ENFERMEDADES

MITOCONDRIALES:
PATOLOGA DE LA CADENA
RESPIRATORIA

Distribucincelulardelasmitocondrias

lneacelularneuronal

Clulaepitelialde
mamferoencultivo
Rojo:mitocondria
Verde:actina
Azul:ncleo

lneacelularSchneiderSL2

Cluladehgado
derataencultivo
Verde:mitocondria
Rojo:microtbulos
Azul:ncleo

espermatozoide
Verde:mitocondria
Azul:ncleo

Biognesismitocondrial

Proliferacin

Astrocitos

Diferenciacin

Msculo
cardaco

Glndula
suprarrenal

Glndula suprarrenal
(zona fasciculata)

Glndula
pinneal

Ultraestructura mitocondrial

Oxidacin de Acidos grasos

Ciclo de la Urea
Ciclo Acidos Tricarboxlicos
Metabolismo del mtDNA
Piruvato Deshidrogenasa

Elongacin de Acidos Grasos

Desaturacin de A.grasos
Sntesis de fosfolpidos
MAO

matriz

crestas
membrana
interna

Transporte electrnico
Fosforilacin Oxidativa
Transporte

Espacio
intermembranoso

membrana
externa

CITOSOL
Carbohidratos

Complejo I

Lactato

Complejo II

Complejo III

Complejo IV

Complejo V

aminocidos
Piruvato

H+ H + H+ H+ H + H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ H + H+ H+ H + H+ H+ H+ H + H+ H+ H + H +

H+
H+
+
+ H
H+ H
H+

cidos grasos

H + H+

MME

CitC

(FE-S)

MMI

Ub
CoQ

FMN

(FE-S)

Ub
CoQ

a-Cu

(FE-S)

a3-Cu

FAD

aminocidos

Piruvato
cidos grasos

1/ 2 O 2

2H+

Acetil CoA

NADH+H +

NAD +

H 2O

Succinato
ADP + Pi

NADH+H +

acetil CoA
2H +

NAD +

E.I.

oxalacetato
malato

citrato

ciclo de Krebs

fumarato

NADH+H +

isocitrato
CO 2 + 2H+
-Ketoglutarato

succinato

succinil CoA

CO 2 + 2H +

NAD +

ATP

OH

rRNA
12S

Val

Phe

BUCLE - D

Thr

Cyt.b

rRNA
16S

CADENA
PESADA

Pro
Glu

Leu (UUR)

ND6

ND1
Ile
f - Met

ND5

mtDNA

Gln

Leu (CUN)
Ser (AGY)
His

Ala

ND2

CADENA
LIGERA

Asn
Cys

ND4

Tyr

Trp

Ser (UCN)

OL

ND4L
Arg

COI
Gly
Asp

COII
Lys

ATPasa6
ATPasa8

COIII

ND3

Caractersticas del
genoma mitocondrial

- Molcula circular covalentemente cerrada

- Organizacin gnica muy compacta
- Cdigo gentico propio
- Semiautnomo
- Codifica nicamente subunidades OXPHOS
(+tRNAs + rRNAs)

Comunicacinncleo/mitocondria

Seales externas
H+

H+

II
H+

III

H+

IV

H+
H+
V

mtDNA

ATP
H+

ADP+Pi

Genes
estructurales
OXPHOS
Genesde
ensamblaje
OXPHOS

Genesdel
metabolismodel
DNA

surf1

sco2

helicasa
pol

Thymidine
phosphorylase

OH

rRNA
12S

Val

Phe

BUCLE - D

Thr

Cyt.b

rRNA
16S

CADENA
PESADA

Pro
Glu

Leu (UUR)

ND6

ND1
Ile
f - Met

ND5

mtDNA

Gln

Leu (CUN)
Ser (AGY)
His

Ala

ND2

CADENA
LIGERA

Asn
Cys

ND4

Tyr

Trp

Ser (UCN)

OL

ND4L
Arg

COI
Gly
Asp

COII
Lys

ATPasa6
ATPasa8

COIII

ND3

Maquinariatranscripcionaldelgenomamitocondrial

RNApol

mtTFB

mtTFA

D-loop
H2

H1
L

5
3

III

II

CSBs

DNA
I
OH

TASs

cadena H

cadena L

Maquinariatranscripcionaldelgenomamitocondrial

RNApol

D-loop
H2

H1
L

5
3

III

II

CSBs

DNA
I
OH

TASs

cadena H

cadena L

Maquinariatranscripcionaldelgenomamitocondrial

B
D-loop
H2

H1

RNApol
L

5
3

III

II

CSBs

DNA
I
OH

TASs

cadena H

cadena L

Maquinariatranscripcionaldelgenomamitocondrial

D-loop
H2

H1
L

5
3

A
III

II

CSBs

DNA
I
OH

TASs

cadena H

cadena L

Maquinariatranscripcionaldelgenomamitocondrial

D-loop
H2

H1
L

5
3

RNA
III

II

CSBs

RNApol

A
3

DNA

I
OH

TASs

cadena H

cadena L

Maquinariatranscripcionaldelgenomamitocondrial

H2

RNA

H1

B
L

III

II

CSBs

I
OH

TASs

RNApol

Maquinariatranscripcionaldelgenomamitocondrial

H2

RNA

H1

B
L

III

II

CSBs

I
OH

TASs

RNApol

ReplicacindelDNAmitocondrial
D-loop
H2

H1
3

5
3

III

II

CSBs

D-loop

TASs

OH

E
12S rRNA

Cytb
ND6

16S rRNA

LUUR

cadena L

P T

Ribosomal RNA

cadena H

mTERF

Complex I
Complex III

I
Q

Complex IV

ND2

Complex V

W
A
N

ND5

human mtDNA
16569 bp

ND1

LCUN
SAGY
H

ND4

OL

ND4L
ND3

COI
C

ATP8
COII

ATP6

RNAribosmico

COIII
R
G

SUCN

ComplejoI
ComplejoIII
ComplejoIV

ComplejoV

ReplicacindelDNAmitocondrial
D-loop
H2

H1
L

RNA

III

II

CSBs

D-loop

TASs

OH

E
12S rRNA

Cytb
ND6

16S rRNA

LUUR

cadena L

P T

Ribosomal RNA

cadena H

mTERF

Complex I
Complex III

I
Q

Complex IV

ND2

Complex V

W
A
N

ND5

human mtDNA
16569 bp

ND1

LCUN
SAGY
H

ND4

OL

ND4L
ND3

COI
C

ATP8
COII

ATP6

RNAribosmico

COIII
R
G

SUCN

ComplejoI
ComplejoIII
ComplejoIV

ComplejoV

ReplicacindelDNAmitocondrial
D-loop
H2

RNAsaMRP

H1
L

RNA

III

II

CSBs

D-loop

TASs

OH

E
12S rRNA

Cytb
ND6

16S rRNA

LUUR

cadena L

P T

Ribosomal RNA

cadena H

mTERF

Complex I
Complex III

I
Q

Complex IV

ND2

Complex V

W
A
N

ND5

human mtDNA
16569 bp

ND1

LCUN
SAGY
H

ND4

OL

ND4L
ND3

COI
C

ATP8
COII

ATP6

RNAribosmico

COIII
R
G

SUCN

ComplejoI
ComplejoIII
ComplejoIV

ComplejoV

ReplicacindelDNAmitocondrial
RNAsaMRP

D-loop
H2

H1
L

DNA

RNA

III

II

CSBs

D-loop

TASs

OH

E
12S rRNA

Cytb
ND6

16S rRNA

LUUR

cadena L

P T

Ribosomal RNA

cadena H

mTERF

Complex I
Complex III

I
Q

Complex IV

ND2

Complex V

W
A
N

ND5

human mtDNA
16569 bp

ND1

LCUN
SAGY
H

ND4

OL

ND4L
ND3

COI
C

ATP8
COII

ATP6

RNAribosmico

COIII
R
G

SUCN

ComplejoI
ComplejoIII
ComplejoIV

ComplejoV

ReplicacindelDNAmitocondrial

H2

H1

RNA

DNA

III

II

5 cadena L

CSBs

D-loop

TASs

OH

P T

E
12S rRNA

Ribosomal RNA

Cytb
ND6

16S rRNA

LUUR

3 cadena H

mTERF

Complex I
Complex III

I
Q

Complex IV

ND2

Complex V

W
A
N

ND5

human mtDNA
16569 bp

ND1

LCUN
SAGY
H

ND4

OL

ND4L
ND3

COI
C

ATP8
COII

ATP6

RNAribosmico

COIII
R
G

SUCN

ComplejoI
ComplejoIII
ComplejoIV

ComplejoV

ReplicacindelDNAmitocondrial

H2

H1

DNA

III

II

5 cadena L

CSBs

D-loop

TASs

OH

P T

E
12S rRNA

Ribosomal RNA

Complex III
I
Q
M

Complex V

W
A
N

OL
RNA

GGCCG

ND2

LCUN
SAGY
H

ND4

OL

ND4L
ND3

COI
C

ATP8
COII

ATP6

RNAribosmico

COIII
R
G

DNA

ND5

human mtDNA
16569 bp

ND1

Complex IV

A
A
A

ND6

mTERF

Complex I

Cytb

16S rRNA

LUUR

3 cadena H

SUCN

ComplejoI
ComplejoIII
ComplejoIV

ComplejoV

Caractersticas del
genoma mitocondrial

- Molcula circular covalentemente cerrada

- Nmero de copias: 103- 104 mtDNA/clula
- Herencia materna
- Organizacin gnica muy compacta
- Cdigo gentico propio
- Semiautnomo
- Codifica nicamente subunidades OXPHOS

MERRF
I
II
III

1
1

Sujetodeestudio
Sujetosoligosintomticos

Epilepsia
Mioclona
Ataxia
Debilidad
Neuropata perifrica
Temblores
Sordera
Histoqumica muscular

Bioqumica muscular

II-1

+
rrf
N

III-1
+++
+++
+++
++
++
+

III-2
+
+
++
-

III-3

++
-

II-2

ND

RRF

RRF

RRF

COX-

dispersas

dispersas

Complejo I

ND

Clulaprogenitora

Diferenciacinclonal
citoquinesis

Segregacinreplicativa

70%

90%

50%

30%

Fenotipo

Fenotipo
Umbraldeexpresinfenotpica

10%

Patologamitocondrial

Fibrasrojorasgadas
(RRF)

Fibras
COXnegativas

Inclusionesparacristalinas
intramitocondriales

AfectacinmultisistmicaporalteracionesenelsistemaOXPHOS

Donald R. Johns, The New England Journal of Medicine (1995) 333:638-644

Patrn de segregacin de la enfermedad

Herencia Materna

mtDNA

Casos espordicos
Herencia Mendeliana
Autosmica dominante

nDNA

Autosmica recesiva
Ligada al X

PatologaMitocondrial

Mutacionesmitocondriales

Mutacionesnucleares

genesestructuralesdelsistemaOXPHOS

Mutacionespuntuales

DeficienciadelComplejoI

SndromedeLeighNDUFS4,NDUFS7,NDUFS8
EncefalomiopataycardiomiopatahipertrficaNDUFS2

genesquecodificanprotenas

Neuropata,AtaxiayRetinitisPigmentosa(NARP)
NeuropatapticadeLeber(LHON)
SndromedeLeighdeherenciamaterna

DeficienciadelComplejoII

SndromedeLeighFP

genesnoestructurales
genesquecodificantRNAs

EncefalomiopataconAcidosisLcticaeInfartosCerebrales(MELAS)
EpilepsiaMioclnicaconFibrasRojoRasgadas(MERRF)
SorderaNeurosensorial

genesquecodificanrRNAs

Sorderainducidaporaminoglicsidos

SndromedeKearnsSayre
OftaloplegiaCrnicaProgresivaExterna(CPEO)
Sorderaydiabetes

DelecionesmltiplesANT1,PolG,helicasa
DeplecindGK,TK
MNGIETP

Defectosdeensamblaje

Reorganizaciones

Defectosdecomunicacinintergenmica

ComplejoIV
SndromedeLeighSURF1
CardioencefalopataSCO2
EncefalomiopatayfallohepticoSCO1
SndromedeDeToniFanconiDebreCOX10
ComplejoIII
TubulopatayEncefalopataBCS1L

Defectosdehomeostasiseimportacin

AtaxiadeFriedreichFrataxina
ParaplegiaEspsticaHereditariaParaplegina
SndromedesorderaydistonaDDP
AtrofiapticadominanteOPA1

DoblemutacinA8296G/G8363AeneltRNALys

G
T
G
A
C
A
T
T
T
C
T
C
C

A
A
T
C
G
A
A
A
T
G
T
C

A
5

A8296G
G8363A

A8296G

TCGA

TCGA

A
A
T
C
G
A
A
A
T
G
T
C

A
C

8363A

CG
AT
CG
TA
GC
TA
AT

8296G

A
C
T

A T C G
| | | |
T A G C

T T C T C
| | | | |
A A G A G
T
A
T
A GA

TA
TA
AT
AT
CG
C

A
T T T

tRNAlys

A
A
C

A C

PatologaMitocondrial

Mutacionesmitocondriales

Mutacionesnucleares

genesestructuralesdelsistemaOXPHOS

Mutacionespuntuales

DeficienciadelComplejoI

SndromedeLeighNDUFS4,NDUFS7,NDUFS8
EncefalomiopataycardiomiopatahipertrficaNDUFS2

genesquecodificanprotenas

Neuropata,AtaxiayRetinitisPigmentosa(NARP)
NeuropatapticadeLeber(LHON)
SndromedeLeighdeherenciamaterna

DeficienciadelComplejoII

SndromedeLeighFP

genesnoestructurales
genesquecodificantRNAs

EncefalomiopataconAcidosisLcticaeInfartosCerebrales(MELAS)
EpilepsiaMioclnicaconFibrasRojoRasgadas(MERRF)
SorderaNeurosensorial

genesquecodificanrRNAs

Sorderainducidaporaminoglicsidos

SndromedeKearnsSayre
OftaloplegiaCrnicaProgresivaExterna(CPEO)
Sorderaydiabetes

DelecionesmltiplesANT1,PolG,helicasa
DeplecindGK,TK
MNGIETP

Defectosdeensamblaje

Reorganizaciones

Defectosdecomunicacinintergenmica

ComplejoIV
SndromedeLeighSURF1
CardioencefalopataSCO2
EncefalomiopatayfallohepticoSCO1
SndromedeDeToniFanconiDebreCOX10
ComplejoIII
TubulopatayEncefalopataBCS1L

Defectosdehomeostasiseimportacin

AtaxiadeFriedreichFrataxina
ParaplegiaEspsticaHereditariaParaplegina
SndromedesorderaydistonaDDP
AtrofiapticadominanteOPA1

DelecionesdelmtDNAhumanoasociadasaencefalomiopatas
deorigenmitocondrial

Holt,I.etal.(1988)Nature331:717719

GENES NUCLEARES ASOCIADOS

CON ENFERMEDADES
MITOCONDRIALES
1. GENES QUE CODIFICAN SUBUNIDADES DE LA CR
COMPLEJOS I, II y III
2. GENES QUE CODIFICAN FACTORES DE ENSAMBLAJE

COMPLEJOS III y IV

3. GENES IMPLICADOS EN LA ESTABILIDAD DEL ADNmt

DELECIONES MULTIPLES

DEPLECION

4. GENES QUE CODIFICAN FACTORES RELACIONADOS

INDIRECTAMENTE CON LA CR

NDUFV2 (Complex I)

Cardiomyopathy and encephalomyopathy

AR

GENES ENSAMBLAJE Y DEFICIT DE

COX

SNDROME DE LEIGH
1. ENFERMEDAD NEUROLGICA PROGRESIVA CON REGRESIN
PSICO-MOTORA
2. SIGNOS Y SNTOMAS DE DISFUNCIN DE TRONCO O
GLANGIOS BASALES: PEO, ataxia, alteraciones respiratorias,
nistagmo, distona, hipotona y atrofia ptica
3. AUMENTO DE LACTATO EN SANGRE O LCR
4. UNO O MS DE LOS SIGUIENTES CRITERIOS:
Neuroimagen tpica de LS: hipodensidades simtricas en
los ganglios basales en TC o lesiones hiperintensas en T2
en RMN
Hallazgos neuropatolgicos caractersticos postmortem
Neuropatologa caracterstica en un hermano afectado
de forma similar

SNDROME DE LEIGH
Causas moleculares
Subunidad E1- Piruvato
deshidrogenasa
mtDNA- ATPasa 6
mtDNA- t RNA Val
mtDNA- ND5
Genes nucleares subunidades
complejo I
Subunidad Fp (SDHA) complejo II
Gen ensamblaje complejo III (BCS1L)
Genes emsamblaje complejo IV

(SURF1...)

GENES NUCLEARES
ESTABILIDAD DEL ADNmt
DELECIONES
MULTIPLES
DEPLECION

ESTABILIDAD DEL ADNmt

SNDROMES
1. ad-PEO y ar-PEO (Oftalmopleja externa
progresiva)
2. MDS (Sndrome de deplecin mitocondrial)
3. MNGIE (Encefalomiopata neurogastrointestinal
mitocondrial)

OFTALMOPLEJA EXTERNA
PROGRESIVA
1.

OFTALMOPARESIA E INTOLERANCIA AL EJERCICIO EN EL ADULTO

2.

CARACTERSTICAS ADICIONALES:

DEPRESION

NEUROPATA PERIFRICA

HIPOACUSIA

HIPOGONADISMO

ATAXIA

TEMBLOR

CATARATAS

RABDOMIOLISIS

MDS
1.

ENFERMEDAD AUTOSMICA RECESIVA SEVERA DE LA

INFANCIA

2.

DEPLECIN DE ADNmt

3.

CARACTERSTICAS:

HEPATOPATA SEVERA (DEBUT NEONATAL Y LETAL

AL AO DE VIDA)

MIOPATA (DEBUT AL AO DE VIDA, LESION

MOTORA)

NEFROPATA

ENCEFALOPATA

ATAXIA

TEMBLOR

CATARATAS

RABDOMIOLISIS

FACTORES MITOC. RELACIONADOS CON LA CAD.

RESP.
SPG7: PARAPLEJINA: metaloproteasa mitocondrial: parapleja
espstica
FRATAXINA: protena de almacenamiento de hierro
intramitocondrial; ataxia de Friedreich.
ABC7: exportador de Fe mitocondrial, controlando la
generacin de protenas Fe-S citoslicas: Ataxia y anemia
sideroblstica ligada al X
DDP1: Componente del sistema de importacin de portenas
transportadoras mitocondriales: Sndrome sordera-distona
ligado al X
OPA1: Relacionada con las dinaminas; protenas que generan
vesiculas intracelulares rodeadas de membranas; ad-atrofia
ptica y SNPs asociados a glaucoma normotensivo.
TAZ: homologo de fosfolpido aciltransferasas que controla
metabolismo de cardiolipina, un componente de MIM:
Sndrome de Barth
ligado al X

Caractersticasdelapatologamitocondrial

Espordicas,deherenciamaternaodeherenciamendeliana
Afectacinespecficaomultisistmica
Variabilidadfenotpicaenmiembrosdeunamismafamilia
Aparicindelossntomasacualquieredad
Evolucinprogresivadelasintomatologa
Relacindesconocidaentregenotipoyfenotipo