real utilizado en la prctica
como fuente de suministro de un sintn (carcter experimental).
+
sintones
H3C
CH2+
ONa
H3C
CH2-Br
SN2
equivalentes sintticos
12
Ejemplo de desconexiones en secuencia

1 fase: Anlisis retrosinttico
sintn negativo
+ -
HNO3
O2N
sintn positivo
- +
Br
equivalentes sintticos de
la segunda desconexin
primera desconexin
segunda desconexin
2 fase: Sntesis directa

Br
HNO3
AlCl3
H2SO4
O2N
Reacciones que permiten estas desconexiones: Friedel-Crafts + nitracin por

SEA
13
Ejemplo de desconexiones simultneas: en un mismo proceso se

pueden consolidar varios enlaces que se han desconectado,
N
NO2
H
NO2
H
H
La reaccin de Mannich permite unir estos tres fragmentos.
14
Desconexin simultnea de dos enlaces:
N N
Posible al existir una reaccin de doble condensacin con reactivos

bifuncionales que establece ambos enlaces en un solo proceso:
O O
+
1,4-dicetona
H2NNH2
hidrazina
15
CRITERIOS PRCTICOS PARA REALIZAR DESCONEXIONES
1. Entre las diversas posibilidades existentes debe planificarse una

sntesis tan corta como sea posible.
2. Slo debern realizarse desconexiones que se correspondan
con reacciones realmente conocidas y de uso frecuente:
R-CO
sustitucin en el acilo
CN
sustitucin nuclefila por amina
C(OH) R
adicin de magnesiano a carbonilo

16
3. Son tiles las desconexiones C heterotomo:

O
NO2
S OH
R S R'
O
R
OR'
4. Practicar desconexiones C C slo cuando la estructura de la

molcula permita a uno de los carbonos implicados asumir el
carcter positivo y al otro el negativo:
Posible desconexin
C C CO
Carbono parcialmente positivo
de un halogenuro de alquilo
Posible carbanin estabilizado

por el grupo carbonilo contiguo
17
Ejemplo sobre una molcula objetivo: un alcohol secundario
H OH
Carbono
potencialmente
positivo de
carbonilo
Carbono
potencialmente
negativo de
magnesiano
C+
Enlace candidato a
posible desconexin
H
O
BrMg
REACCIN: ADICIN A CARBONILO POR ATAQUE NUCLEFILO DE MAGNESIANO
DESCONEXIN POSIBLE
18
5. Elegir la desconexin que corresponda al rendimiento ms alto

de las reacciones a realizar cuando haya varias posibles:
Cl
Cl
Aqu se trata del mismo proceso Williamson pero es

preferible la primera de las desconexiones ya que al
tratarse de una SN2 se obtendr mejor rendimiento con
un halogenuro primario que minimiza la eliminacin.
19
1er CASO PRCTICO
ELECCIN DE
DESCONEXIONES
SINTONES
+
EQUIVALENTES SINTTICOS
sin equivalentes disponibles
Cl
cancergeno
sin equivalentes disponibles

O
Cl
Cd
SNTESIS
DIRECTA
20
CONCLUSIN:
Cuando existen varias desconexiones posibles permitidas se
elige entre ellas aplicando los siguientes criterios de carcter
prctico,
1. La desconexin debe generar sintones qumicamente
coherentes.
2. Los sintones deben corresponderse con equivalentes
sintticos accesibles.
3. Los equivalentes sintticos deben ser comerciales o de
sntesis posible con rendimiento razonable.
4. Deben evitarse, dentro de lo posible, equivalentes
sintticos txicos, caros, peligrosos, difciles de conseguir.
21
2 CASO PRCTICO
1 FASE: ANLISIS
RETROSINTTICO
+ -O
SUSTITUCIN
EN EL ACILO
N
2
OH
SN2
CNa
HO
Br
+
3
HELL-VOLHARD-ZELINSKY
Br Br
DESCONEXIONES
EN SECUENCIA
OH
O
OH
22
2 FASE: SNTESIS DIRECTA

O
O
Br
OH
OH
HO
O
OH
Al disear esta fase de carcter prctico se puede:

1.
Apreciar algunas necesidades de tipo experimental (la neutralizacin

aqu).
2.
Valorar la introduccin de algn cambio en el orden de las reacciones

para mejorar el rendimiento o evitar alguna reaccin colateral.
3.
Agregar algn paso para aumentar la reactividad.

23
Por ejemplo, valorar esta variante invirtiendo dos pasos e

introduciendo la formacin del cloruro de acilo ms reactivo.
Sin embargo, podra darse la sustitucin nuclefila del bromo.
O
O
Br
OH
O
Br
OH
Cl
HO
O
O
Br
24
En ocasiones, no es posible completar una retrosntesis sin practicar

algn cambio en la naturaleza de los grupos funcionales presentes.
Para la sntesis de la benzocana, un anestsico local, se dispondra:
O 1
H2N
H2N
O
HO
OH
O
H2N
OH
Las desconexiones 2 3, an siendo lgicas no son posibles ya que

no existe ninguna reaccin que permita introducir directamente los
grupos NH2 o COOH en el anillo aromtico por SEA.
25
La solucin es realizar una transformacin de grupo funcional:

cambio, mediante un reactivo conocido, de un grupo funcional por otro
que permita una desconexin que con el primero no era posible.
1 Fase: anlisis retrosinttico

COOH
COOH
TGF1
NH2
CH3
TGF2
1 +
NO2
NO2
TGF1:
TGF1 Reduccin (NO2 +
TGF2:
TGF2 Oxidacin (CH3 +
+CH3
2 -
Sn / HCl
NH2 )
KMnO4 / H2SO4
COOH)
Desconexin 1:
1 Nitracin por SEA (HNO3 / H2SO4 + tolueno)
Desconexin 2:
2 Friedel-Crafts (CH3I / AlCl3 + benceno)
26
2 Fase: sntesis directa
CH3I
AlCl3
CH3
HNO3
H2SO4
CH3
KMnO4
H2SO4
COOH
NO2
O
COOH
EtOH / H+
NH2
H2 / Pd
NO2
NH2
27
3er CASO PRCTICO
Diseo de una va de sntesis para 4-fenilhex-5-en-2-ona:
Mtodo de trabajo:
1 fase: Anlisis retrosinttico
2 fase: Sntesis directa
Reactivos disponibles: propeno y benceno
28
1 Fase: ANLISIS RETROSINTTICO
-+
MgBr
OH
D1
TGF
+
TGF
TGF
TGF
Br
D2
Br
2
TGF
29
2 Fase: SNTESIS DIRECTA
Br
NBS
NBS
Br
AlCl3
Mg ter
R-CO-OOH
O
OH
H2CrO4
MgBr
H2O
H+
30
INSTRUMENTOS PARA LA PLANIFICACIN DE UNA SNTESIS

Recursos disponibles para acometer una sntesis orgnica:
1. MTODOS DE CONSTRUCCIN MOLECULAR:

Preparacin del esqueleto molecular:
molecular procedimientos y reacciones
de Qumica Orgnica (General y Avanzada) relativos a la formacin
de nuevos enlaces CC, CHeterotomo, condensaciones,
ciclaciones y mtodos de heterocclica.
Funcionalizacin: procesos de formacin, introduccin, eliminacin y
transformacin de los grupos funcionales a situar en el esqueleto
molecular.
Tcnicas de control:
control empleo de activadores, protectores de grupo,
desactivadores, catalizadores, inhibidores, dirigentes estricos y
empleo de las adecuadas condiciones de reaccin.
31
2. MECANSTICA DE LAS REACCIONES:

Conocimiento esencial que permite predecir y explicar los resultados
experimentales de las reacciones, disear las condiciones ms
favorables y optimizar el rendimiento.
3. ESTEREOQUMICA:
Estudio inexcusable pues condiciona de manera ostensible el
desarrollo de cualquier sntesis y en especial aquellas en las que este
aspecto es de gran trascendencia como las estereoespecficas o las
sntesis asimtricas.
4. ESTRATEGIAS DE SNTESIS:
Soluciones adecuadas para resolver problemas experimentales que se
presentan con frecuencia en la sntesis orgnica.
32
FIN DEL TEMA 08
A CONTINUACIN SE INCLUYE UN EJERCICIO DE ANLISIS

RETROSINTTICO PARA RESOLVER CUANDO SE HAYAN
ESTUDIADO LAS REACCIONES VA CARBANIN.
33
Disponiendo de cualquier inorgnico, cualquier disolvente y

cualquier reactivo orgnico de hasta 6 tomos de carbono,
disear la obtencin del compuesto:
CH3
a) Detallar la aplicacin a este caso del mtodo de retrosntesis
indicando las sucesivas desconexiones, sintones resultantes y
equivalentes sintticos a emplear.
b) Indique la va completa de sntesis producto del anlisis
anterior.
SOLUCIN
34
SOLUCIN: 1) TGF (deshidratacin); 2) desconexin (Robinson); 3)

desconexin (Michael); 4) desconexin (Friedel-Crafts intramolecular
en medio cido; 5) desconexin (acilacin de Friedel-Crafts con AlCl3).
O
HO
3
O
Cl
35
36

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Sntesis Orgnica: es el conjunto de procedimientos qumicos

Objetivo: persigue la preparacin de nuevos compuestos en

Cada procedimiento sinttico consta generalmente de mltiples

Una va de sntesis es tanto mejor cuanto ms corta y de mejor

En la mayor parte de las sntesis orgnicas, los aspectos

Existen en la actualidad procedimientos sistematizados que ayudan

Clasificacin de las sntesis segn la forma secuencial:

Clasificacin segn el tipo de proceso y escala:

PLANIFICACIN DE UNA SNTESIS

ESTUDIO DE LA MOLCULA OBJETIVO:

materias primas comerciales

El nmero de fragmentaciones necesarias crece con la complejidad

La ejecucin prctica del concepto del anlisis retrosinttico se

Una DESCONEXIN se entiende como una operacin terica

Como resultado de una desconexin aparecen dos sintones.

Ejemplo de desconexiones en secuencia

2 fase: Sntesis directa

Reacciones que permiten estas desconexiones: Friedel-Crafts + nitracin por

Ejemplo de desconexiones simultneas: en un mismo proceso se

La reaccin de Mannich permite unir estos tres fragmentos.

Desconexin simultnea de dos enlaces:

Posible al existir una reaccin de doble condensacin con reactivos

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CRITERIOS PRCTICOS PARA REALIZAR DESCONEXIONES

1. Entre las diversas posibilidades existentes debe planificarse una

sustitucin nuclefila por amina

adicin de magnesiano a carbonilo

3. Son tiles las desconexiones C heterotomo:

4. Practicar desconexiones C C slo cuando la estructura de la

Posible carbanin estabilizado

Ejemplo sobre una molcula objetivo: un alcohol secundario

REACCIN: ADICIN A CARBONILO POR ATAQUE NUCLEFILO DE MAGNESIANO

5. Elegir la desconexin que corresponda al rendimiento ms alto

Aqu se trata del mismo proceso Williamson pero es

1er CASO PRCTICO

sin equivalentes disponibles

sin equivalentes disponibles

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2 FASE: SNTESIS DIRECTA

Al disear esta fase de carcter prctico se puede:

Apreciar algunas necesidades de tipo experimental (la neutralizacin

Valorar la introduccin de algn cambio en el orden de las reacciones

Agregar algn paso para aumentar la reactividad.

Por ejemplo, valorar esta variante invirtiendo dos pasos e

En ocasiones, no es posible completar una retrosntesis sin practicar

Las desconexiones 2 3, an siendo lgicas no son posibles ya que

QUMICA ORGNICA AVANZADA. TEMA 08. Juan A. Palop

La solucin es realizar una transformacin de grupo funcional:

1 Fase: anlisis retrosinttico

2 Fase: sntesis directa

3er CASO PRCTICO

Diseo de una va de sntesis para 4-fenilhex-5-en-2-ona:

1 Fase: ANLISIS RETROSINTTICO

2 Fase: SNTESIS DIRECTA

INSTRUMENTOS PARA LA PLANIFICACIN DE UNA SNTESIS

1. MTODOS DE CONSTRUCCIN MOLECULAR:

2. MECANSTICA DE LAS REACCIONES:

FIN DEL TEMA 08

A CONTINUACIN SE INCLUYE UN EJERCICIO DE ANLISIS

Disponiendo de cualquier inorgnico, cualquier disolvente y

SOLUCIN: 1) TGF (deshidratacin); 2) desconexin (Robinson); 3)

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