Rev Chil Infect 2004; 21 (Supl 1): S39-S44

EL MDICO CLNICO Y LA COMPRENSIN REAL Y PRCTICA

DE ALGUNOS TEMAS

Farmacocintica y farmacodinamia de
antimicrobianos: Utilidad prctica
CARLOS BELTRN B.

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics: clinical usage

Palabras claves: Antimicrobianos: farmacocintica; farmacodinamia; uso clnico.
Key words: Antibiotics; Pharmacokinetics; pharmacodynamics; clinical usage.
Desde la introduccin de las penicilinas y sulfas,
hace casi 70 aos, los mdicos clnicos han
debido enfrentar el desafo de lograr los mejores
resultados con la terapia antimicrobiana en pacientes con infecciones bacterianas graves. La
incidencia de sepsis sigue en aumento1 y, si bien
la tasa de mortalidad se ha logrado controlar, sta
contina siendo superior al 15% pudiendo llegar
a ms del 50% en pacientes con sepsis grave o
con enfermedad severa de base2. Por otra parte el
impacto de la sepsis en la calidad de vida slo
recientemente ha sido evaluado, demostrndose
una significativa menor calidad de vida entre los
pacientes que sobreviven a un episodio sptico3.
El desafo contina por tanto, vigente, el uso
apropiado de los antimicrobianos adquiere la mxima importancia y requiere incorporar conceptos
tales como sus caractersticas farmacolgicas,
volumen de distribucin, penetracin tisular, metabolismo y eliminacin entre otros.
Interaccin paciente-bacteria-antimicrobiano
Un patgeno es capaz de causar un episodio
infeccioso dependiendo de caractersticas propias como el volumen del inculo y su patogenicidad, en particular su capacidad de adherencia, penetracin y dao, y de las caractersticas
de los mecanismos inmunes inespecficos y especficos del paciente. El uso apropiado de antimicrobianos debe considerar no slo la susceptibilidad in vitro demostrada o emprica del agente
infeccioso al antibacteriano sino tambin la compleja interaccin que ocurre entre el antimicro-

biano, el paciente y la bacteria: farmacocintica y

farmacodinamia (Figura 1).
El xito de la terapia antimicrobiana va a depender de factores bacterianos como susceptibilidad in vitro, tolerancia al antimicrobiano (bacterias susceptibles pero con alta resistencia a la
lisis) y efecto inculo (nmero de bacterias que
causan la infeccin); tambin de factores del
paciente tales como comorbilidad y respuesta
inmune especfica e inespecfica y finalmente, de
factores del antibacteriano y la interaccin que
ste establece con el paciente y la bacteria, tales
como absorcin y volumen de distribucin, metabolismo y eliminacin, unin a protenas y penetracin a tejidos.
Farmacocintica
La farmacocintica es la relacin que se establece entre el antimicrobiano y el paciente e
incluye los procesos de absorcin, distribucin,
metabolismo y eliminacin que, en su conjunto,
determinan una curva concentracin-tiempo (Figura 2). Los parmetros farmacocinticos ms
relevantes son la concentracin mxima (Cmx) o
pico (peak), la vida media del antimicrobiano en
el plasma (t1/2) y el rea bajo la curva (Area under
curve - AUC), que da cuenta de la exposicin
acumulativa del agente al antimicrobiano. Diferencias en el grado de unin a protenas plasmticas pueden originar cambios en la concentracin de antibacteriano, determinante de la penetracin a tejidos y la actividad antibitica.
La absorcin gastrointestinal, subcutnea o

Unidad de Infectologa, Servicio de Medicina, Complejo Asistencial Barros Luco. Santiago, Chile

S39

Farmacocintica y farmacodinamia de antimicrobianos - C. Beltrn B.

Figura 1. Interaccin paciente - bacteria - antibacteriano.

muscular de un antimicrobiano es relevante. La

disminucin en la perfusin gastrointestinal, subcutnea y muscular que se observa en pacientes
spticos, puede reducir significativamente la absorcin de frmacos generando concentraciones
plasmticas insuficientes4. En estos pacientes debe
priorizarse la administracin por va intravenosa
en cuyo caso se alcanza 100% de absorcin.
La eliminacin de antimicrobianos como lactmicos, vancomicina, aminoglucsidos y
quinolonas puede reducirse significativamente en
casos de insuficiencia renal, generando concentraciones plasmticas ms elevadas que, en caso
de antibacterianos con margen teraputico estrecho como aminoglucsidos o vancomicina, puede dar origen a toxicidad. La dosificacin de
estos frmacos debe ajustarse en forma proporcional a la funcin renal. Los antimicrobianos de
eliminacin heptica como lincosaminas y antituberculosos deben ajustarse con disfuncin heptica; sin embargo, el clearance de frmacos en
casos de insuficiencia heptica es mucho ms
difcil de estimar. Los antibacterianos que tienen
eliminacin mixta, como cloxacilina o ceftriaxona,
en general no requieren ajuste de dosis frente a la
falla de un rgano excretor, por un aumento compensatorio de la depuracin por el otro rgano.
El volumen de distribucin de un antimicrobiano es variable entre personas por factores
como disfuncin de rganos excretores u obesidad, en cuyo caso puede superar largamente el
volumen extracelular para frmacos con alta unin
a grasas, pero tambin puede tener severas variaciones en un mismo individuo, como consecuencia del aumento de la permeabilidad que acompaa a enfermedades graves, sepsis, quemaduras,
cirrosis heptica, insuficiencia cardaca, etc, agravados por el aporte masivo de fluidos. La importancia de la variacin en las concentraciones
plasmticas de los antimicrobianos como conse-

S40

cuencia de la obesidad ha llevado recientemente a

recomendar dosis ms altas de antimicrobianos
profilcticos en ciruga de by pass gstrico en
pacientes obesos5.
Las caractersticas de absorcin, distribucin
y eliminacin del antimicrobiano en cada paciente
determinan la curva concentracin-tiempo en plasma, la que a su vez es responsable de la concentracin que alcanza el frmaco en el tejido infectado donde, en definitiva, requerimos del mismo
en concentraciones adecuadas para el control de
la infeccin. Las concentraciones plasmticas y
tisulares no siempre se correlacionan linealmente.
Los antibacterianos con menos unin a protenas
como aminoglucsidos y quinolonas, tienen generalmente una correlacin plasma/tejidos mayor
que los -lactmicos que se caracterizan por una
elevada unin a protenas plasmticas. Ciertas
patologas como meningitis bacteriana aguda pueden mejorar transitoriamente la penetracin de
antimicrobianos al sitio infectado, al aumentar la
permeabilidad de la barrera hematoenceflica. En
general la penetracin a tejidos es relevante en
infecciones que afectan rganos con baja penetracin de antibacteriano como son el SNC, ojo,
huesos, pncreas y pulmn.

Figura 2. Farmacocintica: Curva concentracin-tiempo.

*Area under curve.

Figura 3. Farmacodinamia: farmacocintica versus CIM.

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Farmacodinamia
La farmacodinamia describe la compleja interrelacin que se establece entre el perfil farmacocintico del antimicrobiano y la susceptibilidad in
vitro de la bacteria. La curva concentracintiempo del antibacteriano se determina en funcin de la CIM de la bacteria que es la concentracin del antimicrobiano a la cual se logra inhibir el
crecimiento bacteriano (Figura 3), y de la concentracin bactericida mnima (CBM) que es la
concentracin a la cual se obtiene la lisis de la
bacteria. Los parmetros farmacocinticos son
expresados en funcin de la CIM: Cmx/CIM,
AUC/ CIM o T > CIM (tiempo sobre la CIM).
En trminos generales, para que un antibacteriano sea efectivo, debe lograr concentraciones
superiores a la CIM o, dicho de otra manera, para
que una bacteria se considere susceptible tiene
que tener una CIM alcanzable por el antimicrobiano
en su perfil farmacocintico en humanos. El
xito clnico depende de una adecuada interaccin
farmacodinmica entre el antimicrobiano y la
bacteria, lo que permite establecer ciertos objetivos farmacodinmicos en el tratamiento antiinfeccioso tales como Cmx/CIM, AUC/CIM o T >
CIM que constituyen demostradamente parmetros predictores de xito6.
El mecanismo de accin de cada familia de
antimicrobianos determina una cintica bactericida
especfica. Ciertos antimicrobianos como aminoglucsidos y quinolonas tienen una accin
bactericida concentracin-dependiente, es decir
su accin bactericida es ms rpida con Cmx ms
alta, especialmente con inculos bacterianos altos. El pico obtenido y secundariamente el AUC
tienen relacin directa con el xito clnico, independientemente de que las concentraciones caigan posteriormente por debajo de la CIM, por
cuanto no se alcanza a producir recrecimiento
bacteriano significativo, fenmeno conocido como
efecto post-antibitico (Figura 4). El objetivo
farmacodinmico al utilizar estas familias de
antimicrobianos es lograr Cmx/CIM o bien AUC/
CIM muy altas, por lo que se recomienda en
general el uso de dosis altas espaciadas, e incluso
en el caso de aminoglucsidos, dosis diarias unitarias. La velocidad de erradicacin bacteriolgica
tambin se ha asociado a la AUC/CIM en el caso
de quinolonas en que razones de AUC/CIM iguales a 125 250 logran erradicacin en aproximadamente 7 das mientras que razones de AUC/
CIM mayores de 250 logran una lisis bacteriana
extremadamente rpida con erradicacin en 1,9
das7. Los parmetros farmacodinmicos asociados a xito para antibacterianos con mecanismo

Figura 4. Farmacodinamia de antibacterianos con accin

concentracin-dependiente.

Figura 5. Farmacodinamia de antibacterianos con accin

tiempo - dependiente.

de accin concentracin-dependiente se muestran en Tabla 1.

Los antimicrobianos que actan sobre la pared
celular como -lactmicos y vancomicina tienen
un mecanismo de accin predominantemente
tiempo-dependiente, es decir la actividad bactericida es mxima con Cmx 4 veces sobre la CIM
y no aumenta con concentraciones mayores, con
lo que la mxima eficacia se asocia a la obtencin
de tiempos prolongados de concentracin del
antibacteriano 4 veces sobre la CIM (Figura 5).
El objetivo farmacodinmico al utilizar estas familias de antimicrobianos es por lo tanto lograr
tiempos sobre la CIM (T > CIM) prolongados, lo
que tambin se asocia a mayores AUC/CIM. En
general se recomienda el uso de dosis fraccionadas ajustadas a la vida media de cada antibacteriano. Este principio general para antibacterianos
activos sobre la pared celular aplica cuando se
trata de bacterias muy sensibles y/o de inculos
bacterianos bajos; sin embargo, frente a inculos
altos la Cmx adquiere importancia y la actividad
bactericida mxima puede no alcanzarse an con
Cmx/CIM de 128 veces8. Los parmetros farmacodinmicos predictores de xito en el caso de
glicopptidos han sido menos estudiados que con

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Farmacocintica y farmacodinamia de antimicrobianos - C. Beltrn B.

Tabla 1. Parmetros predictores de xito en antimicrobianos con accin concentracin - dependiente
Antimicrobiano

Modelo

Autor

Ao

Objetivo

Enoxacina
Ciprofloxacina
Ciprofloxacina
Levofloxacina
Gentamicina
Gentamicina
Amikacina
Amikacina

In vitro
In vitro
Clnico
Clnico
Bacteriemia
Neumona
Bacteriemia
Neumona

Blaser
Hyatt
Forrest
Preston
Moore
Kashuba
Moore
Kashuba

1987
1994
1993
1998
1987
1999
1987
1999

Peak/CIM 8: 1
AUC/CIM > 350
AUC/CIM / 250
Peak/CIM 12: 1
Peak/CIM > 8: 1
Peak/CIM / 10: 1
Peak/CIM > 8: 1
Peak/CIM / 10:1

-lactmicos; sin embargo, se ha observado actividad bactericida mxima con Cmx/CIM de 2 a

40 veces9 y la eficacia clnica en neumona por
Staphylococcus aureus meticilina resistente se ha
asociado a la obtencin de AUC/CIM superiores
a 40010. Los parmetros farmacodinmicos asociados a xito para antibacterianos con mecanismo de accin tiempo-dependiente se muestran en
la Tabla 2.
Los objetivos farmacodinmicos ms evaluados para las distintas familias de antimicrobianos
se muestran en la Figura 6.

Figura 6. Objetivos farmacodinmicos ms evaluados

para antibacterianos segn familia.

Utilidad prctica
En general la administracin de uno o ms
antibacterianos siempre debe considerar los niveles plasmticos alcanzados y la CIM de las bacterias susceptibles, de manera de asegurar la mxima eficacia del tratamiento. En la Tabla 3 se
detallan las Cmx alcanzadas con las dosis habituales para algunos antimicrobianos de uso frecuente y las CIM habituales de las bacterias informadas como susceptibles.
La importancia de las concentraciones alcanzadas por los antimicrobianos en el xito del tratamiento avala la medicin de concentraciones
plasmticas de antimicrobianos, herramienta poco
utilizada en nuestro medio y que se reserva nicamente para antimicrobianos con estrecho margen
teraputico, es decir que tienen niveles txicos
cercanos a los niveles teraputicos como por ejemplo aminoglucsidos. En farmacologa clnica existen metodologas que permiten estimar con bastante precisin las concentraciones que alcanzan
en plasma los medicamentos administrados.
En infecciones sobre rganos con baja penetracin de antibacterianos, las consideraciones
farmacodinmicas adquieren la mxima impor-

S42

tancia, por cuanto la concentracin srica del

antimicrobiano no siempre se correlaciona con la
concentracin en el sitio de infeccin. La penetracin a tejidos depende de variables como difusin, transporte activo, liposolubilidad, unin a
protenas, entre otras. En infecciones del SNC
los antimicrobianos lipoflicos no ionizados como
rifampicina y metronidazol penetran ampliamente,
mientras que la mayora de los -lactmicos,
quinolonas y glicopptidos tiene una penetracin
limitada que se puede ver favorecida por el aumento de permeabilidad que acompaa a la infeccin y requieren ser administrados en dosis mximas. Los aminoglucsidos y las cefalosporinas
de 1 y 2 generacin tienen mnima penetracin.
En osteomielitis la penetracin del antimicrobiano
tambin es clave para el xito de la terapia. Las
lincosaminas tienen alta penetracin, vancomicina
y quinolonas logran concentraciones superiores
a la CIM de los principales patgenos.
La utilidad prctica de la utilizacin de posologas fraccionadas o unitarias dependiendo del
mecanismo de accin de cada antimicrobiano, es
an objeto de controversia. Frente a bacterias

Farmacocintica y farmacodinamia de antimicrobianos - C. Beltrn B.

Tabla 2. Parmetros predictores de xito en antibacterianos con accin tiempo-dependiente
Antimicrobiano

Modelo

Autor

Ao

Objetivo

Cefotaxima
Cefalosporinas 3gen
Cefepime
Vancomicina
Vancomicina

In vitro
Animales
Neumona
Clnico
Neumona

Gustaffson
Craig
Tam
Hyatt
Moise

2001
1995
2002
1994
2000

T > CIM 50-60%

T > CIM 60-70%
T > 4 x CIM 100%
AUC/CIM > 125
AUC/CIM >340

Tabla 3. Cmx alcanzadas con dosis habituales versus CIM de bacterias susceptibles
Antibacteriano

Dosis

Ceftriaxona
2
Ceftazidima
2
Cefotaxima
2
Cefepime
2
Imipenem
500
Vancomicina
1
Ciprofloxacina 500 (VO) - 400 (EV)

gr
gr
gr
gr
mg
gr

muy susceptibles en inculos bajos, la eficacia

del tratamiento no depende de manera crucial del
modo de administracin; sin embargo, en infecciones por agentes resistentes en inculos altos
y, especialmente en pacientes con cambios significativos en el volumen de distribucin de medicamentos, la predeterminacin de objetivos
farmacodinmicos especficos para cada uno de
los antibacterianos utilizados puede ser fundamental en el xito de la terapia. En el paciente
crtico se dan estas condiciones y por lo mismo,
se deben tener en cuenta a la hora de prescribir
antimicrobianos aspectos como la resistencia intrnseca y adquirida de los agentes causantes de
la infeccin, la presencia de inculos altos (infecciones intrabdominales, neumona, etc) o el aumento del volumen de distribucin del antimicrobiano con la obtencin consiguiente de concentraciones plasmticas ms bajas11. En estos
pacientes los antimicrobianos deben ser utilizados en dosis plenas y con los intervalos apropiados a su vida media y mecanismo de accin.
Tambin debe considerarse el uso asociado de
antimicrobianos activos en sitios bacterianos diferentes en infecciones graves por agentes menos susceptibles o tolerantes, especialmente si
ocurren en sitios con baja penetracin de
antimicrobianos, frente a inculos altos, o si hay
cambios significativos en el volumen de distribucin del antibacteriano12.

Cmx
(g/ml)

CIM
(g/ml)

250
160
130
130
35
20-50
3-10

<1-8
<1-8
<1-8
<1-8
<1-4
<1-5
<1

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Correspondencia a:
Carlos J. Beltrn Buenda
cabel@vtr.net

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