PRINCIPIOS DE LA

TERAPIA INOTRPICA Y
VASOPRESORA
JULIO CESAR GARCIA CASALLAS
MEDICINA INTERNA
FARMACOLOGIA CLINICA
UNIVESIDAD DE LA SABANA
UNIVERSIDAD EL BOSQUE

Generalidades
Aproximadamente 20-40% de los
pacientes en UCI
60% terapia inapropiada
80% combinaciones inapropiadas
INOTRPICOS VASOACTIVOS,
VASOPRESORES, VASODILATADORES

Receptores Adrenrgicos
Alfa 1

1
2

DA1
DA2

VASOCONSTRICCIN ARTERIOLAR
INOTRPICO (+), CRONOTRPICO (-)
FC , CONTRACTILIDAD MIOCRDICA, CONDUCCIN
NODAL A-V
VASODILATACIN
RELAJACIN MSCULO LISO BRONQUIAL, UTERINO,
GASTROINTESTINAL
LIPLISIS
PROMUEVE GLUCOGENLISIS
ENTRA K+ A LA CLULA
LIBERA RENINA DEL APARATO YUXTAGLOMERULAR
VASODILATACIN CORONARIO, RENAL, CEREBRAL Y
MESENTRICA
RTA NATRIURTICA
LIBERACIN DE NOREPINEFRINA
INHIBE LIBERACIN PROLACTINA
INDUCE VMITO, SUPRIME PERISTALTISMO

INOTRPICOS
VASOACTIVOS

MECANISMO DE ACCION

1-AR

VDCC

2-AR

Sarcolemmal
Ca2+ pump
Na+/H+
exchanger

Ca2+channel

Gs AC
+

Gs Gq
+
-

Gi
-

P
P
ATP

-ARK

cAMP

DAG

GRK2/3

IP3R

SR

PKA
FKBP

Ca2+

RYR
SERCA2

Ca2+

PKC
Ras
Raf
MEK
ERK

Ca2+
Ca2+

PLC
MITO

IP3

P
Ca2+

K+

CaM
CaMKs

P
PLB

cTnl

MLCV2

Nucleus
transcription
P

Sarcomers

Na+/K+pump

-ADRENERGIC SIGNALLING CASCADES IN CARDIOMYOCYTES

Na+/Ca2+
exchanger

Agonist

1-AR
Adenyl Cyclase (AC)

Gs protein

ATP
PDE

GTP
GDP

GTP
Protein Kinase A (PKA)
activation by
Cyclic Adenosine Monophosphate(cAMP)

cAMP

AMP

PKA
Protein kinase A
PKA phosphorylates
and activates several
cellular structures
Voltage dependent L type Ca2+channel
Na+/H+ exchange channels
Na+/K+ pumps
Ca2+ release channels

Ca2+

AC

P
Receptor
resensitization

CaM

-ARK
GRK2/3

endosome
Receptor
degradation

AC
cAMP

ATP

PKA
Clathrin
Clathrin
Clathrin

Arresti
P PnP

Receptor internalization

-1 Adrenergic receptor internalization, resensitization or degradation

In healthy human cardiomyocytes, 1-ARs constitute approximately 70 to 80% of the -ARs
In case of elevated sympathetic drive (eg, cardiac insufficiency, shock states), 1-Ars are
downregulated. 2-ARs do not decrease but show some loss of contractile response to
agonist stimulation as a result of the upregulation of -ARK and Gi proteins

DOPAMINA
Amina simpaticomimtica
Precursor qumico de la Norepinefrina (NE)
Causa estimulacin DOSIS-DEPENDIENTE 1,
A1, DA
Suprime Liberacin de NE endgena
1-2g/Kg/min:
-Vasodilatacin arterial coronaria, renal,
cerebral y mesentrica
- GU **Mejora funcin renal
*FC y PA usual/ no varan

 2-10g/Kg/min:
- Estimula 1
- FC, Contractilidad Miocrdica y GC
- Cambios mnimos en RVS

2,5g/Kg/min:

Efecto A. OJO!!
-Venoconstriccin, incrementa PA pulmonar

> 10g/Kg/min: Predominante/ A1

-Constriccin arterial y venosa extensa

>20g/Kg/min: Efectos hemodinmicos

similares a los producidos por NE

 EXCELENTE Inotrpico Vasopresor para

pxs con oliguria, hipotensin (PAS
<80mmHg) y bajo gasto cardaco en
ausencia de hipovolemia
**MENOR DOSIS CAPAZ DE PRODUCIR
ADECUADA PERFUSIN A RGANOS
VITALES.

 Uso IV
En 250mls DAD 5% *Inactiva a pH alcalino
Tasa infusin inicial 1-2 g/Kg/min, hasta 5-30
g/Kg/min
Retiro gradual para evitar rta hipotensiva aguda

EFECTOS ADVERSOS:
-Puede inducir o exacerbar arritmias supra y
ventriculares
-Altas dosis: Consumo Miocrdico de O2 y la
produccin de Lactato : INDUCIR/EXACERBAR
ISQUEMIA MIOCRDICA
-Nauseas, vmito, Necrosis de piel

 DURANTE EL SHOCK:
-Tasa infusin inicial: 5-10 g/Kg/min,
buscando efecto Inotrpico
-10-20 g/Kg/min como vasoconstrictor
-Bomba de infusin y monitorizacin
*Algunos pxs responden a dosis >40
g/Kg/min, estas dosis tan altas pueden
producir: TAQUI-ARRITMIAS Y DEPLECIN
DE DEPSITOS ENDGENOS DE NE con
la consecuente prdida de la rta vasopresora

 CONTRAINDICACIONES
-Absolutas: feocromocitoma (puede
precipitar crisis hipertensiva)
-Relativas: presencia de RVS,
congestin pulmonar o precarga
INTERACCIONES:
-IMAO pueden potenciar sus efectos
-Fenitona: hipotensin durante
administracin concomitante

INOTROPES
MECHANISMS
ACTION
Meccanismo
dazioneOF
degli
inotropi

Dobutamine

Digoxin
K+

beta-receptor
Gs Gi
ATP

positivi

Na+/K+exchanger

Ca2+

Na+

Na+/Ca2+ex.

Ca2+
cAMP (active)

PDE
Milrinone

PDE III inhibitor

AMP (inactive)

Na+rises
rise in
intracellular
calcium

DOBUTAMINA
Amina simpaticomimtica sinttica
Dos ismeros activos: -D: potente agonista
EFECTOS:

-L: potente agonista alfa

-Inotrpico (+) y aumenta el flujo coronario

(impacto favorable en la demanda miocrdica de
O2)
- GC
- Constriccin arterial y venosa sistmica a
diferencia de NE y dopamina
- Presin de cierre de Ar pulmonar
- Flujo renal y mesentrico x aumento del GC

 Es un agente excelente en el tto de

DISFUNCIN VENTRICULAR IZQ , especial/
en pxs con elevadas presiones pulmonares y
RVS
OJO! No puede ser usada como agente
vasopresor para elevar la TA en pxs con Shock
hipovolmico o con RVS disminuda.
Dosis mxima 40 g/Kg/min

EFECTOS ADVERSOS: taquicardia,

arritmias y fluctuaciones en PA (pueden
producir isquemia miocrdica especial/ a
dosis altas)
-Cefalea, nauseas, temblor e hipoK

 SHOCK CARDIOGNICO:
Pxs con PAS >80mmHg
-Dosis: 5-7,5g/kg/min. Debido a su efecto 1
agonista, Inotropismo, GC, Volumen latido,
Trabajo ventricular izq y derecho.
Presin de fin de distole ventricular sin
producir taquicardia excesiva ni hipotensin. Es
un vasodilatador pulmonar.
-Dosis mayores de 7,5g/kg/min tienen un
efecto vasodilatador, por su efecto 2 agonista
que puede disminuir la PAS
**COMBINACIN CON DOPAMINA

ISOPROTERENOL

Amina simpaticomimtica sinttica

Actividad adrenrgica PURA
Efecto Inotrpico y Cronotrpico (+)
Vasodilatacin arterial potente
Demanda miocrdica de O2 + Presin de
perfusin coronaria
Uso raro como inotrpico
INDICACIN: Tto inmediato y temporal de
BRADICARDIA hemodinmica/ inestable
refractaria a Atropina en un px con pulso

 Cuando es utilizado para elevar la FC:

-DOSIS INICIAL 2 g/min (1mg de
Isoproterenol diludo en 250mls de DAD
5%) *Se aumenta la dosis hasta lograr
aprox 60lat/min (+-10 g/min)

EFECTOS ADVERSOS: Inducir arritmias,

taquicardia ventricular, fibrilacin. Puede
exacerbar taquiarritmias causadas por
toxicidad digitlica y puede precipitar
hipok

AMRINONA
Derivado de la Biperidina
Inhibe la fosfodiesterasa tipo III del AMPc
en la musculatura cardaca y vascular
Efectos dosis dependientes
INOTRPICOS, LUSITRPICOS
VASODILATADORES, POCA ACTIVIDAD
CRONOTRPICA
AMPc
Mejora GC reduciendo la RVS

MILRINONA
Derivado 2 metil, 5 carbonitrilo de la
amrinona, difiere de esta en su potencia
Ha reemplazado a Amrinona como el
INODILATADOR de eleccin en el tto de
sndromes con bajo gasto cardaco por:
-Vida media mucho ms corta(2-3hrs)
-Poca o nula incidencia de
trombocitopenia
-Arritmias (- frctes que Dobutamina)

 Reduccin marcada de las presiones

arteriales pulmonares : Eleccin en pxs
con DISFUNCIN VENTRICULAR IZQ E
HIPERTENSIN PULMONAR significativa
Indicado ante sospecha o intolerancia a
catecolaminas en el manejo de SHOCK
CARDIOGNICO
+Dobutamina: aumenta nivel de AMPc por
lo tanto mejora el efecto de Milrinona

 DOSIS DE CARGA: 50g/kg . Si terapia

concomitante no se utiliza dosis carga
TASA DE INFUSIN INICIAL:0,25g/kg/m

Eliminacin renal *reducir dosis

No aumenta la FC ni el consumo
miocrdico de O2: EXCELENTE eleccin
en pxs con FALLA CARDACA
DESCOMPENSADA secundaria a
Cardiomiopata Isqumica

VASOPRESORES

NOREPINEFRINA
Catecolamina natural
Ausencia de un grupo metilo en la amina
terminal
Agonista potente alfa, 1 . No efectos
sobre 2
INOTROPICO (+) (1)
Vasoconstriccin arterial y venosa (alfa)

 consumo O2 miocrdico , sin producir

compensatorio en FSC
Utilizada en el TTO hipotensin
hemodinmica significativa
Catter venoso central : minimiza el riesgo
de extravasacin
Infusin 2g/min DOSIS INICIAL *Bomba
de infusion
MANTENIMIENTO 6-12 g/min (adultos)

 Medida temporal.
Suspensin gradual para evitar

hipotensin abrupta y severa

Monitorizacin continua
CI: hipotensin secundaria a hipovolemia,
(medida temporal para mantener la
perfusin cerebral y coronaria)
Puede precipitar arritmias
Produce necrosis isqumica en el tejido
en caso de extravasacin

EPINEFRINA
Catecolamina endgena
Agonista alfa y
RVS
PAS
Actividad elctrica del miocardio
Flujo sanguneo coronario y cerebral
Contraccin miocrdica
Requerimiento miocrdico de O2
Automaticidad
Accin DOSIS DEPENDIENTE

 Dosis bajas: estimulacin 1 y 2

Efectos alfa evidentes a dosis moderadas
y segn dosis
AGENTE INOTRPICO VASOACTIVO
til en el manejo de shock circulatorio
refractario
- Presin de perfusin coronaria
OJO!! Evitar su uso en shock circulatorio
causado por bloqueo alfa adrenrgico
porque la estimulacin 2 agrava la RVS
NE (grandes dosis)

 DROGA DE ELECCIN en Shock

anafilctico
Si es necesario el uso concomitante de
Epinefrina para el manejo de Shock
anafilctico en pxs con bloqueo alfa:
FENILEFRINA (agonista a, no estimula )

Dosis inicial: 1 g/min (adultos)

Puede precipitar o exacerbar Isquemia
miocrdica (incluso dosis bajas), ectopia
ventricular (digital)
NO mezclar soluciones alcalinas

FENILEFRINA
Agonista alfa adrenrgico PURO
VASOCONSTRICCIN con actividad
cardaca mnima
Efecto farmacodinmico primario: PASPAD (dosis depend)
Postcarga y demanda miocrdica de O2,
sin reducir el flujo coronario
Flujo renal y mesentrico

 TIL en pxs que requieren un aumento en la

RVS pero no toleran aumento en la FC o

Contractilidad Cardaca
IV, acceso central, infusin continua
TASA INICIAL: 0,5g/kg/min
Shock Sptico: >9 g/kg/min
BOLO 2-5mg : restaurar PA rpida/
Medida temporal, debe ser suspendida lo ms
pronto posible
Suspensin gradual (hipotensin severa)
Necrosis isqumica

A1

A2

DOPA

Dopamina
1-2g/kg/min
2-10 g/kg/min
10-20 g/kg/min

0
0
+++

0
0
0

+
++++
++++

0
0
0

++++
++++
0

Dobutamina
2-10 g/kg/min
>10 g/kg/min

+
++

0
0

+++
++++

++
+++

0
0

Epinefrina
0.01-0.05 g/kg/min
>0.05 g/kg/min

+
+++

0
+++

++
+++

+++
+++

0
0

Norepinefrina
0.5-3 g/kg/min

++++

+++

++

Fenilefrina
10-50 g/min

++++

Isoproterenol
2-10 g/min

++++

+++

Actividad adrenrgica de las aminas simpaticomimticas

VASODILATADORES

NITROGLICERINA
Vasodilatador: RELAJACIN msculo liso
vascular por medio de la formacin de
cadenas disulfide
SHOCK CARDIOGNICO:
- Presin de llenado del ventrculo izq
RVS
Requerimiento miocrdico de O2
GC, Precarga, Postcarga

 IV , infusin continua, bomba

DOSIS INICIAL: 10-20g/min, incrementar

5-10 g/min c/5-10 min

Rta terapetica 80-200 g/min (300-500)
Pxs euvolmicos (efecto x volumen IV)
EFECTOS ADVERSOS: cefalea, nauseas,
sncope, hipotensin (lquidos y dosis)
Reduccin Resistencia Vascular Pulmonar
alteracin ventilacin perfusin,
cada PaO2

NITROPRUSIATO DE SODIO
Vasodilatador perifrico arterial y venoso
Metabolismo heptico, eliminacin renal
Resistencia arterial perifrica
PA
Capacitancia venosa , Precarga
SHOCK CARDIOGNICO:
Impedancia vascular
Gasto cardaco
Volumen sistlico

MECHANISM OF CONTRACTION: relaxation phase

Il meccanismo contrattile: fase di rilasciamento

LEVOSIMENDAN
Calcium sensitisation for enhanced cardiac contractility
Actin
Tropomyosin

Ca2+
Myosin head (S1 fragment)
cTnC

TnI

ATP pocket

RLC

TnT

ELC

Il meccanismo contrattile:
LEVOSIMENDAN
fase
di contrazione
Calcium sensitisation
for enhanced
cardiac contractility
MECHANISM OF CONTRACTION: contraction phase

Ca2+
cTnC
TnI

Tm

TnI

Tm

Actin

TnI
Tm

TnT

TnT

Tm

Actin

cTnC

TnT

Ca2+

Actin

Myosin head

Tm

Ca2+

Calcium sensitisation leads to

enhanced systolic contraction
of myofilaments, but allow
normal diastolic relaxation
(inotropic and lusitropic effect of Levosimendan)
Warber K.D. and Potter J.D., in The Heart and Cardiovascular System,
H.A. Fozzard et al., eds., Raven Press, New York, pp.779-788, 1986

Actin

Tm
TnT
TnI

cTnC

Ca2+

Myosin head

Calcium ion LEVOSIMENDAN Calcium ion

Troponin C
Troponin C

ACTIN

MYOSIN

ACTIN

MYOSIN

In contrast to the positive inotropes, calcium sensitisers such as Levosimendan

increase the contractile force generated for a given amount of free calcium in the
cytoplasm, binding to Troponin C and increasing the sensitivity of the contractile
proteins to calcium without increasing the influx of calcium into the myocytes.
Levosimendan binds during the first part of systole rather during diastole

VASODILATATION

LEVOSIMENDAN

Potassium
K+

KATP channel

K+

K+

K+

K+

K+
K+

Levosimendan has also been shown to increase Coronary and

Systemic Vasodilatation. This effect is mediated by the opening
of Adenosine Triphosphate Dependent Potassium (KATP) channels
by the action of Levosimendan on muscle tissue, reducing the
preload and afterload of the myocardium, improving oxygen supply
to the myocardium and renal blood flow

LEVOSIMENDAN
Derivado tipo piridazinonadinitrilo
Accin inodilatadora
Potencia la sensibilidad al Ca de protenas
contrctiles del miocardio por unin a
tropina C cardiaca, por un mecanismo
calcio-dependiente.
Abre los canales de K sensibles a ATP en
el msculo liso vascular
vasodilatacin

LEVOSIMENDAN
FC: [ ] mx aumenta linealmente con dosis
Unin a protenas plasmticas (97-98%)
Semivida 1 hora
Metabolismo: por conjugacin
Excrecin: orina y heces
Dosis y duracin de la terapia -individual-

LEVOSIMENDAN
Dosis carga: 12-24 g/Kg (10 mins)
Infusin 0,1 g/Kg/min
30 a 60 mins despus evaluar rta
vel a 0,05 g/Kg/min
0,2 g/Kg/min
Duracin recomendada 24 horas

LEVOSIMENDAN
Efectos adversos: vasodilatacin (dosis)
Cefalea, nuseas, hipotensin, taquicardia o
extrasstoles
CI: Hipersensibilidad, obstruccin
mecnica significativa, IR o heptica grave
e hipotensin grave, < 18 aos
Embarazo lactancia
Interacciones: Mononitrato de isosorbida

LEVOSIMENDAN
mortalidad respecto a placebo y
dobutamina
Shock (adrenalina). Mejora
hemodinamica, dosis de noradrenalina,
PNA y niveles de lactato.

Efficacy and safety of intravenous Levosimendan compared with

Dobutamine in severe low output heart failure (the LIDO study):
A randomized double blind trial
F.Follath, JGF Cleland, H Just et al
Lancet 2002; 360:196-202

MORTALITY 26% for levosimendan and 38% for dobutamine

p=0.029

RUSSLAN STUDY: RISK OF MORTALITY

Simdax: Studio RUSSLAN
6 MONTHS
Levosimendan
significantly
lowered
death rates by 40% during
RISCHIO
DI MORTALITA
A 6 MESI
the first 14 days after treatment (p=0.036)
1
p=0.031

0,9

0,8

p=0.053

Levosimendan
Placebo

0,7

18
0

15
0

10
0

50

14

0,6

DAYS

Patients with acute heart failure after an acute myocardial infarction

Moiseyev V.S. European Heart Journal 2002; 23:1422-1432

NYHA I

NYHA II

NYHA III

NYHA IV
HTx

LEVOSIMENDAN
ANTICOAGULANTS
DIGITALIS
SPIRONOLACTONE
DIURETICS

-BLOCKERS
ACE INHIBITORS (AT1-RB)
NO MEDICAL TREATMENT

Treatment algorithm of decompensated heart failure

Decompensated
HF patient
Oedema (+)
Warm extremities
SBP > 90mmHg

Decompensated
HF patient
Oedema (+)
Cold extremities
SBP > 90mmHg

Decompensated
HF patient
Oedema (-)
Cold extremities
SBP > 90mmHg

Optimisation of therapy
Increase ACE I doses
IV diuretics
Vasodilators (nitroprusside,
nitroglycerin, neseritide)

LEVOSIMENDAN

Inadequate response:
Increasing BUN
Persisting oedema
Persisting dyspnoea

Decompensated
HF patient
Oedema(+) or (-)
Cold extremities
SBP < 90mmHg

Dobutamine
Dopamine
Norepinephrin

Add Levosimenda

HEMODYNAMIC CHANGES IN SEVERE SEPSIS

parameter

Normal range

Changes in severe sepsis

Heart rate (HR)

72-88 beats/min

Mean arterial pressure

(MAP)

70-105mmHg

Sinus tachycardia
Hypotension <60mmHg

Cardiac output (CO)

4-8l/min

Systemic vascular
resistance (SVR)

Oxygen delivery (DO2)

Oxygen consumption
(VO2)

Increased but not enough

to compensate for low SVR
800-1500dynes/cm2 Reduced
(<600 if no pressor agents)
520-720ml/min/m2 Decreased
100-180ml/min/m2

Typically increased

CO=SV x HR, SVR = (MAP-CVP)/CO x 79.92

DO2 = CI x arterial oxygen x 10, VO2 = CI x (arterial venous oxygen) x 10

Gracias