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Enfermedades Sistémicas Autoinmunes
Enfermedades Sistémicas Autoinmunes
autoinmunes sistmicas
(Manual de informacin para pacientes y familiares)
Enfermedades
autoinmunes sistmicas
(Manual de informacin para pacientes y familiares)
ndice
Prlogo
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Introduccin
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1. El sistema inmunitario
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2. Inmunodeficiencias
21
3. Tolerancia
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4. Autoinmunidad
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1. Un poco de historia
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3. Etiologa y patogenia
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5. Diagnstico de la enfermedad
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6.2.2. Glucocorticoides
6.2.3. Inmunosupresores
6.2.4. Otros tratamientos. Los antipaldicos: cloroquina e hidroxicloroquina
6.2.5. Nuevas tendencias
6.2.6. Tratamientos complementarios
6.2.7. Medicamentos permitidos y medicamentos prohibidos
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9. Curacin?
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1. Introduccin
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4. Etiopatogenia
99
5. Sntomas de la enfermedad
5.1. Msculos
5.2. Piel
5.3. Articulaciones
5.4. Pulmn y corazn
5.5. Aparato digestivo
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6. Diagnstico
102
7. Tratamiento
7.1. Afectacin muscular (y cutnea grave)
7.2. Control de fertilidad y gestacin
7.3. Control de comorbilidad
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1. Introduccin
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4. Etiopatogenia
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5. Sntomas de la enfermedad
5.1. Sntomas cutneos y msculo-esquelticos
5.2. Fenmeno de Raynaud
5.3. Alteraciones digestivas
5.4. Pulmn y corazn
5.5. Rin
5.6. Sndrome de Sjgren
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1. Introduccin
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4. Etiopatogenia
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5. Sntomas de la enfermedad
5.1. Sntomas articulares
5.2. Sntomas extraarticulares
5.3. Comorbilidad
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6. Diagnstico
6.1. Datos de laboratorio
6.2. Radiografas
6.3. Criterios diagnsticos
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7. Pronstico de la enfermedad
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8. Tratamiento
8.1. Medidas no farmacolgicas
8.2. Medicamentos
8.3. Gestacin y natalidad
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1. Introduccin
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5. Etiopatogenia
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6. Sntomas
147
7. Diagnstico
150
8. Tratamiento
8.1. Normas generales
8.2. Xerostoma
8.3. Xeroftalma
8.4. Ms sequedad
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9. Natalidad y gestacin
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1. Introduccin
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4. Etiopatogenia
4.1. Factores ambientales
4.2. Factores genticos
4.3. Factores inmunolgicos
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1. Introduccin
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3. Recuerdo histrico
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6. Etiopatogenia
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196
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8. Tratamiento
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1. Introduccin
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2. Antipaldicos
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3. Leflunomida
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4. Micofenolato
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5. Tolergenos
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6. Agentes biolgicos
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Prlogo
Tengo el placer de presentar, a todos nuestros asociados, Enfermedades autoinmunes sistmicas (Manual de informacin para pacientes y familiares), obra
escrita por el equipo asesor mdico de ALUS (los doctores Julio Snchez Romn, que dirige la obra, Mara Jess Castillo Palma y Francisco Jos Garca Hernndez). No se trata simplemente de una nueva puesta al da (sera la cuarta) de
Lupus eritematoso. Manual de informacin para los pacientes y sus familiares,
que tanto hemos ledo y reledo. A lo largo de estos aos, se ha ido incorporando a nuestra Asociacin un nmero cada vez mayor de personas que no
padecan lupus, pero s otras enfermedades emparentadas, en cierto modo,
con sta, como dermatomiositis, vasculitis, esclerodermia y que demandaban
informacin, a la vez que deseaban integrarse con nosotros. La expansin de
nuestro campo de accin: atender, apoyar e informar a estos nuevos asociados,
nos llev a solicitar a nuestros mdicos una versin actualizada (son muchos los
cambios que han aparecido en el tratamiento del lupus en estos aos) y, sobre
todo, ampliada de la obra con la que ya contbamos, para cubrir toda la informacin necesaria acerca de estas otras enfermedades autoinmunes.
Una vez ms, hemos de agradecer al doctor Snchez Romn, jefe de la Unidad de Colagenosis e Hipertensin Pulmonar del Hospital Virgen del Roco, y
a su equipo su incondicional apoyo a ALUS. Apoyo que reafirman con la edicin de este libro. No slo nacimos como asociacin gracias a sus insistentes
consejos, sino que siempre se han volcado con nosotros muy activamente, en
conferencias sobre enfermedades autoinmunes, en la preparacin de nuestras
Jornadas Provinciales, en las Jornadas de los Pueblos de Sevilla y, cmo no
recordarlo, en el V Congreso Nacional sobre Lupus, que celebramos en 2006,
adems de su inestimable colaboracin en nuestras publicaciones, en obras
extensas, como la que tiene en sus manos, y en la atencin continua y personalizada, tanto en el Hospital como fuera de l.
La labor que llevan a cabo en la Unidad de Colagenosis e Hipertensin Pulmonar es ingente. No slo en lo asistencial, donde han logrado ser un referente
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Presidenta de ALUS
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Introduccin
Este libro nace de la inquietud de ALUS por ofrecer a sus asociados una fuente
de informacin veraz, comprensible y actualizada acerca de las enfermedades
autoinmunes sistmicas.
Es la continuacin de Lupus eritematoso. Manual de informacin para los pacientes y sus familiares, del que se publicaron tres ediciones y que se dedicaba
exclusivamente al lupus eritematoso sistmico, pero corregida y aumentada.
Corregida porque, desde la ltima edicin, la tercera, en 2002, ha pasado demasiado tiempo y es mucho lo que ha cambiado. Tanto en nuestro conocimiento de la enfermedad como en los medios con los que contamos hoy en da para
el diagnstico y el tratamiento de las enfermedades autoinmunes.
Y aumentada. ALUS, en sus comienzos, era la Asociacin de Lpicos de Sevilla.
Acoga slo a pacientes con lupus eritematoso. Con el correr de los aos, se
acercaron a ella otras personas que padecan enfermedades distintas del lupus
pero que tenan muchas caractersticas comunes con l (en los mecanismos de
produccin, en los sntomas y en el tratamiento). Pacientes con esclerodermia,
con miositis, con artritis reumatoide, con uvetis, con vasculitis todas ellas
incluidas en el grupo de las enfermedades autoinmunes. Adems, los mdicos
que, desde siempre, hemos colaborado con ALUS somos los mismos que nos
dedicamos a estas otras enfermedades. Como la unin hace la fuerza, era ms
lgico que nos integrsemos todos en una nica asociacin que dispersarnos
y fraccionarnos. Eso dio lugar a que, manteniendo las mismas siglas, cambiramos de nombre: Asociacin de Autoinmunes y Lpicos de Sevilla.
Por lo tanto, ya no bastaba con un manual dedicado exclusivamente a lupus. La
Directiva de ALUS tiene una relacin muy cordial con los mdicos de la Unidad
de Colagenosis del Hospital Universitario Virgen del Roco de Sevilla. Por eso,
cuando nos pidi una obra ms amplia y ms al da (un libro para todos),
aceptamos el reto con mucho gusto.
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Inmunidad y autoinmunidad
Captulo primero
Inmunidad
y autoinmunidad
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Captulo primero
Inmunidad y autoinmunidad
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1. EL SISTEMA INMUNITARIO
Los seres vivos, para su supervivencia, han desarrollado a lo largo de milenios
sistemas que les permiten nutrirse a partir de otros seres vivos: garras, dientes,
tentculos para atrapar presas (el pez grande se come al chico) y complicados
mtodos (aparato digestivo) para preparar los componentes de las presas ya
capturadas y permitir que se incorporen al propio organismo. La otra cara de la
moneda es el desarrollo de sistemas que les permitan defenderse del ataque
de los otros. Cuando el enemigo es grande, se le ve venir. La respuesta es fcil:
pueden emplear esos mismos dientes y garras, cuando hay posibilidades de
vencer, o pueden esconderse, huir corriendo (o volando), cuando el atacante
es ms fuerte.
Pero, qu hacer cuando el enemigo es invisible?, cmo se defienden (nos
defendemos) de parsitos intestinales o de microbios (bacterias, virus) que
los pueden invadir? La respuesta es una estructura cada vez ms compleja y
perfecta que los seres vivos hemos logrado mediante una lenta evolucin: el
sistema inmunitario.
Sera demasiado largo y complicado describir aqu toda la transformacin experimentada por el sistema inmunitario, desde los seres ms primitivos, como las
lombrices, hasta los ms complicados, como los mamferos actuales, entre los
que se encuentra el hombre. Vamos a limitarnos a exponer la manera en que el
sistema inmunitario funciona en estos ltimos.
Nuestro organismo cuenta con una serie de mecanismos de defensa denominados inmunidad inespecfica. Por ejemplo, las secreciones de las glndulas que
tenemos en la piel le proporcionan un manto cido y una serie de sustancias
(lisozima y otras) que son muy eficaces para defendernos de los microbios. El
cido existente en el jugo gstrico tambin acta como una barrera contra los
grmenes que pueden acompaar a los alimentos.
Cuando los microbios son capaces de romper estas barreras, el organismo les
presenta una nueva lnea defensiva. Los leucocitos, clulas circulantes en la sangre, pero que pueden moverse y llegar a los tejidos infectados por los microbios
atravesando los vasos sanguneos, son elementos clave.
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Captulo primero
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Inmunidad y autoinmunidad
Inmunoglobulinas (anticuerpos)
Regin
variable
Cadena
ligera
Cadena
pesada
Regin Fc
Clase
Funcin
IgG
IgA
Defensa de mucosas
(aparato respiratorio y digestivo)
IgM
IgE
Hay adems otro grupo de linfocitos T, los linfocitos T-colaboradores (o helper, en la terminologa inglesa), cuyo papel es importantsimo para la reaccin
defensiva del organismo. La funcin de estos linfocitos consiste en estimular a
los linfocitos B, para que produzcan anticuerpos, y a los linfocitos T-citotxicos,
para que acten destruyendo clulas contaminadas por virus mediante unas sustancias muy complejas que actan como seal y que denominamos citoquinas.
Los linfocitos T-colaboradores (igual que los linfocitos B) son capaces de distinguir entre los antgenos extraos y los antgenos propios (los componentes de
nuestro organismo), de tal manera que slo responden (estimulando la respuesta inmunitaria) frente a los primeros y no frente a los segundos. Esta propiedad
de reconocer y respetar a los antgenos propios se conoce como tolerancia.
Vamos a volver un poco atrs. Recordemos que los fagocitos devoran a los microbios. No slo eso; adems, los fragmentan en su interior y luego les presentan esos fragmentos (mediante unas molculas especiales denominadas HLA) a
aquellos linfocitos que estn especialmente preparados para desencadenar una
respuesta contra ese fragmento en concreto (poseedores de un receptor especial, slo para l, denominado RCT o receptor de clulas T). Todo este proceso
lo podemos ver esquematizado en la figura 2.
Una vez que el sistema inmunitario ha conseguido vencer una determinada infeccin, queda marcado, recuerda la infeccin pasada (hay unos linfocitos, denominados linfocitos de memoria, que se encargan de ello), de tal manera que,
si se produce una nueva invasin por el mismo germen, el sistema inmunitario
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Captulo primero
Fagocito
1. Fagocitosis
2. Procesamiento
(digestin)
3. Presentacin de antgenos
(fragmentos)
4. Estimulacin
Linfocito B
Linfocito T
6. Colaboracin
4. Citotoxicidad
(clulas infectadas)
5. Anticuerpos
Inmunidad y autoinmunidad
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2. INMUNODEFICIENCIAS
Algunas personas nacen con un sistema inmunitario defectuoso, carecen de
clulas productoras de anticuerpos (linfocitos B) o de clulas citotxicas (linfocitos T), o bien, aunque estas clulas estn presentes, funcionan mal. Estas
enfermedades se llaman inmunodeficiencias primarias (congnitas). Quienes las
sufren estn expuestos a graves enfermedades por infecciones de las que no se
pueden defender por s mismos.
Las alteraciones de los linfocitos B son las ms comunes y dan lugar a infecciones repetidas (principalmente, por bacterias). Pueden tratarse inyectando cada
mes, o ms espaciadamente, gammaglobulinas en inyecciones intravenosas.
Las alteraciones en el nmero o en la actividad de los linfocitos T son mucho
menos frecuentes y favorecen el desarrollo de infecciones producidas por virus
(recordemos que los linfocitos T estn especializados en destruir clulas en la
que los virus se esconden. En la actualidad, tenemos dos armas muy eficaces
para controlar estas inmunodeficiencias: las inyecciones intravenosas (mensuales o cada dos meses) de gammaglobulina (slo para las del primer grupo), o el
trasplante de mdula sea.
El sistema inmunitario puede daarse por determinados medicamentos muy
agresivos (como los que se utilizan en el cncer), por las radiaciones o por determinadas infecciones. Esta situacin se denomina inmunodeficiencia secundaria.
Cuando los linfocitos T-colaboradores disminuyen por alguna causa, la respuesta
inmunitaria es muy dbil. El virus del SIDA tiene la capacidad de destruir precisamente los linfocitos T-colaboradores. Por esta razn, los pacientes con SIDA
se defienden muy mal de las infecciones. Como no tienen suficientes linfocitos
T-colaboradores, no se estimulan adecuadamente los linfocitos T-citotxicos ni
los linfocitos B productores de anticuerpos. SIDA es la sigla de Sndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida.
3. TOLERANCIA
El sistema inmunitario tiene dos caras (blando con las espigas, duro con las
espuelas). Es implacable con todo lo que nos invade, pero es tolerante con
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Captulo primero
Inmunidad y autoinmunidad
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Captulo primero
Inmunidad y autoinmunidad
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degradarse a causa de infecciones o inflamaciones que daan nuestras propias clulas. Estos antgenos modificados ya no son reconocidos como propios por el sistema inmunitario.
%Mimetismo molecular: los microbios procuran que los componentes de sus
envolturas externas sean parecidos a los de nuestro organismo para burlar la vigilancia del sistema inmunitario. Ocurre que, a pesar de todo, estos
componentes son reconocidos como extraos y se genera una respuesta de
rechazo que, desafortunadamente, tambin daa los componentes propios
imitados.
b) Activacin policlonal de linfocitos. Algunas infecciones son capaces de alterar
profundamente el sistema inmunitario mediante unas sustancias denominadas superantgenos, que provocan la estimulacin de muchas clonas autorreactivas reprimidas.
c) Desequilibrio entre clulas T supresoras y helper. Concretamente, en los pacientes con lupus, se sabe que hay una funcin defectuosa de las clulas
supresoras de los linfocitos B que da lugar a la produccin incontrolada de
autoanticuerpos.
d) Exposicin de autoantgenos secuestrados. Algunas zonas del organismo (por
ejemplo, el cristalino, la lente situada en el interior del ojo) se considera que
funcionan como islas totalmente aisladas del sistema inmunitario. En caso de
lesiones oculares, ya sea por traumatismos, por infecciones o por ciruga de
cataratas, las protenas del cristalino ocultas hasta entonces entran en contacto con el sistema inmunitario, que provoca una respuesta autoinmune incluso
en el otro ojo (oftalma simptica).
e) Alteracin de la apoptosis. Las clulas del organismo mueren segn dos mecanismos diferentes. El ms comn es la necrosis (que significa muerte).
La clula sometida a alteraciones fisicoqumicas (traumatismos, txicos, fro
o calentamiento excesivo), agresin por microbios o falta de oxigenacin sufre una desnaturalizacin de todos sus elementos: la membrana celular y las
estructuras que contiene (organelas) se deterioran, estallan y dejan escapar
sustancias corrosivas (fermentos, elementos cidos) que la degradan hasta su
destruccin; a la vez, todo este material intracelular derramado lesiona (infla-
26
Captulo primero
ma) los tejidos del entorno. La otra forma de muerte celular es la apoptosis
(del griego , que significa cada y se emple para describir la cada de las flores o de las hojas de una planta). Se trata de una muerte tranquila,
menos traumtica que la necrosis. Todas las clulas estn programadas para
morir, cuentan con un complejo sistema para eliminarlas una vez que ya no
son necesarias (por ejemplo, clulas envejecidas o daadas). Al contrario de lo
que ocurre en la necrosis, en la clula sometida a apoptosis no hay una rotura
de las membranas y un derramamiento de su contenido hacia fuera (no hay
inflamacin del territorio que las rodea); al revs, se retrae, se condensa y su
contenido se fragmenta y se empaqueta en unos grumos que se denominan
vesculas apoptticas. Los fagocitos (leucocitos comedores) quitan de en medio rpidamente todo este material fragmentado y degradado evitando que
sea captado por el sistema inmunitario. Cuando el mecanismo de apoptosis
es demasiado lento y no funciona bien, al sistema inmunitario le da tiempo
para descubrir el material nuclear degradado existente en las vesculas apoptticas y crear una respuesta autoinmune cruzada que acta tambin contra el
material nuclear normal (figura 3). Otros estudios parecen indicar que puede
Figura 3. La apoptosis y su relacin con posible respuesta autoinmune
Eliminacin por los
FAGOCITOS
Ncleo
NO SE PRODUCE
RESPUESTA
AUTOINMUNE
Vesculas
apoptticas
Fagocito
Clula normal
Clula en
apoptosis
Captacin por el
SISTEMA INMUNITARIO
(fagocitosis defectuosa)
SE PRODUCE
RESPUESTA
AUTOINMUNE
Inmunidad y autoinmunidad
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28
Captulo primero
Variantes de enfermedades
autoinmunes
No rgano-especficas
rgano-especficas
SISTEMA ENDOCRINO
Tiroiditis autoinmunes
Enfermedad de Graves
Diabetes mellitus
Enfermedad de Addison
Hipoglucemia autoinmune
Menopausia autoinmune
Orquitis autoinmune
SISTEMA
NEUROMUSCULAR
Miastenia gravis
Esclerosis mltiple
SISTEMA HEMATOPOYTICO
Anemia perniciosa
Anemia hemoltica AI
Prpura trombocitopnica AI
Neutropenia idioptica
CARDIOPULMONAR
Goodpasture
PIEL
Pnfigo vulgar
Penfigoide
Psoriasis
OJO
Uvetis autoinmunes
HGADO
Hepatitis autoinmunes
Cirrosis biliar primaria
Sistmicas
Inmunidad y autoinmunidad
29
Hay un aforismo latino, natura non facit saltus (la naturaleza no acta a saltos),
que es perfectamente aplicable en el terreno de las enfermedades sistmicas
autoinmunes. Los lmites existentes entre unas y otras son bastante imprecisos; algunos pacientes con determinada enfermedad sistmica tienen, adems,
otros rasgos que parecen ms bien propios de una enfermedad diferente. Podemos hablar de sndromes de superposicin: por ejemplo, lupus-esclerodermia, esclerodermia-polimiositis o lupus-artritis reumatoide (a esta combinacin,
los anglosajones la suelen llamar rhupus). Algo especial es la enfermedad mixta
del tejido conectivo. En ella se asocian datos clnicos de lupus, de polimiositis y
de esclerodermia junto con unas alteraciones analticas muy caractersticas a las
que nos referiremos en el captulo siguiente. Por ltimo, en algunos pacientes,
en general poco sintomticos y que incluso no necesitan tratamiento, encontramos sntomas (por ejemplo, inflamacin aislada de las articulaciones o de la
piel) junto con alteraciones analticas (positividad de anticuerpos antinucleares,
alteracin en el nmero de leucocitos o de plaquetas) que son muy propios
de enfermedades sistmicas, pero que, en conjunto, no acaban de encajar en la
definicin de ninguna de ellas en concreto. En ese caso, hablamos de conectivopata no definida, diagnstico que suele angustiar o desconcertar al paciente.
Pero cmo es que no tienen ustedes claro lo que yo tengo? No es que no
30
Captulo primero
lo tengamos claro; es que tenemos claro que tiene usted una conectivopata
indefinida. Y tengo el riesgo de que se haga definida? Pues lo ms probable es que no. Las enfermedades sistmicas suelen ser bastante claras desde
el principio (alguien dijo: No son mudas: gritan; pero hay que tener los odos
bien dispuestos).
Un ltimo comentario: tener, en un anlisis realizado al azar, por rutina y sin
sntomas de enfermedad sistmica, unos anticuerpos antinucleares positivos no
es tener una conectivopata; ni definida, ni indefinida, ni nada de nada. Los anticuerpos sirven para interpretar sntomas, slo si hay sntomas. En caso contrario
(sin sntomas), y en la inmensa mayora de los casos, no significan absolutamente nada.
Captulo segundo
Lupus eritematoso
sistmico
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1. UN POCO DE HISTORIA
La mayora de las personas que padecen lupus eritematoso generalizado (o
sistmico) tienen, por lo menos en algn momento de su enfermedad, un enrojecimiento algo especial de la piel de la cara. Es tan frecuente y tan llamativo
que lleg a dar nombre a este proceso. Eritematoso significa enrojecido y lupus significa lobo: el nombre de la enfermedad, lupus eritematoso, recuerda,
probablemente, que la piel se inflama, se pone rojiza, en la cara (en la zona en
que habitualmente muerde un lobo). Decimos probablemente porque la palabra lupus se emple desde antiguo en el lenguaje popular, antes incluso de que
la utilizaran los mdicos: hay una crnica religiosa escrita en el ao 916 de nuestra era en la que ya aparece la expresin lupus para referirse a una enfermedad
que enrojeca la cara. Eraclius, obispo de Lieja, se cur milagrosamente de su
enfermedad ante el sepulcro de San Martn de Tours. Un autor desconocido nos
lo cont as en el ao 963:
l [Eraclius] estaba gravemente enfermo, casi a punto de morir por la enfermedad que llaman lupus... La zona enferma ya no se distingua: slo quedaba una delgada lnea roja como una marca de la cicatriz.
Muchos aos ms tarde, los primeros mdicos que hicieron descripciones cientficas de pacientes con lupus consideraron que se trataba tan slo de una enfermedad de la piel. Posiblemente, se confundan varias enfermedades distintas (lupus
verdadero, eczemas alrgicos, infecciones y tumores). Es decir, se llamaba lupus
a toda lesin, de cualquier naturaleza, que daara la piel de la cara. Cazenave
utiliz por primera vez, hacia 1850, la expresin lupus eritematoso y, en 1838,
public la primera ilustracin conocida de un lupus discoide (figura 1.A). Pero algunos suponen que el dibujo de Cazenave corresponda en realidad a una lesin
tuberculosa (lo que se llama lupus vulgar), en cuyo caso las primeras ilustraciones
de lupus eritematoso que se conocen seran las de Hebra (dermatlogo del Hospital General de Viena), de 1856, dibujadas por el mdico suizo Elfinger (figura
1.B). Curiosamente, Hebra (que describi antes que nadie el aspecto en forma
de alas de mariposa) llamaba al lupus de la cara seborrea congestiva.
Pero el lupus eritematoso no es slo un padecimiento de la piel. Veremos, ms
adelante, que la inflamacin puede afectar, de forma ms o menos intensa, a
34
Captulo segundo
muchas otras partes del cuerpo. As lo vio un yerno de Hebra, Moritz Kohn (que
utilizaba el sobrenombre de Kaposi en honor de Kaposvar, su aldea natal en
Hungra). Kaposi distingui, en 1872, dos formas de la enfermedad: una, como
la de las descripciones clsicas, puramente cutnea; la otra, que l llam forma
agregada, se caracterizaba porque los pacientes tenan sntomas de alteracin
del estado general y de inflamacin de las articulaciones y de otros rganos internos. Es lo que, aos ms tarde, Sir William Osler denomin lupus eritematoso
sistmico. Luego vendran otros genios, como Klemperer (ya hemos hablado de
l en el captulo primero), que estableci el concepto de colagenosis, o como
Hargraves, Holman, Kunkel (de quienes hablaremos en ste) y tantos ms, que
desentraaron los mecanismos de autoinmunidad subyacentes en el lupus y en
otras muchas enfermedades.
35
36
Captulo segundo
estas dos palabras se unen en una sola: etiopatogenia, con la que nos referimos
al conjunto de las causas y de los mecanismos de produccin de una enfermedad determinada.
El lupus es una enfermedad sistmica inflamatoria de origen autoinmune (en el
captulo anterior hemos visto los conceptos de enfermedad sistmica, inflamacin y autoinmunidad). Se trata de una enfermedad crnica, pero muy variable
de un paciente a otro, tanto en su intensidad como en la variabilidad de sus sntomas o en la respuesta a diferentes tratamientos. No se sabe con exactitud cul
es su causa. No obstante, conocemos cada vez con mayor precisin muchos de
los mecanismos que estn implicados en su aparicin. Estos mecanismos pueden esquematizarse en tres categoras principales (figura 2).
a) Factores genticos. El lupus eritematoso no es una enfermedad estrictamente hereditaria, es muy raro que el hijo de un paciente con lupus tambin lo
sufra. Esta circunstancia ocurre en menos de un 1 o 2 por ciento de los casos
y, aun as, puede depender de causas muy distintas de la herencia, ya que
las personas de la misma familia estn sometidas a influjos ambientales comunes. Cuando, en una pareja de gemelos idnticos (ambos comparten los
Figura 2. Factores implicados en el desarrollo del lupus eritematoso
Etiopatogenia del lupus eritematoso sistmico
Factores desencadenantes ambientales
Factores genticos
Factores inmunolgicos
INFLAMACIN
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Captulo segundo
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Captulo segundo
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los perodos de actividad de la enfermedad. La mayora de las veces, su desaparicin no deja cicatriz.
En otros pacientes, la alteracin de la piel es algo ms que un eritema. Aparecen
placas rojizas, en forma de moneda, que producen escamas (parecidas a las de la
piel quemada por el sol) y hacen resalte sobre la superficie. Su curacin suele dejar cicatriz. A este tipo de lesin se le llama lupus crnico discoide (figura 5.A). Es
bastante menos frecuente que el eritema malar (un 20%, aproximadamente, entre nuestros pacientes). Hay que tener en cuenta que no todas las personas que
presentan estas lesiones padecen la enfermedad general. Slo cinco de cada
cien individuos con lupus discoide desarrollan lupus eritematoso generalizado.
Se describe tambin otro tipo de lesiones que tienen unas caractersticas y una
evolucin intermedias entre las que hemos definido para el lupus agudo
(como el eritema malar) y para el lupus crnico discoide. Nos referimos a las
lesiones subagudas. Duran ms que las lesiones agudas pero, igual que ellas,
suelen curar sin dejar cicatriz (o en todo caso, dejando una zona ms plida). El
aspecto que tienen es, bien de unas placas enrojecidas que se parecen a las lesiones de psoriasis (tipo psoriasiforme, como en la figura 5.B), o bien unas lneas
Figura 5.
B. Lupus
subagudo de tipo
psoriasiforme
C. Lupus
subagudo de tipo
anular o
policclico
42
Captulo segundo
43
y de los capilares de los dedos, que responden al fro (e incluso a las emociones)
contrayndose. Cuando el fenmeno de Raynaud es muy intenso, es necesario
tomar precauciones (evitar los cambios bruscos de temperatura, utilizar guantes
y calcetines gruesos) y, si es preciso, recurrir a medicamentos vasodilatadores
para impedir el sufrimiento de los tejidos.
Por ltimo, podemos observar con frecuencia (40%) otro tipo de cambio de
coloracin que, como el fenmeno de Raynaud, depende de modificaciones
de los vasos sanguneos, concretamente de las venas de pequeo calibre (vnulas) existentes en la zona profunda de la piel. Se denomina livedo reticularis,
se localiza en los miembros inferiores y tiene exactamente el mismo aspecto
que las cabrillas que aparecen con frecuencia en las mujeres que se exponen
durante muchas horas al calor del brasero (aunque tambin puede observarse,
sin motivo aparente, en personas totalmente sanas).
Todas las lesiones de la piel que hemos descrito hasta ahora son muy comunes
en pacientes con lupus. Hay muchas ms. Pero las otras son bastante menos frecuentes y, adems, ms inespecficas (es decir, menos caractersticas del lupus:
aparecen tambin asociadas a otras enfermedades completamente diferentes).
Por otra parte, hay que insistir en que ninguna de las lesiones cutneas que
hemos descrito como tpicas son absolutamente especficas de la enfermedad.
Esto est claro para el fenmeno de Raynaud, la alopecia, las aftas, la livedo reticularis... pero incluso la fotosensibilidad, que nos hace pensar automticamente en lupus, puede aparecer en circunstancias que no tienen nada que ver con
l. As, puede asociarse a otras enfermedades totalmente diferentes (porfirias,
eritema lumnico polimrfico, dermatomiositis, enfermedad de Hartnup...) o ser
la consecuencia del efecto fotosensibilizador de algunos medicamentos (antibiticos, especialmente tetraciclinas; diurticos tiazdicos; anticonvulsivantes;
algunos antiarrtmicos, como la procainamida; y ciertos antiinflamatorios, como
el piroxicam). Incluso la cloroquina, que es un medicamento que utilizamos con
gran frecuencia en el tratamiento de las lesiones cutneas del lupus, puede
incrementar la fotosensibilidad en algunos pacientes.
Es oportuno hacer hincapi en que:
a) Las lesiones cutneas son muy frecuentes en pacientes con lupus, pero pueden estar siempre ausentes en algunos de ellos (10-20% de los casos).
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Captulo segundo
b) Aunque hay lesiones que se asocian muy fuertemente al lupus sistmico (eritema malar, lupus subagudo, etc.), ninguna de ellas es especfica al 100%
para esta enfermedad.
c) No basta, por tanto, con observar una lesin para establecer el diagnstico.
Cada una de ellas debe ser interpretada por quien tiene la formacin adecuada: por el mdico (que a veces necesita, incluso, practicar una biopsia para
asegurarse).
El sndrome de Sjgren, que mencionbamos arriba, consiste en una inflamacin crnica de las glndulas de secrecin externa (especialmente, lacrimales y
salivares) que provoca la disminucin de la produccin de lgrimas y de saliva
y, consecuentemente, una sequedad mantenida, intensa y molesta de la boca
y de los ojos. El sndrome de Sjgren puede aparecer no slo en pacientes con
lupus (entre un 15% y un 30% de los casos), sino asociado a muchas otras enfermedades e, incluso, en forma aislada (lo que se llama sndrome de Sjgren
primario), que, adems, se considera la enfermedad autoinmune ms frecuente.
Por ello, le dedicamos un captulo especial en este libro.
4.3. Sistema msculo-esqueltico
El dolor y la inflamacin de las articulaciones (artritis) son tan frecuentes como
la alteracin de la piel (en 70-90% de los pacientes). Estos sntomas aparecen
en los perodos de actividad de la enfermedad y afectan, sobre todo, a las muecas, articulaciones de los dedos, rodillas y tobillos (figura 6). Durante estos
perodos, las articulaciones suelen aparecer enrojecidas, calientes, hinchadas
y doloridas (recordemos la definicin de inflamacin que ya hemos visto). Los
pacientes tienen dificultad para moverlas, no slo por el dolor, sino adems,
por un entumecimiento que es ms frecuente por las maanas (lo que se llama
rigidez matinal). Sin embargo, al contrario de lo que ocurre en otras enfermedades reumticas (por ejemplo, la artritis reumatoide o la artrosis), la inflamacin
casi nunca daa irremediablemente las articulaciones (decimos que la artritis del
lupus no es erosiva, no produce erosin o destruccin de los huesos vecinos).
Fuera de los perodos de actividad de la enfermedad o despus de comenzar
con el tratamiento, las articulaciones, por lo general, vuelven a funcionar adecuadamente.
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Se conoce como reumatismo de Jaccoud a una deformidad de las manos (tambin de los pies) que, a primera vista, puede confundirse con una artritis deformante. No hay tal. Las articulaciones de estos pacientes estn indemnes y
funcionan a la perfeccin. Este cambio de apariencia se debe a prdida de la
elasticidad de los tendones y dems elementos blandos que rodean a la articulacin propiamente dicha. El reumatismo de Jaccoud no es tampoco especfico
del lupus (se describi, realmente, por primera vez en pacientes con fiebre reumtica). Su frecuencia, en nuestra experiencia, es de un 5% aproximadamente.
Las pacientes con lupus pueden sufrir una prdida acelerada de calcio (osteoporosis) que da lugar a un aumento de la fragilidad del hueso y, consecuentemente, deformidad, dolor seo y fracturas vertebrales o de cadera. La osteoporosis es la consecuencia de varios factores: los ms importantes son la
disminucin de la funcin ovrica (tras la menopausia o por insuficiencia de la
funcin de los ovarios causada por medicamentos o por ciruga), la inflamacin,
la disminucin de la exposicin al sol, el sedentarismo, el aporte inadecuado de
calcio y de vitamina D o el exceso de utilizacin de glucocorticoides. La mayora
de estos factores son modificables. Por tanto, y como veremos ms adelante, el
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Captulo segundo
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4.4. Rin
Aparecen sntomas relacionados con el rin aproximadamente en la mitad de
los pacientes con lupus. Lo ms frecuente es que estos sntomas se inicien en
los primeros aos de la enfermedad. De esta manera, si un paciente se ha diagnosticado de lupus hace ms de dos aos y en ningn momento ha tenido sntomas de alteracin de sus riones, lo ms probable es que ya no se le afecten
nunca. Por otra parte, los grados de inflamacin leve son ms corrientes que los
de inflamacin intensa. Para la valoracin de los distintos grados de afectacin
renal se emplea la clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS),
de 1995, o la ms reciente del ISN/RPS, de 2004.
Los riones normales filtran la sangre: retienen las clulas (hemates o glbulos
rojos y leucocitos) y las protenas (albmina) y eliminan, en forma de orina, los
excesos de agua, sal y residuos del metabolismo de las sustancias nutrientes
(cidos, sales de fsforo, urea). La inflamacin del rin dificulta todo este trabajo. Los sntomas que aparecen entonces orientan sobre la mayor o menor
gravedad de esta inflamacin.
Los anlisis de orina son muy valiosos: si se encuentra en ellos una cantidad excesiva de hemates, leucocitos o albmina (o la aparicin de cilindros, que son
en realidad acmulos de todos estos elementos) en el anlisis microscpico, nos
indica que existe alteracin del filtro renal, ya que todos estos elementos son
retenidos por el rin normal y no deben estar presentes en la orina.
Cuando las prdidas de albmina son muy importantes, puede producirse edema. El edema es una hinchazn, no dolorosa (no es una inflamacin), por acmulo de lquido en la piel, que se localiza sobre todo en los tobillos, aunque
puede ser ms generalizada.
En algunos pacientes en los que el dao del rin es ms serio, aparecen dificultades para la fabricacin de la orina. El rin no es capaz de eliminar toda la
sal y toda el agua que le sobra al organismo. La consecuencia de esta retencin
de sal y de agua es la subida de la presin arterial (igual que sube la presin
en el interior de una caera cuando est obstruida). Sin embargo, no todos los
pacientes con presin arterial alta tienen daados los riones. La presin arterial
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Captulo segundo
puede subir en las personas con lupus debido a otras razones (a veces, en relacin con algunos tratamientos), sin que haya ninguna alteracin renal.
Adems del agua y de la sal, se retienen en la sangre de estos pacientes todas
aquellas sustancias que, como ya hemos dicho, se eliminan en situacin normal
disueltas en la orina. Para hacernos una idea general, analizamos la sangre midiendo la concentracin de algunas de estas sustancias. Fundamentalmente,
las de urea y de creatinina: cuanto ms altas estn, nos indican que mayor es
la importancia de la lesin en el rin (la urea y la creatinina no son txicas; su
elevacin en la sangre nos indica solamente que el rin no elimina de forma
adecuada las sustancias disueltas en la sangre). Hay algunos mtodos de laboratorio con los que se puede valorar las alteraciones del rin con mucha exactitud. Midiendo, a la vez, la concentracin de creatinina en la sangre y en la orina
de 24 horas de un paciente y realizando unos clculos muy sencillos, podemos
saber, con bastante aproximacin, el nmero de centmetros cbicos de sangre
que filtran los riones por minuto. En esto consiste la prueba de aclaramiento
de creatinina que, probablemente, le hayan hecho alguna vez.
La vigilancia peridica de los sntomas y de los anlisis de sangre y de orina
permite descubrir si se producen alteraciones renales en los pacientes con lupus
(que en determinadas circunstancias, que deben valorarse cuidadosamente para
cada paciente, hacen necesaria la confirmacin mediante biopsia renal) y utilizar
de forma inmediata tratamientos, en general muy enrgicos, dirigidos a controlar la inflamacin del rin. Este es el motivo de que, por encima de cualquiera
otra prueba ms complicada, aconsejamos a nuestros pacientes que se hagan
con frecuencia un simple anlisis de orina bajo el control de su mdico de familia
y que contacten con nuestra Unidad cuando aparezca la ms mnima alteracin.
Al contrario de lo que ocurre en la piel o en las articulaciones, donde las lesiones
se ven venir, el rin es el nico rgano que se afecta a traicin en el lupus. Un
humilde y sencillo (y barato) anlisis de orina sirve para desenmascararlo.
Los tratamientos a los que nos hemos referido son cada vez ms eficaces. A
pesar de ello, un nmero pequeo de pacientes no responde bien o mejora de
forma incompleta. En ellos, la enfermedad del rin es progresiva y se llega a
una situacin de insuficiencia renal terminal; es decir, los riones son incapaces
de funcionar ni siquiera lo suficiente para mantener la vida.
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A primera vista podra pensarse que, si la enfermedad destruye los riones del
paciente, con ms razn lo hara con un rin trasplantado. Sobre todo teniendo
en cuenta que, en el lupus, el sistema inmunitario se comporta con los propios
rganos como si fuesen extraos. No es as. La experiencia ha demostrado que:
a) Los pacientes con lupus admiten el trasplante de rin tan bien como los que
tienen una enfermedad renal terminal de cualquier otra naturaleza. Un estudio demostr que el rin trasplantado funcionaba perfectamente en ms del
80% de las personas que llevaban ms de 6 aos trasplantadas.
b) La gravedad del lupus eritematoso (precisamente estos pacientes con insuficiencia renal terminal sufren las formas ms graves de lupus) se reduce
mucho despus del trasplante.
c) Es rarsimo que un rin trasplantado se afecte por la enfermedad.
Por lo tanto, los pacientes con lupus y afeccin grave de los riones son excelentes candidatos para el trasplante renal. Normalmente, antes de que se llegue
al trasplante, han de someterse a dilisis durante algn tiempo. Esto por dos
razones:
a) La dilisis sustituye la actuacin de unos riones que ya no funcionan y permite la supervivencia del paciente mientras que se logra un rin compatible.
b) Se ha comprobado que, cuando los pacientes se dializan durante algn tiempo, se atena muchsimo la intensidad de la enfermedad y que la aceptacin
y la supervivencia del rin trasplantado mejoran considerablemente.
4.5. Corazn y pulmones
El corazn y los pulmones estn recubiertos por serosas, unas envolturas delgadas y fibrosas: la pleura (rodea los pulmones) y el pericardio (envuelve el corazn). La inflamacin de estas envolturas (serositis: concretamente pleuritis y pericarditis) es la alteracin de los rganos del trax que se observa ms frecuentemente en las personas con lupus (20% y 16%, respectivamente). Los sntomas
ms comunes que acompaan a estas serositis son el dolor en el pecho y cierta
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Captulo segundo
dificultad para respirar (lo que llamamos disnea), casi siempre acompaados de
fiebre. Adems de la exploracin clnica, la radiografa de trax y, en el caso de
pericarditis, la realizacin de estudios electrocardiogrficos y ecocardiogrficos,
sirven para confirmar el diagnstico. Por lo general, estas serositis no son complicaciones graves y responden fcilmente con tratamiento antiinflamatorio o
con glucocorticoides a dosis relativamente bajas.
El corazn, aparte de la envoltura pericrdica, tiene un componente muscular importante (miocardio) y una capa de recubrimiento interno (endocardio).
Aunque mucho menos comunes que las pericarditis, pueden observarse inflamaciones del miocardio (miocarditis), en el 5%, y del endocardio (endocarditis),
en el 0,5% de nuestros pacientes, aunque tambin encontramos alteraciones
valvulares, mas o menos importantes, en un 6% (probablemente como residuo
de una inflamacin del endocardio ya pasada).
La cardiopata isqumica (y su expresin clnica de angina de pecho e infarto de
miocardio) depende del estrechamiento de las arterias coronarias por depsitos
de colesterol (arteriosclerosis coronaria). Es un aspecto del lupus eritematoso
que est recibiendo una atencin creciente en los ltimos aos. Algunos autores encuentran una frecuencia de enfermedad coronaria superior al 8% en
sus pacientes con lupus; afirman, adems, que el infarto de miocardio es cinco
veces ms frecuente en ellos y que aparece en edades ms tempranas que en
la poblacin general. Han establecido que, adems, la enfermedad coronaria es
la causa del 30% de los fallecimientos en pacientes con lupus.
La arteriosclerosis coronaria es la consecuencia de mltiples factores. Algunos
de ellos no modificables (como sexo masculino, edad o duracin de la enfermedad), pero otros s: tabaco, obesidad, diabetes, hipertensin, sedentarismo,
colesterol elevado, afectacin renal y (como ocurre en el lupus) inflamacin
mantenida de los vasos sanguneos. El tratamiento con glucocorticoides tiene un efecto doble (beneficioso/perjudicial) sobre la arteriosclerosis coronaria.
Por una parte, los glucocorticoides actan beneficiosamente, disminuyendo la
inflamacin de los vasos. Pero por otra, favorecen la aparicin de obesidad,
hipertensin, diabetes e incrementos de colesterol (efectos todos ellos perjudiciales, como hemos podido ver). Se ha comprobado que cuanto ms tiempo
dura el tratamiento con glucocorticoides, ms probabilidades tiene el paciente
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Captulo segundo
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Captulo segundo
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en su vida). Las causas de esta anemia son muy variadas. El tratamiento, como
es lgico, depender de dichas causas y ser completamente diferente de un
paciente a otro.
Los motivos ms corrientes de anemia son los perodos de inflamacin: cualquier inflamacin, relacionada o no con el lupus, se acompaa frecuentemente
de anemia. Se la llama anemia por trastorno crnico.
Muchos de los medicamentos que se utilizan en esta enfermedad son irritantes
para el estmago y pueden producirse prdidas de sangre, pequeas pero prolongadas, por el intestino. Su consecuencia es que se pierden las reservas de
hierro del organismo (hierro que es necesario para la fabricacin de hemates).
Esta anemia ferropnica (es decir, por falta de hierro) debida a prdidas digestivas se puede evitar utilizando frmacos que protegen el estmago (el omeprazol es el ms utilizado), o bien, sustituyendo los antiinflamatorios clsicos por
otros de ltima generacin, que son menos agresivos para la mucosa gstrica.
Otras veces, la prdida de hierro est relacionada con trastornos de la menstruacin y es necesaria, para su tratamiento, la colaboracin del gineclogo.
Una vez establecida, esta clase de anemia puede tratarse con medicamentos
que llevan hierro (bien por va oral, o de forma intravenosa).
Ms raramente, la anemia se debe a la produccin de anticuerpos que destruyen los hemates (anemia hemoltica autoinmune). Aunque es la variante de
anemia ms caracterstica del lupus (ante cualquier paciente con anemia hemoltica hay que descartar siempre que sufra esta enfermedad), su frecuencia es
realmente baja. Slo un 9% de nuestros pacientes han presentado episodios de
anemia hemoltica a lo largo de su vida. El tratamiento de la anemia hemoltica
es completamente distinto al de los otros tipos de anemia. Nos referiremos a l
un poco ms adelante.
Las plaquetas son unos elementos de la sangre indispensables para que la coagulacin de sta se produzca de forma adecuada. Muchos pacientes con lupus
tienen un nmero de plaquetas disminuido (trombopenia). La causa y el tratamiento de la trombopenia son, generalmente, semejantes a los de la anemia
hemoltica.
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Captulo segundo
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Captulo segundo
Negativos
para ANA
que no fue descrita hasta los aos 70). El fenmeno LE fue un descubrimiento
importantsimo, ya que inauguraba la poca del diagnstico inmunolgico. Actualmente se ha abandonado casi por completo, porque es un mtodo poco
sensible (ms de la mitad de los pacientes con lupus son LE-negativos) y, a
la vez, poco especfico (muchos pacientes con otras enfermedades completamente diferentes del lupus, incluso individuos sanos tratados con penicilina y
otros medicamentos, pueden dar una reaccin LE positiva). Pero el fenmeno
LE abri el rastro que llev al descubrimiento de los anticuerpos antinucleares.
Haserick, Holman, Kunkel y otros comprobaron a partir de 1950 que, para que
se produzca el fenmeno LE, el resto nuclear fagocitado tiene que ser envuelto
por partculas especiales, presentes en el suero de los pacientes. Estas partculas (molculas comprendidas en el grupo de las gammaglobulinas) se unen
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Captulo segundo
slo son positivos en menos de una tercera parte de los pacientes). Otros autoanticuerpos a los que ya aludimos con anterioridad son los anticuerpos antiRo (SSA) y anti-La (SSB), que son muy especficos para el lupus subagudo y para
el sndrome de Sjgren (asociados o no a un lupus generalizado o sistmico).
Ms adelante nos referiremos a sus relaciones con el lupus neonatal. Estos anticuerpos (anti SSA y SSB), as como los anticuerpos anti-RNP, estn incluidos
dentro de un subgrupo denominado anticuerpos anti-ENA. Se llaman as porque reconocen antgenos que estn incluidos en el sobrenadante que queda
despus de mantener extractos celulares en agua salada (ENA significa Extractable Nuclear Antigen, antgeno nuclear extrable). Los ltimos que hemos mencionado, los anti-RNP, se detectan en el 30% de los pacientes con lupus, pero
adems, estn presentes en el 100% de los pacientes con enfermedad mixta del
tejido conectivo. Estos pacientes tienen, a la vez, rasgos de lupus y de otras dos
enfermedades que describiremos en los captulos siguientes, esclerodermia y
polimiositis, y en sus anlisis, mientras que son positivos los anticuerpos antiRNP, son negativos los anticuerpos anti-DNA nativo y anti-Sm y el valor de los
factores del complemento srico suele ser normal.
Mencionamos anteriormente que los ANA reconocen, adems de fragmentos
de cidos nucleicos, determinadas protenas que se asocian estrechamente con
ellos. Las histonas son algunas de ellas. Ciertos medicamentos (fundamentalmente procainamida, metildopa e hidralazina) pueden producir un cuadro clnico muy parecido al lupus, en el que dominan los sntomas cutneos, aunque
pueden aparecer tambin inflamacin de la pleura, fiebre u otros. Estos cuadros,
denominados pseudolupus, suelen desaparecer al retirar el frmaco (otras veces,
no; se tratara entonces de un verdadero lupus, puesto de manifiesto por el frmaco). Los anticuerpos anti-histona son positivos prcticamente siempre en los
casos de pseudolupus medicamentoso. En el lupus verdadero pueden estar o
no presentes, pero en ausencia de anticuerpos anti-histona podemos descartar
con seguridad un pseudolupus. Por ltimo, otros subgrupos de autoanticuerpos
son marcadores de otras enfermedades autoinmunes diferentes del lupus, aunque emparentadas con l, como esclerodermia, polimiositis, enfermedad mixta
del tejido conjuntivo (en la que se asocian rasgos de miositis, esclerodermia y
lupus) o enfermedad heptica autoinmune (la hepatitis lupoide, a la que nos
referimos anteriormente), y sern analizados ms ampliamente en los captulos
correspondientes. Por tanto, los ANA, adems de ser una gran herramienta en
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el diagnstico, nos dan informacin importante acerca de determinadas caractersticas de la enfermedad (variantes de lupus subagudo, pseudolupus medicamentoso, asociacin con sndrome de Sjgren o con otras enfermedades, etc.).
En la tabla 1 se mencionan algunas de las variantes de autoanticuerpos (algunos
de ellos diferentes de los ANA) y sus asociaciones clnicas.
Tabla 1. Variantes de autoanticuerpos y sus asociaciones clnicas
Autoanticuerpos en LES y otras enfermedades autoinmunes
Autoanticuerpo
Marcador para
Anticuerpos anti-Sm
Anticuerpos anti-RNP
Anticuerpos anti-centrmero
Anticuerpos anti-Jo1
Polimiositis
Anticuerpos anti-mitocondriales
Anticuerpos anti-histonas
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Captulo segundo
Es necesario advertir, una y mil veces, que este sistema de criterios es slo una
herramienta (una ms) para ayudar a establecer un diagnstico, responsabilidad
que corresponde, en exclusiva, al mdico (en realidad, ms que un instrumento
para diagnosticar, este sistema establece el mnimo de exigencia de la comunidad cientfica para aceptar que nuestro paciente tiene un lupus). El diagnstico
de esta enfermedad (o de cualquier otra) slo puede encomendarse a quien
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Captulo segundo
UV-B
UV-A2
UV-A1
Luz visible
Infrarrojos
200-290 nm
290-320 nm
320-340 nm
340-400 nm
400-700 nm
>750 nm
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Los rayos UV-B y los UV-A2 penetran en la piel y las partculas de energa que
contienen (denominadas fotones) son absorbidas por determinados elementos celulares (llamados cromforos). La liberacin de la energa almacenada en
estos cromforos es la causante del enrojecimiento (vasodilatacin) y de las
lesiones de las clulas de la piel que se observan tras exposicin intensa al sol.
Tambin se ha comprobado que la radiacin UV acta, estimulndolas, sobre
otras clulas existentes en la piel (las clulas cebadas o mastocitos) que liberan
sustancias provocadoras de inflamacin (histamina y prostaglandinas).
No se conocen con exactitud todos los mecanismo que pueden dar lugar a
aparicin o empeoramiento de las lesiones cutneas (incluso, a brotes generalizados de la enfermedad) en los pacientes con lupus que se exponen, ms o
menos intensamente, a la luz del sol. Por una parte, se sabe que la radiacin solar ultravioleta produce alteraciones en la estructura de los cidos nucleicos. Las
clulas de los individuos sanos son capaces de reparar estas alteraciones, pero,
por razones desconocidas, las de muchos pacientes con lupus son incapaces de
llevar a cabo esta reparacin. Se ha afirmado que la radiacin UV-A1 (recordemos, la subfraccin beneficiosa de la banda UV-A) ayudara, por el contrario, a
reparar los cidos nucleicos.
Se sabe, tambin, que determinados anticuerpos (anti-Ro/anti-La) estn dirigidos contra elementos situados profundamente en la clula, a los que, en condiciones normales, no pueden alcanzar. La exposicin de las clulas a los rayos UV
hace que dichos elementos emigren hacia la membrana externa de las clulas,
donde s pueden reaccionar con los anticuerpos. sta sera la explicacin para la
mayor fotosensibilidad comprobada en personas anti-Ro y anti-La positivos. Las
clulas de los pacientes con lupus reaccionan tambin frente a la luz produciendo radicales libres (molculas muy txicas) y molculas de adhesin (que facilitan la reaccin inflamatoria) en proporcin mayor que en los individuos sanos.
Como ya hemos visto, el ozono absorbe los rayos UV-C, los ms nocivos, impidiendo que alcancen la superficie de la tierra. No est de ms recordar la responsabilidad que tiene el hombre acerca de la reduccin del ozono de la atmsfera
(los tristemente famosos agujeros de la capa de ozono) a causa de la produccin
industrial de gases cloro-fluoro-carbonados. Estos gases se utilizaron tambin
como propelentes en aerosoles. Su uso est prohibido en la actualidad.
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Captulo segundo
La intensidad de la radiacin solar depende de determinados factores externos, tales como el tiempo de exposicin, la hora del da (la mxima intensidad
se localiza entre las diez de la maana y las cuatro de la tarde), la estacin del
ao (mayor en verano), la altitud (aumenta en un 4% por cada 300 metros de
elevacin sobre el nivel del mar), la latitud geogrfica (ms intensa hacia el
Ecuador) o la presencia de niebla, nubes o polucin. Aunque los rayos UV-A
son menos potentes que los UV-B, hay que tener en cuenta que a medio da
la proporcin de UV-A es mucho mayor que la de UV-B, por lo que, en dichas
horas, pueden ser responsables directos de las lesiones solares de la piel. Adems, al contrario que los UV-B, los rayos UV-A no son detenidos por los cristales
de las ventanas.
La piel normal acta como un filtro para la luz solar. Reduce en un 10% la cantidad de radiacin UV-B. Las pieles ms claras (fototipos I a III) son muy sensibles
a la radiacin solar, mientras que las ms oscuras (fototipos IV a VI) ofrecen
mayor resistencia a su penetracin (tabla 4) por poseer mayor cantidad de un
pigmento que la absorbe: la melanina. Pero aunque el bronceado puede absorber buena parte de la radiacin UV-B, no impide la penetracin de los rayos UVA. No hay que olvidar que la luz UV puede alcanzar la piel de forma indirecta,
aunque permanezcamos en la sombra: la luz solar es reflejada por el agua en
un 10%, por la arena en un 20% y por la nieve en un 85% del total de radiacin
que reciben.
Tabla 4. Diferentes tipos de piel en funcin de su sensibilidad a la luz del sol
(fototipos)
Tipo
Pelo
Piel
Quemadura
Bronceado
Rojizo
Lechosa
+++
Nulo
II
Rubio
Clara
++
Ligero
III
Castao claro
Clara
Frecuente
Claro
IV
Castao oscuro
Mate
Rara
Oscuro
Muy oscuro
Mate
Excepcional
Muy oscuro
VI
Negro
Negra
No
Negro
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6.1.3. Alimentacin
Las normas de alimentacin no tienen por qu ser diferentes de las de cualquier persona sana: las comidas deben ser variadas, equilibradas y repartidas
de manera uniforme. Deben contener fruta y verdura fresca y debe evitarse el
exceso de grasas y de fculas, a fin de controlar el peso. La dieta mediterrnea
(cereales, legumbres, sustitucin de grasas animales por aceite vegetal poliinsaturado, preferencia por el pescado sobre la carne y, sobre todo, equilibrio) tiene
un efecto muy favorable, especialmente en la prevencin de las enfermedades
cardiovasculares, la gran plaga del mundo moderno. Nada de esto representa
una novedad: vale tanto para pacientes con lupus como para quien no se haya
sentido enfermo nunca en su vida. Aunque resulta especialmente recomendable en personas con anticuerpos antifosfolpido, que son ms propensas a
enfermedad cardiovascular. Podemos ampliar nuestros conocimientos sobre la
dieta mediterrnea, en particular, y sobre alimentacin saludable, en general,
consultando las siguientes direcciones en internet:
http://www.nutricion.org
http://www.sabormediterraneo.com/salud/dietamediterranea.htm
http://www.fdmed.org
En presencia de hipertensin arterial u otras alteraciones circulatorias (relacionadas o no con el lupus), ser necesario reducir la sal en la alimentacin. Tambin
habr que hacerlo si aparecen trastornos renales. En estos casos, es preciso
realizar algunas modificaciones en la dieta que tendrn que ser ajustadas a cada
paciente en particular: mientras que en unos deber reducirse la cantidad de
protenas (carne, huevo, pescado), en otros, en los que se comprueba una prdida importante de albmina por la orina, habr que aumentarla.
Cuando los riones son incapaces de eliminar adecuadamente los excesos de
potasio, es necesario disminuir su contenido en la dieta. Por ello, hay que reducir el consumo de frutas, especialmente ctricos (naranjas, limones), pltanos,
fresas y frutos secos. Las verduras pierden gran parte del potasio que contienen
si se les cambia un par de veces el agua en que se cuecen.
La posicin del mdico en cuanto a autorizacin o prohibicin de alcohol y tabaco (en ausencia de hipertensin o de enfermedad cardiovascular o respirato-
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Captulo segundo
dosis muy altas, por va intravenosa, durante pocos das (lo que se llama tratamiento con bolos o con choques). Los efectos secundarios que hemos citado
ms arriba son menos frecuentes cuando se acta as. En las lesiones cutneas
o en citopenias autoinmunes (anemia hemoltica o trombopenia), tambin se
utilizan glucocorticoides a dosis intermedias, pero generalmente por va oral.
Los efectos indeseables que hemos mencionado son menores cuanto ms se
reduce el tiempo de administracin. Es necesario un control atento del paciente por parte del mdico para establecer la dosis y el tiempo de tratamiento
adecuado en cada caso. Igual que ocurri con los AINEs, la investigacin nos
ha proporcionado nuevos frmacos tan potentes como los glucocorticoides naturales (cortisona e hidrocortisona) en cuanto a su poder antiinflamatorio, pero
con menos efectos secundarios: los glucocorticoides semisintticos. De estos,
la prednisona, la prednisolona y la metil-prednisolona tienen una accin ms
duradera que los anteriores y poseen actividad antiinflamatoria semejante a
la de la cortisona, pero a dosis mucho ms bajas. Igual que los glucocorticoides naturales, tambin favorecen el desarrollo de obesidad y diabetes (efecto
glucoactivo) y la descalcificacin del esqueleto. Sin embargo, la retencin de
sal con hipertensin (efecto mineroactivo) es muy inferior con los preparados
semisintticos. Deflazacort es, hasta la fecha, el nico elemento de una nueva
generacin de glucocorticoides que posee las mismas ventajas que la prednisona y la prednisolona sobre los corticoesteroides naturales, pero adems, sus
efectos glucoactivos y su poder de descalcificacin son mucho menores. Por
esta razn, es el preparado corticosteroideo que ms utilizamos actualmente
en nuestra Unidad.
Adems de emplear los glucocorticoides de forma racional, es conveniente
poner en prctica todas las medidas que estn en nuestra mano para evitar la
prdida de calcio (y sus consecuencias: osteoporosis y fracturas patolgicas)
cuando es necesario su empleo prolongado. Sobre todo, teniendo en cuenta
que la exposicin a la luz solar (muy favorable para la sntesis de vitamina D y,
consecuentemente, la absorcin intestinal de calcio) no es posible en personas afectas de lupus. Estas medidas consisten en llevar una vida lo ms activa posible y consumir alimentos que sean ricos en calcio (leche y derivados).
Otras seran la administracin de suplementos de calcio y vitamina D o la utilizacin de algunos frmacos, como calcitonina o bisfosfonatos (alendronato,
75
1. Los tres primeros se administran por va oral: alendronato y risedronato pueden emplearse en preparados para una sola vez a la semana; para risedronato e ibandronato,
existen preparados para dosificarlos una sola vez al mes (aunque risedronato debe darse en dos das consecutivos). El zoledronato se administra en infusin intravenosa una
sola vez al ao.
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Induccin
Mantenimiento
CYC iv
Estndar: 0,5-1 g mensual (x6)
Eurolupus: 500 mg q 2 sem (x6)
UCVR: 750 mg mensual (x6)
CYC oral: 2 mg/kg/da.
MFMF 1-2g/d o
o
AMF 1,44 g/d
AZA 1-2
mg/kg/d
CYC 750 mg
iv/mes (UCVR)
Medidas generales
Si resistencia
Cambiar: CYC MF o
500 mg/sem CYC (x6) (UCVR) o
Asociar CYC + MF (UCVR) o
Aadir RTX
IECA/Espironolactona
Control hidroelectroltico/nutricional
Proteccin ovrica
Prevencin de osteoporosis
Prevencin y control de infecciones
Control de FR vascular
Control de efectos mielotxicos
MTP: metil-prednisolona; AZA: azatioprina; CYC: ciclofosfamida; FR: factores de riesgo; IECA: inhibidores de enzima
conversor de angiotensina; MFMF: micofenolato de mofetilo; AMF: cido micofenlico; RTX: rituximab;
UCVR: Unidad de Colagenosis del Hospital Virgen del Roco
81
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Captulo segundo
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Captulo segundo
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Captulo segundo
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Captulo segundo
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Captulo segundo
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Captulo segundo
5 aos
10 aos
1950
70%
50%
1980
90%
80%
1939
1990
20 aos
50%
90%
70%
Captulo tercero
Miopatas
inflamatorias
idiopticas
97
1. INTRODUCCIN
Miopata ( P~VFXOR\ = enfermedad, en griego) es el trmino
mdico para referirse a las enfermedades que afectan al msculo1. Existen dos
tipos fundamentales de msculo: el de fibra estriada, que compone la musculatura esqueltica y es responsable de los movimientos corporales, y el de fibra
lisa, que forma parte de las paredes de las vsceras y los vasos sanguneos y
cuya funcin es muy importante, por ejemplo, para el correcto funcionamiento
del aparato digestivo. Las miopatas inflamatorias (o miositis) primarias constituyen un grupo de enfermedades musculares caracterizadas por su naturaleza
inflamatoria (no infecciosa) y por afectar preferentemente a los msculos estriados, es decir, a los responsables de la normal movilidad del cuerpo. Bajo esta
denominacin se agrupan fundamentalmente tres entidades: la polimiositis,
la dermatomiositis y la miositis con cuerpos de inclusin (IBM, en terminologa inglesa). Las miopatas inflamatorias, especialmente la dermatomiositis y la
polimiositis, se consideran enfermedades sistmicas, ya que, aunque afectan
fundamentalmente al msculo estriado, con frecuencia tambin se daan otras
estructuras, como la piel (caracterstica que define a la dermatomiositis), las
articulaciones, el pulmn, el corazn o el aparato digestivo. En la tabla 1 mosTabla 1. Clasificacin (modificada) de las miopatas inflamatorias primarias
Tipo I
Polimiositis pura
Tipo II
Dermatomiositis
Tipo III
Tipo IV
Dermatomiositis infantil
Tipo V
Tipo VI
Tipo VII
Tipo VIII
1. Una palabra curiosa msculo. En latn, musculus significa ratoncillo. Los romanos decan
que, cuando contraemos el bceps, el msculo ms prominente del brazo, parece que
hay un ratn debajo de la piel.
98
Captulo tercero
99
4. ETIOPATOGENIA
La causa de las miopatas inflamatorias idiopticas es desconocida. Como en el
resto de las enfermedades mencionadas en este libro (enfermedades sistmicas autoinmunes), se cree que la inflamacin muscular sera consecuencia de la
accin de un agente desencadenante externo (una infeccin o determinados
agentes fisicoqumicos o farmacolgicos, por ejemplo) sobre un individuo con
predisposicin gentica, en el que se desencadenara una reaccin autoinmune
(repasemos el captulo del lupus). En la dermatomiositis, igual que en el lupus,
la radiacin ultravioleta podra ser un factor digno de considerar en su desarrollo. En un pequeo porcentaje de casos, la enfermedad aparece asociada al
cncer, rasgo que la diferencia del resto de enfermedades autoinmunes.
5. SNTOMAS DE LA ENFERMEDAD
Igual que en los pacientes con lupus, pueden aparecer sntomas generales,
consistentes en fiebre, prdida de peso, falta de apetito (anorexia) y falta de
vitalidad (astenia).
5.1. Msculos
El sntoma inicial habitual es la debilidad muscular, que predomina caractersticamente en hombros, caderas y cuello (msculos proximales), dificultando
actividades como tender la ropa, asearse, coger cosas de estanteras altas, subir escaleras o levantarse de una silla. Los msculos de la garganta tambin
pueden alterarse y causar dificultad para tragar, pero los msculos de la cara,
responsables de la expresin, y los oculares, responsables del movimiento normal de los ojos, suelen mantenerse indemnes. La inflamacin muscular tambin
puede producir, aunque no siempre, dolor (mialgias), semejante a las agujetas que aparecen tras la realizacin de ejercicio intenso. En contraposicin a la
dermatomiositis y la polimiositis, donde la debilidad muscular es simtrica, los
pacientes con miopata por cuerpos de inclusin tienen debilidad asimtrica y
se afectan tanto los msculos del hombro y la cadera como los de las manos y
los pies (musculatura proximal y distal), lo que provoca tanto cadas frecuentes
como dificultad para tareas finas, como desenroscar un tornillo o deshacer un
nudo. La respuesta de este ltimo grupo de pacientes al tratamiento es peor.
100
Captulo tercero
5.2. Piel
Las alteraciones de la piel son caractersticas, especialmente, de la dermatomiositis. Suelen ser fotosensibles, igual que en el lupus, por lo que predominan
sobre reas expuestas a la luz solar. Los prpados se hinchan y adoptan un
tono violceo similar al de la flor de heliotropo, lo que da nombre a esta lesin
(eritema en heliotropo, figura 1.A). Sobre la piel de los nudillos, en las manos,
aparecen unas placas enrojecidas que tienden a la descamacin denominadas
ppulas de Gottron (figura 1.B). Pueden aparecer ppulas de aspecto similar en
codos, rodillas y cuero cabelludo. Es muy caracterstica la aparicin de lesiones
rojizas sobre el rea del escote o la espalda (signo del chal, figura 1.C) en la
dermatomiositis. Los dedos de las manos pueden adoptar un aspecto tosco
por engrosamiento, agrietado y descamacin de la piel, denominado manos de
mecnico, que aparece en pacientes con unos anticuerpos caractersticos, los
anticuerpos antisintetasa. Pueden aparecer lceras cutneas, por obstruccin
inflamatoria de pequeos vasos de la piel (vasculitis), depsitos subcutneos
de calcio (calcinosis) o inflamarse la grasa subcutnea (paniculitis), con mayor
frecuencia en la dermatomiositis, sobre todo, en las formas infantiles y juveniles.
El fenmeno de Raynaud es tambin frecuente.
La capilaroscopia, tcnica que consiste en la observacin de los capilares en el
reborde interno de la ua (cutcula), nos deja ver unas alteraciones muy llamativas (capilares muy dilatados, denominados megacapilares) que, a veces, nos
permiten un diagnstico.
En raras ocasiones, los pacientes con dermatomiositis tienen inflamacin cutnea tpica pero sin afectacin muscular (esto se ha denominado dermatomiositis
sine miositis).
5.3. Articulaciones
Las manifestaciones articulares consisten fundamentalmente en artralgias (slo
dolor) y, ms rara vez, artritis (inflamacin). Esta ltima es ms frecuente en los
pacientes con sndrome antisintetasa, ya mencionados.
5.4. Pulmn y corazn
El sistema respiratorio es el territorio interno que se afecta con mayor frecuencia
en este grupo de enfermedades. Puede desarrollarse insuficiencia respiratoria
101
Figura 1.
A. Eritema en
heliotropo
B. Ppulas de
Gottron
C. Signo del chal
por inflamacin pulmonar (neumopata intersticial), que puede evolucionar a lesiones cicatriciales no reversibles (fibrosis pulmonar). Estos casos, una vez ms,
se asocian muchas veces a los anticuerpos antisintetasa. La dificultad respiratoria (disnea) tambin puede ser consecuencia de la inflamacin de los msculos
respiratorios (sobre todo, del diafragma), fundamentales para que la expansin
pulmonar se desarrolle con normalidad. La hipertensin arterial pulmonar, relativamente frecuente en otras enfermedades sistmicas autoinmunes, constituye
una rareza en estos pacientes, aunque nosotros la hemos podido observar en
algunos casos. La capa intermedia del corazn (miocardio) est formada por un
msculo estriado (igual que el msculo esqueltico), por lo que tambin puede
verse afectado con desarrollo de insuficiencia cardiaca y arritmias.
5.5. Aparato digestivo
En el aparato digestivo, la manifestacin clnica ms frecuente es la dificultad
para tragar (disfagia), antes mencionada. Mucho ms raramente, puede desarrollarse inflamacin de los vasos de la pared intestinal (vasculitis), que puede
102
Captulo tercero
dar lugar a dolor en abdomen, hemorragia, parlisis intestinal e, incluso, perforacin. Como la calcinosis, este problema es ms frecuente en la dermatomiositis y, especialmente, en su forma juvenil.
6. DIAGNSTICO
El diagnstico de miopata inflamatoria, como siempre ocurre en Medicina, se
basa en la identificacin de una sintomatologa sugestiva (alteraciones cutneas
y debilidad muscular, fundamentalmente). Para la valoracin de esta ltima (tanto en el momento del diagnstico, como para cuantificar la respuesta al tratamiento), es muy til el empleo de la escala MRC, que aparece, simplificada, en
la tabla 2. A partir de ah, se decidir cules son las pruebas diagnsticas ms
adecuadas para confirmarlo. El dato analtico ms caracterstico consiste en elevacin de los niveles de las enzimas musculares (creatinkinasa o CK, sobre todo)
y de un pigmento especial de los msculos (mioglobina) en la sangre. Tambin
aumenta la velocidad de sedimentacin globular y los anticuerpos antinucleares
son positivos en ms del 50% de los pacientes.
Hay autoanticuerpos que son especficos de las miopatas inflamatorias idiopticas (es decir, no se asocian a ninguna otra enfermedad), como los anticuerpos antisintetasa, previamente comentados. De ellos, el ms frecuente tiene
el complicadsimo nombre de anti-histidil-t-RNA-sintetasa, aunque, para mayor
facilidad, lo denominamos, simplemente, anti-Jo1). Vemos que, resumiendo, el
sndrome antisintetasa, asociado a estos anticuerpos, se caracteriza por afectacin muscular, pulmonar, articular, cutnea (manos de mecnico) y fenmeno
de Raynaud. Por el contrario, otros anticuerpos especficos de miositis, los Mi2, se asocian a formas tpicas de dermatomiositis (signo del chal, ppulas de
Gottron). La verdad es que, en el terreno de las miopatas, tenemos marcadores
inmunolgicos (autoanticuerpos especiales) para casi todo. Un anticuerpo especial (anti-MAS) aparece en individuos con miositis en los que se desarrolla un
intenso brote de inflamacin muscular (miolisis aguda alcohlica) cada vez que
abusan del consumo de alcohol. Y muy recientemente, se han descrito otros
autoanticuerpos que son bastante especficos para la miositis asociada a tumores (anti-P140/155) y para la dermatomiositis sine miositis (anti-CADM-140). La
mayora de estos anticuerpos, sin embargo, no son de utilizacin comn en la
clnica y se emplean en el mbito de la investigacin.
103
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Captulo tercero
105
Fuerza normal
Grado 4
Grado 3
Grado 2
Grado 1
jidos, las medidas son semejantes a las que comentaremos en el captulo sobre
la esclerosis sistmica, donde el fenmeno de Raynaud centra gran parte de los
sntomas. La rehabilitacin muscular (y respiratoria, en pacientes con sndrome
antisintetasa) es fundamental en las fases de convalecencia.
7.1. Afectacin muscular (y cutnea grave)
Las alternativas para el tratamiento de la inflamacin muscular son muy variadas
y han ido variando en las ltimas dcadas.
a) Glucocorticoides. Son muy eficaces y de efecto rpido, pero, por s solos,
son incapaces de lograr una respuesta mantenida en menos de la mitad de
los pacientes. Ello sin contar con los numerosos efectos secundarios a los
que pueden dar lugar. En los brotes muy agudos, suelen emplearse tambin
bolos de glucocorticoides (junto con otras alternativas).
b) Inmunosupresores. El metotrexato se emple mucho para el tratamiento de
la inflamacin muscular (por va oral o intramuscular), pero ha sido desplazado por otros agentes, aunque contina siendo muy eficaz para las lesiones
cutneas. Igual ocurre con la azatioprina. Mucho ms eficaces son la ciclofosfamida (con protocolos de utilizacin idnticos a los que empleamos para el
lupus) y la ciclosporina (administrada por va oral). La ciclosporina acta bloqueando, selectivamente, la actividad de los linfocitos T. Consecuentemente,
es mucho ms til en el control de la polimiositis que en el de la dermatomiositis (recordemos que, en esta ltima, en la inflamacin intervienen tambin
los linfocitos B, sobre los que la ciclosporina no es eficaz). Los derivados del
106
Captulo tercero
107
Captulo cuarto
Esclerosis sistmica
(esclerodermia)
111
1. INTRODUCCIN
La esclerodermia o esclerosis sistmica (emplearemos indistintamente uno u
otro nombre) es una enfermedad caracterizada por la afeccin difusa (induracin) de la piel y de rganos internos (pulmn, corazn, rin, tubo digestivo,
articulaciones), de naturaleza autoinmune y con predominio de cambios en la
microcirculacin (es decir, en los vasos de pequeo tamao que nutren a los
rganos) y tendencia a la fibrosis colgena (cicatrizacin exagerada).
2. ALGO DE HISTORIA (para curiosos)
Aunque hay descripciones aisladas en los escritos de Hipcrates (460-370 a.C.)
de induracin cutnea similar a la que ocurre en la esclerosis sistmica, y algunas otras posteriores (de Oribasius, 325-403 d.C., y de Paulus Agineta, 625-690
d.C.), la primera publicacin que hace referencia a esta enfermedad es la del
mdico napolitano Carlo Curzio, en 1753 (figura 1). Describi una paciente de
Figura 1. Primera referencia a la esclerodermia en la literatura mdica:
Carlo Curzio, 1753
112
Captulo cuarto
113
el lupus, todo lo que sigue le resultar conocido. Se sabe que, para que la
enfermedad se desencadene, es preciso que coincidan determinados factores
genticos y ambientales. Los factores genticos son importantes, pero no lo son
todo. Hay estudios en 34 parejas de gemelos univitelinos (es decir, idnticos,
con los mismos genes) en los que al menos uno de cada pareja tena esclerosis
sistmica. La enfermedad apareci en el otro hermano slo en el 4% de los
casos (aunque los autoanticuerpos propios de la enfermedad estaban en todos
ellos; una llamada de atencin en la que insistimos una vez ms: tener autoanticuerpos positivos no es tener la enfermedad). Actualmente, se estn llevando a
cabo mltiples estudios para conocer cules son los genes que se asocian ms
fuertemente a la esclerosis sistmica y nuestra Unidad ha participado y sigue
trabajando activamente en este campo. Decamos que, para que se desarrolle
la enfermedad, es necesario que, sobre un terreno genticamente predispuesto, acten determinados agentes desencadenantes. Actualmente, se conocen
agentes ambientales relacionados el desarrollo de la esclerosis sistmica: aceite
de colza adulterado, slice (mineros, trabajadores en fbricas de detergentes o
que utilizan chorro de arena), algunos frmacos (triptfano), cloruro de vinilo,
solventes orgnicos y otras sustancias, aunque no en todos los casos podemos
comprobar exposicin a alguno de ellos.
En la figura 2 se representan, muy resumida y esquemticamente, los mecanismos que dan lugar a las lesiones (la patogenia) de la esclerosis sistmica. No es
imprescindible (pero s conveniente) analizarla. Para ello, es importante revisar
los conceptos sobre autoinmunidad vistos en el captulo primero.
Parece ser que todo empieza en los pequeos vasos sanguneos, ms concretamente, en el endotelio, que es la capa que tapiza su interior, en contacto con la
sangre. El endotelio reacciona exageradamente a diferentes estmulos (a algunos de los factores mencionados anteriormente e, incluso, al fro) en individuos
predispuestos (por sus genes). Esta primera agresin provoca varios efectos
escalonados y encadenados:
a) Contraccin de los vasos (vasoconstriccin).
b) Liberacin de citoquinas, molculas que provocan inflamacin, tendencia a la
fibrosis (cicatrizacin excesiva) y estimulacin del sistema inmunitario.
114
Captulo cuarto
FACTORES
AMBIENTALES
Vasos sanguneos
Reaccin
endotelial
Produccin
de citoquinas
Proinflamatorias
Profibrticas
Vasoconstriccin y
obstruccin vascular
Lesin de tejidos
Estimulacin
del sistema inmune
Alteracin de
antgenos propios
Produccin
de autoanticuerpos
115
5. SNTOMAS DE LA ENFERMEDAD
Las manifestaciones ms frecuentes de la enfermedad quedan reflejadas en la
tabla 1. La afeccin cutnea est presente en casi todos los casos, pero tambin son frecuentes los sntomas digestivos, msculo-esquelticos, pulmonares
y renales. La enfermedad suele comenzar de una forma poco llamativa, con
cansancio o malestar general impreciso. Los pacientes suelen referir la aparicin
de fenmeno de Raynaud desde hace ms o menos tiempo y endurecimiento
progresivo de la piel ms o menos llamativo.
Tabla 1. Manifestaciones ms frecuentes en la ES
Cutneas
98-100%
Fenmeno de Raynaud
85-95%
Digestivas
40-80%
Sndrome seco
30-50%
Msculo-esquelticas
40-70%
Cardacas
30-40%
Fibrosis pulmonar
35-45%
Hipertensin pulmonar
1-15%
Renales
1-10%
116
Captulo cuarto
Figura 3.
A.
Manifestaciones
cutneas.
Tumefaccin e
induracin de
los dedos
B. lceras en
los dedos
en mordedura
de ratn
C. Aspecto caracterstico de una paciente con esclerodermia difusa: piel infiltrada, nariz afilada, telangiectasias en la cara, labios y
escote
nas distales (se extienda o no a las zonas proximales). Hay una enfermedad no
sistmica localizada exclusivamente en la piel (esclerodermia cutnea o morfea)
que no tiene nada que ver con la esclerosis sistmica.
La induracin de la piel determina, en algunas ocasiones, retraccin de la palma
de la mano y de los dedos, con limitacin de la movilidad de sus articulaciones.
Como consecuencia de la falta de riego, puede ocurrir la reabsorcin de las
falanges distales (acro-osteolisis).
Otro fenmeno tpico de la esclerodermia es la calcinosis, aunque puede ocurrir
en otras enfermedades (ya lo comentamos en el captulo de las miopatas). Consiste en el depsito de calcio en partes blandas, donde normalmente no lo hay.
Tiene tendencia a salir al exterior, favoreciendo la aparicin de lceras (figura
3.B) que pueden o no sobreinfectarse.
Las telangiectasias (figura 3.C) son tambin caractersticas de esta enfermedad.
Consisten en una dilatacin localizada de vasos pequeos de la piel que se aprecia a simple vista. Aparecen en la cara, en el cuello y en las manos; ms raramente
117
en el tronco. Los cambios cutneos en la cara, a veces, pueden provocar una piel
tersa, sin arrugas, salvo alrededor de la boca, una limitacin de la apertura de la
misma y un afilamiento de nariz y labios. El dolor articular (artralgia) es menos frecuente que en el lupus eritematoso sistmico. Habitualmente, no se acompaa
de inflamacin, y muy rara vez, se observa destruccin de la articulacin.
5.2. Fenmeno de Raynaud
El fenmeno de Raynaud es, en realidad, una exageracin de un hecho fisiolgico normal. Con la exposicin al fro, o en las situaciones de estrs, hay una
constriccin de los vasos pequeos que estn en las partes ms perifricas del
organismo (dedos de manos y pies, nariz, orejas), con el objetivo de evitar la
prdida de calor. Esto se traduce en una intensa palidez, por la disminucin de
la llegada de sangre, que puede acompaarse de hormigueo y, ms raramente,
dolor. Una vez que cesa el estmulo, hay una segunda fase en la que los vasos
se dilatan y hay aumento de flujo de sangre, con transformacin de la palidez a
color azulado; y una tercera fase en la que se normaliza la circulacin y aparece
coloracin rojiza. Por regla general, ocurre simultneamente en uno o varios dedos de una o ambas manos, y tambin puede ocurrir en los dedos de los pies.
Las personas sanas pueden sufrir, con frecuencia, fenmeno de Raynaud, sobre
todo, las mujeres jvenes, sin que padezcan realmente ninguna enfermedad; se
denomina fenmeno de Raynaud primario y suele desaparecer por s solo con
los aos y sin producir lesiones. Por el contrario, denominamos fenmeno de
Raynaud secundario a aquel que se asocia con otra enfermedad. Este sntoma
es extremadamente frecuente en la esclerosis sistmica (de hecho, siempre hay
que dudar del diagnstico de esclerosis sistmica si no est presente el fenmeno de Raynaud). La intensidad y la gravedad de las crisis son mucho mayores
en las formas secundarias de Raynaud (especialmente, en pacientes con esclerosis sistmica) y, con frecuencia, puede, dar lugar a lceras en las puntas de los
dedos (en mordedura de ratn) o en las zonas de mayor roce de piel (nudillos,
codos, tobillos y rodillas).
Ya aludimos con anterioridad a la capilaroscopia como tcnica de estudio del
fenmeno de Raynaud. Consiste en mirar al microscopio la zona de piel en la
base de las uas, de forma parecida al estudio del fondo de ojo: nos permite ver
118
Captulo cuarto
los vasos del organismo de forma fcil y sin provocar molestias al paciente. En
personas sanas, mediante la capilaroscopia, se ven vasos sanguneos normales.
Por el contrario, en los pacientes con esclerosis sistmica (y otras enfermedades
asociadas), se detectan cambios tpicos, caracterizados por la alteracin en el
nmero, tamao y forma de los vasos sanguneos. Estas mismas alteraciones
vasculares tambin estn presentes, de forma ms o menos intensa, en rganos
internos daados por la enfermedad.
Cmo podemos saber, si advertimos la presencia de un fenmeno de Raynaud, si tenemos o no una esclerosis sistmica (u otra enfermedad sistmica)?
Bueno, los mdicos solemos decir que lo primero es la clnica. El interrogatorio
cuidadoso acerca de todo lo que nos puede referir el paciente. En resumen: si
es joven, las crisis no producen lesiones (lceras) y no estn presentes ninguno
de los numerosos sntomas que acompaan a estas enfermedades (recordemos:
las enfermedades sistmicas no son mudas; gritan), lo ms probable es que se
trate de un fenmeno de Raynaud primario (inofensivo). En segundo lugar, hay
dos datos que nos pueden aclarar definitivamente la situacin: la presencia o
ausencia de autoanticuerpos especiales (como vimos en los captulos acerca
del lupus y la miositis y como veremos ms adelante en ste) y la presencia o
ausencia de alteraciones en la capilaroscopia.
5.3. Alteraciones digestivas
La afeccin del tubo digestivo es tambin muy frecuente y, casi siempre, incluye la alteracin de la motilidad del esfago. El esfago es la parte del tubo
digestivo que va desde la boca al estmago y cuya misin es propulsar el bolo
alimenticio hasta el estmago, a travs de movimientos coordinados de su pared. El esfnter gastro-esofgico (anillo muscular que est entre el esfago y el
estmago) tiene que estar cerrado, fuera de los perodos de la deglucin, para
evitar el reflujo de contenido cido desde el estmago al esfago. Cuando se
alteran estos mecanismos, debido a transformacin fibrosa de la pared del esfago y de su esfnter, puede aparecer pirosis (acidez, ardores) y, ocasionalmente,
disfagia (dificultad para tragar) o regurgitacin de algunos alimentos. La afeccin de otros tramos del tubo digestivo (intestino delgado o grueso) es mucho
menos frecuente y puede manifestarse como estreimiento, diarrea o dificultad
para la absorcin de alimentos.
119
120
Captulo cuarto
121
1. Algunas veces, se la llama esclerosis sistmica localizada, pero es mejor evitar este trmino, porque puede confundirnos con la esclerodermia localizada o morfea (lesiones
cutneas, habitualmente, en forma de placas aisladas), que, recordemos, no es una
enfermedad sistmica.
122
Captulo cuarto
Esclerodermia proximal
Criterios menores
1. Esclerodactilia
2. lceras en las puntas de los dedos
3. Radiografa de trax con fibrosis pulmonar
Comprobamos que, para que un paciente con esclerosis sistmica cumpla esos
criterios, es necesario que tenga inexcusablemente la piel afectada de una u
otra manera (esclerosis difusa, como criterio mayor, o bien, esclerodactilia y/o
lceras digitales, como menores).
La aplicacin rgida de esos criterios llevaba a situaciones realmente incmodas: pensemos en un paciente imaginario, con un fenmeno de Raynaud, una
2. Los llamados criterios diagnsticos no sirven, realmente, para diagnosticar. Son las
condiciones mnimas que exige la comunidad cientfica (mediante consenso) para que
podamos incluir a nuestros pacientes en una publicacin o en un estudio.
123
fibrosis pulmonar, una capilaroscopia alterada y unos anticuerpos antitopoisomerasa (o anticentrmero) positivos, pero que nunca ha tenido induracin ni
lceras cutneas. De qu lo diagnosticaramos? Evidentemente, suena a esclerosis sistmica o, hilando ms fino, a esclerosis sistmica sine (sine = sin,
en latn) esclerodermia. Bien, pues queda establecido el concepto: se aplica
este diagnstico a los pacientes que tengan fibrosis de un rgano distinto de
la piel (pulmn, esfago, rin) y, junto a ello, sntomas de afectacin vascular
(fenmeno de Raynaud o capilaroscopia alterada), o bien, positividad para uno
de los autoanticuerpos que hemos mencionado.
6.4. Preesclerodermia
Con esta palabra nos referimos a aquel grupo de pacientes en los que no encontramos induracin cutnea ni fibrosis de ningn rgano, pero en los que
coexisten alteraciones vasculares (ya sabemos, fenmeno de Raynaud y/o capilaroscopia alterada) junto con positividad de los anticuerpos especficos para
esclerodermia (ACA o antitopoisomerasa-I). Se trata de cuadros muy poco sintomticos (casi nunca se diagnosticaban) y habitualmente benignos, que no
suelen ir a peor (ni siquiera es frecuente que se desarrolle una esclerosis sistmica clsica). Por eso, el nombre de preesclerodermia no nos parece muy
adecuado, ya que no siempre es el precedente de esta enfermedad.
6.5. Formas asociadas
Ya nos hemos referido a ellas con anterioridad (enfermedad mixta del tejido conectivo, esclero-miositis o asociacin con sndrome de Sjgren) y a las relaciones de dichas entidades con determinados autoanticuerpos (anti-RNP, PM-Scl y
SSA/SSB, respectivamente).
7. TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
Lo fundamental en el tratamiento de la esclerosis sistmica es la prevencin. No
tenemos un tratamiento definitivo, hoy por hoy, para lograr su curacin, aunque, como veremos ms adelante, las ltimas investigaciones abren un panorama muy prometedor. Hay dos aspectos fundamentales en la enfermedad hacia
los que tenemos que dirigir nuestros esfuerzos: las alteraciones vasculares y la
124
Captulo cuarto
tendencia a la fibrosis. Y para que estos esfuerzos sean fructferos, es imprescindible la colaboracin mutua y constante entre paciente y mdico.
7.1. Las alteraciones vasculares
7.1.1. Fenmeno de Raynaud
El fenmeno de Raynaud primario (el benigno, el que no se asocia a ninguna
otra enfermedad) apenas precisa ningn tratamiento. En la esclerodermia, es
muy diferente. Sin tratamiento, los pacientes con fenmeno de Raynaud intenso pueden sufrir lesiones muy graves, tanto de partes blandas (lceras) como,
incluso, seas (acro-osteolisis). Por ello, es muy importante luchar contra todo
aquello que incremente la tendencia al espasmo vascular y a la lesin del endotelio.
a) Proteccin contra el fro y cambios bruscos de temperatura. Utilizacin de
guantes y calcetines gruesos en invierno. Evitar manipulacin de congelados.
Cuidado escrupuloso de la piel.
b) Suprimir por completo el tabaco. La nicotina es un estmulo muy intenso para
la constriccin de los vasos sanguneos y empeora mucho el fenmeno de
Raynaud (adems de que produce efectos adversos sobre el sistema circulatorio y pulmonar).
c) Controlar todo lo posible los otros factores de riesgo vascular, adems del
tabaco, que ya hemos citado anteriormente: obesidad, hipertensin, sedentarismo, diabetes.
d) Evitar determinados medicamentos (betabloqueantes, empleados para la hipertensin o para la enfermedad coronaria, o ergotamnicos, para las jaquecas) que pueden provocar espasmos vasculares.
e) Emplear, bajo control del mdico (cuando todo lo anterior no es suficiente), los medicamentos adecuados, entre los que se incluyen, sobre todo, los
calcio-antagonistas (nifedipino) y los prostanoides orales (misoprostol) en primera lnea.
125
126
Captulo cuarto
Sin embargo, las cosas han cambiado muchsimo. Desde finales de los aos
90, contamos con medicamentos (prostanoides, antagonistas de receptores de
endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa) cada vez ms eficaces para el tratamiento de este problema, con lo que hemos logrado obtener una supervivencia
y una calidad de vida en los pacientes realmente notable. El empleo de dichos
frmacos es bastante complicado (por lo que no procede explicarlo con detalle
en un libro de estas caractersticas). Slo puede llevarse a cabo desde unidades
muy especializadas y con amplia experiencia, como es la nuestra. Una vez ms,
la vigilancia estrecha (estudio ecocardiogrfico cada ao, o antes, si aparecen
sntomas, que es el protocolo que seguimos) es la frmula adecuada para detectar y tratar precozmente la hipertensin pulmonar.
7.2. Fibrosis
7.2.1. Fibrosis pulmonar
Tenemos dos mtodos fundamentales para detectar la presencia de fibrosis en
el pulmn: la radiologa (radiografa simple y TC de trax) y el estudio funcional
respiratorio. Todos ellos nos aportan datos cuantitativos (mayor o menor grado)
de agresin del pulmn. Pero adems, la TC nos proporciona datos cualitativos. Nos da una idea acerca de si hay predominio de inflamacin activa o, por
el contrario, de fibrosis (sustitucin del tejido pulmonar normal por cicatrices).
Esto es muy importante, ya que, en el primer caso, podemos utilizar unos mtodos de tratamiento muy parecidos a los que describimos en los pacientes
con lupus (consultemos el captulo correspondiente) y afectacin visceral grave
(bolos de glucocorticoides y de ciclofosfamida o tratamiento oral con cido
micofenlico). Para el tratamiento de la fibrosis establecida (y de su progresin),
nuestras posibilidades de tratamiento son muy escasas en la actualidad, aunque hay en marcha una intensa labor de investigacin con medicamentos muy
prometedores, algunos de los cuales, como imatinib (un frmaco empleado inicialmente en oncologa, pero con potentes efectos antiproliferativos y antifibrticos), estamos empezando a utilizar. Aparte de la valoracin protocolizada de
la funcin pulmonar, la aparicin de disnea o su empeoramiento debe ponerse
en conocimiento del mdico.
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Artritis reumatoide
Captulo quinto
Artritis reumatoide
Artritis reumatoide
131
1. INTRODUCCIN
La artritis reumatoide es una enfermedad crnica que se caracteriza por inflamacin de las articulaciones (artritis), que puede dar lugar a su destruccin progresiva con deformidad y deterioro grave de su funcionamiento. Aunque lo fundamental y caracterstico de esta enfermedad es la artritis, tambin se pueden
afectar otros rganos (piel, ojos, pulmn y corazn, entre otros) y constituir una
verdadera enfermedad sistmica.
2. UNA HISTORIA LLENA DE MISTERIO
La artritis reumatoide es la forma ms comn de inflamacin articular, pero
siempre ha sido as? El primer misterio con el que nos encontramos al bucear en
la historia de esta enfermedad es que no encontramos ninguna referencia segura
(a pesar de lo llamativo de sus sntomas, que, tericamente, permitiran reconocerla con facilidad) antes del siglo XIX! Para el lupus, recordemos que tenemos
reseas desde hace ms de un millar de aos, y tambin para la esclerodermia
hay referencias ms o menos confusas desde hace siglos. El anlisis paleontolgico de esqueletos y los datos procedentes de los escritos mdicos y de los
testimonios artsticos (literarios, pictricos y escultricos) nos permiten afirmar
que nuestros antepasados ya padecieron otras formas de inflamacin articular,
como la gota, la espondilitis anquilosante o la artrosis, desde hace ms de 4.000
aos. Pero para la artritis reumatoide nada de nada (al menos, nada que sea
evidente). La primera descripcin indiscutible que conocemos es la de LandrBeauvais, quien, en 1800, public sus observaciones (sobre nueve pacientes)
en una tesis y llam a la enfermedad gota astnica primitiva, diferencindola
claramente de la gota comn. En 1859, Sir Alfred Garrod propuso el nombre
de artritis reumatoide para sustituir las diversas denominaciones utilizadas hasta
entonces (gota reumtica, reumatismo nudoso, artritis reumtica crnica).
Segundo misterio. Si la artritis reumatoide es una enfermedad nueva, cmo y
por qu empez hace algo ms de dos siglos? La Paleontologa arroja alguna
luz sobre este asunto. Estudios realizados en esqueletos de indios americanos
hallados en Alabama y Kentucky (de 3.000 a 5.000 aos de antigedad) han
puesto de manifiesto lesiones osteoarticulares tpicas de artritis reumatoide. La
enfermedad pudo pasar a Europa a partir de 1492, como ocurri con la sfilis
132
Captulo quinto
133
Artritis reumatoide
Cpsula articular
Pannus inflamatorio
Menisco
Membrana sinovial
Cartlago articular
134
Captulo quinto
reumatoide, desencadena una reaccin inmune (autoinmune) dirigida fundamentalmente contra las articulaciones. Su diana fundamental es la membrana
sinovial. En la reaccin inflamatoria intervienen tanto la inmunidad humoral,
con la generacin del conocido factor reumatoide, como la inmunidad celular,
que, en esta enfermedad, es el componente ms activo del sistema inmune.
Como consecuencia, se liberan numerosas molculas con efecto inflamatorio,
entre las que se encuentran radicales libres de oxgeno, prostaglandinas y
citoquinas (especialmete, interleuquina 1 [IL-1], interleuquina 6 [IL-6] y factor
de necrosis tumoral alfa [TNF]), puntos de ataque (o dianas) fundamentales
para los nuevos tratamientos recientemente desarrollados. Como resultado
de la inflamacin crnica (sinovitis), la membrana sinovial se engruesa y prolifera (pannus) e invade, destruyndolos, el hueso y el cartlago. La consecuencia final de todo el proceso es la prdida de funcin articular. El tratamiento
adecuado se dirige a frenar la inflamacin sinovial e impedir la progresin del
dao articular lo ms precozmente posible, ya que las lesiones seas y cartilaginosas establecidas no son reversibles.
5. SNTOMAS DE LA ENFERMEDAD
5.1. Sntomas articulares
La sintomatologa caracterstica de la artritis reumatoide es la articular. Consiste
en una poliartritis (inflamacin simultnea o acumulativa de varias articulaciones) simtrica (las mismas articulaciones del lado izquierdo y el derecho) y distal
(predileccin por las articulaciones pequeas de las manos y de los pies). En las
manos, las metacarpofalngicas (que unen los huesos de las manos o metacarpianos a la primera falange) e interfalngicas proximales (entre la primera y la
segunda falange), mientras que suelen estar respetadas las interfalngicas distales (figura 2). Es frecuente la participacin de tendones (tendinitis) o la asociacin de sndrome del tnel carpiano (trastornos de la sensibilidad en las manos
debidos a atrapamiento de los nervios por la inflamacin de los ligamentos de
la mueca). Son caractersticas de la artritis reumatoide avanzada la desviacin
cubital de los dedos (hacia fuera, si ponemos la palma hacia abajo (figura 3).
La afectacin de los pies tambin es frecuente; en ellos, pueden desarrollarse igualmente deformidades como hallux valgus (juanetes) o dedo en martillo.
Junto a los signos tpicos de la inflamacin articular (recordemos: dolor, tume-
Artritis reumatoide
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Captulo quinto
Artritis reumatoide
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como a rganos internos. Pero recordemos, la artritis reumatoide es un proceso fundamentalmente articular. Todo este catlogo de desastres extraarticulares
que acabamos de enumerar es mucho menos frecuente y, lgicamente, no todas
estas complicaciones suelen aparecer en un mismo paciente.
5.3. Comorbilidad
Los pacientes con artritis reumatoide, como los de lupus eritematoso sistmico,
tienen un riesgo aumentado de sufrir enfermedades cardiovasculares. Riesgo
que depende tanto de los factores de riesgo clsicos, que hemos enumerado ya
varias veces (hipertensin arterial, colesterol elevado, obesidad o tabaquismo),
como de otros especiales para estos pacientes: el estado inflamatorio crnico,
el consumo prolongado de glucocorticoides, adems de otros mal conocidos.
6. DIAGNSTICO
6.1. Datos de laboratorio
La prueba diagnstica ms extendida es la determinacin del factor reumatoide, que resulta positivo hasta en el 70% de los pacientes. No es especfico de
la artritis reumatoide y puede ser positivo en otras enfermedades sistmicas
autoinmunes, hepticas o infecciosas y, tambin, en el 5% de la poblacin sana,
porcentaje que se incrementa de forma importante a partir de los 60 aos (ms
del 20%). Es decir: positividad de factor reumatoide no es (no tiene por qu ser)
igual que padecer la enfermedad. El factor reumatoide es til para clasificar a
los pacientes con artritis reumatoide en seropositivos y seronegativos. En general, los seronegativos (aunque no siempre es as) tienen un pronstico y una
evolucin ms favorable. Los pacientes con alteracin importante del estado
general, vasculitis, ndulos y otros tipos de afectacin extraarticular suelen tener el factor reumatoide positivo. Ms recientemente, se han descubierto los
anticuerpos antipptidos cclicos citrulinados (anti-PCC), que tienen gran utilidad diagnstica, sobre todo, en los casos con factor reumatoide negativo. Otras
alteraciones analticas frecuentes y que estn relacionadas con la intensidad de
la inflamacin son la anemia, la elevacin de la velocidad de sedimentacin y la
positividad de la protena C reactiva. Son muy tiles para valorar (junto con los
datos clnicos) la eficacia del tratamiento. Los anticuerpos antinucleares pueden
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Captulo quinto
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Artritis reumatoide
Para que se acepte el diagnstico deben cumplirse, al menos, cuatro de los siete criterios
7. PRONSTICO DE LA ENFERMEDAD
La enfermedad suele evolucionar entre brotes y remisiones. El pronstico depende, fundamentalmente, del dao articular establecido, que condicionar la
1. Actualmente la American Rheumatology Association (ARA) ha pasado a llamarse American College of Rheumatology (ACR).
140
Captulo quinto
Artritis reumatoide
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lar con ellos la actividad inflamatoria, est indicado iniciar una terapia biolgica,
habitualmente en asociacin con metotrexato.
La terapia biolgica consiste, fundamentalmente, en la utilizacin de anticuerpos (fabricados mediante ingeniera gentica) dirigidos contra determinadas
molculas que tienen un importante protagonismo en la reaccin inflamatoria.
Su mecanismo general de accin consiste en secuestrar la molcula en cuestin
y, de esta manera, bloquear la reaccin inflamatoria. Los primeros en utilizarse,
y los ms difundidos, son los frmacos anti-factor de necrosis tumoral alfa (antiTNF), grupo al que pertenecen infliximab, adalimumab y etanercept. Cada
uno de ellos tiene sus caractersticas particulares diferenciadoras (mecanismo
de accin, vida media y va de administracin). Anakinra bloquea la unin de
interleuquina-1 a su receptor. Rituximab es un anticuerpo monoclonal que elimina a un subtipo de clulas inmunes, los linfocitos B, implicados tanto en la
produccin de anticuerpos como en otras funciones del sistema inmune. Abatacept acta interfiriendo con la activacin de otra lnea de clulas del sistema
inmune, los linfocitos T. Tocilizumab es el ltimo agente biolgico introducido
hasta ahora para el tratamiento de la artritis reumatoide y acta bloqueando la
accin de interleuquina-6.
Con la terapia biolgica ha cambiado de manera extraordinaria la calidad de
vida de un subgrupo de pacientes que, hasta ahora, eran totalmente resistentes
a todo tipo de tratamiento conocido. Otros muchos agentes estn en investigacin y, probablemente, algunos de ellos se introducirn en la prctica clnica en
los prximos aos. En este mismo libro le dedicamos un captulo especial a esta
nueva modalidad de tratamiento.
8.3. Gestacin y natalidad
No hay inconvenientes para emplear cualquier mtodo anticonceptivo. Durante
el embarazo, no tiene por qu haber ms complicaciones que en la poblacin
general y suele mejorar la actividad de la artritis reumatoide (aunque es frecuente
una reactivacin tras el parto). Lgicamente, hay que evitar embarazos durante
periodos muy activos, en los que sera necesario el empleo de citostticos. Es necesario evitarlo tambin mientras la paciente est en tratamiento con leflunomida.
Por el contrario, no es necesario interrumpir el tratamiento con antipaldicos.
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Captulo quinto
Captulo sexto
Sndrome
de Sjgren
Sndrome de Sjgren
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1. INTRODUCCIN
En varias ocasiones, en los captulos precedentes, nos hemos referido al sndrome de Sjgren1, el fiel compaero de viaje de la mayora de las enfermedades
autoinmunes. El sndrome de Sjgren consiste en una inflamacin crnica, de
causa desconocida y de naturaleza autoinmune, de las glndulas de secrecin
externa (especialmente, lacrimales y salivares), que provoca la disminucin de
la produccin de lgrimas y de saliva y, consecuentemente, una sequedad mantenida, intensa y molesta de la boca y de los ojos.
2. UNA HISTORIA MUY ANTIGUA RENOVADA
Los antiguos griegos llamaban xeroftalma ( = seco y = ojo)
a la sequedad ocular llamativa; uno de sus mdicos ms eminentes, Hipcrates
(siglos V-IV a.C.), el padre de la Medicina, clasific las enfermedades de los ojos
en hmedas y secas y describi las lceras asociadas a estas ltimas. El mdico
romano Celso (siglo I d.C; el mismo que describi magistralmente los signos de
la inflamacin) hablaba de lippitudo sicca (legaosidad seca) y, en su tiempo, ya
se utilizaban colirios para los ojos secos. Hay descripciones completsimas de la
sequedad ocular debidas al grecorromano Galeno (siglo II d.C.) o a mdicos medievales, como Pablo de Egina (siglo VII), pero despus muy pocos avances.
Hasta la segunda mitad del siglo XIX y primera del siglo XX, cuando comienza
un acmulo vertiginoso (y, muchas veces, confuso) de conocimientos acerca de
ese problema y, sobre todo, de la relacin entre sequedad oral y ocular.
Destacan varios nombres: el ucraniano Jan Mikulicz (en 1892), el francs Henri
Gougerot (en 1920) y el sueco Henrik Sjgren (en 1933) describen por separado
un mismo proceso, consistente en inflamacin de las glndulas salivares y lacri-
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Captulo sexto
males cuya consecuencia era la combinacin de ojos secos y boca seca. Sjgren
(cuyo nombre se pronuncia algo as como Jgren o Chgren) tuvo, adems, el
mrito de llamar la atencin, en su tesis doctoral (Zur Kenntnis der Keratoconjunctivitis Sicca), acerca de la gran frecuencia con la que estos pacientes sufran,
a la vez, inflacin crnica de las articulaciones. Es decir, que se trataba de una
enfermedad sistmica.
3. VARIANTES DEL SNDROME DE SJGREN
El sndrome de Sjgren, en el 50% de los casos, aproximadamente, aparece de
forma aislada, es decir, sin asociarse a ninguna otra enfermedad (sndrome de
Sjgren primario). En el otro 50%, va unido a otras enfermedades (sndrome de
Sjgren secundario), predominantemente sistmicas. Se observa su presencia
entre un 15% y un 30% de los pacientes con lupus y, con una frecuencia semejante, en pacientes con artritis reumatoide o con esclerodermia (tabla 1).
Tabla 1. Enfermedades asociadas al sndrome de Sjgren
(sndrome de Sjgren secundario)
Lupus eritematoso sistmico
Esclerodermia
Artritis reumatoide
Vasculitis
Polimiositis/Dermatomiositis
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Enfermedad de Still del adulto
Enfermedades tiroideas
- Tiroiditis
- Enfermedad de Graves
Enfermedades hepticas autoinmunes
- Cirrosis biliar primaria
- Hepatitis crnica autoinmune
Enfermedades vricas crnicas?
- SIDA?
- Hepatitis C?
Sndrome de Sjgren
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Captulo sexto
Figura 2.
A. Sequedad
oral intensa:
la lengua
aparece lisa,
brillante y seca
B. Queratoconjuntivitis: el ojo
est irritado, con
escasa produccin de lgrimas;
se observan
lceras (de color
blanquecino) en
la crnea
Sndrome de Sjgren
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Captulo sexto
7. DIAGNSTICO
Aunque la sequedad de ojos y boca resulta, a veces, suficientemente llamativa
para establecer una sospecha bien fundada (especialmente, si hay una enfermedad sistmica asociada, lo que ya nos pone sobre la pista), para un diagnstico seguro (sobre todo, en formas leves) es necesario recurrir a distintos
procedimientos complementarios: medida de la cantidad de saliva producida
(flujo salivar no estimulado), examen oftalmolgico para investigar la presencia
de queratoconjuntivitis y medir tanto la cantidad de lgrimas producidas (test
de Schirmer, figura 3.B) como su calidad (tiempo de ruptura lacrimal; BUT, en ingls, figura 3.A), gammagrafa de glndulas salivares y, en casos seleccionados
en los que no podamos llegar al diagnstico de otra manera, biopsia de las pequeas glndulas (casi microscpicas) que hay en la parte interna de los labios.
En el sndrome de Sjgren es muy frecuente la positividad de una determinada
variante de anticuerpos antinucleares: anti-Ro (SSA) y anti-La (SSB). Otros datos
Figura 3.
A. La utilizacin de un colorante
permite ver con ms facilidad si
existen erosiones en la crnea.
Adems, el tiempo que tarda en
romperse la continuidad de la
pelcula de colorante (BUT) nos
informa acerca de la calidad de
la lgrima
B. Valoracin de la cantidad de
lgrimas producidas en 5 minutos (test de Schirmer): se mide la
zona humedecida de una tira de
papel
Sndrome de Sjgren
151
que nos proporcionan frecuentemente los anlisis son la positividad del factor
reumatoide (sin que necesariamente haya una artritis reumatoide asociada) y el
incremento de las gammaglobulinas (hipergammaglobulinemia).
Hay varias enfermedades, como la sarcoidosis (enfermedad inflamatoria benigna de los rganos linfticos), la hepatitis crnica por virus C y la infeccin
por virus del SIDA2, que imitan los sntomas del sndrome de Sjgren y deben
descartarse siempre cuando se valora por primera vez a estos pacientes. Adems, siempre es necesario descartar, por parte del mdico, la confusin con
otras situaciones diferentes del sndrome de Sjgren, no inflamatorias, que
pueden causar sequedad culo-bucal: fundamentalmente, menopausia y senilidad (son las causas ms frecuentes), diabetes, deshidratacin, ansiedad,
toma de determinados medicamentos (sobre todo, diurticos, hipotensores,
beta-bloqueantes, antihistamnicos, anticolinrgicos, antiparkinsonianos, antidepresivos) o radioterapia local. El examen por parte del oftalmlogo es
indispensable, ya que puede poner en evidencia otras causas diferentes del
sndrome de Sjgren puramente oculares, que tambin producen sequedad.
Incluso, procesos tantlicos3, en los que existe suficiente produccin de lgrimas, pero no son tiles, por falta de contencin o por evaporacin: exoftalmos
(protrusin hacia delante de los ojos, en el hipertiroidismo, que no permite
cerrar adecuadamente los prpados), parlisis o cicatrices de los prpados, polucin atmosfrica, aire acondicionado En todas estas situaciones, hablamos
de sndrome seco, pero no de sndrome de Sjgren (reservamos esta ltima
denominacin slo para aquellos casos de sndrome seco que sea de origen
autoinmune).
2. Por definicin, el sndrome de Sjgren es de causa desconocida. A pesar de ello, algunos autores consideran que pueden incluirse dentro de este sndrome los casos de
sndrome seco producido por infecciones crnicas vricas (SIDA y hepatitis C).
3. Tntalo, rey de Frigia en la mitologa griega, le hizo innumerables barrabasadas a los
dioses. stos, hartos de l, lo sometieron a diferentes castigos. El ms sonado fue condenarlo a estar para siempre en una laguna con el agua hasta la barbilla (y con rboles
frutales delante de sus ojos). Tena agua y comida abundante a su alrededor, pero no
poda utilizarlas. Cada vez que quera beber o comer, el agua y los frutos se retiraban
fuera de su alcance.
152
Captulo sexto
Igual que ocurre con otras enfermedades sistmicas, se ha establecido un sistema de criterios diagnsticos para el sndrome de Sjgren (criterios de Vitali).
Es cierto que su aplicacin es un poco compleja (por eso, no los reproducimos
aqu), pero los vamos a resumir (desde un punto de vista prctico y slo aproximado). En un paciente que se queje de sequedad oral u ocular:
a) Para aceptar el diagnstico de sndrome de Sjgren primario es necesario:
1. Que se compruebe objetivamente sequedad oral u ocular por cualquiera de
las pruebas que hemos mencionado (medida de flujo salivar, gammagrafa,
examen oftalmolgico).
2. Y que sean positivos uno de los dos siguientes:
I. Anticuerpos anti/SSA o anti/SSB.
II. Biopsia de glndula salivar.
b) Para aceptar que se trate de un sndrome de Sjgren secundario es necesario:
1. Que se haya establecido el diagnstico firme de cualquiera de las enfermedades que figuran en la tabla 1.
2. Y que sea positiva cualquiera de las pruebas (ya mencionadas) de sequedad
oral u ocular, o bien, la biopsia (aunque aqu es excepcionalmente necesaria).
Todo ello, siempre que no contemos con una explicacin alternativa y haciendo
las mismas consideraciones acerca de los sistemas de criterios que hemos expuesto en otros captulos. Por tanto y resumiendo, el diagnostico del sndrome
de Sjgren se realiza en tres pasos consecutivos, aunque interrelacionados:
a) Descartar o confirmar sndrome seco.
b) Diferenciar entre sndrome seco a secas, valga la redundancia (no inmunolgico), y sndrome de Sjgren (inmunolgico).
c) Aclarar si se trata de un sndrome de Sjgren primario o secundario.
Sndrome de Sjgren
153
8. TRATAMIENTO
En el sndrome seco (sea de origen inmunolgico, lo que hemos llamado sndrome de Sjgren, o no), predominan las molestias derivadas de la xerostoma
y xeroftalma. Nos dedicaremos especialmente al tratamiento de ambas. Tratamiento que, en su mayora, es sintomtico (acta aliviando los sntomas y evitando complicaciones), pero no sobre los mecanismos concretos de la enfermedad.
Para el control de las manifestaciones extraglandulares, se emplean antiinflamatorios, antipaldicos, glucocorticoides, inmunosupresores o agentes biolgicos,
dependiendo de la intensidad de la inflamacin y de la relevancia del rgano
afectado, de forma semejante a lo que hemos visto en los captulos anteriores.
8.1. Normas generales
Es fundamental evitar la utilizacin de medicamentos (ya mencionados) que
favorezcan la sequedad de las mucosas. Recientemente, se ha introducido un
nuevo tipo de antidepresivos (los llamados de tercera generacin, principalmente fluoxetina, paroxetina o sertralina) que carecen de los molestos efectos
secundarios tan comunes de los antidepresivos clsicos (sequedad de mucosas,
palpitaciones, estreimiento) y estn especialmente indicados en pacientes con
sndrome de Sjgren. Es conveniente procurar una humedad ambiental adecuada (evitar el exceso de calefaccin y disponer recipientes planos con agua en las
habitaciones, para lograr una humidificacin constante con su evaporacin).
8.2. Xerostoma4
La necesidad continua de beber que experimentan muchos pacientes tiene
consecuencias muy molestas (la obligacin de orinar frecuentemente llega a
ser muy desagradable durante la noche). Es conveniente limitarse a enjuagues,
sin tragar el agua, siempre que sea posible. Los extractos cidos con sabor a limn, bien disueltos en el agua, bien en caramelos o chicles, ayudan a estimular
la secrecin de saliva. No deben llevar azcar, para no favorecer el desarrollo
4. Nuestro agradecimiento por su ayuda a los doctores Gmez de la Mata, padre (in
memoriam) e hijos.
154
Captulo sexto
de caries. Existen pastas dentales especiales para personas con sndrome seco
(Biotene, Sensodyne, Xerolcer, Bioxtra). Es conveniente utilizarlas varias veces al da y, tras el ltimo cepillado, antes de acostarse, realizar un enjuague
incompleto para que el producto siga actuando durante la noche y estimule la
produccin de saliva. Algunos productos hiperfluorados (Elmex Gel) protegen
especialmente de las caries. Los pacientes con sndrome seco son propensos
a las micosis. Puede afirmarse que, en ellos, la sensacin de dolor-ardor en la
boca indica, casi con seguridad, infeccin por hongos (candidiasis). Se tratan
con facilidad haciendo enjuagues, varias veces al da, con solucin de nistatina
(Mycostatn). Un pequeo truco, de gran eficacia, es disolver en la boca un
comprimido vaginal de nistatina dos veces al da. Suena un poco extravagante,
pero resulta ms til que el enjuague. Tambin es til el miconazol, tanto en gel
(Daktarn Oral-gel, 2 medidas cada 6 horas) como en comprimidos para disolver
en la boca (Daktarin Oral-comprimidos, 125 mg cada 6 horas).
Los hongos, adems, colonizan con frecuencia las prtesis dentales: si las utiliza,
lvelas frecuentemente. La limpieza de la prtesis se debe hacer con un cepillo
de uas y cualquier jabn, una vez al da y enjuagando despus cuidadosamente con agua sola. La utilizacin de hipoclorito sdico (que no es ms que leja)
al 1% es muy eficaz para destruir los hongos, pero puede daar las prtesis.
Durante el descanso nocturno, las prtesis deben ser introducidas en un vaso
de agua con un poco de detergente de lavadora, ya que los enzimas que contiene hacen a la resina, de la que estn hechas, inhspita para los hongos. Se
han comercializado muchos productos especiales. Naturalmente, en todo caso,
debe seguir los consejos de su dentista.
Se han diseado muchos sucedneos de la saliva (ms o menos efectivos). Nosotros recomendbamos hace aos la siguiente frmula (nos la facilit un mdico, ya muy mayor, que la elaboraba para su esposa) para enjuagues bucales:
Acido ctrico
12,5 gramos
Esencia de limn
20 centmetros cbicos
Glicerina
Natreen
Sndrome de Sjgren
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Captulo sexto
Sndrome de Sjgren
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158
Captulo sexto
Del mismo modo, en el caso muy frecuente de que sean positivos los anticuerpos anti- Ro/SSA y anti-La/SSB, debe extremarse la vigilancia obsttrica, dado
el riesgo de lupus neonatal.
Captulo sptimo
Vasculitis sistmicas
autoinmunes
1
1. ste es, sin lugar a dudas, el captulo ms complejo de todos los que integran este
libro. Obtener una visin clara del farragoso mundo de las vasculitis no es nada fcil,
incluso para profesionales de la Medicina. Hemos intentado exponerlo de forma clara
y ordenada, pero sin renunciar a incluir los avances ms importantes en este terreno,
tanto en los aspectos clnicos como en los relativos a los mecanismos fundamentales
en el desencadenamiento de estas enfermedades.
161
1. INTRODUCCIN
Las vasculitis sistmicas autoinmunes (en adelante, para abreviar, las llamaremos
simplemente vasculitis) constituyen un grupo muy complejo y variado de enfermedades que tienen en comn la inflamacin de los vasos sanguneos. Cuando
observamos al microscopio las lesiones provocadas por estas enfermedades,
vemos que son muchos los vasos afectados (decimos que se trata de lesiones
difusas), aunque, en cada uno de ellos, las lesiones no afectan a todo el vaso,
sino a segmentos aislados (decimos que son segmentarias, es decir, que entre
zonas lesionadas, aparecen zonas sanas). Estas lesiones provocan obstruccin
y necrosis en el vaso (recordemos que necrosis significa muerte de clulas) y,
consiguientemente, isquemia (= detener y = sangre, es decir,
falta de riego sanguneo) en la zona irrigada por l.
Junto con estas alteraciones anatmicas (visibles en una biopsia mediante el
microscopio), en los pacientes con vasculitis estn presentes una serie de sntomas (lo que llamamos un cuadro clnico). Tanto sntomas generales, relacionados con la inflamacin sistmica (fiebre, alteracin del estado general), como
sntomas locales, relacionados con la obstruccin e isquemia de los vasos.
MUY IMPORTANTE: para diagnosticar con seguridad que un paciente tiene una
vasculitis, es imprescindible que se cumplan estas dos condiciones:
Un cuadro clnico compatible
Alteraciones microscpicas (biopsia) positivas
Puesto que el rgano principal afectado (lo que llamamos rgano diana) de
esta enfermedad es el vaso, es importante un breve recuerdo anatmico de su
estructura.
2. ESTRUCTURA DE LOS VASOS SANGUNEOS
El sistema cardio-circulatorio est formado por el corazn (que bombea la sangre) y por los vasos (por donde circula la sangre). Las arterias son vasos que
salen del corazn; las venas son vasos que van hacia el corazn (sta es una explicacin demasiado simple, pero nos vale para empezar). Las grandes arterias,
162
Captulo sptimo
aorta (la que sale inmediatamente del corazn) y sus ramas, se van dividiendo
sucesivamente en otras ms pequeas (arteriolas y metaarteriolas), hasta llegar
a constituir vasos microscpicos denominados1capilares2. De los capilares, la
sangre pasa a pequeas venas (vnulas) que desembocan en otras de mayor
calibre, hasta constituir los grandes troncos venosos que conducen la sangre de
retorno al corazn.
Es importante dar un paso ms y analizar cmo est constituida la pared de los
diferentes vasos sanguneos:
Arterias (figura 1). Constan de tres capas (o tnicas).
La capa ntima. La parte de la ntima que est directamente en contacto con la
sangre es el endotelio (un pavimento cuyas baldosas son las clulas endoteliales). El endotelio descansa sobre una base de tejido conjuntivo ms o menos
gruesa (segn el tamao del vaso).
La capa media. Es diferente segn se trate de arterias grandes o arterias de
mediano-pequeo calibre.
En las arterias grandes (aorta y sus ramas), tambin llamadas elsticas, es rica
en tejido elstico. Est diseada para soportar la alta presin de la sangre
que sale del corazn.
1
2. De capillum = cabello, en latn. La verdad es que un cabello, que por trmino medio
tiene unas 70 m (micras, milsimas de milmetro), es unas 10 o 12 veces ms grueso
que un capilar. Los vasos inmediatamente anteriores a los capilares (en el sentido de
la circulacin de la sangre) son las arterias; los que estn ms all son las venas. Esta
definicin marca la diferencia entre arterias y venas mucho ms exactamente que lo
de ir y venir respecto al corazn, que decamos antes, aunque tambin tiene sus
excepciones. Las principales entre estas excepciones son las siguientes: en la piel hay
arterias que desembocan directamente en venas; en el rin hay arterias que proceden de capilares; en el hgado hay venas que se ramifican en capilares que, a su vez,
dan lugar a venas (vase el esquema de la figura 2).
163
La tnica media de una arteria muscular tiene mayoritariamente msculo liso, mientras que
la tnica media de las arterias elsticas est formada por capas de msculo liso intercaladas
con lminas elsticas. La capa adventicia y la porcin externa de la media poseen vasos
sanguneos pequeos (vasa vasorum) y fibras elsticas y colgenas.
Figura 2. Microcirculacin
164
Captulo sptimo
165
3. La clorosis (de = verde amarillento, en griego) fue un diagnstico muy utilizado desde los siglos XVIII y XIX. Deba su nombre al color plido-verdoso de la piel.
Afectaba fundamentalmente a mujeres jvenes (la llamaban la enfermedad de las vrgenes) de clase media y se caracterizaba por febrcula mantenida, palidez, cansancio
intenssimo, inapetencia, adelgazamiento, dismenorrea (menstruaciones dolorosas) o
amenorrea (ausencia de menstruacin), tristeza y sntomas depresivos (mal de amores).
En cierto modo, era la enfermedad de moda del Romanticismo. El diagnstico de clorosis desaparece bruscamente en el siglo XX (aunque, en nuestros aos de estudiantes
de Medicina, an oamos decir a algn venerable profesor que no les quepa a ustedes duda de que las clorosis existen). Qu haba debajo de todo ello? Se supone
que todos los casos tenan en comn una anemia ferropnica (por falta de hierro), pero
que su causa era enormemente variada: prdidas menstruales, infecciones crnicas
(especialmente tuberculosis), desnutricin por anorexia nerviosa o por diferentes trastornos psiquitricos
4. Especialista en Anatoma Patolgica, rama de la Medicina que estudia, mediante biopsias y autopsias, las alteraciones producidas por las enfermedades en las clulas y en
los tejidos.
166
Captulo sptimo
Durante aos, panarteritis (o poliarteritis) nodosa y vasculitis fueron una misma cosa. Pero el asunto se fue complicando cada vez ms a lo largo del siglo
XX. En los aos 30, se comprob (Arkin) que exista una forma especial de panarteritis que slo afectaba a arteriolas de pequeo (no de mediano) tamao,
la poliangetis microscpica, que tiene unas caractersticas peculiares. En los
aos 40 y 50, se describi (por Rich y por Zeek, respectivamente) una forma de
vasculitis que afectaba solamente a vasos muy pequeos (capilares y vnulas)
y que se denomin angetis por hipersensibilidad. Dos nuevos tipos de vasculitis, la granulomatosis de Wegener (1936) y el sndrome de Churg-Strauss
(1951), nombre de los investigadores que las definieron, se caracterizan por
la presencia, junto a vasculitis de vaso pequeo, de granulomas (consisten en
una disposicin especial del infiltrado celular inflamatorio que se distingue muy
bien con el microscopio). Estos dos tipos de vasculitis granulomatosas (junto
con la ya citada poliangetis microscpica) se caracterizan por unos marcadores
especiales: la presencia muy frecuente de anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos (ANCA), importantsimos para el diagnstico, que fueron descubiertos
por Davis en 1982.
Pero hay ms? S, hay mucho ms; aunque vamos a limitarnos slo a un ltimo escaln histrico. Aparte de las vasculitis de vasos medianos, pequeos y
pequesimos sin o con granulomas, con ANCA o sin ANCA, se descubrieron,
en aos muy cercanos a los de Kusmaul y Maier, dos tipos de vasculitis que afectan a vasos muy grandes. Una de ellos, la arteritis de clulas gigantes (o arteritis
de la temporal), descrita por Hutchinson en 1890 y propia de personas muy
mayores, afecta sobre todo a las arterias temporales5. La otra, la enfermedad de
Takayasu, descrita en 1908, es, por el contrario, ms propia de mujeres jvenes
y afecta a las grandes arterias que salen de la aorta y van (sobre todo) hacia la
cabeza y hacia los brazos (troncos supraarticos).
5. Plpese con paciencia en las sienes y notar un latido: son las arterias temporales. Si
padece usted jaqueca, tiene suerte, porque entonces las encontrar con mucha ms
facilidad. La regin de las sienes se llama temporal porque es all donde aparecen las
huellas del tiempo: las canas (slo en los hombres, las mujeres no tienen).
167
4. ETIOPATOGENIA
Aunque la causa de las vasculitis es desconocida, cada vez se conocen mejor los
mecanismos y los factores (ambientales, genticos e inmunolgicos) implicados
en el desencadenamiento de la enfermedad. Como ya hemos dicho, en estas
enfermedades el elemento fundamental es la inflamacin de la pared vascular y
parece ser que el punto de ataque del proceso (la diana) es la clula endotelial.
4.1. Factores ambientales
Agentes infecciosos. Algunas infecciones pueden actuar como desencadenantes. Concretamente, algunos casos de PAN (no todos) pueden estar desencadenados por infeccin con el virus de la hepatitis B. El virus de la hepatitis C es
el principal desencadenante de un tipo de vasculitis que afecta a vasos muy pequeos (vasculitis que acompaa a algunos casos de crioglobulinemia mixta).
Frmacos. El consumo de numerosos frmacos (anfetaminas, antibiticos,
sulfamidas, propiltiouracilo, hidralazina) se ha relacionado tambin con el
desarrollo de vasculitis, sobre todo, con vasculitis exclusivamente cutnea.
Quizs sta sea la vasculitis ms frecuente y, por lo general, desaparece tras la
retirada del medicamento que la provoca.
4.2. Factores genticos
La frecuencia de algunas vasculitis vara de acuerdo con la zona geogrfica. La
enfermedad de Takayasu y la de Kawasaki son especialmente frecuentes entre
japoneses (como era de esperar por sus nombres, los de los mdicos que las
descubrieron). Se ha descrito tambin asociacin con genes del sistema HLA en
la arteritis de clulas gigantes.
4.3. Factores inmunolgicos
Las alteraciones inmunolgicas existentes en las vasculits son de una complejidad excesiva para estudiarlas aqu con detalle. La inflamacin de las vasculitis
est favorecida por una serie de molculas. Unas son inespecficas (es decir, favorecen la inflamacin en cualquier terreno): las citoquinas (y otras) que ya he-
168
Captulo sptimo
mos mencionado. Otras son especficas (es decir, reconocen unas molculas muy
concretas): los autoanticuerpos. El aumento o la aparicin de unas y otros estn
desencadenados o favorecidos por la agresin de alguno o algunos de los agentes ambientales ya mencionados (u otros que no conocemos) y perpetuados por
anomalas de la respuesta autoinmune, que depende de caractersticas genticas concretas (hereditarias) de cada persona. Los autoanticuerpos a los que ms
importancia se atribuye son los dirigidos frente al endotelio y los ANCA.
Anticuerpos anti-clulas endoteliales (AACE). Estn presentes en un gran nmero de vasculitis pero tambin en el lupus y en la enfermedad mixta del
tejido conectivo. Actualmente se piensa que son ms bien una consecuencia
que una causa del dao endotelial.
Anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilos (ANCA). Davies, en 1982, y Hall, en
1984, describieron separadamente la presencia de anticuerpos que reaccionaban con elementos del citoplasma6 de los leucocitos y de los macrfagos
en pacientes con nefritis y con vasculitis sistmica. Van der Woude, en 1985,
descubri que los ANCA son elementos tiles para el diagnstico de la granulomatosis de Wegener. Poco despus, Falk y Jennette, en 1988, identificaron
dos variantes distintas: los c-ANCA, y los p-ANCA.
Los c-ANCA van dirigidos contra una molcula concreta (PR 3) de los grnulos
de secrecin y se asocian fuertemente a la granulomatosis de Wegener. En
general, las concentraciones son mayores cuanto ms activas y extensas son
las lesiones de vasculitis.
Los p-ANCA van dirigidos fundamentalmente (pero no nicamente) a la mieloperoxidasa (MPO) y se asocian a poliarteritis microscpica, aunque tambin
pueden ser positivos en otros tipos de vasculitis (de Churg-Strauss, de clulas
gigantes, de Kawasaki), en el lupus o en la esclerosis sistmica.
6. Todas las clulas estn rodeadas por una cubierta: la membrana celular. En su interior
se distingue un corpsculo, el ncleo; el resto de su contenido es el citoplasma, que,
a su vez, contiene un gran nmero de elementos (vacuolas, mitocondrias, grnulos de
secrecin).
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170
Captulo sptimo
1. Enfermedad de Takayasu
(predominante)
De PEQUEO TAMAO
(predominante)
2. Poliangetis microscpica
De MEDIANO/PEQUEO TAMAO
1. Sin granulomas
(predominante)
Poliarteritis nodosa
2. Con granulomas
Granulomatosis de Wegener
Sndrome de Churg-Strauss
8. La separacin entre los distintos tipos de vasculitis no es tajante. En cada clase, predomina un tipo de vaso (grande, mediano, pequeo), pero pueden afectarse tambin
vasos de muy distinto calibre.
171
A. Se observa un engrosamiento
tortuoso, con signos inflamatorios
y muy doloroso, de la arteria
temporal
fibromialgia), que se define por sinovitis (inflamacin de la sinovial, la membrana que reviste la cavidad articular), dolorossima y localizada en grandes
articulaciones, fundamentalmente hombros y caderas (la polimialgia reumtica puede aparecer tambin de forma aislada, sin arteritis de la temporal). El
diagnstico de la arteritis de clulas gigantes se establece con seguridad por
la biopsia de la arteria temporal, que es caracterstica. Resultan de gran ayuda
algunos datos de laboratorio, como una velocidad de sedimentacin muy alta
y una anemia de trastorno crnico. Los sntomas dolorosos de la polimialgia
reumtica responden espectacularmente (en horas) al tratamiento con glucocorticoides, generalmente a dosis bajas, que hay que mantener un promedio
de ao y medio. Una vez resuelta, no tiene tendencia a la recada9.
9. Hay una opinin muy extendida de que este tipo de vasculitis puede presentar recadas hasta en el 50% de los casos. La nuestra es muy distinta: estamos convencidos, basndonos en nuestra experiencia, de que los pacientes correctamente diagnosticados
y adecuadamente tratados no recaen prcticamente nunca.
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Captulo sptimo
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10. Volvemos a insistir en que, en el campo de las vasculitis (como en todo lo biolgico),
los lmites entre una y otra enfermedad nunca son tajantes.
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Captulo sptimo
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los eosinfilos (una clase especial de leucocitos). Aparte de formar granulomas, los eosinfilos pueden infiltrar extensamente muchos rganos (piel,
pulmn, aparato digestivo, corazn). Clnicamente, la enfermedad suele
desarrollarse en tres fases:
Alrgica: es la forma habitual de empezar (se trata de una alergia que aparece en etapas tardas, en la vida adulta, y suele ser resistente a los tratamientos convencionales), de duracin variable y que suele ir asociada a rinitis
(inflamacin de la nariz), con aparicin de plipos.
176
Captulo sptimo
exclusivamente las vas areas superiores, que son de curso mucho ms benigno. Los ANCA (habitualmente, c-ANCA) aparecen en el 70% de los casos (con
menor frecuencia, en las formas limitadas de la enfermedad).
Poliangetis microscpica. Su frecuencia es de 11 pacientes por milln de
habitantes. Tiene unas caractersticas peculiares: es una vasculitis de pequeo
vaso (aunque puede extenderse tambin a vasos de mediano calibre, de forma semejante a lo que vimos en la panarteritis nodosa, siempre hay afectacin
de pequeo vaso), pero, a diferencia de las dos variantes anteriores (ChurgStrauss y Wegener), no es granulomatosa. Sin embargo, como ellas, afecta
frecuentemente al rin (glomerulonefritis, en el 90% de los casos, idntica a
la observada en la granulomatosis de Wegener) y al pulmn (es la causa ms
frecuente de sndrome neumorrenal). Tambin tiene en comn con las vasculitis granulomatosas la alta frecuencia de ANCA (p-ANCA): en el 80% de los
casos. Es frecuente la presencia de sndrome constitucional (79%), el dolor articular, las manifestaciones gastrointestinales (50%) y, menos frecuentemente,
del sistema nervioso perifrico (20%). La tendencia a la recada, como en las
formas granulomatosas, es tambin grande (25% al 36%).
En cuanto al tratamiento, se aplican en general las mismas pautas que hemos
comentado en el apartado acerca de la poliarteritis nodosa, con la consideracin especial de que la vigilancia de estos pacientes tiene que ser muy estrecha,
debido a la frecuente aparicin de recadas y por la posibilidad de desarrollo
de un sndrome neumorrenal, que reviste, como hemos dicho, una especial
gravedad y debe ser atacado con intensidad y prontitud (incluso antes de que
la biopsia nos confirme el diagnstico).
5.3. Vasculitis con afectacin predominante de vasos pequeos
En ellas, la inflamacin se localiza preferentemente en los capilares y, sobre
todo, en las vnulas. El aspecto ms caracterstico de este grupo de vasculitis es
la prpura palpable11 (figura 5). Describiremos las variantes ms caractersticas.
11. Con la palabra purpura los romanos denominaban a determinados moluscos (Murex),
emparentados con nuestras caallas, de los que se extraa un tinte carsimo, de color
177
cercano al morado y que serva exclusivamente para teir los ropajes de reyes y emperadores: la prpura. En Medicina, denominamos prpuras a las manchas violceas
que aparecen en la piel por rotura de los capilares, que dejan escapar sangre. En las
vasculitis que nos ocupan, los capilares lesionados se rompen, pero, adems, estn
inflamados, por lo que las lesiones purpricas hacen un pequeo resalte que se aprecia al tocarlas, incluso a ciegas: prpura palpable.
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Captulo sptimo
tintas de los habones de urticaria que aparecen en casos de alergia). Suelen ser
autolimitadas (se quitan solas) o desparecen cuando conseguimos identificar y
eliminar la causa que las provoca (cosa que no siempre se logra). Observadas al
microscopio, las lesiones tienen una caracterstica especial: los pequeos vasos
inflamados estn rodeados de un infiltrado de leucocitos polimorfonucleares
(neutrfilos: ya sabemos, especializados en fagocitosis). De muchos de estos
leucocitos, destruidos, no queda ms que un reguero de fragmentos del ncleo (polvo nuclear). Este fenmeno se denomina leucocitoclasia12. La verdadera trascendencia de esta vasculitis es su posible confusin con otros procesos
que tambin afectan a pequeos vasos (algunos casos de las vasculitis que
hemos mencionado previamente, u otras enfermedades sistmicas, como lupus eritematoso, dermatomiositis o artritis reumatoide). Por tanto, realizar una
buena historia clnica es, en estos casos, fundamental. En ausencia de otros
sntomas, la valoracin de estos pacientes con vasculitis cutnea simple slo
requiere estudios complementarios bsicos y observacin, si son persistentes.
Sndrome de Schonlein Henoch. Es una vasculitis sistmica de vaso pequeo,
pero que, a diferencia de la variante anterior, suele afectar a otros rganos distintos de la piel (tubo digestivo, articulaciones y rin) y est relacionada con
el depsito de inmunocomplejos (cuyas inmunoglobulinas son caractersticamente de clase A). Tiene un curso habitualmente agudo y autolimitado y afecta, en el 90% de los casos, a nios, preferentemente varones (dos veces ms
que a nias), con una edad media de 6 aos. La incidencia en nuestro medio
es de alrededor de 10 por cada 100.000 nios menores de 14 aos. Suele aparecer despus de una infeccin de garganta. Se caracteriza por la presencia
de prpura palpable (figura 5.B), que est presente en el 100% de los casos,
dolor abdominal y articular y presencia de hemates en el sedimento urinario
(estos ltimos, con menor frecuencia). Los pacientes pueden tener fiebre y
alteracin del estado general. En los adultos es mucho menos frecuente, pero
en ellos es ms comn la afeccin renal y la tendencia a la recidiva. En general,
el tratamiento se reduce a reposo y antiinflamatorios. El tratamiento con glucocorticoides o con inmunosupresores se reserva para los casos graves.
179
13. Las crioglobulinas son protenas circulantes, incluidas dentro del grupo de las gammaglobulinas, que tienen la peculiaridad de precipitar (coagular) en presencia de fro
y de redisolverse al subir de nuevo la temperatura. Pueden ser de clase IgG o IgM.
Se describen tres variantes: el tipo I, monoclonal (es decir, todas las crioprotenas son
idnticas, producidas por un nico clon de linfocitos), que se asocia a enfermedades
de la sangre (mieloma y otras); el tipo II, mixto (contiene tanto molculas policlonales
de clase IgG como monoclonales de clase IgM), que es el que aparece en la vasculitis
asociada a crioglobulinemia, de las que nos estamos ocupando; por ltimo, el tipo III,
tambin mixto, en el que ambas crioglobulinas, IgG e IgM, son policlonales, que se
asocia a diferentes procesos autoinmunes y enfermedades hematolgicas malignas.
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Captulo sptimo
14. La claudicacin consiste en la aparicin de dolor intenssimo en las piernas, que obliga al paciente a detenerse a poco de iniciar la marcha (se paran delante de cada escaparate). La obstruccin de los vasos permite que llegue a los msculos una cantidad
de sangre suficiente para mantener la oxigenacin en reposo, pero no en ejercicio. Es
algo parecido a lo que ocurre en el corazn en los episodios de angina de esfuerzo.
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Captulo sptimo
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Vasculitis
Arteria
SNDROME TRONCULAR
Arteriola
SNDROME VASCULTICO
Vnula
SNDROME CUTNEO
Cada tipo de vasculitis (atendiendo al tamao del vaso afectado) tiene sus sntomas caractersticos (tronculares, cutneos o sndrome vascultico), pero es frecuente el entrecruzamiento de dichos sntomas y la aparicin de algunos que son
mas propios de otra clase de vasculitis.
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Captulo sptimo
Captulo octavo
Uvetis
Uvetis
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1. INTRODUCCIN
La uvetis es una inflamacin de determinadas zonas del interior del ojo (que
luego describiremos con ms detalle). Por qu en un libro acerca de enfermedades sistmicas (esto es, generalizadas) incluimos otras aparentemente tan
localizadas (del ojo; ms an, de una parte del ojo)? Porque, aunque muchos
de los casos de uvetis son de origen infeccioso, los restantes son de causa
desconocida y de naturaleza autoinmune (volvamos a repasar, si es necesario, el
captulo primero del libro). Precisamente, en este ltimo grupo, se incluyen:
a) Uvetis aisladas (esto es, sin ninguna manifestacin fuera del ojo), que se denominan uvetis primarias.
b) Uvetis que son simplemente una manifestacin ms de una enfermedad autoinmune sistmica, lo que llamaremos uvetis secundarias a (y aqu vendra
el apellido).
Entonces, nos dirn: por qu no se limitan ustedes a hablarnos de los pacientes con uvetis sistmicas y no nos lan con todo lo dems?. Pues porque,
cuando se inicia un episodio de uvetis, casi nunca est claro (aunque, algunas
veces, s) si se trata de una uvetis infecciosa o autoinmune, ni si es primaria o secundaria. Los pacientes no llevan una etiqueta donde est escrito el diagnstico
y es necesaria una colaboracin muy estrecha entre el oftalmlogo y nosotros,
los internistas, para llegar a un diagnstico lo ms certero y rpido posible. Ms
preguntas: por qu certero?. Si ha tenido la paciencia de leer este libro hasta
aqu, ya tiene usted la respuesta: para establecer el tratamiento adecuado, que,
como ya sabemos, es completamente diferente para un proceso infeccioso y
para un proceso autoinmune. Y... por qu rpido?. Porque est en juego uno
de los dones ms preciados que tenemos: la vista. Tanto es as, que, en muchas
ocasiones, como veremos, es necesario instaurar el tratamiento urgentemente,
incluso, con una idea muy general y an incompleta de cul es el origen de la
uvetis, antes de que se produzcan lesiones irreparables.
Para poder entender con claridad el mundo de las uvetis, es imprescindible describir, antes que nada, los elementos fundamentales de la anatoma del ojo.
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Captulo octavo
Uvetis
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Captulo octavo
2.3. Retina
Constituye una capa delgada que est en ntimo contacto con la zona interna
de la vea, en el polo posterior (recordemos, por detrs del cristalino). Sera la
tarjeta digital de nuestra cmara-tomavistas. En ella estn los fotorreceptores,
que captan la luz y la transforman en impulsos nerviosos que son enviados, a
travs del nervio ptico, al cerebro. Entre el cristalino y la retina, rellenando
toda la cavidad, est el vtreo. Es un gel transparente que constituye el 80%
del peso del ojo y est integrado, principalmente, por fibras (colgeno y cido
hialurnico) y agua. La mcula es la zona central de la retina, donde hay una mayor concentracin de fotorreceptores, y que es crucial para la visin. El nervio
ptico est integrado por las numerosas fibras nerviosas que son las prolongaciones de los fotorreceptores. Sale del globo ocular, acompaado por los vasos
sanguneos de la retina (venas y arterias), a travs del disco ptico o papila (no
confundir con la pupila).
Todas estas estructuras pueden observarse con una gran nitidez, mediante instrumentos adecuados (el oftalmoscopio o la lmpara de hendidura). Son sistemas de lentes de aumento, junto a una fuente de iluminacin, que nos permiten
ver el fondo de ojo asomndonos a travs de la pupila, previamente dilatada
con unas gotas (midritico) que paralizan temporalmente el iris (cuando hacemos una foto con flash se ven los ojos rojos; esto se debe a que el chorro de
luz penetra a travs de la pupila, pillada desprevenida, e ilumina el interior). El
fondo del ojo (ya sea sano o lesionado) es uno de los espectculos ms impresionantemente bellos de la naturaleza. Lo ms probable es que no tenga usted
un oftalmoscopio (adems, la gente no se dejara incordiar as, por las buenas), pero todo tiene remedio: entre en Internet y, desde Google, en la pestaa
Imgenes, busque Fondo de ojo; se va a asombrar (figura 2).
Ahora podemos definir, con ms precisin, lo que entendemos por uvetis. Aunque, siendo estrictos, deberamos utilizar el trmino uvetis slo cuando se afecta la vea, sin embargo, aplicamos este nombre a la inflamacin de cualquier
estructura del ojo situada por dentro de la lmina corneoescleral (el conjunto de
la esclertica y la crnea). Esto es: el iris, el cuerpo ciliar, la coroides, el vtreo, la
retina, el nervio ptico y los vasos (coroideos y retinianos).
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Uvetis
P: papila
V: vasos sanguneos
(la venas de color rojo ms
intenso que las arterias)
R: retina
M: mcula
3. RECUERDO HISTRICO
La primera referencia de inflamacin en el interior del ojo es de un oftalmlogo
vienes, Johann Adam Schmidt (1759-1809), con el nombre de iritis. Pocos aos
ms tarde, tanto August Brard como Franois-Louis Tavignot comienzan a utilizar el trmino ciclitis para definir la inflamacin del cuerpo ciliar. A lo largo del
siglo XIX, varios oftalmlogos europeos describieron los sntomas de la uvetis.
En 1840, William Mackenzie, en un tratado sobre las enfermedades del ojo, hace
la primera descripcin detallada de la oftalma simptica (del griego
= padecer o sufrir juntos): algn tiempo despus de que se produzca una
inflamacin (por traumatismo o por ciruga) en un ojo, se desarrolla una inflamacin en el otro ojo. Con el tiempo, fueron cambiando las opiniones acerca de las
causas de la uvetis. A partir de la ltima dcada del siglo XIX y buena parte del
XX, se pensaba que lo que la provocaba eran toxinas procedentes del intestino
o de infecciones por bacterias. Por aquel entonces, parece que las principales
causas de uvetis fueron (o se supona que fueron) la tuberculosis y la sfilis. En
1830, otra vez Mackenzie enumeraba, como principales causas de uvetis, la
sfilis, la gonorrea, la tuberculosis y las enfermedades reumatolgicas (lo que
nosotros llamamos, ahora, enfermedades sistmicas). Ya en aquellos tempranos
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con menor frecuencia, en las dems) y siempre se trata de una uvetis anterior
aguda recidivante. Por otro lado, hay pacientes con uvetis anterior aguda que
son HLA-B27 positivos pero que, en su mayora, no tienen ningn rasgo de enfermedad sistmica asociada. En la figura 4 podemos comprobar que HLA-B27,
espondilitis y uvetis se pueden asociar entre s de forma muy variable. Entre
los que hemos llamado sndromes oculares especficos, figura una entidad muy
rara: la coriorretinopata de birdshot (perdigonada, en ingls; por el aspecto
que ofrece el fondo de ojo en la exploracin), en la que prcticamente todos
los pacientes tienen la molcula HLA-B29. Por ltimo, la enfermedad de Behet
(a la que luego nos referiremos) se relaciona con la molcula HLA-B51, aunque
esta asociacin es menos fuerte que las citadas anteriormente.
7. MANIFESTACIONES CLNICAS DE LOS DISTINTOS TIPOS DE UVETIS
7.1. Uvetis anterior
7.1.1. Uvetis anterior aguda
Es, con mucho, la ms frecuente de todas (90% en los servicios de asistencia
primaria). Tiene un comienzo brusco, que consiste en dolor, enrojecimiento,
fotofobia (la luz empeora los sntomas) y disminucin de la visin (generalmente
menos intensa que en otras formas). Son unilaterales y, en algunos casos, recidivantes con afectacin de uno u otro ojo de forma alternante. Estas uvetis suelen ser muy benignas, se controlan habitualmente con tratamiento tpico (gotas
de glucocorticoides) en servicios extrahospitalarios y suelen solucionarse en dos
o tres das. Slo llegarn al hospital las formas resistentes a tratamiento tpico,
con curso muy desfavorable (recadas muy frecuentes o aparicin de complicaciones, como cicatrices que pueden afectar al cristalino o a la circulacin del
humor acuoso) o con sntomas extraoculares acompaantes. La variedad ms
frecuente es la idioptica (es decir, no asociada a ninguna otra enfermedad) y
ya hemos mencionado que HLA-B27 est presente en la mitad de los casos.
Los pacientes HLA-B27 positivos son, con gran frecuencia, varones jvenes y
son ms propensos a sufrir secuelas y recadas (la positividad de este marcador
nos avisa de que hemos de extremar la vigilancia). No vamos a insistir acerca
de las relaciones entre uvetis anterior, marcador HLA-B27 y distintas espondiloartropatas (figura 4), pero queremos recalcar que, en ausencia de sntomas
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Uvetis
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Figura 5.
Uvetis anterior con hipopion (A) y aftas orales (B) en pacientes con enfermedad
de Behet. Decoloracin de la piel (vitligo, C), de las pestaas (poliosis, C) y
del cabello (canicie de aparicin brusca, D) en pacientes con sndrome de VogtKoyanagi-Harada.
Uvetis
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3. Un consejo que hemos odo muchas veces a la doctora Rueda, especialista en Oftalmologa y gran experta en uvetis, con la que nos relacionamos muy estrechamente: Nio
con ojo rojo y sin legaas al oculista! Aunque, con legaas, tambin.
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Captulo octavo
4. Hulusi Behet, el dermatlogo turco que describi esta enfermedad y la trada que
comentamos, en 1937, consider que la uvetis era anterior y, frecuentemente, presentaba hipopion. Hoy sabemos que predomina la forma posterior y la panuvetis.
Posiblemente, si hubiera sido oftalmlogo en vez de dermatlogo, se habra asomado
al fondo del ojo y se habra dado cuenta.
Uvetis
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a) Uvetis. Suele cursar de forma muy brusca, es bilateral, tanto anterior como
posterior, con una intensa prdida de visin y un signo muy llamativo: el desprendimiento de retina.
b) Meningitis. Inflamacin de las meninges, no infecciosa.
c) Zonas de despigmentacin en la piel, en el pelo (canicie) y en las pestaas
(poliosis).
d) Disminucin de la audicin (especialmente, de los sonidos agudos).
La sarcoidosis tambin puede afectar al polo posterior (en realidad, puede afectar cualquier estructura del ojo). Muchas de las enfermedades sistmicas (lupus,
vasculitis) estudiadas en los captulos anteriores pueden cursar con uvetis
posterior. La clave para un diagnstico correcto, aparte de la valoracin por el
oftalmlogo de los sntomas y signos de afectacin ocular, es la interpretacin
adecuada de los sntomas y signos extraoculares. Por ello, es tan importante
que colaboren con los servicios de Oftalmologa internistas con experiencia en
el terreno de las enfermedades autoinmunes sistmicas.
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Captulo noveno
Nuevos tratamientos
en enfermedades
autoinmunes
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1. INTRODUCCIN
En los captulos dedicados a las diversas enfermedades autoinmunes (especialmente, el que se refiere al lupus eritematoso sistmico), hemos considerado
los distintos tratamientos con los que contamos en la actualidad. Por aquello
de que hay que procurar que los rboles no nos impidan ver el bosque, hemos
considerado conveniente incluir un nuevo captulo que nos proporcione una
visin ms general.
Desde los aos 50 del pasado siglo, los glucocorticoides han constituido la piedra angular del tratamiento de las enfermedades sistmicas autoinmunes. Posteriormente, se sumaron diferentes frmacos inmunosupresores, cuya eficacia est
hoy fuera de toda duda. Estos frmacos han permitido que la supervivencia de
los pacientes afectos por este tipo de enfermedades haya mejorado progresivamente y que, hoy en da, tienda a igualarse con la supervivencia de la poblacin
general. Entre ellos, estn los antipaldicos (cloroquina e hidroxicloroquina)1,
el metotrexato, la azatioprina y la ciclofosfamida. En los ltimos veinte aos se
han sumado progresivamente otros frmacos, cuyo uso en las enfermedades
autoinmunes est hoy completamente asentado y que proceden, fundamentalmente, de la experiencia adquirida en el tratamiento preventivo del rechazo de
rganos trasplantados. As, las inmunoglobulinas intravenosas, la ciclosporina y
el micofenolato (tanto de mofetilo como sdico) son actualmente moneda de
uso comn en la patologa autoinmune. En la ltima dcada se han desarrollado
otros frmacos, principalmente los agentes biolgicos, que abren nuevas puertas al optimismo, tanto por su eficacia en pacientes que no han mejorado con
los tratamientos clsicos, como por su mejor perfil de seguridad. Ampliaremos
algunos detalles que nos parecen importantes (sin hacer un estudio exhaustivo)
con respecto a algunos de estos agentes.
1. Puede parecer un tanto inadecuado considerar a los antipaldicos como frmacos inmunosupresores. Hoy en da, conocemos muchos de sus mecanismos de actuacin
sobre la reaccin inmunitaria. Ello nos permite, con toda lgica, incluirlos en esta categora de frmacos.
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Captulo noveno
2. ANTIPALDICOS
Los antipaldicos son viejos protagonistas en el tratamiento tanto del lupus como
de la artritis reumatoide. En los pacientes con lupus, est probada su eficacia para
el control de los sntomas generales, cutneos y articulares. En los ltimos aos
se han acumulado cada vez ms pruebas de que su efecto beneficioso trasciende ms all y, adems de controlar la actividad inflamatoria de la enfermedad,
ejercen importantes beneficios sobre el metabolismo de la glucosa (no provocan
hiperglucemia, al contrario que los glucocorticoides) y de los lpidos (reducen los
niveles de colesterol LDL, el malo, y de triglicridos y aumentan los de colesterol
HDL, el bueno) y tienen propiedades antitrombticas (como la aspirina). Estas
propiedades cobran especial relevancia al comprobarse que, tanto en el lupus
como en la artritis reumatoide, la frecuencia de enfermedad cardiovascular sobrepasa a la esperada en la poblacin general. Este riesgo aumentado parece
relacionarse, en parte, tanto con el mantenimiento de una actividad inflamatoria
leve o de bajo grado, como con el tratamiento prolongado con glucocorticoides2. Por tanto, junto al control adecuado de los factores clsicos de riesgo cardiovascular (diabetes, hipertensin arterial, colesterol elevado y tabaquismo), el
tratamiento con antipaldicos permite reducir el riesgo vascular de los pacientes
con lupus al actuar sobre la inflamacin y suprimir el tratamiento corticoideo.
3. LEFLUNOMIDA
Es otro frmaco de aparicin reciente. Representa una alternativa al metotrexato para el control de la inflamacin articular en artritis de muy diverso origen
2. Hoy en da, sabemos que la arteriosclerosis es una enfermedad inflamatoria y que la inflamacin vascular, presente en la mayora de las enfermedades sistmicas autoinmunes,
es un factor que favorece su desarrollo. Los glucocorticoides, al controlar la inflamacin,
ejercen, en principio, una accin favorable. Pero, junto a ello, los glucocorticoides tienen
un efecto paradjicamente perjudicial: provocan hiperglucemia, activacin de las plaquetas, incremento de los lpidos, sobrepeso, hipertensin todos ellos conocidos factores de riesgo para la arteriosclerosis. Qu podemos hacer entonces? Utilizar los glucocorticoides en la fase aguda (a dosis tan altas como sea necesario) y retirarlos en cuanto
sea posible, sustituyndolos por otras opciones teraputicas, si es necesario. Sobre todo,
hay que huir de las dosis pequeas y constantes de glucocorticoides como tratamiento
de mantenimiento: ofrecen escaso beneficio, pero mantienen todos sus inconvenientes.
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(como la artritis reumatoide, la asociada a psoriasis y, por supuesto, la del lupus). La asociacin de ambos agentes potencia su eficacia. Se requiere, durante
su utilizacin, llevar a cabo los mismos controles peridicos que utilizamos para
el metotrexato (sobre todo, la analtica heptica y el recuento leucocitario), para
detectar precozmente la aparicin de efectos secundarios.
4. MICOFENOLATO
El micofenolato ha llegado a considerarse, durante la ltima dcada, uno de los
inmunosupresores ms eficaces en los pacientes con lupus eritematoso con nefritis. Dada esta eficacia, su empleo se va extendiendo a otras manifestaciones
del lupus y a otras enfermedades autoinmunes, como la inflamacin pulmonar
de la esclerodermia, la miopata inflamatoria, las vasculitis sistmicas o las uvetis. No se ha establecido que sea ms eficaz que la ciclofosfamida, que es an
el inmunosupresor de referencia para el tratamiento de las enfermedades sistmicas autoinmunes con afeccin importante de rganos internos (rin, pulmn, corazn, sistema nervioso), pero supone una alternativa de primera lnea
cuando la ciclofosfamida no se tolera bien o no consigue, con ella, un control
adecuado de la actividad inflamatoria. En tal caso, puede sustituir a la ciclofosfamida o asociarse a ella, buscando con dicha asociacin un efecto ms potente
que el de cada frmaco por separado. La experiencia que tenemos en nuestra
Unidad con esta combinacin es muy favorable. Los efectos secundarios observados con micofenolato parecen menos frecuentes que con ciclofosfamida,
lo que estara relacionado con una accin ms selectiva (aunque no exclusiva)
sobre los linfocitos, los protagonistas principales de la respuesta inmune. Su
principal efecto adverso es la diarrea, que aparece con cierta frecuencia y obliga
a la reduccin de la dosis. En este aspecto, el micofenolato sdico sera ms
ventajoso que el micofenolato de mofetilo.
5. TOLERGENOS
Actualmente, estn en fase de evaluacin. Se trata de compuestos que actan
mediante la reduccin del nivel de anticuerpos anti-DNA nativo, que son los
autoanticuerpos ms vinculados al desarrollo de dao renal en el lupus. Actuaran de modo muy parecido a las vacunas (inmunoterapia) utilizadas en el tratamiento de pacientes alrgicos: reduciendo la sensibilidad del sistema inmune a
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Captulo noveno
una molcula (en este caso, el DNA) y, por tanto, la intensidad de la respuesta
inmune. En concreto, se ha evaluado la eficacia de abetimus (LJP 394). Aunque
la teora indica que su empleo podra reducir el nmero de brotes graves y renales del lupus, los resultados obtenidos hasta ahora en los estudios realizados
no han cumplido con las expectativas creadas.
6. AGENTES BIOLGICOS
Las terapias biolgicas consisten en la administracin de anticuerpos o receptores diseados a medida para bloquear especficamente a diferentes molculas
que desempean un papel clave en la respuesta inmune. Este bloqueo permite
frenar dicha respuesta y evitar el dao que ocasiona. Por tanto, estos tratamientos
ofrecen la ventaja de interferir con mayor selectividad que los inmunosupresores
convencionales con la reaccin autoinmune, respetando el resto de funciones
inmunitarias o alterndolas lo menos posible. Su uso ha proporcionado muy buenos resultados en los estudios realizados en pacientes con artritis reumatoide,
espondilitis anquilosante, psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y se ha extendido en los ltimos aos a otras
enfermedades autoinmunes sistmicas. Su aplicacin ha deparado resultados
muy favorables en muchos casos en los que se haba obtenido una mala o nula
respuesta a otros inmunosupresores. Su principal problema es su elevado coste.
Los frmacos biolgicos ms extendidos son los anti-TNF, entre los que se incluyen infliximab, adalimumab y etanercept. Son medicamentos de gran eficacia
en pacientes con artritis reumatoide en los que no ha sido til el metotrexato.
Tambin han revolucionado el tratamiento de otras formas de artritis, la psoriasis asociada o no con artritis y la enfermedad inflamatoria intestinal. Se han empleado posteriormente en otras enfermedades, como lupus, uvetis o vasculitis
sistmicas, y entre ellas, se ha mostrado particularmente eficaz en la afectacin
ocular (uvetis) de la enfermedad de Behet. Entre sus efectos secundarios, el
ms destacado es el aumento en la aparicin o reactivacin de infecciones. Este
riesgo existe, en general, con todos los inmunosupresores, pero la reactivacin
de algunas de estas infecciones es especialmente peligrosa en pacientes tratados con anti-TNF, sobre todo, para la tuberculosis. Por ello, es indispensable
asegurarse de que el paciente no sufra una infeccin tuberculosa latente, que
puede pasar inadvertida, y practicar previamente al tratamiento una radiografa
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de trax y un test de tuberculina (prueba de Mantoux). En caso de que esta ltima prueba resultara positiva, se debe iniciar un tratamiento de infeccin tuberculosa latente con isoniacida, previo al empleo de anti-TNF. Obviamente, este
tratamiento estar contraindicado en caso de enfermedad tuberculosa activa,
hasta haber realizado un tratamiento completo de sta.
Anakinra es un agente que acta bloqueando la accin de interleuquina-1 (actuando sobre su receptor). Se ha empleado tambin en el tratamiento de la
artritis reumatoide, pero sus resultados no han sido mejores que los que se
logran con anti-TNF. Se intent asociar estos dos agentes (anakinra + infliximab)
con vistas a aumentar la eficacia que tienen por separado. El elevado nmero
de infecciones que se observ con esta modalidad de tratamiento ha obligado
a desistir de su empleo.
Otro medicamento biolgico con el que se han obtenido muy buenos resultados, tanto en artritis reumatoide como en una amplia variedad de enfermedades sistmicas autoinmunes, es rituximab. Este frmaco reduce drsticamente
la cifra de una clase de linfocitos, los linfocitos B, que tienen mltiples funciones
dentro del sistema inmune. Entre ellas, destacan la fabricacin de anticuerpos y
la estimulacin del otro tipo de linfocitos, los linfocitos T, para que proporcionen
una respuesta inmune potente. Por tanto, la eliminacin selectiva de los linfocitos B, que slo dura unos meses, atenuar de manera importante la respuesta
autoinmune. El tratamiento con rituximab est suponiendo una pequea revolucin en muchas enfermedades autoinmunes, como en la artritis reumatoide,
en la que representa una alternativa a los frmacos anti-TNF, y sobre todo, en el
lupus. En esta ltima entidad, nuestra Unidad acumula la mayor experiencia de
Espaa en tratamiento con rituximab, con resultados muy favorables. Aunque
son enfermedades menos frecuentes, las miopatas inflamatorias idiopticas y
las vasculitis sistmicas tambin pueden beneficiarse del tratamiento con rituximab. A diferencia de lo que ocurre con los frmacos anti-TNF, con rituximab no
se asocia un riesgo particularmente aumentado de infecciones.
Actualmente, se estn desarrollando nuevos preparados biolgicos, dirigidos a
interferir con otros puntos de la respuesta inmune. Abatacept, un agente que
interfiere con la estimulacin de los linfocitos T, ya est disponible para el tratamiento de la artritis reumatoide, al igual que Tocilizumab, un bloqueante de la
214
Captulo noveno
accin de un mediador de la inflamacin (interleuquina-6). Daclizumab, un bloqueante del receptor de interleuquina-2, es muy til (tambin en nuestra propia
experiencia) en el tratamiento de las uvetis. Aunque ha sido retirado del mercado muy recientemente, contamos ya con un perfecto sustituto basiliximab, que
ejerce el mismo efecto sobre el receptor de interleuquina-2. Otros muchos, an
en fase de investigacin, no tardarn en llegar al terreno de la clnica diaria.
Se abre as un panorama muy esperanzador para el tratamiento de los pacientes
con enfermedades sistmicas autoinmunes, aunque todava toca ser pacientes.
Es posible que el futuro pase por el tratamiento con asociaciones de varios
de estos medicamentos, con las que interferir la reaccin inmune de forma simultnea en distintos puntos, multiplicando as la eficacia que cada frmaco
tendra por separado Con menos efectos secundarios? Esta pregunta es an
difcil de contestar. Hoy por hoy, la utilizacin simultnea de dos o ms agentes
biolgicos debe evitarse o emplearse con sumo cuidado (recordemos los inconvenientes que surgieron con la asociacin de anakinra + infliximab). Alguien
dijo que nuestro arsenal teraputico, sin duda muy eficaz, puede convertirse en
una nueva caja de Pandora3 si no actuamos con la debida prudencia. Pero no
perdamos la esperanza.
3. Pandora (la primera mujer en la mitologa griega) fue creada a instancias del dios padre, Zeus, con la colaboracin de varios dioses que le infundieron todas las virtudes
( = todos los dones) adems de una enorme curiosidad. Zeus se la ofreci
a Epimeteo, hermano de Prometeo (de quien Zeus quera vengarse por haber robado
el fuego de los dioses). Pandora llevaba una caja cerrada que contena todos los males,
regalo de Zeus. ste le haba advertido que no la abriese bajo ningn concepto, pero
a Pandora le falt tiempo: la abri y se escaparon, esparcindose por el mundo, la envidia, el dolor, la enfermedad, la vejez, la muerte Pandora tap la caja para intentar
evitar el desastre, pero slo consigui detener dentro la esperanza.
Captulo dcimo
El paciente
y su entorno
1. sta es una transcripcin prcticamente literal del apartado con el mismo epgrafe de
la versin anterior de este Manual, que estaba dedicado solamente al lupus.
El paciente y su entorno
217
El hombre es un ser social. Esto es tan importante y evidente que, cuando Platn (427-347 a.C.) intent distinguir qu es lo que diferencia al hombre del resto
de los seres, lo llam zoon politikon ( = animal que vive en la
ciudad). No se comprende la naturaleza del hombre separado de los dems,
aislado de la sociedad (la familia, los amigos o los compaeros).
Todo lo que le ocurre al hombre influye en su entorno y, a la vez, todo lo que sucede a nuestro alrededor tambin nos afecta. Precisamente es en los momentos
difciles (y la enfermedad es uno de ellos) cuando ms importancia tiene sentir
que estn con nosotros. La ayuda y comprensin por parte de la familia, que
siempre es de agradecer en todas las circunstancias, resulta enormemente beneficiosa para las personas que tienen lupus. No siempre es fcil esta colaboracin. Un mismo paciente puede sentirse en determinados momentos (por ejemplo, durante un brote de actividad de su enfermedad) cansado, malhumorado,
deprimido, aunque no tenga sntomas muy llamativos. Sin embargo, pocos das
ms tarde, puede sentirse perfectamente bien, activo y con ganas de trabajar. Si
sus familiares no son capaces de sintonizar adecuadamente con estos cambios,
es posible que aparezcan sentimientos de frustracin: bien porque la familia
no entiende lo malsimo que se encuentra el paciente (en el primer caso), bien
porque lo atosiga con cuidados innecesarios cuando, en realidad, se siente muy
bien (en la segunda situacin). Nace entonces la desorientacin la desconfianza, la incomprensin. Vemos aparecer, a veces, entre el paciente y su entorno,
un distanciamiento difcil de resolver.
Para que esto no ocurra, slo es necesaria una cosa: comprensin. Por parte de
la familia, por supuesto. Pero tambin (incluso diramos: sobre todo), por parte
del mismo paciente. Las relaciones de convivencia tienen que ser siempre activas. Convivir no es slo estar juntos. Convivir es, adems, dialogar y comprender. Aceptar que el otro (o uno mismo) se equivoque y ayudarle (ayudarnos) a
deshacer el error. Tenemos una capacidad innata para ello, porque (seguimos
con Platn), adems de ser un animal sociable, el hombre es zoon retorikon
( = animal retrico): tiene una inclinacin natural el uso de la
palabra, al dilogo. Estas pginas van dirigidas tanto a pacientes como a familiares. Es nuestra obligacin, como mdicos, ensear a unos y a otros a conocer
la enfermedad. A perder el miedo y a sustituirlo por sensatez. A que los pacientes, y slo ellos, tomen en sus manos el timn de sus vidas. A que los familiares
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Captulo dcimo
El paciente y su entorno
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na, porque est cargada de comprensin, puede que sea la de usted. Porque
los de ALUS le hayan largado un turno de telfono.
Pero merece la pena, se lo aseguramos. Marque el telfono 954 53 11 55 o dirjase a ellos mediante el correo electrnico [alusevilla@alusevilla.org]. Tambin,
si lo prefiere, puede entrar en su pgina web [http://www.alusevilla.org]. No
importa si no es usted de Sevilla, en ALUS le darn el telfono y la direccin de
la Asociacin ms cercana.
ASUNCIN DE LA VIRGEN
ALUS
Asociacin de Autoinmunes y Lpicos de Sevilla
Ronda de Capuchinos, 2, local 16, E2 41003 Sevilla
Telfono y fax: 954 53 11 55
alusevilla@alusevilla.org www.alusevilla.org
ALUS
Asociacin de Autoinmunes
y Lpicos de Sevilla
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