Biosntesis de Lpidos

Los lpidos son las formas principales de energa almacenada y constituyentes de

membranas celulares. Sirven como cofactores, pigmentos, detergentes, transportadores,
hormonas, mensajeros extra e intracelulares y anclas de protenas de membrana.
21.1 Biosntesis de cidos grasos e icosanoides.
Al contrario de lo que pensaron en un principio los cientficos, la biosntesis de lpidos
no es la va inversa de la degradacin de cidos grasos, debido a que la biosntesis
utiliza un intermediario de 3 carbonos ( y no 2, como Acetil-CoA): el Malonil-CoA

El Malonil- CoA se forma a partir del Acetil-CoA y el bicarbonato.

La formacin de Malonil-CoA a partir de Acetil-CoA es un proceso irreversible
catalizado por la Acetil-CoA Carboxilasa. En las clulas animales, la enzima es un solo
polipptido multifuncional (3 actividades). Contiene un grupo prosttico Biotina unido a
un residuo de lisina, que est en uno de los 3 dominios de la molcula enzimtica.
Cataliza una reaccin parecida a piruvato carboxilasa y propionil-CoA carboxilasa. Se
transfiere bicarbonato a la biotina gastando ATP, luego el grupo biotinilo transfiere CO 2
al Acetil-CoA para dar Malonil- CoA.

La sntesis de cidos grasos transcurre mediante una secuencia de reacciones

repetidas.
Las cadenas de cidos grasos se forman en 4 etapas fig 21-2. Un grupo acilo saturado,
formado por este conjunto de reacciones constituye el sustrato para la siguiente reaccin
con el grupo malonilo activado; en cada paso la cadena acilo graso se alarga 2 carbonos.
Cuando la cadena alcanza 16 carbonos (Palmitato), abandona el ciclo. Los carbonos C16 y C-15 (fig 21-3) provienen del grupo metilo y carboxilo, respectivamente, del
Acetil-CoA; el resto proviene del Acetil-CoA a travs del Malonil- CoA.
En esta reaccin el agente reductor es el NADPH y los grupos activadores son 2 grupos
SH propios del enzima. Todas las reacciones del proceso sinttico estn catalizadas por
el enzima cido Graso Sintasa(describiremos en escherichia coli y luego veremos
diferencias con otros organismos)

El complejo cido graso sintasa tiene siete sitios activos diferentes

Este complejo tiene siete sitios polipeptdicos y adems, en algn punto de las
reacciones, actan al menos otras 3 protenas (tabla 21-1). Los intermediarios
permanecen unidos al enzima como tiosteres. Un sitio de unin es un residuo Cys y el
otro es un SH en la protena portadora de acilos.
La protena portadora de acilos
(ACP) contiene un grupo 4fosfopantetena.
Se cree que este grupo une la cadena
acil graso creciente al enzima y lleva
los intermediarios desde un sitio
activo del enzima hacia el siguiente.
Adems, la hidrlisis de tiosteres
libera mucha energa, lo que hace
posibles los pasos 1 y 5 (figura 21-5).
La cido graso sintasa recibe los
grupos acetilo y malonilo
Antes de la condensacin se cargan los
dos grupos tiol del complejo
enzimtico con los grupos acilo
correctos. Primero se transfiere el
acetilo del acetil CoA al grupo -SH de
la Cys de la -cetoacil ACP-sintasa,
catalizado por la Acetil-CoA-ACP
transacetilasa. Luego, se transfiere el
grupo malonilo desde el malonil CoA
al grupo SH de la ACP (MalonilCoA-ACP transferasa, que tambin
forma parte del complejo.)
Los
cuatro
pasos son:

CONDENSACIN: Acetilo y malonilo activados forman acetoacetil-ACP, que es

un tioster de acetoacetilo y ACP, en el grupo fosfopantetena; se libera CO 2. En
esta reacin catalizada por la -cetoacil ACP-sintasa se transfiere el grupo
acetilo de la Cys al malonilo de la ACP, convirtindose en la unidad metiloterminal del nuevo acetoacetilo. El carbono del CO2 es el mismo que se
introdujo por la acetil CoA carboxilasa. la reaccin de condensacin es
termodinmicamente favorable gracias al malonilo activado en lugar de dos
grupos acetilo. El carbono metilnico (C2) situado entre los carbonos

carbonlico y carboxlico es un buen nuclefilo, que, ante la descarboxilacin del

malonilo, atacar el tioster que une el grupo acetilo a la -cetoacil ACP-sintasa,
desplazando el grupo SH; esto es lo que hace que el proceso sea muy
exergnico.

REDUCCIN DEL GRUPO CARBONILO: El acetoacetil ACP formado se

reduce en el grupo carbonilo en C3 formando D--hidroxibutiril ACP, catalizado
por la -cetoacil-ACP reductasa, siendo el NADPH dador electrnico.

DESHIDRATACIN: se elimina agua de los carbonos C2-C3 de D-hidroxibutiril ACP, formando un doble enlace en trans 2butenoil ACP, por la hidroxiacil ACP deshidratasa.

REDUCCIN DEL DOBLE ENLACE: Se satura el doble enlace por la Enoil

ACP- reductasa, con el dador NADPH, generando butiril ACP.

Las reacciones de la cido graso sintasa se repiten hasta formar palmitato

La reduccin del acil graso saturado ACP de cuatro carbonos completa un paso. El
grupo butirilo se transfiere al grupo SH de la Cys de la -cetoacil ACP-sintasa, lo que
deja espacio a un grupo malonilo para ser cargado y alargar la cadena en 2C. El resto de

los pasos se repiten liberando CO2 y condensando butiril y malonil. 7 ciclos darn
palmitato 16:0. Aqu se libera por razones desconocidas, pero tambin puede formarse
en menor cantidad cidos ms largos como el estearato 18:0. En plantas el ciclo se corta
a entre los 8 y 14 carbonos.

En la reaccin se usa transferencia de grupos de ATP y poder reductor del NADPH: dos
tipos de energa.

La

cido

graso

sintasa

de

algunos

organismos est compuesta por protenas

multifuncionales.

En los vertebrados la protena funciona como un dmero en el que las dos subunidades
se unen cabeza con cola. Es un nico polipptido con 7 actividades enzimticas y una
hidroltica que corta el cido graso listo.

Sntesis de cidos grasos se produce en el citosol de muchos organismos pero en las

plantas tiene lugar en los cloroplastos.
La cido graso sintasa est en el citosol, separndose as de procesos catablicos
(mitocondriales).
En general, el NADPH se usa en anabolismo y el NAD en catabolismo. Por ejemplo, en
hepatocitos, la razn [NADPH]/[NADP] es elevada en el citosol, propiciando la sntesis
de cidos grasos, pero la razn [NADH]/[NAD] es menor en el citosol, por lo que el
catabolismo puede ocurrir simultneamente al anabolismo. En la mitocondria, por el
flujo de electrones hacia el NAD, la ltima razn es elevada, lo que favorece la
reduccin de oxgeno (catabolismo)
En hepatocitos y adipositos, el NADPH citoslico se genera por la ruta de las pentosas
fosfato y por ende por el enzima mlico.

El piruvato producido vuelve a la mitocondria. En las plantas la sntesis es en los

estromas.

El acetato sale de la mitocondria como citrato

En eucariotas el acetil CoA para la sntesis de cidos grasos se forma en la mitocondria
por oxidacin de piruvato y catabolismo de aminocidos. El acetil CoA producido por
oxidacin de cidos grasos no es suficiente para li biosntesis de estos, ya que estas dos
rutas estn reguladas entre s.
Como la membrana interna mitocondrial es impermeable al acetil CoA, una lanzadera
tranfiere grupos acetilo a travs de ella. El acetil CoA intramitocondrial reacciona con
oxalacetato formando citrato por la citrato sintasa.
El citrato pasa entonces al citosol a travs de la membrana mitocondrial interna
mediante el transportador de citrato. En el citosol, la citrato liasa rompe el citrato y
regenera el acetil CoA a en una reaccin dependiente de ATP. El oxalacetato, para
volver a la membrana mitocondrial necesita ser reducido a malato por la malato
deshidrogenada citoslica, que vuelve a la matriz mitocondrial a travs del
transportador malato--cetoglutarato en intercambio con citrato. Una vez reoxidado
el malato a oxalacetato el intercambio fue completado. Tambin se puede utilizar el
malato producido en el citosol para generar NADPH citoslico por el enzima mlico.

LA BIOSNTESIS DE CIDOS GRASOS ESTA ESTRECHAMENTE

REGULADA.
Cuando una clula tiene demasiado combustible, este se almacena en forma de lpidos
como triacilglicerol.. la reaccin de la acetil CoA carboxilasa es el paso limitante de la
velocidad de reaccin, siendo un importante sitio de regulacin. El citrato es un
activador alostrico mientras que el palmitil-CoA (principal producto de la sntesis de
cidos grasos) es un inhibidor. Cuando hay un exceso de acetil CoA y ATP en las
mitocondrias, el citrato se transporta fuera de ellas, siendo un precursor del acetil CoA
citoslico, una seal alostrica activadora de la acetil CoA carboxilasa y adems un
inhibidor de la fosfofructoquinasa-1, con lo que reduce la gluclisis.
La acetil Coa carboxilasa esta tambin regulada por
modificacin covalente. La fosforilacin, desencadenada
por glucagn y adrenalina, inactiva el enzima, por lo que,
al perder afinidad con el citrato, la sntesis es ms lenta.
Desfosforilada (activa) la enzima polimeriza, pero
fosforilada se disocia en subunidades monomricas
perdiendo actividad.

En plantas
es activado
por un aumento de PH y de
concentracin de Mg.
Estas rutas estn tambin reguladas por la expresin gnica. Por ejemplo, cuando
animales ingieren un exceso de ciertos cidos grasos poliinsaturados, la codificacin de
algunos enzimas lipognicos del
hgado es suprimida. Este mecanismo
an no es claro.
Si la sntesis de cidos grasos y su
oxidacin fueran simultaneas, se
botara energa. Ya mencionamos que
el malonil Coa bloquea la oxidacin al
inhibir la carnitina aciltransferasa 1.
Como vemos, el primer intermediario
de la sntesis ya inhibe la oxidacin en
la membrana mitocondrial interna.
Otra
ventaja
de
la
compartimentalizacin.
LOS CIDOS GRASOS
CADENA
LARGA
SINTETIZAN A PARTIR
PALMITATO.

DE
SE
DE

El palmitato, producto principal de la

cido graso sintasa puede ser alargado
a estearato o cidos grasos saturados
ms largos por adiciones sucesivas de

grupos acetilo, por los sistemas de alargamiento de cidos grasos del REL y la
mitocondrias. El sistema ms activo del retculo endoplsmico alarga el palmitil CoA a
estearil CoA agregando dos carbonos. Aunque actan enzimas diferentes y el
tansportador de acilos es el coenzima A y no la ACP, el alargamiento ocurre con los
mismos pasos (malonil Coa dona 2 carbonos, reduccin, etc.), generando estearil CoA.
Fig 21-12
LA DESATURACIN DE CIDOS GRASOS NECESITA UNA OXIDASA DE
FUNCIN MIXTA.
El palmitato y el estearato son precursores de los cidos grasos monoinsaturados ms
comunes, el palmitoleato 16:1(9) y el oleato 18:1 (9), ambos con enlaces cis. El doble
enlace entra en la cadena por una reaccin oxidativa catalizada por la acil graso CoA
desaturasa(fig. 21-13), una oxidasa de funcin mixta. (ve el recuadro 21-1 en el
libro). El cido graso y el NADH o NADPH experimentan simultneamente
oxidaciones de dos electrones. El flujo electrnico incluye el citocromo b5 y la
citocromo b5 reductasa (una flavoprotena), que estn, al igual que la enzima, en el
retculo endoplsmico liso. Las bacterias tienen dos reductasas, una dependiente de
NADH y la otra de NADPH.
Los hepatocitos de mamfero pueden introducir fcilmente el enlace doble en C9 pero
no pueden introducir ms entre C10 y el metilo terminal. As, los mamferos no pueden
sintetizar linoleato 18:2(9,12) ni -linolenato 18:3 (9,12,15), pero s las plantas. Plantas y
bacterias los usan para dar fluidez a sus membranas a bajas temperaturas. Como no
pueden ser producidos, y se necesitan para formacin de otros productos, el linoleato y
el linolenato son cidos grasos esenciales, debiendo ser ingeridos de vegetales. Euna
vez ingeridos se convierten en otros cidos grasos poliinsaturados, como -linolenato,
icosatrienoato y araquidonato (icosatetraenoato), solo producibles a travs del linoleato.
Araquidonato 20:4(5, 8, 11,14) es un precurso esencial de un grupo de lpidos
reguladores, los icosanoides. Los cidos grasos de 20 carbonos se sintetizan a partir de
linolenato y linoleato por reacciones anlogas a las de alargamiento anteriores.

LOS ICOSANOIDES SE FORMAN A PARTIR DE CIDOS GRASOS

POLIINSATURADOS DE 20 CARBONOS.
Los icosanoides son una familia de molculas de sealizacin muy potentes, que actan
como mensajeros de corto alcance y afectan tejidos cercanos a las clulas que los
producen. En respuesta estmulos hormonales, la fosfolipasa A2, presente en la mayor
parte de las clulas de los mamferos, ataca los fosfolpidos de membrana liberando
araquidonato del carbono central del
glicerol. Luego, enzimas del REL lo
convierten
en
prostaglandinas,
empezando por la formacin de
prostaglandina H2 (PGH2), precursor
inmediato de otras prostaglandinas y
tromboxanos. Las dos reaccines que la
generan son catalizadas por un enzima
bifuncional, la ciclo-oxigenasa (COX),
tambin denominada prostaglandina H2
sintasa. En el primer paso, el enzima
introduce oxigeno molecular para
convertir el araquidonato en PGG2, el
segundo paso, catalizado por la actividad
peroxidasa de la COX, convierte PGG2 en
PGH2.
La aspirina (acetilsalicilato) inactiva
irreversiblemente
la
actividad
ciclooxigenasa de la COX, bloqueando el
sitio activo del enzima, inhibiendo
sntesis
de
prostaglandinas
y
tromboxanos. El ibuprofeno, frmaco
antiinflamatorio no esteroideo (NSAID,
non steroidal antiinflamatory drugs),

inhibe el mismo enzima. El reciente descubrimiento de dos isozimas de COX ha llevado

al desarrollo de mejores NSAID, con menos efectos secundarios.

La tromboxano sintasa de las plaquetas sanguneas (trombocitos) convierten la PGH2

en tromboxano A2, del que derivan otros tromboxanos. Los tromboxanos inducen la
constriccin de vasos sanguneos y la agregacin de plaquetas, etapas iniciales en la
coagulacin de la sangre. Dosis bajas de aspirina regularmente reduce el riegsgo de
infartos y embolias al reducir la produccin de tromboxanos.
Tromboxanos y prostaglandinas contienen un anillo de 5 o 6 tomos; la ruta que los
produce desde araquidonato se denomina ruta cclica para distinguirla de la ruta lineal
que produce leucotrienos.

La sntesis de leucotrienos comienza con la accin de varias lipoxigenasas que

incorporan oxgeno molecular al araquidonato. Estos enzimas que se encuentran en
leucocitos y en el corazn, cerebro, bazo y pulmn son oxidasas de funcin mixta que
utilizan el citocromo P-450. los distintos leucotrienos difieren en la posicin del
perxido introducido por las lipoxigenasas. Esta ruta lineal no es inhibida por aspirina
ni por NSAID.

21.2 BIOSNTESIS DE TRIACILGLICEROLES

La mayor parte de los cidos grasos ingeridos o sintetizados por un organismo tienen
dos destinos: incorporacin a triacilgliceroles para el almacenamiento de enrega
metablica o la incorporacin a fosfolpidos de membrana. Ambas rutas comienzan a
partir del mismo punto, la formacin de steres acilo graso del glicerol.
LOS TRIACILGLICEROLES Y GLICEROFOSFOLPIDOS SE SINTETIZAN A
PARTIR DE LOS MISMOS PRECURSORES.

En el hombre solo se puedes almacenar algunos hectogramos de glucgeno en hgado y

msculos, escasamente suficientes para proporcionar 12 horas de energa. En cambio, la
cantidad total de triacilglicerol de un hombre que pesa 70 kg es de 15 kg, suficiente para
dar energa por 12 semanas. Los triacilgliceroles tienen el contenido energtico ms alto
de todos los nutrientes almacenados. Cuando la cantidad de glcidos ingeridos excede a
la cantidad almacenable, estos se convierten en triacilgliceroles y se almacenan en el
tejido adiposo. Las plantas tambin los producen y guardan en frutos y semillas. En
tejidos animales, los triacilgliceroles y los glicerofosfolpidos como la
fosfatidiletanolamina ycomparten dos precursores (acil graso CoA y L-glicerol 3fosfato) y varios pasos biosintticos. Casi la totalidad de este glicerol 3 fosfato es
generado por la dihidroxiacetona fosfato de la gluclisis por accin de la glicerol 3
fosfato deshidrogenada citoslica ligada a NAD; en el hgado y riones, una pequea
cantidad de glicerol 3 fosfato se forma a partir de glicerol por la glicerol quinasa. Los
otros precursores de los triacilgliceroles son los acil grasos CoA formados a parir de
cidos grasos por Acil CoA sintetasas, los mismos enzimas responsables de la
activacin de cidos grasos para la -oxidacin.
El primer paso de la biosntesis de triacilgliceroles es la acilacin de los dos grupos
hidroxilos libres del L-glicerol-3-fosfato por el acetil CoA, convirtindose en cido
fosfatdico o fosfatidato. El cido fosfatdico est en minsculas cantidades en las
clulas, puede convertirse tanto en
triacilglicerol como en glicerofosfolpidos.
En la ruta de los triacilgliceroles el cido
fosfatdico es hidrolizado por la cido
fosfatdico fosfatasa para formar 1,2
diacilglicerol. Estos se convierten en
triacilgliceroles por transesterificacin con
un tercer
acil graso
CoA.

La biosntesis de triacilgliceroles en los animales est regulada por hormonas

La cantidad de grasa corporal se mantiene constante en largos periodos. El exceso de
glcidos se almacena entonces para soportar ayunos.
Biosntesis y degradacin de triacilgliceroles estn reguladas de manera que la ruta
favorecida depende de los recursos metablicos. Las hormonas la afectan. La insulina
promueve la conversin de glcidos a triacilgliceroles. En la diabetes mellitus, por falta
se secrecin o accin de la insulina, no se puede usar adecuadamente la glucosa, y
tampoco se pueden sintetizar cidos grasos a partir de aminocidos o glcidos. Si no se
trata, aumenta la oxidacin de cidos grasos y la produccin de cuerpos cetnicos, lo
que provoca una prdida de peso.
Un factor en el equilibro sntesis-degradacin es que el 75% de los c. Grasos liberados
por liplisis vuelve a esterificarse y ser triacilgliceroles. Parte de este reciclado es en
adipositos y se reesterifica antes de la liberacin al torrente sanguneo; una parte tiene
lugar a travs de un ciclo sistmico en el que los cidos grasos libres son transportados
al hgado, reciclados a triacilglicerol, exportados de nuevo a la sangre y captados de
nuevo por el tejido adiposo despus de su liberacin del triacilglicerol por la
lipoprotena lipasa extracelular.
El flujo a travs de este ciclo del triacilglicerol entre el tejido adiposo y el hgado
puede ser muy bajo cuando hay otros combustibles disponibles, pero se mantiene el
75% de reesterificacin. Por esto, el nivel de cidos grasos en la sangre mide la
velocidad de liberacin de c. Grasos y el equilibrio entre sntesis y degradacin en el
tejido adiposo e hgado.
La liberacin es estimulada por glucagn y adrenalina, que simultneamente reducen la
gluclisis y aumentan la gluconeognesis en el hgado (proporcionando glucosa al
cerebro).
Los cidos grasos liberado son captado por tejidos, entre ellos el msculo, para dar
energa. Parte de los captados por el hgado son reciclado y van al tejido adiposo. Este
ciclo podra servir para tener una reserva energtica en la sangre al necesitar luchar o
huir.
El reciclado constante de triacilgliceroles incluso durante la inanicin plantea una
interrogante: de donde se obtiene el glicerol 3 fosfato necesario para este proceso? Ya
que se disminuye la gluclisis por glucagn y adrenalina, hay poca dihidroxiacetona
fosfato (DHAP) disponible, y adems el glicerol liberado por liplisis no puede
fosforilarse ya que las clulas del tejido adiposo carecen de glicerol quinasa. La

respuesta est en la siguiente ruta, unida al ciclo de los triacilgliceroles y al equilibrio

entre metabolismo glucdico y de cidos grasos.
El tejido adiposo genera glicerol 3 fosfato por gliceroneognesis
La gliceroneognesis es una versin reducida de la gluconeognesis, del piruvato a la
dhap, seguida de la conversin de dhap en glicerol 3 fosfato por la glicerol 3 fosfato
deshidrogenasa citoslica ligada a NAD. Luego este glicerol 3 fosfato se utiliza en la
sntesis de triacilgliceroles. Fue descubierta por la presencia de piruvato carboxilasa y
PEP carboxiquinasa (enzimas gluconeognicos) en el tejido adiposo, que no sintetiza
glucosa.
En el tejido adiposo regula la liberacin de cidos grasos a la sangre. En el tejido
adiposo marrn controla la velocidad a la que se transfieren cidos grasos libres a las
mitocondrias para su uso en la termognesis. En individuos en ayuno justifica hasta el
65% de reesterificacin de triacilgliceroles. El flujo del ciclo del triacilglicerol entre el
hgado y el tejido adiposo est controlado en gran parte por la PEP carboxiquinasa, que
limita tanto gluconeognesis como gliceroneognesis. Glucocorticoides como el cortisol
(esteroide biolgico derivado de colesterol) y la dexametasona (glucocorticoide
sinttico) regulan recprocamente los niveles de PEP carboxiquinasa en hgado y tejido
adiposo. A travs del receptor de glucocorticoide estos aumentan la expresin del gen
que codifica el enzima en el hgado, aumentando as la gluconeognesis y la
gliceroneognesis.
La estimulacin de gliceroneognesis conduce a un aumento en la sntesis de molculas
de triacilglicerol en el hgado y su liberacin a la sangre. Al mismo tiempo, los
glucocorticoides suprimen la expresin del gen que codifica la PEP carboxiquinasa en el
tejido adiposo, produciendo una disminucin de la gliceroneognesis en el tejido
adiposo, con lo que como resultado se obtiene una mayor liberacin de cidos grasos a
la sangre. Asi vemos que la gliceroneognesis se regula recprocamente entre hgado y
tejido adiposo: una velocidad menor de gliceroneognesis en el tejido adiposo da una
mayor liberacin de cidos grasos (en lugar de reciclaje), mientras que una velocidad
mayor en el hgado lleva a una sntesis y exportacin incrementadas de triacilgliceroles.
El resultado neto es el aumento del flujo de triacilgliceroles en la sangre. Cuando no hay
glucocorticoides hay ms PEP carboxiquinasa en el tejido adiposo y menos en el
hgado.
Niveles elevados de cidos grasos en la sangre interfieren en la utilizacin de glucosa en
el msculo y promueven la resistencia a la insulina, provocando diabetes tipo 2.
Medicamentos denominados tiazolidinadionas reducen los niveles de cidos grasos en
la sangre y otorgan mayor sensibilidad a la insulina. Se unen a un receptor nuclear de
hormonas, lo que lleva a la induccin de la PEP carboxiquinasa en el tejido adiposo; una
mayor sensibilidad a esta aumenta la gliceroneognesis, reciclando ms triacilgliceroles,
por lo que baja su nivel en la sangre.

Biosntesis de fosfolpidos
de membrana
En general, la formacin de
fosfolpidos a partir de

precursores sencillos requiere: 1) sntesis del armazn de la molcula (glicero o

esfingosina) 2) unin de los cidos grasos al armazn por enlaces ster o amida, 3)
adicin de un grupo hidroflico al armazn por un enlace fosfodister, y en algunos
casos 4) alteracin o intercambio del grupo de cabeza para obtener el fosfolpidos final.
En eucariotas esta sntesis tiene lugar principalmente en la superficie de REL y en la
cara interna de la mitocondria.
Las clulas tienen dos estrategias para unir grupos de cabeza de los fosfolpidos
Los primeros pasos de la ruta de sntesis de fosfolpidos est compartidos con la ruta de
los triacilgliceroles: dos grupos acil graso son esterificados en C1 y C2 del L-glicerol 3
fosfato, para dar cido fosfatdico. Frecuentemente el cido en C1 es saturado y el de C2
es insaturado. Una segunda ruta es la fosforilacin de un diacilglicerol por una quinasa
especfica, dando el mismo cido fosfatdico.
El grupo polar de cabeza est unido por enlace fosfodister, en el que cada uno de los
grupos hidroxilos ( uno en el grupo polar de cabeza y el otro en C3 del glicerol) forman
un ster con el cido fosfrico. Uno de los dos hidroxilos es activado primero por la
unin de un nucletido, la citidina bifosfato (CDP). Luego es desplazada la citidina
monofosfato (CMP) mediante un ataque nucleoflico por el otro hidroxilo. La CDP se
puede unir al diacilglicerol formndo el cido fosfatdico activado CDP-diacilglicerol
(estrategia 1), o al hidroxilo del grupo de cabeza (estrategia 2). Las clulas eucariotas
utilizan ambas, mientra que los procariotas slo la 1.

La sntesis de fosfolpidos en E. coli utiliza CDP-diacilglicerol.

La primera estrategia para la unin de grupos de cabeza se ilustra mediante la sntesis de
fosfatidilserina, fosfatidilestanolamina y fosfatidilglicerol en E.coli. el diacilglicerol se
activa por condensacin del cido fosfatdico con la citidina trifosfato (CTP) para
formar el CDP-diacilglicerol con eliminacin de pirofosfato. El desplazamiento de CMP
mediante el ataque nucleoflico del grupo hidroxilo de la serina o del C1 del glicerol 3
fosfato da lugar a fosfatidilserina o fosfatidilglicerol 3 fosfato respectivamente. Est
ltimo es modificado por rotura del monoster fosfato, liberando Pi, y dando lugar al
fosfatidilglicerol.
Fosfatidilserina o fosfatidilglicerol pueden ser precursores de lpidos de membrana en
bacterias. La descarboxilacin de la porcin serina de la fosfatidilserina por la
fosfatidilserina descarboxilasa produce fosfatidiletanolamina. En E. coli la
condensacin de dos fosfatidilgliceroles con la eliminacin de un glicerol forma
cardiolipina, en la que se unen los dos diacilgliceroles con una cabeza comn.

Los eucariotas sintetizan fosfolpidos aninicos a partir del CDP-diacilglicerol (ver

figura 21-26; est antes)
En los eucariotas el fosfatidilglicerol, la cardiplipina y los fosfatidilinositoles
( fosfolpidos aninicos) se sintetizan igual que en bacterias. La sntesis de cardiolipina
difiere levemente en eucariotas, ya que se unen un fosfatidilglicerol con CDPdiacilglicerol.
La condensacin de CDP-diacilglicerol con inositol produce fosfatidilinositol.
Fosfatidilinositol quinasas lo convierten en sus derivados fosforilados, que con l
juegan un papel fundamental en la transduccin de seales en eucariotas.

Las rutas eucariticas hasta fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina y

fosfatidilcolina estn interrelacionadas. (figuras 21-27 a 21-29; las dos primeras estn
antes)
En levadura, al igual que en bacterias, la fosfatidilserina se puede producir por
condensacin de CDP-diacilglicerol con serina y la fosfatidiletanolamina puede ser
sintetizada en la reaccin catalizada por la fosfatidilserina descarboxilasa. Y la

fosfatidiletanolamina puede ser sintetizada en la reaccin catalizada por la

fosfatidilserina descarboxilasa. En mamferos, una ruta alternativa hasta fosfatidilserina
es una reaccin de intercambio de grupo en la que la serina desplaza a la etanolamina.
La fosfatidiletanolamina tambin se puede convertir en fosfatidilcolina (lecitina) por
adicin de tres grupos metilo a su grupo amino. La S-adenosilmetionina es el grupo
dador de metilos en la tres reacciones de mutilacin. En mamferos la
fosfatidiletanolamina proviene de una reaccin de intercambio de grupo de cabeza. En
la figura 21-24 por la estrategia 2 se explican la sntesis de fosfatidiletanolamina y
fosfatidilcolina. Por ejemplo, la colina se reutiliza al ser fosforilada para convertirse e
CDP-colina por condensacin con CTP. Un diacilglicerol desplaza CMP de la CDPcolina para dar fosfatidilcolina. Una ruta anloga convierte etanolamina de la dieta en
fosfatidiletanolamina. En el hgado la fosfatidilcolina se produce por metilacin de
fosfatidiletanolamina (S-adenosilmetionina es el dador, como ya se mencion), pero en
el resto de los tejidos se obtiene de la forma antes explicada.
No se conoce bien el papel de la composicin de lpidos en las membranas, pero se sabe
que tiene efectos importantes (sale un ejemplo de una mosca que no codifica
etanolamina quinasa, y queda en shock despus de estmulos).

La sntesis de plasmalgeno requiere

la formacin de un alcohol graso
unido por enlace ter.
En la ruta biosinttica de lpidos con
funcin ter, entre ellos plasmalgenos
y el factor activador plaquetario,
interviene el desplazamiento de un acilo
graso esterificado con un alcohol de
cadena larga para formar un enlace ter.
Luego se una el grupo cabeza de forma
esencialmente igual a los fosfolpidos de
enlace ster. Finalmente, el doble enlace
de plamalgenos es introducido por una
oxidasa de funcin mixta similar a la de
la desaturacin de cidos grasos. El
peroxisoma es el sitio principal de
sntesis de plamalgenos.
La sntesis de esfingolpidos y
glicerofosfolpidos comparten algunos
precursores y mecanismos.
La biosntesis de esfingolpidos tiene 4 fases: 1) sntesis de la amina de 18 carbonos
esfinganina a partir del palmitil CoA y serina, 2) unin de un cido graso en el enlace
amida para formar N-acilesfnganina, 3) desaturacin de la porcin de esfinganina para
formar N-acilesfingosina (ceramida), y 4) unin de un grupo cabeza para producir un
esfingolpido como un cerebrsido o esfingomielina. La ruta comparte con la que

produce los glicerofosfolpidos: el NADPH da el poder reductor y los cidos grasos

entran en forma de sus derivados CoA activados. En la formacin de cerebrsidos los
azcares entran en su forma activada de derivados de nucletidos. La unin del grupo
de cabeza tiene aspectos nuevos. La fosfatidilcolina en lugar de CDP-colina es el dador
de fosfocolina para sntesis de esfingomielina.
En los glucolpidos, cerebrsidos y ganglisidos (fig.10-12), el grupo cabeza es un
azcar en el hidroxilo de C1 de la esfingosina mediante un enlace glucosdico, en lugar
de un enlace fosfodister; el dador del azcar es un UDP-azcar (UDP-glucosa o UDPgalactosa).

Los lpidos polares estn destinados a membranas celulares especficas.

Luego de su sntesis en REL, los lpidos polares, entre ellos los glicerofosfolpidos,
esfingolpidos y glucolpidos, se insertan en proporciones especficas en diferentes
membranas celulares. Como no difunden en agua son transportados en vesculas de
Golgi, que se unen con las membranas diana. Tambin hay protenas citoslicas que
unen fosfolpidos y esteroles, transportndolos. As se establece la composicin lipdica
de la membrana de cada orgnulo.
21.4 biosntesis de colesterol, esteroide, e isoprenoides.
El colesterol es una molcula esencial en muchos animales, incluido el hombre, pero no
es necesario en la diete porque todas las clulas pueden sintetizarlo a partir de
precursores sencillos.
Aunque la ruta para formar este compuesto de 27 carbonos es complejas, todos sus
carbonos provienen de un nico precursor, el acetato. Las unidades de isopreno,
intermediarios de la ruta, son precursores de muchos otros lpidos, siendo los
mecanismos mediante los que polimerizan siempre similares.
El colesterol se forma de acetil CoA en cuatro. Fases
Al igual que todos los cidos grasos de cadena larga, se forma a partir de acetil CoA. Su
sntesis tiene lugar en cuatro fases: 1) condensacin de tres unidades de acetato para
formar un intermediario de seis tomos de carbono, el mevalonato; 2) conversin de
ste en unidades de isopreno activado; 3) polimerizacin de seis unidades de isopreno
de 5 carbonos para dar lugar a la estructura lineal de 30 carbonos del escualeno; y 4)
ciclacin del escualeno para formar los cuatro anillos del ncleo esteroideo, adems de
una serie de cambios adicionales
(oxidaciones, eliminacin o migracin de
grupos metilo), para producir colesterol .
Fase 1)
Sntesis del mevalonato a partir de
acetato
Dos molculas de acetil CoA se condensan
para formar acetoacetil CoA, que a su vez
se condensa con un tercer acetil CoA para
der lugar al compuesto de 6 carbonos hidroxi--metilglutaril-CoA
(HMGCoA). Estas dos reacciones son catalizadas
por tiolasa y HMG-CoA sintasa. La
HMG-CoA sintasa citoslica de esta ruta
es diferente al isozima mitocondrial que
cataliza la sntesis de HMG-CoA en la
formacin de cuerpos cetnicos (fig. 1718).
En la tercera reaccin dos molculas de
NADPH ceden dos electrones para reducir

HMG-CoA a mevalonato, siendo este el paso limitante de velocidad. La HMG-CoA

reductasa, una protena integral de membrana de REL, es el principal punto de
regulacin en la ruta del colesterol, como se ver ms tarde.
Fase 2)
Conversin de mevalonato en dos isoprenos activados
Tres grupos fosfato de tres ATP se transfieren al mevalonato. El fosfato unido al C3 de
mevalonato en el intermediario 3-fosfo-5-pirofosfatomevalonato es un buen grupo
saliente; luego salen este fosfato y el grupo carboxilo vecino, produciendo un doble
enlace en el producto de 5 carbonos 3-isopentenil pirofosfato. Este es el primero de
los isoprenos cruciales en la formacin del colesterol. Su isomerizacin da lugar al
segundo isopreno activado, el dimetilalil pirofosfato. La sntesis de isopentenil
pirofosfato en el citoplasma de clulas vegetales sigue la misma ruta aqu descrita. No
obstante, cloroplastos y algunas bacterias utilizan una ruta independiente de
mevalonato, objetivo interesante para el desarrollo de nuevos antibiticos.
Fase 3)
Condensacin de seis unidades de isopreno activado para formar escualeno
El isopentenil pirofosfato y el dimetilalil pirofosfato experimentan una condensacin
cabeza-cola, en la que se desplaza un pirofosfato, formndose geranil pirofosfato de 10
C( la cabeza es el extremo unido a pirofosfato). Este experimenta otra condensacin
cabeza cola con isopentenil pirofosfato, dando el intermediario de 15 carbonos farnesil
pirofosfato. Dos farnesil pirofosfato se unen eliminando los pirofosfatos para formar
escualeno.
Los nombres de estos intermediarios provienen de donde se aislaron por vez primera.
Geraniol, de aceite de rosas, con el aroma de los geranios y farnesol de las flores del
arbol farnesia acacia. Squaleno del hgado de tiburn (squalo).(ESTE PRRAFO ERA
BONITO ASI QUE LO PUSE xD).
Fase 4)
Conversin del escualeno en el ncleo esteroideo de 4 anillos.
Se ve la similitud del escualeno con la estructura cclica de los esteroles, todos los
esteroles tienen los cuatro anillos fusionados que forman el ncleo esteroide y todos son
alcoholes con un grupo hidroxilo en C3; de ah el nombre esterol. La escualeno
monooxigenasa aade una tomo de oxgeno a la cadena del escualeno, formndose un
epxido. Este enzima es otra oxidasa de funcin mixta; el NADPH reduce el otro
tomo de oxgeno de O2 a H2O. los dobles enlaces del escualeno 2,3 epxido estn de
forma que una reaccin concertada los convierte en una estructura cclica. Est ciclacin
produce lanosterol en clulas animales, que despus de migraciones y eliminacin de
grupos metilo se convertir en colesterol.
El colesterol es animal. Plantas y hongos, despus del epxido toman otra ruta, dando
compuestos como estigmasterol en plantas y ergosterol en hongos.
El colesterol tiene varios destinos
la mayor sntesis de colesterol es en el hgado. Una pequea parte queda para sus
membranas y el resto se exporta de 3 formas: colesterol biliar, cidos biliares, o steres
de colesterol. Los cidos biliares y sus sales son derivados de colesterol relativamente
hidroflicos que ayudan en la digestin de lpidos. Los steres de colesterol se forman en
el hgado por la acil-CoA-colesterol acil transferasa (acat). Este enzima cataliza la

transferencia de un cido graso del coenzima A al grupo hidroxilo del colesterol dandole
una forma ms hidrofbica. Estos steres se transportan el lipoprotenas o se almacenan
en el hgado.
Todo tejido animal necesita colesterol para la sntesis de membrana y algunos rganos
como glndulas adrenales y gnadas lo utilizan para producir hormonas esteroideas.
Tambin es precursor de la vitamina D.

El colesterol y otros lpidos son transportados por lipoprotenas plasmticas.

El colesterol y sus steres son insolubles en agua, asi que se transportan como
lipoprotenas plasmticas, con apolipoprotenas (protenas transportadoras) y
diversas combinaciones de los compuestos a transportar. Las partculas lipoproteicas
son esferas de ncleo hidrofbico y cadenas laterales hidroflicas. Las hay desde
quilomicrones hasta lipoprotenas de alta densidad. hay al menos nueve
apolipoprotenas de plasma humano. Pueden actuar como seales dirigiendo la
lipoprotenas a tejidos especficos, o como activadores de enzimas que actan sobre
lipoprotenas.
Los quilomicrones son las de mayor tamao y menor densidad, con alta proporcin de
triacilgliceroles. Se sintetizan en el RE de clulas epiteliales del intestino delgado y se
trasladan por el sistema linftico hasta el torrente sanguneo por la subclavia izquierda.
Entre las apolipoprotenas de los quilomicrones estn la apoB-48, la apoE y la apoCII.
La apoCII activa la lipoprotena lipasa en capilares de tejido adiposo, cardaco,
muscular esqueltico y mamario (en lactancia), permitiendo la liberacin de cidos
grasos a stos tejidos, donde sern usados. Los quilomicrones residuales (an con apoE,
apoB-48 y colesterol) llegan por la sangre al hgado. Receptore hepticos de apoE los
unen y facilitan su endocitosis. Ah ceden su colesterol y son degradados en lisosomas.
Cuando la dieta contiene ms cidos grasos de los que se utilizarn inmediatamente,
estos se convierten en triacilgliceroles y se empaquetan en el hgado con
apolipoprotenas especficas formando las lipoprotenas de densidad muy baja
(VLDL). El exceso de glcidos en la dieta tambin puede convertirse en
triacilgliceroles en el hgado, exportndose como VLDL, que contienen algo de

colesterol, apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-III y apoE. Estos van a msculo y tejido
adiposo, donde la activacin de la apolipoprotena lipasa por apoCII produce liberacin
de los cidos grasos de los triacilgliceroles de VLDL. En msculo estos cidos se
oxidan; en el tejido adiposo se almacenan en gotculas. Las VLDL residuales (tambin
llamadas IDL, intermediate-density lipoproteins) son, en su mayor parte, eliminadas por
el hgado. Al igual que los quilomicrones, la captacin depende de la apoE en el VLDL
residual.
La prdida adicional de triacilgliceroles de las VLDL residuales produce lipoprotenas
de densidad baja (LDL). Son muy ricas en colesterol y apoB-100. transportan
colesterol a los tejidos extrahepticos con receptores de la apolipoprotena.
Las lipoprotena de densidad alta (HDL) se sintetizan en hgado e intestino delgado
como partculas con poco colesterol y nada de sus esteres, ricas en protena y pequeas,
que tienen apoA-I, apoC-I, apoC-II y otras apolipoprotenas, adems del enzima
lecitina-colesterol acil transferasa (LCAT). La LCAT de la superficie de la HDL
naciente convierte el colesterol y la fosfatidilcolina en quilomicrones y las VLDL
residuales en steres de colesterol, que empiezan a formar un ncleo, transformando la
HDL naciente en madura. Esta lipoprotena enriquecida en colesterol retorna al hgado,
donde descarga el colesterol; parte de l se convierte en sales biliares.
Las HDL pueden ser captadas por el hgado por endocitosis facilitada por receptor, pero
parte de su colesterol se libera a otros tejidos. Las HDL pueden unirse a un receptor
proteico de membrana, el SR-BI, en el hgado y tejidos esteroidognicos (ej. Glndulas
suprarrenales). Estos receptores actan por una transferencia selectiva y parcial de
colesterol y otros lpidos de la HDL a la clula. La HDL se disocia y puede captar ms
lpidos del torrente sanguneo. Tambin puede captar colesterol de los tejidos
extrahepticos y llevarlo al hgado, esta es la ruta del transporte inverso del colesterol,
donde la HDL unida a SR-BI recibe colesterol. En una segunda ruta, al apoA-I de la
HDL pobre en lpidos interacciona con un transportador activo, la protena ABC1, en
una clula rica en colesterol. La apoA-I y probablemente la HDL son endocitadas y
vueltas a secretar cargadas de colesterol, que va al hgado.
La ABC1 pertenece a una familia de transportadores de mltiples frmacos, y tienen
casetes de unin a ATP (ATP-BINDING CASSETTE). Transportan activamente
molculas a travs de membranas plasmticas. La protena CFTR, defectuosa en la
fibrosis qustica pertenece a esta familia.

Los steres de colesterol entran en las clulas por endocitosis facilitada por
receptor.
LDL tiene apoB-100, que es reconocida por protenas receptoras especficas de
superficie, los receptores de LDL, en las clulas que necesitan captar colesterol. Luego
de la unin LDL entra en un endosoma, que se fusiona con un lisosoma, que hidroliza
steres de colesterol, liberando colesterol y cidos grasos al citosol, adems de
aminocidos por la degradacin de apoB-100, escapando solo el receptor, que vuelve a
la superficie a captar LDL. apoB-100 tambin est en VLDL pero el dominio de unin
no est expuesto al receptor; su conversin a LDL lo expone.
El colesterol que entra puede ir a membranas o ser reesterificado por ACAT. El exceso
intracelular de colesterol se evita disminuyendo la reduccin de velocidad de sntesis de
colesterol cuando se puede sacar de LDL.
El receptor de LDL une tambin apoE, que importa en la captacin de quilomicrones y
VLDL en el hgado, aunque de no haber receptores, igualmente son captados, no as el
LDL, por lo que se ve que hay receptores de soporte para VLDL y quilomicrones. Un
receptor de sopor es la protena relacionada con el receptor de lipoprotenas (LRP,
lipoprotena receptor related), que une apoE as como otros muchos ligandos.

La biosntesis del colesterol est regulada a diversos niveles.

La sntesis de colesterol es energticamente cara, por lo que est regulada. En los
mamferos, la produccin est regulada por su concentracin intracelular y por insulina
y glucagn. El paso limitante de velocidad es el catalizado por la HMG-CoA reductasa,
regulado por la transcripcin del gen que la codifica, controlado por una familia de
protenas de unin del elemnto regulador por esteroides (SREBP). Luego de sus sntesis
estas protenas estn incrustadas en el RE. Solo el dominio amino terminal de SREBP es
activador de la transcripcin (ver captulo 28), pero este dominio no tiene acceso al
ncleo, por lo que no puede actuar mientras sea parte de SREBP. Cuando falta
colesterol, un corte proteoltico del dominio activa la transcripcin. Cuando sobra, la
SREBP son retenidas por la protena activadora del corte de la SREBP (SCAP) en el
RE. SCAP acta como sensor de esteroles. Cuando hay bajos esteroles, el complejo de
estas dos protenas migra a Golgi, donde se corta la primera, activando en el nucleo la
transcripcin del gen. El dominio amino terminal es rapidamente degradado por
proteosomas, por lo que la regulacin da respuestas rpidas ante falta o aumento del
nivel de esteroles.
Existen varios mecanismos que tambin regulan la sntesis de colesterol. El control
hormonal se consigue por modificacin covalente de la HMG-CoA reductasa. Glucagn
la fosforila e inactiva; insulina la desfosforila y activa. Alto colesterol intracelular activa
ACAT, que aumenta la esterificacin de colesterol y por tanto su almacenamiento. Este
alto nivel de colesterol disminuye la transcripcin del gen que codifica el receptor de
LDL, por lo que se recibe menos colesterol de la sangre.
La produccin no regulada de colesterol puede provocar aterosclerosis, asociada a alto
LDL y con correlacin negativa a los niveles de HDL.
La hipercolesterolemia familia, gentica, produce altos niveles sanguneos de colesterol
y aterosclerosis desde la niez. Existe un receptor de LDL defectuoso, por lo que el
colesterol no es eliminado de la sangre, y se sintetiza colesterol intracelular de igual
forma, ya que no entra de la sangre a las clulas. Lovastatina y compactita (ambos
derivados de hongos), se utilizan en su tratamiento. Ambos se parecen al mevalonato,
siendo inhibidores competitivos de la HMG-CoA, inhibiendo la sntesis de colesterol.
La lovastatina diminuye hasta 30% el colesterol srico en estos individuos, siendo an
ms efectiva si se combina con una resina comestible que impide la absorcin de cidos
biliares.
La deficiencia familiar de HDL y enfermedad de tangier son deficiencia de HDL,
causada por mutaciones de la protena ABC1, por lo que las HDL no pueden captar
colesterol y son eliminadas de la sangre y destruidas. La protena ABC1 podra por lo
tanto ser un objetivo importante para el
desarrollo de frmacos.

Las hormonas esteroideas se forman por rotura de la cadena lateral y oxidacin

del colesterol
Todas las hormonas esteroideas humanas son derivados del colesterol. En la corteza
suprarrenal se sintetiza mineralocorticoides, que controlan la reabsorcin de iones
inorgnicos por el rion, y glucocorticoides, que ayudan a regular la gluconeognesis y
reducen la respuesta inflamatoria. las hormonas sexuales como progesterona, que regula
el ciclo reproductor femenino, y los andrgenos ( testosterona, etc.) y estrgenos
( estradiol, etc.) tambin son derivados del colesterol. Las hormonas esteroideas son
efectivas a concentraciones muy bajas, por lo que se sintetizan en cantidades pequeas..
en relacin con las sales biliares su produccin consume poco colesterol.
La sntesis de hormonas esteroideas requiere eliminacin de algunos o todos los
carbonos de la cadena lateral en c17 del anillo D del colesterol, lo que tiene lugar en
mitocondrias de los tejidos productores. La eliminacin implica una hidroxilacin en los
carbonos adyacentes de la cadena lateral (C20 Y C 22), seguida de la rotura del enlace
entre ellos. En la formacin de algunas hormonas tambin se introduce oxgeno. Todas
estas oxidaciones e hidroxilaciones estn catalizadas por oxidasas de funcin mixta que
utilizan NADPH, O2 y el citocromo P-450 mitocondrial.
Los intermediarios de la sntesis del colesterol tienen muchos destinos alternativos.
Adems de su papel en la produccin de colesterol, el isopentil pirofosfato es precursor
de muchas otras molculas, como vitaminas A, E ,K, pigmentos vegetales como
carotenos y cadena fitol de clorofila, el caucho natural, hormonas de metamorfosis de
insectos, dolicoles que actan como transportadores liposolubles en la sntesis de
polisacridoa complejos y la ubiquinona y plastoquinona. Todas estas molculas se
denominan isoprenoides.
La prenilacin es la unin covalente de un isoprenoide, forma en la que se anclan
comnmente proteanas a la superficie interna de las membranas celulares de
mamferos.