SINDROME DE KLINEFELTER

En 1942, el Dr. Harry Klinefelter y sus compaeros de trabajo en el Hospital

General de Massachusetts en Boston publicaron un reporte de nueve
hombres que tenan pechos desarrollados, vello escaso en el cuerpo y en la
cara, testculos pequeos e incapacidad de producir esperma.

A finales de los 50, algunos investigadores descubrieron que los hombres con
Sndrome de Klinefelter con este grupo de sntomas fueran conocidos porque
tenan un cromosoma sexual extra, XXY en vez de la usual notacin masculina
de XY.

A principios de los 70, haba investigadores que buscaban identificar varones
que tuvieran el cromosoma extra en una gran cantidad de nios recin
nacidos. Uno de los ms grandes de estos estudios, hecho por el Instituto
Nacional de Salud de Nio y Desarrollo de Humano(NICHD), revis los
cromosomas de ms de 40.000 nios.

Basado en estos estudios, el desarreglo del cromosoma XXY parece ser una
de las anomalas genticas conocidas ms comunes, ocurriendo tan
frecuentemente como 1 en 500 o 1 en 1.000 nacimientos de varones.
Aunque la causa del sndrome, el cromosoma sexual extra, es generalizado, el
sndrome mismo -la coleccin de sntomas y caractersticas que puede
resultar de tener un cromosoma extra- no es comn. Muchos hombres viven
sus vidas sin sospechar que tienen el cromosoma adicional.

"Yo nunca me refiero a bebs recin nacidos como que tienen Klinefelter, por
que ellos no tienen un sndrome," dice Arthur Robinson un pediatra en la
Universidad de Colorado de la Escuela Mdica de Denver y el director de el
estudio por NICHD de varones XXY. "Presumiblemente algunos van a crecer
para desarrollar el sndrome que el Dr. Klinefelter describi, pero muchos de
ellos no.

Por esta razn, el termino "Sndrome de Klinefelter" ha cado en desuso entre
investigadores mdicos. Muchos prefieren para describir hombres y nios
con el cromosoma extra como "varones XXY."

Adicionalmente al desarrollo de pechos, falta de vello en la cara y cuerpo, y
tipo de cuerpo redondo, los varones XXY tienden ms a desarrollar
sobrepeso, y suelen ser mas altos que sus padres y hermanos.

La mayor parte de estos sntomas se pueden tratar. Ciruga cuando sea
necesario, puede reducir el tamao de los pechos. Hormonoterapia de
sustitucin de la hormona masculina testosterona, comenzando desde la
pubertad, pueden promover fuerza y crecimiento de vello en la cara, tambin
como tener un tipo de cuerpo mas musculoso.

Pero un sntoma mucho mas serio, es uno que no siempre es muy aparente.
A pesar de no ser retardados mentales, muchos varones XXY tienen algn
grado de problemas de lenguaje. Como nios, frecuentemente aprenden a
hablar mucho mas tarde que otros nios y pueden tener dificultades
aprendiendo a leer y escribir. Y aunque ellos de todos modos aprenden a
hablar y conversar normalmente, la mayora tienen una tendencia de tener
algn grado de dificultades con el lenguaje de por vida. Si no es tratada esta
dificultad de lenguaje puede traer fracasos en la escuela y la perdida de
confianza en s mismo.

Pero, afortunadamente, este impedimento de lenguaje usualmente puede
estar compensado. Las oportunidades de xito son mas grandes si se
empieza en edades tempranas. Ms adelante se describen posibles
estrategias para enfrentar las necesidades de educacin especial de muchos
varones XXY.


1. COMO SE PRODUCE:
La frmula 47 XXY es debida a la no-disyuncin del cromosoma X durante
la primera o segunda divisin meitica de la gametognesis o por no-
disyuncin mittica del zigoto.
Las mujeres usualmente heredan dos cromosomas X -uno de cada padre.
Los hombres tienen tendencia a heredar un cromosoma X de sus
madres, y un cromosoma Y de sus padres. Pero, la mayora de los
varones con el Sndrome que el Dr. Klinefelter describi, tienen un
cromosoma X adicional, con un total de dos cromosomas X y un
cromosoma Y.
2. CAUSAS
Nadie sabe qu es lo que pone a una pareja en riesgo de concebir un nio
XXY. La edad avanzada de la madre aumenta el riesgo de cromosoma XXY,
pero solo un poco. Estudios recientes conducidos por NICHD Terry
Hassold un genetista de la Universidad de Case Western Reserve de
Cleveland, Ohio, ensea que la mitad de las veces, el cromosoma extra
proviene del padre.

El Dr. Hassold explica que las clulas destinadas para la produccin de
esperma u vulos pasan por un proceso conocido como meiosis. En este
proceso, los 46 cromosomas en la clula se separan, produciendo dos
clulas nuevas que tienen 23 cromosomas cada una. Pero, antes que la
meiosis se cumpla, los cromosomas se emparejan con sus cromosomas
correspondientes e intercambian piezas de material gentico. En mujeres,
cromosomas X se emparejan; en hombres, el cromosoma de X e Y se
emparejan. Despus de el intercambio, los cromosomas se separan, y la
meiosis contina.

En algunos casos, los X, o el cromosoma X y cromosoma Y fallan en
emparejarse y fallan al intercambiar material gentico. En ocasiones, esto
resulta en el movimiento de ambos a la misma clula produciendo un
huevo con dos X o el esperma que tiene ambos cromosomas de X e
Y. Cuando el esperma tiene ambos cromosomas de X e Y fertiliza un
huevo que tiene un cromosoma singular de X o un esperma normal que
tiene Y fertiliza un huevo que tiene dos cromosomas X, un varn XXY
es concebido.
3. DIAGNSTICO
La sospecha de SK puede realizarse de forma sistematica y precoz,
mediante su screening neonatal estudiando la cromatina X o masa de
Barr en la mucosa bucal. El exceso de cromosomas X hace que los
individuos afectos de SK sean cromatin positivos detectndose en ellos una
masa de cromatina, teible con orecina actica tras ser fijada con una
solucin de ter y alcohol, en la periferia del nucleo, en yuxtaposiiona la
superficie interna de la membrana nuclear de una milimicra de dimetro.
El numero mximo de cromatinas X es de uno menor al numero de
cromosomas X existentes en el individuo. Mediante este mtodo sencillo
puede realizarse un despistaje sistematico que puede incluirse en los
programas de screening neonatal, y que puede resultar conveniente das
las dificultades existentes en la sospecha clnica de SK y dadas las
simplificaciones fsicas, intelectuales, y psicosociales del sndrome. La
deteccin de un varon cromatin positivo exige siempre la practica de un
cariotipo para conformar el SK. En ocasiones y en la actualidad cada vez
mas frecuente se pueden detectar por diagnostico prenatal al estudiar el
cariotipo fetal.
La sospecha diagnostica se realiza mediante la valoracin clnica y los
estudios hormonales. La valoracin clnica requiere una anamnesis tanto
familiar como personal en la que se deben investigar las tallas familiares,
antecedentes del embarazo y parto, longitud y peso al nacer, anomalas de
los rganos genitales, estigmas malformativos, desarrollo psicomotor,
rendimiento escolar, carcter y conducta. En el examen fsico es
importante una somatometria completa, que comprenda tambin la
medicin de los segmentos corporales y maduracin osea, la evaluacin
del estadio puberal, que incluya medicin del volumen testicular, y un
examen general.
Aunque la disfuncin testicular endocrina ya esta presente en la poca
fetal, ya que los niveles de testosterona en los recin nacidos con SK son
inferiores a la poblacin normal, el eje hipofisiogonadal fricciona con
normalidad hasta la pubertad y su estadio ofrece poco rendimiento como
herramienta diagnostica durante la infancia. Los niveles sericos de
gonadotropinas, tanto basales como tras estimulo con LHRH, suelen ser
normales o discretamente elevados. Los niveles de testosterona son
aproximadamente bajos como corresponden a la prepubertad y responden
ala estimulacin con hCG. En la pubertad a partir de los doce a catorce
aos se incrementa el nivel plasmtico de FSH mientras que los niveles de
LH pueden ser normales o estar ligeramente elevados y la testosterona es
normal o se situa en el limite inferior de la normalidad, siendo dbil su
respuesta a hCG. En la edad adulta, los niveles sericos de LH y FSH tanto
basales como tras estimulo con LHRH estn elevados como es propio de un
hipogonadismo hipergonadotropo, mientras que los niveles de
testosterona basal y tras hCG estn claramente disminuidos. Los niveles de
testosterona total pueden estar falsamente normalizados al existir un
aumento de la globilina transportadora de los esteroides sexuales, pero los
niveles de testosterona libres estn disminuidos y rflejan mejor la
insuficiencia endocrina testicular existente. Estudios recientes demuestran
que los niveles de inhibina B, que es la forma activa de la inhibina que se
produce en las clulas de Sertoli, que se correlacionan muy bien con el
estado funcional de las clulas de Sertoli y en los pacientes con SK se
encuentran claramente disminuidos. El diagnostico diferencial s plantea
con las otras entidades que cursan hipogonadismo masculino y
esencialmente con el hipogonadismo hipergonadotropo congnito
adquirido. EL diagnostico exige ineludiblemente la confirmacin mediante
cariotipo. En algunos mosaicismos que puede darse el caso que el cariotipo
de sangre perifrica sea 46XY a pesar de presentar los signos y sntomas
propios del SK; en estos caso puedes estar indicado la biopsia testicular en
donde adems la anatoma patolgica, que ayudara a realizar el
diagnostico, se puede determinar el cariotipo de las clulas testiculares y
demostrar la presencia de un cromosoma X de mas.
4. VARIANTES DEL SINDROME DE KLINEFELTER
Isocromosoma Xq
Un pequeo porcentaje de pacientes muestran alteraciones
estructurales de uno de los cromosomas X. La frecuencia del
isocromosoma del Xq en los pacientes con SK se estima en un 0.35-
0.87%. Existen en la literatura casos de SK que presentan una anomala
tipo isocromosoma de los brazos largos del cromosoma X (47,Xi(Xq)Y).
Y si bien presentan los rasgos tpicos del SK existen algunas diferencias
clnicas relevantes especialmente en lo que se refiere a la talla y al
desarrollo intelectual. A diferencia del SK clsico, estos casos presentan
talla normal, presentando una talla final semejante o discretamente
inferior a la poblacin de control y desarrollo intelectual normal. Esta
observacin implicara que la talla del SK se relaciona con una
duplicacin del material cromosmico Xp y se ha hipotetizado que una
duplicacin del gen SHOX podra explicar este hipercrecimiento. Por
ello se piensa que la presencia de un isocromosoma Xq en el SK se
asocia con el mejor pronstico en trminos de talla y desarrollo
intelectual que es importante conocer para poder establecer un
pronstico adecuado.
Mosaicismos y polisomas
Los mosaicismos y las polisomas X se conocen como variantes del SK y
estn presentes en un 10-20% de los pacientes. El mosaicismo ms
frecuente es el 46XY/47XXY siendo rara la aparicin de mas de dos
lneas celulares; se debe a la coexistencia de un error en la disyuncin
en la primera divisin meitica de la gametognesis con una no
disyuncin postcigtica. Los mosaicismos presentan una forma clnica
mas atenuada y en casos 46XY/47XXY se han descrito casos con
descendencia. Los pacientes son poli X (48XXXY, 48XXYY o 49 XXXXY) se
presentan con un marcado hipogenitalismo con criptorquidismo,
retraso mental, dismorfa facial y anomalas esquelticas con retraso
del crecimiento y talla baja. La polisoma 49XXXXY ( tres cromosomas X
extras) fue descrita por Fraccaro y se caracteriza por bajo peso al
nacer, microcefalia, dismorfa craneofacial, hipogenitalismo marcado
(micropene, escroto hipoplstico, criptorquidia), atrofia testicular con
escasas clulas de Leydig, malformaciones viscerales(renales) y
seas(sinostosis radio cubital con dificultad en los movimientos del
codo, deformaciones vertebrales).
Variaciones XX
Este sndrome presenta una disgenesia gonadal semejante al SK que
hace estriles a los pacientes. El mecanismo patognico consiste en un
intercambio normal entre los cromosomas X e Y durante meiosis
paterna y en la mayora de los casos se demuestran fragmento de
cromosoma y traslocados en el brazo corto del cromosoma X y/o se
detecta la presencia del gen SRY que codifica el factor determinante de
la diferenciacin testicular. El cuadro clnico es semejante al SK; es
frecuente el hipogenitalismo e incluso la ambigedad genital y es mas
rara la presencia de trastornos de conducta y de retraso mental.
5. MANIFESTACIONES
No todas estas manifestaciones se dan en un mismo individuo:
- Talla elevada
- Mayor acumulacin de grasa subcutnea
- Dismorfa facial discreta
- Alteraciones dentarias
- En ocasiones criptorquidia, micropene, escroto hipoplstico o
malformaciones en los genitales.
- Esterilidad por azoospermia.
- Ginecomastia uni o bilateral
- Vello pubiano disminuido
- Gonadotrofinas elevadas en la pubertad
- Disminucin de la lvido.
- Retraso en el rea del lenguaje, lectura y comprensin
- Lentitud, apata.
- Trastornos emocionales, ansiedad, depresin, etc.
- Falta de autoestima.