Qumica Orgnica Avanzada

Jos Luis Ravelo Socas

1
Tema 3 Sustitucin Nucleoflica a carbono saturado. Usos sintticos.

3.1 MECANISMO Y ESTEREOQUMICA.
Todas las reacciones que encajan en esta clasificacin se caracterizan por la presencia de un
nuclefilo que reemplaza a un sustituyente (grupo saliente) sobre un tomo saturado.

Nu: + R-L R-Nu + L:
- -


Las principales variables mecansticas estn asociadas con los cambios en el tiempo de estos dos
procesos. Son imaginables tres vas:

1) Reaccin en dos etapas: Ruptura del viejo enlace y formacin del nuevo.

2) Reaccin en dos etapas: Formacin del nuevo enlace y ruptura del viejo.

3) Reaccin en una etapa: Formacin y ruptura simultneas o concertadas.

Hay que destacar que la primera y la tercera son posibles a carbono saturado.

R-X (1) R
+
+ X
-
Nu:
-
+ R
+
(2) Nu-R
Etapa determinante de la velocidad es la ionizacin
del sustrato, la formacin del carbocatin
S
N
1


S
N
2 Nu:
-
+ R-X [Nu....R....X]
=
Nu-R + X
-
Reaccin concertada, no hay intermedios
estado de
transicin

En la segunda no es posible cuando hablamos de carbono saturado, ya que tiene su capa electrnica
completa y para formar un nuevo enlace, primero tiene que producirse una ruptura, pero este proceso
puede darse en el caso del boro trivalente.

Nu: + BR
2
L Nu-BR
2
L
Nu-BR
2
+ L:
-
-
-



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2


Mecanismo S
N
1.

Un buen ejemplo sera la siguiente solvlisis :


(CH
3
)
3
C Cl
(CH
3
)
3
C
+
+ Cl
-
(CH
3
)
3
C
+
+ H
2
O
:
:
(CH
3
)
3
C OH
2
:
+
(CH
3
)
3
C OH + HCl
Cl
-
S
N
1
v = K
1
[t-Bu-Cl]



La reaccin se dice que es S
N
1 es decir sustitucin nucleoflica unimolecular, reaccin de primer
orden, reaccin en dos pasos: ionizacin y adicin.


Mecanismo S
N
2.

Un buen ejemplo sera la solvlisis del cloruro de etilo, es necesario en presencia de NaOH.


HO
:
:
:
-
H
3
CH
2
C Cl
+
H
3
CH
2
C OH + Cl
-
S
N
2
v = K
2
[Et-Cl] [OH]



La velocidad de reaccin depende de la concentracin de cloruro de etilo y de sosa lo que indica
que la reaccin es de segundo orden.
Si el sustrato de partida es pticamente activo, cuando la reaccin se produce sobre el tomo de
carbono asimtrico, tres cursos estereoqumicos son posibles: retencin, inversin o
racemizacin.


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3


Z
L
Y
X
Nu:
-
+
Z
L
Y
X
Nu:
-
+
Z
L
Y
X
Nu:
-
+
Z
Nu
Y
X
Nu
Z
Y
X
+
Nu
Z
Y
X
Z
Nu
Y
X
Retencin
Inversin
Racemizacin
+ L:
-
+ L:
-
+ L:
-
(1:1)


En la S
N
2 la reaccin es concertada lo que implica que en el estado de transicin la formacin y
ruptura son simultneas y por lo tanto son altamente estereoselectivas y van con inversin de
configuracin predominante.


Z
L
Y
X
Nu:
-
+
Nu
Z
Y
X
Inversin
+ L:
-
Z
Y X
L Nu
S
N
2
=



En la S
N
1 la reaccin es en dos etapas, en las que intervienen carbocationes como intermedios.
No siempre el curso estereoqumico es racemizacin.


Ejemplos:



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4

CH
2

O
H
H
3
C
CH
2

H
CH
3
H
CH
3
O
2
S Cl +
CH
2

O
H
H
3
C
SO
2
CH
3
:
:
:
:
Py
t.a. N
H
+ Cl
-
+
CH
3
O
O
:
:
: -
K
+
H
3
C
O
O
:
:
+ Ts O
:
:
:
-
K
+
O
CH
2

H
CH
3
H
:
:
H
3
C
O
O
:
:
-
K
+
:
KOH
H
2
O/
+
Inversin S
N
2
(S)-1-fenil-2-propanol
Tosilato de (S)-2-fenil-1-metil-etilo
(R)-1-fenil-2-propanol Acetato de (R)-2-fenil-1-metil-etilo





CH
3
Br

H
+ CH
3
OH
CH
3
H
+
O
H
CH
3
O
H
H
3
C
:
:
:
:
-Br
-
carbocatin solvatado simtricamente Racemizacin S
N
1
CH
3
OCH
3
H
+
H
3
CO
CH
3

H
(exceso)
-H
+
(1:1)
73%





CH
3
Br

H
+ CH
3
OH
CH
3
H
+
O
H
H
3
C
:
:
:Br:
-
carbocatin solvatado asimtricamente
Inversin S
N
1
H
3
CO
CH
3

H
:
:
-H
+
27%





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5

3.2 REACTIVIDAD RELATIVA.
El curso de la sustitucin nucleoflica sobre un carbono saturado se ve afectado por muchos factores:
La naturaleza del nuclefilo o del grupo saliente, el medio de reaccin (disolvente) las condiciones
(temperatura, concentracin,) pueden determinar a menudo la distribucin de productos y el
mecanismo por el cual transcurre la reaccin.

a) El grupo saliente. Los mejores grupos salientes son los ms capaces de acomodar los electrones
enlazantes originales. Ejemplo las bases conjugadas de cidos fuertes (pKa<5), muy estables, son los
mejores grupos salientes.
En las S
N
1, donde el tomo de oxgeno pertenece al grupo saliente, este se compleja primero con un
protn o cido de Lewis, con lo que el grupo saliente es neutro.



Grupo Saliente
buenos
pKa del cido
conjugado
p-CH
3
- -SO
3
-

< 0
I
-
Br
-
Cl
-
< 0
H
2
O < 0
R
2
S < 0
F
3
C-CO
2
-
0.2
H
2
PO
4
-
2
H
3
C-CO
2
-
4.8
R O H
:
:
R O H
:
R O H
:
H
BX
3
+
+
-
R
+
R
+
+ H
2
O
+ X
3
B OH
-
S
N
1
S
N
1


La catalisis electroflica aumenta enormemente la velocidad de ionizacin lo que favorece la S
N
1,
(por ejemplo la ionizacin de alcoholes y teres por cidos de Lewis, ionizacin de haluros por uso
de catin plata).

R Br
:
:
:
+ Ag
+
R
+
S
N
1
+ BrAg





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6

b) El nuclefilo.
Los buenos nuclefilos son buenos dadores de electrones y por lo tanto buenas bases de Lewis. La
nucleofilidad y la basicidad van unidas dentro de la misma fila del sistema peridico.

I
-
> Br
-
> Cl
-
>> F
-
; RS
-
> RO
-
Disminucin de la reactividad.

Ejemplo: El oxgeno es ms bsico y el azufre es ms nucleoflico.

O S
O
O H
O S
O
O
H
:
:
:
:
:
:
-
-
:
in ambidentado
O S
O
O H
:
H
+H
+
O S
O
O
H CHR
O
: :
:
-
R
O
H


La correlacin de nucleoflia con basicidad no es exacta, son dos reacciones distintas:

Basicidad, es un fenmeno de equilibrio que mide la reactividad frente a los protones (en H
2
O).

Nucleoflia, es un fenmeno de velocidad de reaccin con un tomo de carbono (cintica),
generalmente en disolventes no acuosos.

El tamao y forma es otra variable importante.

H
3
C O
:
:
:
-
C O
:
:
:
-
CH
3
H
3
C
CH
3
metxido
t-butxido


En el ejemplo, el primero es un mal nuclefilo ya que es voluminoso y se producen interacciones
estricas en la sustitucin nucleoflica.

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7

c) El lugar de la sustitucin.
Haciendo un estudio de las velocidades de reaccin, los resultados indican que las reacciones S
N
1
estn favorecidas sobre sustratos terciarios ya que el paso determinante de la reaccin es la formacin
del carbocatin.
O por efectos de resonancia donde las reacciones S
N
2 estn favorecidas sobre sustratos primarios ya
que los efectos estricos son importantes.
Si el tomo de carbono sobre el que va a ocurrir la reaccin, forma parte de un compuesto cclico,
hay que tener en cuenta, tambin factores conformacionales.

Ejemplo: S
N
1 S
N
2 sobre anillos de tres o cuatro miembros, se ven ms desfavorecidos que sobre los
anlogos sustratos acclicos, ya que aumenta la tensin angular.

En anillos de cinco miembros: La S
N
2, idem a los anlogos acclicos, mintras que la S
N
1,
estn favorecidas ya que al formar un carbocatin sobre el anillo, el ngulo de enlace aumenta
a 120, y disminuyen las interacciones.

En anillos de seis miembros: La S
N
1, idem a anlogos acclicos, el anillo esta exento de
tensin. En la S
N
2, esta desfavorecida, el acercamiento del nuclefilo, aumenta las
interacciones no enlazantes.

En anillos de siete a diez miembros: La S
N
2, idem a anlogos acclicos. En la S
N
1, esta
favorecido al marcharse el grupo saliente por lo que disminuye las interacciones no enlazantes
intramoleculares.

d) Efectos del disolvente.

La polaridad del disolvente indicar la facilidad del medio para acomodar cargas.

Las S
N
1 se ven favorecidas en disolventes polares, que estabilizan el carbocatin intermedio.

En la S
N
2 la polaridad tambin influye sobre el mecanismo, ya que se pueden dar:

a) Sustrato neutro y nuclefilo cargado, en el estado de transicin se dispersa la carga y por lo
tanto disminuye la polaridad del disolvente lo que favorece la reaccin.
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8

b) Sustrato y nuclefilo neutros lo que implica estado de transicin cargado por lo que el
disolvente ms polar favorece la reaccin.

c) Nuclefilo y sustrato cargados, es decir se destruye carga en el estado de transicin por lo que
hay una disminucin de la polaridad y favorece la reaccin.


El que un disolvente sea prtico o aprtico infuye en la reactividad:

a) Los disolventes prticos (MeOH, EtOH,..) complejan a travs del oxgeno, cationes; y a
travs del hidrgeno, aniones por formacin de puentes de hidrgeno, ya que solvatan mejor
al nuclefilo, y ser ms difcil que se libere de parte de la esfera de solvatacin para
reaccionar.

b) Disolventes aprticos (DMSO, DMF, HMPT,..), solvatan iones pero no forman puentes de
hidrgeno con aniones o bases de Lewis, es decir que el nuclefilo esta ms libre para
reaccionar, al estar menos solvatado se ven favorecidas las reacciones de sustitucin
nucleoflica.

Mecanismo
R-L R
+
R-Nu
Nu:
-
S
N
1

R-L + Nu:
-
R-Nu + L:
-
S
N
2

Cintica Primer Orden Segundo orden
Nucleofilia del reactivo No afecta a la velocidad Afecta a la velocidad
Estructura del C saturado
Estabilizacin por resonancia
3 > 2 > 1
Impedimento estrico desfavorable
1 > 2 > 3
Disolvente Favorecida por disolventes
polares
Polaridad afecta poco. El enlace por
puente de H inhibe el Nu
Estereoqumica Racemizacin Inversin
Condiciones de reaccin Generalmente cidas Generalmente bsicas
Reacciones competitivas Eliminacin y transposicin Eliminacin


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3.3 PARTICIPACIN DE GRUPOS VECINOS Y CICLACIONES.
Si existe un segundo grupo funcional presente en la molcula sustrato, puede participar en la reaccin
de sustitucin siempre que cumpla dos requerimientos: El grupo debe poseer un par de electrones
(Nu:), y el tomo que porta el par de electrones debe estar a una distancia favorable del carbono
donde ocurra la sustitucin nucleoflica: tres, cinco o seis tomos.

Z: C L
S
N
1
S
N
2
Z C
+ L:
Z C
(a) ciclacin
Z: C Nu
+Nu:
(b) SN1 SN2
3,5,6
eliminaciones,
transposiciones



El par de electrones del grupo funcional interno acta de nuclefilo, para producir una sustitucin
nucleoflica intramolecular.
En los siguientes casos podemos observar que en dos de ellos, la reaccin transcurre con inversin,
en otro la reaccin no ocurre, mientras que en el cuarto caso, la reaccin transcurre con retencin, ya
que tienen lugar dos sustituciones nucleoflicas consecutivas, ambas obligadas geomtricamente a ser
inversiones.

Br
-
OOC
H
O
O
Br
O
-
O
trans
S
N
2


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-
OOC
cis
Br
O
-
O
S
N
2
Br
X



HO
Br
R
R
H
H - HBr
HO
-
O
R R
H H



-
O
Br
R
H
- Br
O
R
H
O
O
-
O
OH
R
H
O
2-bromo-propionato lactato
HO
-
S
N
2
S
N
2
2 inversiones = 100% retencin


Participacin de un tomo de la misma molcula da lugar a una participacin de grupos vecinos o
asistencia anquimrica.
Et-S
Cl
H
H
H
H
:
S
H H
H H
Et
+
- Cl
-
H
2
O
:
:
Et-S
OH
H
H
H
H
:
S
N
2 con asistencia anquimrica = 100% retencin


Br
Et
CH
3
H
H
Et CH
3
H H
- Br
-
H
2
O
:
:
+
OH
HO
CH
3
Et
Et
CH
3
H
H
H H
S
N
2 con asistencia anquimrica
+


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3.4 REACCINES COMPETITIVAS.
Junto con la sustitucin nucleoflica pueden darse reacciones adicionales: eliminacin y
transposicin.

Nu:
-
H
L
+
H Nu
+ L:
-
sustitucin
eliminacin
Nu-H +
+ L:
-


La eliminacin, es una reaccin que compite con la sustitucin, ocurre si el sustrato tiene en al
grupo saliente un hidrgeno lbil y adems el nuclefilo, tiene mucho carcter bsico, o el
impedimento estrico favorece esta reaccin frente al desplazamiento.


EtO:
-
Na
+
+ CH
3
Br
CH
3
EtOH
t.a.
H
3
C
Br
CH
3 H
2
C
CH
3
H
+
21%



Las reacciones tipo S
N
1 frecuentemente dan reagrupamientos, debido a consideraciones
termodinmicas.

CH
3
H
3
C
CH
3
CH
2
-I
CH
3
H
3
C
CH
3
CH
2
-I-Ag
CH
3
H
3
C
CH
3
CH
2
CH
3
H
3
C CH
2
CH
3
1
3
-IAg
AcOAg
AcOH
T
AcO
-
CH
3
H
3
C CH
2
CH
3
O
CH
3
O
Ioduro de neopentilo
Acetato de t-amilo




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+
H
3
C CH
2
Cl
H
3
C CH
2
HC CH
2
H
3
C
+
-Cl
-
H
2
O
-H
+
H
3
C CH
2
OH
+
HC CH
2
H
3
C
OH
alcohol crotilo
1-buten-3-ol
cloruro de crotilo



3.5 USOS SINTTICOS: FORMACIN DE ENLACES C-O y C-S
Cuando se utilizan para la sustitucin nucleoflica, tomos de oxgeno o azufre como nuclefilos,
sobre tomos de carbono saturado, abrimos una va sinttica hacia la obtencin de alcoholes (R-OH),
teres (R-OR), steres (R-O-COR), tioles (R-SH), sulfuros (R-S-R), y otros compuestos.

Sustitucin por H
2
O.
Mtodos para obtener ROH: - Reduccin de carbonilos.
-Adicin de organometlicos a carbonilos.
- Adicin de H
2
O a dobles enlaces.
Tambin podra considerarse sustitucin nucleoflica por H
2
O de grupos salientes como: -X; -
SO
3
R, -COR (pero como estos derivan de los alcoholes, no tienen mucha utilidad).

Industrialmente slo se usan en la hidrlisis de haluros de alquilo que se preparan de forma
barata de los hidrocarburos correspondientes.

C
6
H
5
CH
3
+ Cl
2
C
6
H
5
CH
2
Cl C
6
H
5
CH
2
OH
H
2
O
S
N
h
tolueno
alcohol benclico


La S
N
2 de halogenuros de alquilo primarios con H
2
O es muy lenta.

H
3
C-H
2
C-H
2
C-H
2
C Cl
H
2
O
H
3
C-H
2
C-H
2
C-H
2
C OH
2
+
+
H
3
C-H
2
C-H
2
C-H
2
C OH
+
Cl
-
H
3
O
+
Cl
-
H
2
O
S
N
2
+




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Nuclefilos como el ion hidrxido en vez del agua, dan sustituciones nucleoflicas ms rpidas,
pero al ser buena base, compite la eliminacin:

H
2
O
H
3
C-H
2
C-H
2
C-H
2
C Cl
NaOH
H
3
C-H
2
C-H
2
C-H
2
C OH + CH
2
-CH
2
-CH=CH
2
(5%)
S
N
2
E2


La S
N
1de halogenuros de alquilo terciarios con agua dan competencia de S
N
/ eliminacin. Con
ion hidrxido dan prcticamente eliminacin.

+
CH
3
-CH
2
-C Br
CH
3
CH
3
CH
3
-
CH
2
-
C+
CH
3
CH
3
Br
-
H
2
O
H
2
O
HO
-
CH
3
-CH
2
-C OH
CH
3
CH
3
+
CH
3
-CH
2
-C
CH
3
CH
2
64%
1%
36%
99%



Sustitucin por ROH.
Mtodos de obtencin de teres.
Aunque la reaccin con ROH como nuclefilo, en condiciones neutras, suele ser satisfactoria,
generalmente es preferible el uso de alcoxido sdico como nuclefilo, los cuales se forman
fcilmente del alcohol con sodio metlico.
El tratamiento de halogenuro de alquilo con alcxido sdico da lugar de manera irreversible al
correspondiente ter, Sntesis de Williamson.

H
3
C-H
2
C-H
2
C O
-
Na
+
H
3
C-H
2
C I H
3
C-H
2
C-H
2
C O CH
2
-CH
3
(70%)
n-PrOH
CH
3
-C O
-
Na
+
CH
3
CH
3
O
S OCH
3
H
3
C-O
O
+
CH
3
-C OCH
3
CH
3
CH
3
(78%)
DMSO



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Los disolventes polares aprticos: DMSO, DMF,., aumentan la nucleofilidad y aumentan el
rendimiento de la sustitucin nucleoflica.

+ H
3
C-(H
2
C)
5
-H
2
C OSO
2
C
6
H
5
CH
3
O
-
Na
+
+ (CH
3
)
3
CO
-
Na
+
H
3
C-(H
2
C)
5
-H
2
C OCH
3
(90%)
H
3
C-(H
2
C)
5
-H
2
C OC(CH
3
)
3
H
3
C-(H
2
C)
5
-H
2
C OSO
2
C
6
H
5 +
CH
3
-(CH
2
)
4
-CH=CH
2
(65%)
(20%)

Para obtener teres fenlicos, no es necesario bases fuertes, con una dbil es suficiente, dado que
los fenoles son ms cidos que los alcoholes.

H
3
C OSO
2
OCH
3
C
6
H
5
OH + C
6
H
5
O-CH
3
(92%)
Na
2
CO
3


Para obtener teres simtricos se utiliza la deshidratacin de alcoholes en medio cido y calor.

H
2
SO
4
2 C
2
H
5
OH C
2
H
5
-O-C
2
H
5
+ H
2
O
(>95%)
HO-CH
2
-CH
2
-CH(OH)-CH
2
OH
p-TsOH
200C
O
OH
+ H
2
O (88%)


Mecanismo:
EtOH + H
2
SO
4
EtOH
2
+ HSO
4
-
+
EtOH + Et-OH
2
+
Et-O-Et + H
2
O


Los teres son muy estables, por eso reaccionan slo:
- Con HI o HBr concentrado y calor.

OCH
3
OH
+ HBr
OCH
3
OH
+ Br
-
H
+
OH
OH
+ CH
3
Br



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- Forman acetales y cetales (grupos protectores de carbonilos estables en medio bsico,
y eliminables en medio cido).

O O
O
+ HO OH
H
+



Sustitucin por R-COO
-
. Mtodo de obtencin de steres.
Alquilacin de la sal del carboxlico con RX R-OSO
3
R.

CH
3
-COO
-
K
+
+ CH
3
(CH
2
)
2
CH
2
-Br
CH
3
-C
OCH
2
(CH
2
)
2
CH
3
O
+ KBr
200C
(98%)
DMF


Se utilizan disolventes polares aprticos.


Para obtener steres metlicos se utiliza el diazometano a partir del correspondiente cido.

C
6
H
5
COOH +
H
2
C N N
H
2
C N N
:
:
: :
+
+
-
-
0C
ter
H
3
C N N
:
+
C
6
H
5
COO
-
+
C
6
H
5
COOCH
3
+ N
2


Alquilacin del carboxilato en presencia de sales de plata, mediante S
N
1.

CH
3
-CH
2
-Br + Ag
+
CH
3
-CH
2
-Br-Ag
+
CH
3
COO
-
CH
3
-CH
2
-O-COCH
3
+ BrAg


Sustitucin por nuclefilos de azufre.
Qumica Orgnica Avanzada
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16
Los tioles (R-SH) son buenos nuclefilos para preparar sulfuros mediante una reaccin similar a
la de Williamson.

CH
3
-CH
2
-CH
2
-SH + CH
3
-CH
2
-CH
2
-Br CH
3
-CH
2
-CH
2
-S-CH
2
-CH
2
-CH
3
EtONa
(85%)
EtOH

Los sulfuros (R-S-R) son buenos nuclefilos para preparar sales de sulfonio (slidos).

CH
3
-S-CH
3
+ ICH
3
(CH
3
)
3
S
+
I
-


Los sulfuros (R-S-R) pueden oxidarse en presencia de H
2
O
2
para dar sulfxidos o sulfonas.

H
+
CH
3
-S-CH
3
+ HO-OH
:
:
(CH
3
)
2
-S-OH + H
2
O
+
(CH
3
)
2
-S O
(CH
3
)
2
-S O
:
:
:
:
:
:
+ -
+ H
3
O
+
DMSO
DMSO + HO-OH
H
+
(CH
3
)
2
-S-OH + H
2
O
O
+
(CH
3
)
2
-S + H
3
O
+
O
O
Dimetil-sulfona


Nuclefilos inorgnicos de azufre dan sustitucin nucleoflica para generar compuestos
orgnicos de azufre.

Na
+-
S-S
-
Na
+
+ 2 CH
3
-CH
2
-I CH
3
-CH
2
-S-S-CH
2
-CH
3
+ 2 NaI
Na
+-
S-C N + (CH
3
)
2
CH-Br (CH
3
)
2
CH-S-C N + BrNa
Disulfuro sdico
Disulfuro de dietilo
Tiocianato sdico
Tiocianato de isopropilo


Nuclefilos tales como el H
2
S en exceso se utilizan para preparar tioles (se pone exceso para
evitar que el tiol resultante a su vez se alquile y de el sulfuro).

H
2
S (exceso) + CH
3
-CH
2
-Br
EtONa
EtOH
CH
3
-CH
2
-SH


3.6 USOS SINTTICOS: FORMACIN DE ENLACES C-X.
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17

Existen tres mtodos de obtencin de halogenuros de alquilo (R-X):

o Sustitucin nucleoflica de alcoholes.
o Adicin de halgenos (X
2
) o halogenuros de hidrgeno (HX) a dobles enlaces.
o A partir de hidrocarburos (R-H) por halogenacin fotoqumica.

El nuclefilo es HX:

CH
3
-(CH
2
)
2
-CH
2
-OH
+
HBr
CH
3
-(CH
2
)
2
-CH
2
-OH
2
+ Br
-
+
S
N
2
CH
3
-(CH
2
)
2
-CH
2
-Br
+
H
2
O
(CH
3
)
3
-C-OH
+
HBr
(CH
3
)
3
-C + H
2
O (CH
3
)
3
-C-Br
(95%)
-Br
-
+
S
N
1
+Br
-
(35%)
(CH
3
)
3
-C-OH
2


Como el HCl es un cido ms dbil que el HBr, a menudo la reaccin de protonacin se acelera en
presencia de un cido de Lewis.

CH
3
-(CH
2
)
2
-CH
2
-OH
+
HCl
ZnCl
2
CH
3
-(CH
2
)
2
-CH
2
-O-ZnCl
2
H
+ -
-Cl
-
CH
3
-(CH
2
)
2
-CH
2
-Cl
(78%)


El nuclefilo es Cl
2
SO PX
3
. Para preparar RX desde ROH el primer paso consiste en la
transformacin del ROH en un ster inorgnico y desplazamiento del mismo con el haluro.

CH
3
-(CH
2
)
2
-CH
2
-OH
+
PBr
3
CH
3
-(CH
2
)
2
-CH
2
-O-PBr
2
+
HBr
+Br
-
CH
3
-(CH
2
)
2
-CH
2
-Br
+
-
O-PBr
3
CH
2
-OH
+
SOCl
2
C
6
H
6
CH
2
-O
S
O
Cl
CH
2
-Cl + SO
2
(89%)


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18
ROH (1 y 2)
S
N
2
ROH (3)
RX (Inversin)
S
N
1
RX (Racemizacin)


Sin embargo, con Cl
2
SO, dependiendo de las condiciones de reaccin puede variar el curso
estereoqumico.


H
OH
C
6
H
13
H
3
C
(R)-2-octanol
+ SOCl
2
H
Cl
C
6
H
13
H
3
C
(R)-2-cloro-octano
+ SO
2
+ HCl
ter = Retencin
H
O
C
6
H
13
H
3
C
S
Cl
O
+ HCl(ter)
H
C
6
H
13
H
3
C
+
Cl
- -SO
2
S
N
interna



El ter es un disolvente poco polar, poco favorable a la separacin de cargas, y el carbocatin y el
haluro se atraen formando un par inico.


H
Cl
C
6
H
13
CH
3
(S)-2-cloro-octano
+ SO
2
+ C
5
H
5
NHCl
-
H
OH
C
6
H
13
H
3
C
(R)-2-octanol
+ SOCl
2
Py = Inversin
S
N
2
H
O
C
6
H
13
H
3
C
S
Cl
O
NH
+
Cl
-
+
+



En este ltimo caso, el cido clorhdrico est como cloruro de piridinio y atacar por la cara posterior
del clorosulfito, dando lugar al producto de inversin.




Qumica Orgnica Avanzada
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19
3.7 USOS SINTTICOS: GENERACIN DE ENLACES C-N Y C-P.

Existen tres mtodos de obtencin de aminas:

o Sustitucin nucleoflica mediante NH
3
u otras aminas.
o Reduccin de amidas RCONH
2
.
o Reduccin de nitrilos RCN.

El nuclefilo es NH
3
y otras aminas. Para obtener aminas primarias:

NH
3
+ R-X
R-NH
3
X
-
+
:
NH
3
:
R-NH
2
+ NH
4
X
-
+
:


Se aade un exceso para captar el HCl y evitar alquilacin posterior de la amina obtenida. Si no
aadimos exceso, tendremos una mezcla de aminas primarias, secundarias y terciarias.

CH
3
NH
2
+ CH
3
-Cl
:
(CH
3
)
2
NH
2
+
Cl
-
NH
3
:
(CH
3
)
2
NH + NH
4
Cl
:
CH
3
-Cl
(CH
3
)
3
NH
+
Cl
-
NH
3
:
(CH
3
)
3
N + NH
4
Cl
:


O
NH
3
+
:
NH
2
-CH
2
-CH
2
-OH
:
(exceso)



Puede obtenerse una amina concreta, sin mezclas, slo con poner en el medio una base que capte el
exceso de cido.

NH
2
+ C
6
H
5
CH
2
Cl
:
C
6
H
5
CH
2
-NH
NaHCO
3
H
2
O
(87%)






Qumica Orgnica Avanzada
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20
Sntesis de Gabriel, permite obtener aminas primarias puras.

NH
O
O
N:
-
K
+
O
O
N-CH
2
-CH
2
O
O
+ BrK
KNH
2
DMF
C
6
H
5
CH
2
-CH
2
-Br
DMF
O
O
OK
OK
+ NH
2
-CH
2
-CH
2
KOH/H
2
O
(97%)


Aminas primarias aromticas, tienen una importancia capital en la reaccin de Sandmeyer, que
implica la formacin de las sales de diazonio para posteriormente producir reacciones de sustitucin
nucleoflica aromtica.

Aminas 1 + HNO
2
N N Ar
+
Sal de diazonio
Aminas 2 + HNO
2
R
2
N N
Nitrosoamina
O
Aminas 3 + RX R
4
N
+
X
-
Sal de amonio cuaternaria


Aminas secundarias, dan lugar a nitrosoaminas, que son compuestos cancergenos. Aminas terciarias
pueden tambin actuar como nuclefilos frente a halogenuros de alquilo para generar sales de amonio
cuaternarias, slidas y neutras.

Grasa animal
NaOH
n-C
17
H
35
CO
2
H
NH
3
n-C
17
H
35
CONH
2

- H
2
O
n-C
17
H
35
C N
H
2
/Ni
presin
n-C
17
H
35
CH
2
NH
2
n-C
17
H
35
CH
2
N(CH
3
)
3
+
Jabn catinico
3 CH
3
Cl


Existen otros compuestos con Nitrgeno, en los que este puede actuar como nuclefilo:




Azida: Es una base dbil y buen nuclefilo puede reaccionar con RX y generar aminas
primarias sin mezclas y sin competencia de la eliminacin.
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21

Azida + RX Aminas 1
S
N
CH
2
-OTs N N N
+
:
: :
:
-
-
Na
+
+ CH
2
-N
3
CH
2
-NH
2
(94%)
1) LiH
4
Al
2) H
3
O
+
MeOH


Hidrazina: Se alquila con facilidad y controlando las cantidades de reactivo, podemos
controlar el producto de alquilacin.

NH
2
-NH
2
+ CH
3
-(CH
2
)
2
-I CH
3
-(CH
2
)
2
-NH-NH
2
(exceso)
Na
2
CO
3


Isocianato. Me permite la obtencin de metil-aminas secundarias.

CH
3
-CH
2
-I C O N
:
: :
:
-
Na
+
+
CH
3
-CH
2
- C O N
:
:
:
1) LiH
4
Al
2) H
3
O
+
CH
3
-CH
2
-NH-CH
3
(78%)


Fosfinas y fosfitos tricoordinados aromticos. Son buenos nuclefilos y dan por sustitucin
nucleoflica sales de fosfonio tiles para la reaccin de Wittig.

CH
2
-Br
(C
6
H
5
)
3
P
:
+ (C
6
H
5
)
3
P-H
2
C
+
Br
-
Sal de fosfonio


Si el fosfito es de alquilo se generaran fosfonatos.

(C
2
H
5
O)
3
P
:
+ CH
3
-I
S
N
2
(C
2
H
5
O)
2
P
O
CH
3
CH
2
-CH
3
+
I
-
S
N
2
(C
2
H
5
O)
2
P
CH
3
O
+ Et-I
In fosfonio
Fosfonato


3.8 USOS SINTTICOS: FORMACIN DE ENLACES C-H.
Consistira en la obtencin de hidrocarburos, al final de una secuencia sinttica por desplazamiento
de un RX, ROTs, u otro grupo saliente, con hidruro.
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22

Hidruro de aluminio y litio (H
4
AlLi). Es excelente fuente de hidruros y el proceso implica una
va S
N
2 con inversin de la configuracin.

H
Al
H
H H Li
+
-
+ R-L
L= X, OTs...
AlH
3
+ H-R + Li
+
L
-
ter
THF


LiAlH
4
+
O
1) Et
2
O
2) H
3
O
+
OH
S
N
2
(59%)


Si existe en la molcula varios grupos que podran reducirse, no es selectivo.



Borohidruro sdico (BH
4
Na). Es una fuente menos reactiva y por tanto, ms selectiva, til
para halogenuros benclicos y halogenuros terciarios.

(C
6
H
5
)
3
C-Cl + NaBH
4
(C
6
H
5
)
3
C-H
DME/H
2
O
NaOH
(96%)
C
Br
N
+ LiBH
4
/LiH
C N
(88%)
(RX impedidos)


CH
3
(CH
2
)
5
-CH-CH
3
OTs
CH
3
(CH
2
)
6
-CH
3
+ LiEt
3
BH/THF
(Super-hidruro)




Hidrogenolisis. Implica la ruptura del enlace carbono-heterotomo por hidrgeno cataltico
(no es en realidad una sustitucin nucleoflica, pero el resultado lo parece).

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23
O
CHCl
2
CH
3
O
(>99%)
H
2
/Pd-C
MeOH/KOH



3.9 USOS SINTTICOS: FORMACIN DE ENLACES C-C.

La formacin de enlaces C-C es esencial en sntesis , y por tanto las reacciones de sustitucin
nucleoflica son uno de los mejores mtodos.

Cuando el nuclefilo es un organometlico (RLi, RMgX).


C N :
C C :
C C :
O
-
-
-
C C
O
: :
:
-
Nu carbonados
:
O
C
6
H
5
MgBr +
C
6
H
5
OMgBr
H
3
O
+
C
6
H
5
OH



Cuando el nuclefilo es cianuro, esto implica una extensin en un carbono de la cadena
carbonada.

NaCN + C
6
H
5
-CH
2
-Cl
H
2
O
C
6
H
5
-CH
2
-C N
(90%)
H
2
/Ni
C
6
H
5
-CH
2
-CH
2
-NH
2
(89%)
NaCN + Br-(CH
2
)
3
-Br
H
2
O
(85%)
2 CN-(CH
2
)
3
-CN
H
3
O
+
O O
OH HO




Cuando el nuclefilo es acetiluro.


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24
C C H + NH
2
Na H
NH
3
C C H
:
-
Na
+
Br
C C CH
2
-CH
2
-CH
3
+ BrNa H
(90%)
-30C NH
3
/-30C
2 Na + 2 NH
3
FeCl
3
/NH
3
2 Na
+
NH
2
-
+ H
2



Cuando el nuclefilo son iones enolato. Los carbaniones estabilizados por grupos atractores
(o por resonancia) adyacentes son los reactivos sintticos ms tiles.
Grupos que estabilizan carbaniones adyacentes:


-
N O
O
+
> C R
O
> S R
O
>
O
C OR
O
>

C N

C C


C C
:
O
-
C C
O
: :
:
-
+ BH
C C
O
H B:
-
+
pKa=20; Base= NaH, Na NH
2,
LiNEt
2,
(C
6
H
5
)
3
CNa t-BuOK en DME, NH
3
DMF



Si existen dos tomos de hidrgeno cidos implica la posibilidad de mono- o di-alquilacin, se logra
con el control de los reactivos.

C C
O
H
H
C
O
OEt
H
3
C
B:
-
C C
O
H
C
O
OEt
H
3
C :
-
C C
O
H
C
O
OEt
H
3
C
-
:
: :
C C
O
H
C
O
OEt
H
3
C
:
-
: :
pKa= 5-15; Base= EtONa RONa en EtOH ROH
C C
O
C
3
H
7
H
C
O
OEt
H
3
C
(70%)
C
3
H
7
-Br


La descarboxilacin del producto alquilado abre una va sinttica an ms amplia.

Qumica Orgnica Avanzada
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25
C C
O
C
3
H
7
H
C
O
OEt H
3
C
(90%)
HCl/H
2
O

C CH
2
O
H
3
C CH
3
+ CO
2



Obtencin de compuestos cclicos por dialquilacin.

C C
O
H
H
C
O
OEt EtO
1) EtONa/EtOH
2) Br-(CH
2
)
3
-Br
C C
O
(CH
2
)
3
-Br
H
C
O
OEt EtO
EtONa
EtOH
C
O
C
O
OEt EtO (67%)
CO
2
H
(44%)
1) NaOH/H
2
O
2)
+
,



Si existen dos posiciones -adyacentes al grupo carbonilo aquella que posea el hidrgeno ms cido
se enolizara ms rpidamente y ser la posicin preferente a la alquilacin.

C
O
CH
3
H
2
C C
6
H
5
1 2
(C
6
H
5
)
3
C:
-
DME
C
O
CH
2
H
2
C C
6
H
5
:
-
C
O
CH
3
H
C
:
-
C
6
H
5
CH
3
I
C
O
CH
3
H
C C
6
H
5
CH
3
C
O
CH
2
H
2
C C
6
H
5
CH
3
+
(>93%)
(<1%)



En caso de un enolato altamente estable (-ceto-ester), ser necesario una base fuerte (KNH
2
) para
convertir el compuesto en un dianin, el cual ahora podr alquilarse por el lado menos cido, ya que
una vez formado ese enolato ser ms bsico, ms nucleoflico y reactivo. Ejemplo.

Qumica Orgnica Avanzada
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26
C
O
CH
2
H
3
C
1 2
EtONa
C
4
H
9
-Br
C
O
OEt C
O
H
C H
3
C C
O
OEt
EtOH
-
:
: :
C
O
H
C H
3
C C
O
OEt
C
4
H
9 (70%)
NH
2
K
NH
3
C
O
H
C H
2
C C
O
OEt
-
:
: :
:
-
C
O
C
H
H
2
C C
O
OEt
-
:
: :
:
:
:
-
C
O
CH
2
H
2
C C
O
OEt
CH
3
1) CH
3
I
2) H
+
Mayoritario



C-alquilacin/O-alquilacin:

El anin enolato es ambidentado, la carga se acomoda entre dos tomos: oxgeno y carbono (oxgeno
mayoritariamente por ser ms electronegativo).

C C
:
O
-
C C
O
: :
:
-


Por tanto, podra alquilarse por el oxgeno o por el carbono, existen distintos factores que justifican
uno u otro curso de reaccin:


Carbono menos electronegativo implica que tiene sus electrones menos retenidos, los
comparte ms fcilmente con otro tomo con el que forma enlace en la sustitucin
nucleoflica.

Disolventes prticos implica C-alquilacin y por tanto solvatan mejor al oxgeno y pueden
formar puentes de hidrgeno, dejando ms libre al carbono para actuar como nuclefilo.

Disolventes aprticos, polares da lugar a mezclas.

Qumica Orgnica Avanzada
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27
C
O
H
C H
3
C C
O
OEt
-
K
+
+ C
4
H
9
-Br
C
O
H
C H
3
C C
O
OEt
C
4
H
9
+ C
O
H
C H
3
C C
O
OEt
C
4
H
9
EtOH 100% 0%
Acetona 90% 10%
DMS 53% 47%



Si el electrfilo es muy reactivo con aniones enolato entonces O-alquilacin preferentemente.
Ejemplo el ClTMS reactivo usado para atrapar formas enlicas.

O
+ [(CH
3
)
2
CH]
2
N
:
:
-
Li
O
:
: :
-
+
DME
Li
+
O
-
:
Li
+
OSi(CH
3
)
3
ClTMS
(80%)


C-alquilacin/N-alquilacin:

La enaminas son nuclefilos ambidentados de utilidad sinttica, son especies no cargadas:

C C :
N
-
C C
N
:
+


La enamina se prepara de un compuesto carbonlico y una amina secundaria. La reaccin de la
enamina con un agente alquilante, va seguida de una hidrlisis, para poder recuperar el carbonilo
original. La enamina enmascara al carbonilo, al tiempo que lo activa para la sustitucin nucleoflica.
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28

O
N
H
+
H
+
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-
(58%)