Fisiopatologa

Dr. Edwin Castillo Velarde

2012

Prevalencia mundial de la diabetes en 2025

(Estimacin)

Nmero de personas
< 5.000
5.00074.000
75.000349.000
350.0001.500.000
> 1.500.000
No se dispone de datos

Casos totales > 300 millones de adultos

Adaptado de World Health Organization. The World Health Report: life in the 21st
century, a vision for all. Geneva: OMS, 1998.

Mortalidad por 1000 personas

Impacto de la diabetes en la enfermedad CV

60
50
40

no diabticos
diabticos

30
20
10
0
0

Nmero de factores de riesgo

Factores de riesgo analizados: HTA, colesterol y tabaco

Diabetes Care 1989; 12: 573-579

Incidencia de episodios
cardiovasculares a los 7 aos (%)

Alto Riesgo de Complicaciones Cardiovasculares

en la Diabetes Tipo 2
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0

No diabetes
Diabetes tipo 2

-IM +IM

-IM +IM

Infarto
de Miocardio

-IM +IM

-IM +IM

AVC

-IM +IM

-IM +IM

Muerte
Cardiovascular

Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-234

-IM = No infarto
de miocardio
previo
+IM =Infarto de
miocardio
previo

Clasificacin etiolgica de diabetes mellitus

Diabetes 1
Diabetes 2
Otros tipos
Defectos genticos de la funcin de la clulas beta
Defectos genticos en la accin de la insulina
Enfermedades del pncreas exocrino
Endocrinopatias
Sustancias qumicas inductoras de diabetes

Acido nicotinico
Glucocorticoides
Diazoxido
Tiacidas
Diabetes Mellitus. 2 Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz

Clasificacin etiolgica de diabetes mellitus

Infecciones

Rubeola congenita
CMV

Otros

sindromes

Sindrome de Down
Sindrome Turner
Sindrome Klinefelter
Corea de Huntington
Porfiria

Diabetes Mellitus. 2 Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz

Clasificacin etiolgica de diabetes mellitus

Diabetes mellitus gestacional

Cambios metablicos en el embarazo

Primeras semanas de embarazo: Aumento de

estrogenos y progesterona:

Hiperplasia de las clulas beta del pancreas con

hipersecrecin de insulina y aumento de su sensibilidad.
Estado anablico: aumento del consumo de glucosa, del
deposito de glucogeno tisular y descenso de
glucogenogenesis heptica.

Segunda mitad del embarazo: (24-28 sem):

aumento de somatotropina corionica humana,
prolactina, cortisol y glucagon: Insulinoresistencia
Diabetes Mellitus. 2 Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz

Sindrome hiperglicemico

Poliurea
Polifagia
Polidipsia
Perdida de peso
Prurito

Diabetes Mellitus. 2 Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz

Caracteristicas de diabetes 1 y 2
Edad de inicio
Cetosis
Peso corporal
Gentica
Asociacion de HLA
Estudios en gemelos
monocigoticos
Anticuerpos contra
islote
Insulinopenia
Asociado a
Insulinoresistencia

Tipo 1
<30
Habitual
No obeso

Tipo 2
>40
Rara
Obeso (80%)

Si
Concordancia
de 30-50%
Si

No
Concordancia de
90-100%
No

Absoluta
Baja

Relativa
Alta

DEFECTOS GENETICOS DE LA FUNCION DE LA CELULA B

MODY :

Maturity Onset Diabetes Young

Diabetes del adulto de comienzo juvenil

Comienzo antes 25 aos

Secrecion alterada de Insulina
No alteraciones de accin insulinica
Herencia Autosomica Dominante
Cromosoma 12 HNF alfa (MODY 3)
Cromosoma 7 Glucoquinasa (MODY 2)
Cromosoma 20 HNF 4 alfa (MODY 1)
Cromosoma 13 IPF-1 (MODY 4)
Cromosoma 17 HNF 1 Beta (MODY 5)
Cromosoma 2 Neuro D1 (MODY 6)
Otros

DIABETES TIPO LADA

LADA: Late Autoinmune Diabetes Adult
Diabetes Autoinmune Tardia en Adulto

Edad: 30 a 50 aos
Peso normal o bajo
Responde inicialmente a dieta
Responde a Hipoglucemiantes
Progresion rapida a insulina
Perdida de peso
Cetoacidosis
Peptido C bajo
Anticuerpos GADA ICA (+)
HLA (+)

NOMBRES SUGERIDOS
Diabetes Tipo 1,5
Diabetes tipo 1 lentamente progresiva
Diabetes Tipo 1 latente
Diabetes Tipo 1 de comienzo tardio
Diabetes juvenil de comienzo adulto

Diabetes Mellitus tipo 1

Etiopatogenia

Susceptibilidad gentica
Induccin de autoinmunidad
Inmunidad activa:
Anticuerpos

citoplasmticos contra islotes

pancreticos (ACI)
Anticuerpos contra insulina (AAI)
Anticuerpos contra la descarboxilasa del
cido glutmico (anti-DAG)
Diabetes Mellitus. 2 Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz

Diabetes Mellitus tipo 2

Gentica

Polignica y Multifactorial
Fuerte tendencia familiar: 40% de riesgo si un
padre tiene DM, 70% si son ambos
90% de concordancia entre gemelos idnticos
Ante la susceptibilidad gentica el ambiente es
crucial en el desarrollo de la Diabetes tipo 2
La mayora de los genes reconocidos estn
asociados a disfuncin de clula Beta
Existe una conexin entre genes y ambiente en
relacin a la grasa abdominal
La habilidad de los factores genticos en predecir
diabetes mejora al aumentar el seguimiento
Lysenko V et al NEJM 2008 359;21:2220-2232

FACTORES DE RIESGO PARA DESARROLLO DE

DIABETES MELLITUS

Edad > 45 aos.

Sobrepeso (IMC > 25 Kg/m2).
Sedentarismo habitual.
Antecedentes familiares de diabetes.
Raza/origen tnico
AGA y/o IG identificadas anteriormente.
Antecedentes de diabetes gestacional
Hipertensin (> 140/90 mmHg).
Colesterol HDL < 35 y/o triglicridos > 250 mg/dL.
Antecedentes de enfermedad cardiovascular.
Sindrome de ovario poliquistico.
Condiciones asociadas a Insulinoresistencia:
Acantosis nigricans, obesidad severa
Diabetes Care 2009; 32 (S1):S17-S61

Pre-diabetes y Diabetes
Glucemia
Plasmtica en
Ayunas

Glucemia
casual

Normal
< 100 mg/dl
Prediabetes
100 125 mg/dl
GAA

< 140 mg/dl

140 199 mg/dl

ATG
IGC
Diabetes

Glucemia 2 horas
post TTGO (75 grs)

140 - 199 mg/dl

100 - 125 mg/dl

126 mg/dl

200 mg/dl

200 mg/dl

(Con sntomas)
HbA1C6.5%
TTGO = Test de Tolerancia a la Glucosa Oral.
GAA = Glucosa en Ayunas Alterada.
ATG = Alteracin de la Tolerancia a la Glucosa
IGC = Intolerancia Glucosada Combinada
Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes mellitus: Follow-up report.
Diabetes Care 2003; 26: 3167
Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2011; 34-1: S11-61

Deteccin de la pre-diabetes
Glucemia basal alterada (AGA)
100-125 mg/dl

Tolerancia alterada a la glucosa (IG)

PTOG a las 2 horas: 140-199 mg/dl
Se deberan realizar en sujetos mayores de 45 con un IMC > 25 y
en los menores de 45 aos con exceso de peso si tienen algn factor
de riesgo de diabetes.

ADA. Diabetes Care 2005;28: 4-36.

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo 2

Islote

Insulinopenia

Pncreas
Exceso de
glucagn

clula alfa
produce
exceso de
glucagn

clula beta
produce
menos
insulina
Menos
insulina

Menos
insulina

Hiperglucemia

Msculo y grasa

Hgado
Produccin excesiva
de glucosa

Resistencia a la insulina (menor

captacin de glucosa)

Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin
Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180;
Rhodes CJ Science 2005;307:380384.

Secrecion Bifasica de insulina

Disfuncin de la clula beta

Nivel de
insulina ( )
y captacion de
la glucosa ()

Nivel glicemico

Diabetes Mellitus tipo 2

Fisiopatologa e Historia natural
Disglicemia:

Funcin
Relativa (%)

250
200
150
100
50

Diabetes

GAA - ATG

IR 70%
Sind.
Metablico:
Cel. Beta 50%
DISMETABOLISMO
DISMETABOLISMO
Obesidad
Glucotoxicidad
Sedentarismo
Falla de la clula
TG>150
C-HDL<35
Lipotoxicidad
TA > 130/80
10

10

15

20

Resistencia a Insulina

Nivel de Insulina
Infiltracin
25

30

Amiloides?

Duracin de la Diabetes en aos

Macroangiopata

Microangiopata y Neuropata

Discapacidad

Adapted from Bergenstal RM. In: Endocrinology. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Co; 810-820, 2001.

Insulinoresistencia
Obesidad

Acantosis nigricans

RI EN LA OBESIDAD:
SECUENCIA FISIOPATOLOGICA
DEFECTO POSTRECEPTOR
RESISTENCIA INSULINA
HIPERINSULINISMO
N DE RECEPTORES

Obesidad Visceral y Riesgo Cardiovascular

Dislipemia
C-Total
LDL-C
Triglicridos
Apo-B
HDL-C
Disfuncin
Endotelial

Protrombosis
Fibringeno
PAI-1

Hipertensin
Hipertrofia V.I.
Insuficiencia Cardiaca
Resistencia Insulnica

Obesidad
Visceral

Respuesta
Inflamatoria

I.H de Carbono

Hiperglucemia
Diabetes Tipo 2

Hiperfiltracin
Renal
Albuminuria

RELACIONES ENTRE OBESIDAD, DIABETES, HTA E TG.

HIPERTRIGLICERIDEMIA

DMNDI

OBESIDAD
ANDROIDE

GRASA
ABDOMINAL

SECRECION
AGL

RESISTENCIA
INSULINA

SECRECION
INSULINA

DEPURACION
INSULINA

HIPERINSULINEMIA

ACTIVIDAD
SIMPATICA

RETENCION
SODIO

HTA

HIPERTROFIA
VASCULAR

Tejido adiposo y leptina

Leptina: La mutacin del gen (ob) causa

hiperfagia, obesidad y diabetes 2.
El gen ob se denomino leptin (leptos)
Es expresado predominantemente en
adipocitos
Los receptores de leptina se expresan en
cerebro y tejidos perifricos.
La leptina acta como un feedback negativo
para la homeostasis de la energa
La mayora de pacientes obesos posee
resistencia a la leptina

Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56

Tejido adiposo e inflamacion

Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56

Tejido adiposo como organo

endocrino

Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56

Tejido adiposo como organo

endocrino

Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56

Tejido adiposo como organo

endocrino

Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56

Tejido adiposo como organo

endocrino

Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56

Tejido adiposo como organo

endocrino

Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56

Tejido adiposo y adiponectina

Adipokina antidiabetica secretada

exclusivamente por adipocitos
La hipoadiponectinemia se relaciona a la
insulinoresistencia
PPAR induce la expresion de
adiponectina mRNA
Relacin inversamente proporcional con
nivel de aldosterona

Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56

Hiperinsulinemia y SOP

La hiperinsulinemia asociada a GnRH

incrementa la produccion de androgenos
ovaricos
La insulina inhibe la sintesis de
globulinas ligadoras de hormonas
sexuales, por lo que aumenta el nivel de
testoterona en mujeres
Diabetes Mellitus. 2 Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz

Complicaciones

Complicaciones agudas:
Cetoacidosis diabetica
Estado Hiperosmolar
Hipoglicemia

Complicaciones crnicas

Microvasculares:

Retinopatia
Neuropatia
Nefropatia

Macrovasculares: cardiovasculares

Complicaciones agudas

CETOACIDOSIS DIABETICA Y
ESTADO HIPERGLICEMICO
HIPEROSMOLAR

La tasa de ingresos hospitalarios de HHS

es menor que por DKA
La DKA consiste en la triada de
hiperglicemia, ketonemia y acidosis
metabolica.
Aprox. 30% de pacientes >65 a. con
HHS no tienen historia previa de
diabetes

Hyperglicemic crisis in diabetes mellitus, Endocrinology and Metabolism Clinics, 2006;35: 725-51.

CETOACIDOSIS DIABETICA

Hyperglicemic crisis in diabetes mellitus, Endocrinology and Metabolism Clinics, 2006;35: 725-51.

Fisiopatologia

Los defectos en DKA y HHS son:

1)reduccin en la accin efectiva de la insulina
circulante
2)Aumento de las hormonas contrareguladoras.

La hiperglicemia en la DKA se debe a:

1)Aumento de la gluconeogenesis
2)Incremento de la glucogenolisis
3)Disminucion de la utilizacion de glucosa por
higado, musculo y tejido graso.

CARNITINA ACYL
TRANSFERASA
DKA

CETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO

HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLAR

Hyperglicemic crisis in diabetes mellitus, Endocrinology and Metabolism Clinics, 2006;35: 725-51.

CETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO

HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLAR

Hyperglicemic crisis in diabetes mellitus, Endocrinology and Metabolism Clinics, 2006;35: 725-51.

Osmolaridad y estado mental

Complicaciones crnicas

Circulacion y diabetes

Existen 3 factores que determinan el FS:

El

radio del vaso

La presion de perfusion
La viscosidad sanguinea

Menor deformabilidad eritrocitaria

Incremento de agregacion plaquetaria
Mayor adhesividad eritrocitaria, aumento
de shear stress, engrosamiento de MBG
y aumento de su permeabilidad

Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill

Productos de glicacion avanzada

(AGE)

Hiperglicemia con reaccion no

enzimatica reacciona con los grupos
amino de las proteinas: Base de Schiff
Proteina estable o proteina de glicacion
temprana: Producto de Amadori
Si esta reaccion involucra a Hb: HbA1C.

Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill

Hiperglicemia y oxidacin
Glucosa Intracelular
AGE

Sorbitol

DAG

NF- KB
Fosforilacion
ERK

Mioinositol
Fosfatidil-inositol

Ca++ IC

Deplecion NADPH
GSH

ON
endotelina 1
VEGF
NF- KB
PAI-I

ROS

Fructosa 6-P

Flujo en la via de
la Hexosamina
Promueve Matriz EC
Modula TGF-1
Modula PAI-I

ROS
La mayoria de ROS se genera durante la

fosforilacion oxidativa mitocondrial y pequeas

cantidades por la via NADPH oxidasa (Nicotinamida
adenina dinucleotido fosfato)
2O2 + NAD(P)H 2O2- + NAD(P)+ + H+

Estrs oxidativo y ROS

AGE, RAGE, and ROS in Diabetic Nephropathy, Seminars in Nephrology 2007, 27(2): 130-43.

Neuropatia diabetica

Aumento de la derivacion de la glucosa por la

via de los polioles
Aumento de la glucacion no enzimatica de
proteinas
Disminucion de la
Velocidad de conduccion

Polioles
Sorbitol
Hiperglicemia

Transporte axonal
Mioinositol

Inhibicion

Na+ - K+ - ATPasa

Sintesis de proteinas
Neuropatia estructural
Axonopatia distal

Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill

Neuropatia diabetica

Polineuropatia diabtica difusa

Polineuropatia

diabtica sensitivo motora

simetrica y distal
Neuropatia autonmica.

Ortostatismo, gastroparesia diabetica, diarrea,

Neuropatia diabetica focal

Mononeuropatia
Mononeuropatia

Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill

multiple

Pie diabetico
Diabetes mellitus
Neuropatia

Angiopatia
Microangiopatia

Trombosis y
oclusion
Gangrena
extensa

Macroangiopatia

Gangrena
limitada

Lesiones
Cutaneas
atroficas
Ulceracion

Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill

Autonomica
Anhidrosis

Sensitiva Motora

Trauma Osteopatia

Fisuras
en piel
Infeccion

Atrofia
muscular
Ulceracion

Pie deforme

Oftalmopatia diabetica

Retinopatia diabetica proliferativa

Retinopatia diabetica no proliferativa

Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill

Nefropatia Diabetica

Diabetes:
La causa ms frecuente de ERC V
Principales diagnsticos de pacientes que empiezan a recibir dilisis
Otros

N. de pacientes sometidos a
dilisis (miles)

10%

700

Glomerulonefritis
13%
Hipertensin
27%

Diabetes
50.1%

600

N. de pacientes
Previsin
IC 95%

500
400
520.240

300
281.355

200
243.524

100
0

R2 = 99,8%
1984

1988

1992

1996

Renal Data System de Estados Unidos. Datos del Informe Anual. 2000.

2000

2004

2008

Severidad de la nefropatia y mortalidad

en diabetes tipo 2
Mortality rate (%/year)

20

15

10

0
Normoalbuminuria

Microalbuminuria
2.0%

Macroalbuminuria
2.8%

ESRD*
2.3%

Annual transition rates through the stages of nephropathy

Adler AI, et al.
al. Kidney Int 2003; 63:
63: 225225-32.

*Serum creatinine >1.7mg/dl (>175

(>175mol/l) or renal replacement therapy

Nefropatia Diabetica

Los cambios fisiopatolgicos incluyen hiperfiltracin y

microalbuminuria
Caracterizado por exceso deposito de MEC con
engrosamiento de la MBG e incremento de la matriz
mesangial, por lo cual progresa a glomeruloesclerosis
y fibrosis tubulointersticial.
30% de individuos con DM1 y 10% con DM2
desarrollaran Nefropatia diabetica
90% de los pacientes poseen retinopatia
Areas de expansion mesangial extrema conocido
como nodulos de Kimmelsteil Wilson se observan en
40-50% de pacientes que desarrollan proteinuria

HISTORIA NATURAL DE LA
NEFROPATIA DIABETICA
Estado I
Estado II
Estado III
Estado IV
Estado V

Estado
Clnico
Fase inicial

Caractersticas

Fase
temprana
Nefropata
incipiente
Nefropata
clnica
ERC V

Aumento MM y MBG

Hipertrofia glomerular
Hiperfiltracin

Microalbuminuria
Proteinuria, HTN,
insuficiencia renal
Dialisis y transplante

Diabetes

GRADOS DE PROTEINURIA EN LA DM

NORMAL

MICROALBUMINURIA

PROTEINURIA

Nefropata
diabtica
INCIPIENTE

Nefropata
diabtica
ESTABLECIDA

30 mg/24 h

300 mg/24 h

30 mg/gr creat

300 mg/gr creat

RANGO
NEFRTICO

3,5 g/24 h

Microalbuminuria

Escape transcapilar de albumina

Injuria endotelial e incremento de la
permeabilidad lipidica e arterioesclerosis
Albumina glicada actua como molecula
antigenica asociado con formacion de
ROS, que a su vez injuria las celulas
epiteliales, MBG, SMC, celulas
mesangiales
Microalbuminuria, Clinics in Laboratory Medicine, 2006; 26: 635-653

HIPERGLICEMIA
TRANSPORTADORES

INGRESO DE GLUCOSA
GLUCOSA
VIA-MIOINOSITOL

VIA POLIOLES

GLUCOSA 6-P
FRUCTOSA 6-P

VIA- AGE

VIA HEXOSAMINAS

GLICEROALDEHIDO 3-P
1-3 DIFOSFOGLICERATO
VIA PK C

ROS

Activacin de molculas de sealizacin celular

TGF-Smad-MAPK. JACK/STAT, Pr ligadoras GTP
TRANSCRIPCION / TRANSLACION

TRANSCRIPCION / TRANSLACION
ALTERACION DE LA
EXPRESION GENETICA

ALTERACION DE LA EXPRESION
DE PROTEINAS
FLUJO SANGUINEO ANORMAL

ANGIOGENESIS
ANORMAL
HIPERPERMEABILIDAD

INCREMENTO DE LA SINTESIS DE ECM

DISMINUCION DE SU DEGRADACION

DISFUNCION CELULAR Y DAO

NEFROPATIA DIABETICA
Cell Biology of Diabetic Kidney Disease
Yashpal S. Kanwar. Nephron Exp Nephrol 2005;101:e100e110

Nefropatia Diabetica
Colageno 1-3
Colageno 4

AGEs
DAG

TGF-

PKC

Degradacin ECM

Hexosaminas
ROS
TGF- es la principal citokina en la fisiopatologia del deposito de
matriz extracelular (ECM) en la nefropatia diabetica
Diabetic Nephropathy: Mechanisms of Renal Disease Progression
Yashpal S. Kanwar. Exp Biol Med, 2008; 233:4-11

Nefropatia Diabetica RAGE

El principal RAGE se expresa en el podocito

AGEs genera perdida de MBG y selectividad.
Los productos finales de oxidacion avanzada
(AOPPs) son tambien ligandos de RAGE
MCP-1 ROS

RAGE

fosforilacion ERK
NKf-B
VEGFR
apoptosis
RAGE, glomerulosclerosis and proteinuria, Cell Press, 2009;21(1):50-56

Nefropatia Diabetica

AOPPs
Advanced oxidation
end products

Hiperglicemia
AGE
DAG
PKC
Hexosaminas
ROS

RAGE

Apoptosis
ROS
NFB

ATR 1
FIBROSIS
TRANSICION
EPITELIAL
MESENQUIMAL
(EGF)(FGF)
COLAGENO 1-3
METALOPROTEASAS

31
HIPERPERMEABILIDAD

Albumina
glicada

Hiperlipidemia

NADPH oxidasa (Nox 4)

2O2 + NAD(P)H 2O2- + NAD(P)+ + H+

ROS

CCL2

Viscosidad
Rigidez
eritrocitaria:
Hipertension
Microvascular
HTA

Progresin de ERC
Nefropatia diabetica
Microalbuminuria

PDGF

Nefropatia Diabetica y podocitopatia

The Podocyte in Diabetic Kidney Disease, The Scientific World Journal, 2009;9: 1127-1139

Gracias
edwin_castillo2002@yahoo.es